Diyabetik Nefropati Tedavisinde Kan Basıncı ve Proteinüri Hedefleri. Dr. Ülver Boztepe Derici Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji BD

Transkript

1 Diyabetik Nefropati Tedavisinde Kan Basıncı ve Proteinüri Hedefleri Dr. Ülver Boztepe Derici Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji BD

2 Diyabet prevalansındaki değişim (projeksiyon) WHO. The World Health Report, Yıl Afrika Amerika Ortadoğu Avrupa Asya Pasifik 2007 yılında, 220 milyon diyabetli hasta varken; 2030 yılında 366 milyona yükselecektir* * Wild S, et al. Diabetes Care 2004; 27:

3 CREDIT: Türkiye KBH Prevalans Araştırması

4 Diyabetik Nefropati-Epidemiyoloji TND 2014 registry raporu %4,85 %6.12 %21.93 %27.15 %33,57 Diyabetes Hipertansiyon Glomerülonefrit Kistik Böbrek H. Diğer

5

6 Tip I DM hastalarında hipertansiyon görülme insidansı Normo-. Mikro- makro- Albuminüri albuminüri albuminüri Tip 2 diyabetiklerde tanı anında hipertansiyon prevelansı %40 dır.

7

8 Anjiyotensin II; Diyabetik böbrek hastalığında pekçok patofizyolojik süreçin oluşumundan sorumludur - Hemodinamik değişiklikler - Glomerüler hipertrofi, - Ekstrasellüler matriks akumulasyonu - Growth faktör/sitokin indüksiyonu - ROS oluşumu - Podosit hasarı - Proteinüri - İnterstisiyel inflamasyon - Fibrinolitik ve trombotik mekanizmalar arasındaki denge üzerine olumsuz etkiler

9 Diyabetik hastalarda metabolik yolaklar ve Proteinüri ACE-I /ARB HİPERGLİSEMİ ROS PROTEİNÜRİ Anj. II ALDOSTERON AGEs sitokinler Pozitiif etki Negatif etki İnflamasyon Doku yıkımı Fibrosis

10 Diyabetik Nefropatide İdeal ilaç

11 Kan Basıncı & Böbrek yetmezliği Riski Relatif Risk 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 1,0 1,2 n= erkek 16 yıl takip 1.9* Optimal Normal Yüksek Normal 3.1* 6* 11.2* 22.1* Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Kan Basıncı Evresi Klag MJ, et al. N Engl J Med., 1996

12 Gece/gündüz kan basıncı oranına ve Nabız basıncının durumuna göre Tip 2 diyabetiklerde böbrek hastalığı gelişim oranları

13 Kan Basıncı ile Böbrek fonksiyonları arasındaki ilişki Bakris GL, Am J Med 2004

14 The best approach to prevent diabetic kidney disease is to prevent the diabetes itself Molitch and Mogensen Kidney Int 2015; 87

15

16 Diyabetiklerde kan basıncını düşürme ve kazanımlar SKB deki her 10 mm Hg lık azalma mikrovasküler olayları %13 azaltır. Emdin CA. JAMA 2015

17 Tip 2 Diyabet ve KAH ilişkili Mortalite Risk Faktörleri Risk Faktörü Risk Oranı Mikroalbuminüri Sigara Diastolik Kan Basıncı 3.2 Kolesterol 2.3 Viberti et al. Diabetes 1998;47:

18 ACR ve egfr Total ve KV Mortalite İlişkisi egfr< 60 ml/min/1 73 m 2 ve ACR 10 mg/g veya daha fazla olması, genel populasyonda tüm nedenlere ve KV nedenlere bağlı mortalite için bağımsız bir gösterge Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium*, Lancet 2010

19 KBH da Albuminüri kategorileri Kategori AER ACR Durum (mg/24 saat) mg/mmol mg/g A1 <30 <3 <30 Normal-hafif artmış A Orta düzeyde artmış A3 >300 >30 >300 Ciddi artmış** **Nefrotik sendromu da kapsar (Albumin atılımı >2200 mg/24 saat ACR>2200 mg/g; 220 mg/mmol) Kidney Int Spp. 2013;3(1)

20 Proteinüri ve Mortalite Tip 2 Diyabetik Diyabetik Olmayan n=1056 n=1375 Miettinen et al.: Stroke 27: , 1996

21 Proteinüri ile SDBY ne gidiş ve scr değerinin iki katına çıkış hızı yakından ilişkilidir Dick de Zeeuw et al. Kidney International (2004) 65, ;

22 Diyabetik böbrek hastalığında; Hedef kan basıncı ne olmalıdır?? Hangi ilacı öncelikli olarak kullanmalıyız? RAS blokajında kombinasyon??

23 Hangi antihipertansif?? - Kan basıncı düşürücü etki daha önceliklidir - Kullanılan ajanın türünden bağımsız olarak antihipertansif ilac; Albuminüriyi azaltır Nefropatiye progresyonu geciktirir Hem tip 1 hem tip 2 diyabete bağlı böbrek hastalığında sağkalımı iyileştirir (Ismail N et al Kidney In 1999, Mogensen CE. J Int Med 2008) - ACEI veya ARB ler kan basıncı düşürücü etkiden bağımsız olarak renoproteksiyon sağlarlar (EUCLID study group. Lancet 1997, Lewis EJ et al NEJM 1993, Parving HH NEJM 2001 Viberti G. Circulation 2002, Brenner BM. NEJM 2001, Barnett AH. NEJM 2004)

24 Hedef Kan basıncına ulaşmak için gerekli antihipertansif sayısı Bakris GL, Am J Med 2004

25 Mancia G, Grassi G, J Hypertens. 2002;162: Diyabetik hipertansiflerde yapılan çalışmalarda SKB ve DKB değerleri Mm Hg SKB Micro HOPE CAPPP INSIGHT Mm Hg DKB 180 VALUE 170 HOT UKPDS STOP FACE T LIFE RENAAL IDNT 130 IRMA ABCD B T 60 B T

26 Riskte Azalma (%) UKPDS:Sıkı kan basıncı ve kan şekeri kontrolünün son noktalar üzerine etkisi KB:144/82 mmhg vs.154/87 mmhg 0 İnme Tüm Son noktalar Ölüm Mikrovasküler komplikasyonlar Sıkı şeker kontrolü Sıkı KB kontrolü *P < 0.05 UKPDS Group. BMJ. 1998;317(7160):

27 Major kardiyovasküler olay Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT) P=0, /85 141/ / mmhg 85 mmhg 80 mmhg Hansson L,ve ark Lancet. 1998;351

28 Kardiyovasküler Mortalite Hypertension Optimal Treatment trial (HOT) Tüm hastalar (n=18,790) Diyabetik hastalar (n=1501) P= <90 <85 <80 <90 <85 <80 Diastolik Kan Basıncı (mm Hg)

29 Eff ects of a fi xed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (ADVANCE trial) Ort. Kan basıncı (mmhg) Plasebo Perindopril-Indapamid Sistolik Takipte ort. KB mmhg mmhg 125 Δ 5.6 mmhg (95% CI ); p< Δ 2.2 mmhg (95% CI ); p<0.001 Diyastolik R mmhg 74.8 mmhg Takip (Ay) Patel A.ve ark.lancet. 2007;370(9590):

30 ADVANCE: Kombine Primer Sonlanım Makro ve Mikrovasküler Komplikasyonların Tümü Standart Kontrol İntensif kontrol Rölatif risk azalması % Toplam Takip (Ay) p=0.013 çetinkalp ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

31 ADVANCE: Renal Olaylar Hasta Yüzdesi İntensif (n=5,571) Standard (n=5,569) Total Renal Olay 26.9% 30.0% Yeni Mikroalbüminüri 23.7% 25.7% Intensif iyi Standard iyi Relatif risk azalması (95% CI) 11% Yeni Makroalbüminüri 2.9% 4.1% 30% Yeni / İlerleyen Nefropati 4.1% 5.2% 21% 9% * * * * Hazard ratio P<0.05 çetinkalp ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358:

32 ACEI ve ARB nin dual blokajı daha iyi kan basıncı ve daha iyi proteinüri kontrolü sağlar (!!??) Kandesartan 16 mg Lisinopril 20 mg Kandesartan 16mg + Lisinopril 20mg Kandesartan 16 mg Lisinopril 20 mg Kandesartan 16mg + Lisinopril 20mg 0 n=49 n=46 n=49 0 n=49 n=46 n= Uriner albumin/ kreatinin oranı % p=0,04 DKB azalma mmhg CALM study:renin-anjiyotensin sisteminin dual blokajı kan basıncını düşürmede ve albüminüriyi azaltmada etkilidir (BMJ 2000;321) -20 p=0,003 p=0,005

33 Hipertansiyon tedavisinde J curve

34 Tight Blood Pressure Control and Cardiovascular Outcomes Among Hypertensive Patients With Diabetes and Coronary Artery Disease-INVEST STUDY > <130 SKB N: DİYABETİK, KAH OLAN VAKALAR Cooper Dehoff JAMA 2010

35 INVEST STUDY-SONUÇLAR %11 %10,2 Nonfatal MI Tight Control vs Usual Control Log Rank p=0.49 Tight Control vs Usual Control Log Nonfatal Stroke Rank p=0.38 Cooper Dehoff JAMA 2010

36 ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial) Mean # Meds Intensive: Standard: SKB mmhg Average after 1 st year: Standard vs Intensive, Delta = 14.2 SKB mmhg NEJM 2010

37 ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial) 20 Patients with Events (%) Primary Outcome Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death HR = % CI ( ) P= Years Post-Randomization NEJM 2010

38 ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial) Sıkı N (%) Standart N (%) Ciddi İstenmeyen Etkiler 77 (3.3) 30 (1.3) < Hipotansiyon 17 (0.7) 1 (0.04) < Senkop 12 (0.5) 5 (0.2) 0.10 Bradikardi/Aritmi 12 (0.5) 3 (0.1) 0.02 Hiperkalemi 9 (0.4) 1 (0.04) 0.01 Böbrek Yetmezliği 5 (0.2) 1 (0.04) 0.12 tgfh <30 ml/min/1.73m 2 99 (4.2) 52 (2.2) <0.001 Diyaliz or SDBH 59 (2.5) 58 (2.4) 0.93 P NEJM, 2010

39 Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events (ONTARGET study) multisentrik, randomize, çiftkör kontrollü çalışma Kombine tedavi grubunda; HİPERKALEMİ, SENKOP, DİYARE, TEDAVİ İNTOLERANS, AKUT BÖBREK HASARI VE GFR de AZALMA ORANLARI DAHA YÜKSEK!

40 Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy (VA NEPHRON-D) N:1448 hasta Grup ı:losartan-plasebo Grup ıı:losartan-lizinopril Kombine Tedavide ; Daha fazla hiperkalemi!! Daha fazla akut böbrek hasarı!! NEJM November 14, 2013

41 ALTITUDE (Cardiorenal End Points in a Trial of Aliskiren for Type 2 Diabetes) N: 8561 Tip 2 DM ve KBH Grup 1: ACEi veya ARB + Aliskiren Grup 2: ACEi veya ARB + Plasebo Aliskiren grubunda hiperkalemi, hipotansiyon ve inme oranı anlamlı fazla

42 RAS blokajına aldosteron antagonisti ilavesi %17 %34 N:81 Diyabetik nefropatili hasta 80 mg lisinopril tedavisi alırken randomize edililyorlar 48 haftalık takip. Ambulatuar kan basıncları benzer (<140/80) Mehdi UF JASN 2009

43 Diyabetik böbrek hastalığı olanlarda antidiyabetik, antihipertansif ve antiproteinürik tedaviye Spironolaktonun ilave edilmesi ile; - Proteinüride ilave bir azalma gözlemiş - İlave kan basıncı düşüşü elde edilmiş Ancak; - GFR de ilave düşüş izlenmiş. - Hiperkalemi daha sık karşılaşılmış Spironolakton ilavesinin renal ve kardiyovasküler sonlanımlar üzerine bu hasta grubunda etkisi net değil.

44 2013 ESH-ESC GUIDELINES SKB 160 mmhg iken ilaç tedavisi başlaması zorunludur. SKB 140 mmhg olduğunda da ilaç tedavisi önerilir (A) Hedef SKB<140 mmhg (A) Hedef DKB<85 mmhg(a) Diyabetik hipertansiflerde öneriler Tüm antihipertansifler kullanılabilir. İkili ve daha fazla kombinasyon gereksinimi fazladır. Proteinüri varlığında RAS blokerleri tercih edilir. (A) Bireysel ilaç seçiminde komorbiditeler dikkate alınır (C ) İki RAS blokeri kombinasyonu önerilmez. (B) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31;

45 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013;31; ESH-ESC GUIDELINES Nefropatili hipertansiflerde öneriler SKB 140 mmhg altına indirilmesi düşünülmelidir (B) Belirgin proteinüri varsa, GFR nin takibiyle SKB<130 mmhg hedeflenebilir(b) RAS Blokerleri proteinürinin azaltılmasında tercih edilmelidir(a) KB hedefine genelde kombinasyon tedavisiyle ulaşır (RAS blokeri+diger ajanlar)(a) Antiproteinürik etkisi güçlü olmakla birlikte iki RAS blokeri kombinasyonu önerilmez (A) Koroner arter hastası böbrek hastalarında aldosteron antagonistleri bir RAS blokeri ile birlikte önerilmez (C )

46 Öneri 4 ve 5-JNC8 >18 yaş, DM veya KBH Tedaviye başlama SKB 140 mmhg veya DKB 90 mmhg Tedavi Hedefi SKB<140 mmhg veya DKB <90 mmhg GRADE E, uzman görüşü JNC 8 JAMA, December 18, 2013

47 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease Chapter 4: Diyabetik diyalize girmeyen KBH olan hastalarda kan basıncı tedavisi 4.1: Albuminürisi<30 mg/gün olan, ofis SKB>140 DKB>90 olan diyabetik KBH lı yetişkinlerde kan basıncını 140/90 mmhg olacak şekilde tedaviyi öneriyoruz. (1B) 4.2: Albuminürisi>30 mg/gün olan, ofis SKB>130 DKB>90 olan diyabetik KBH lı yetişkinlerde kan basıncını 130/80 mmhg olacak şekilde tedaviyi öneriyoruz (2D) 4.3: Albuminürisi mg/gün, diyabetik ve KBH olan erişkinlerde ARB veya ACEI kullanımını öneriyoruz. (2D) 4.4: Albuminürisi >300 mg/gün, diyabetik ve KBH olan erişkinlerde ARB veya ACEI kullanımını öneriyoruz. (1B) KDIGO 2012

48 Hedef Kan basıncı : Hala bir fikir birliği yok!!! Kılavuz genel populasyon DM KBH JNC 8 <60 yaş <140/90 <140/90 <140/90 ADA 2015 <140/90 KDIGO 2012 <140/90 <140/90 ACR 30 <130/80 <130/80 ESH/ESC 2013 <140/90 <140/85 <140/90 CHEP 2015 <140/90 <130/80 <140/90 ASH 2014 <140/90 <130/80 <140/90

49 Hipertansiyon ve Diyabetes Mellitus KB > 120/80 mmhg: Yaşam tarzı değişiklikleri kuvvetle önerilmelidir KB >140/90 mmhg ise ilaç tedavisine başlanmalı, tedavi hedefi sistolik KB mmhg ve diyastolik KB mmhg olmalıdır.

50 Hipertansiyon ve Diyabetes Mellitus Koroner arter hastalığı olan diyabetiklerde <130/80 mmhg risklidir. Genç diyabetiklerde tedavi yükünü artırmaksızın KB yi 130/80 mmhg nın altına indirmek hedeflenebilir. Diyabetiklerde tedaviye ACE inhibitörü veya ARB grubu ilaçlar ile başlanması önerilir.

51 Tedavi Eşik ve Hedef Değerleri Grup Eşik KB Hedef KB Genel Populasyon 140/90 mmhg <140/90 mmhg Yaşlılar > 65 yaş 80 yaş 140/90 mmhg 160 mmhg <140/90 mmhg mmhg Diyabet 140/90 mmhg SKB: mmhg DKB: mmhg Koroner Arter Hastalığı 140/90 mmhg <140/90 mmhg Kronik Böbrek Hastalığı Albuminüri ( 30 mg/gün) 140/90 mmhg <140/90 mmhg < 130/80 mmhg

52 ALBUMİNÜRİ AZALTIMINDA HANGİ İLAÇ? Palmer SC, Lancet 2015

53 Diyette Tuz kısıtlaması ARB etkisini kuvvetlendirir mi? N:1177diyabetik nefropatili hasta RENAAL ve IDNT trial vakaları Posthoc analiz Heeerspink HL; Kidney Int 2012

54 Diyette Tuz kısıtlaması ARB etkisini kuvvetlendirir mi? Heeerspink HL; Kidney Int 2012

55 Albuminüriyi azaltma girişimlerine ne zaman başlayalım?

56 ROADMAP STUDY (Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes) N:4447 diyabetik hastailave KV risk faktörü 3.2 yıl takip Pr son nokta: mikroalbuminüri gelişimi Hedef KB<130/80 Haller H et al. J Hypertension 2006

57 IRMA 2 Primer Son Nokta Aşikar Proteinüri Gelişimi Hastalar (%) RRR= %70 P<0.001 RRR= %39 P= Kontrol (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) RRR: Rölatif risk azalması Parving HH et al. N Engl J Med 2001;345: İrbesartan 590 diabetik mikroalbuminürik, hipertansif hasta

58 The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial Geometric Mean 24 hour Urine Protein by Follow-up Visit Corrected for Missing Data (IDNT) Proteinürideki azalma Urine protein, g/24h Irbesartan Amlodipine Placebo 1.0 B1 B Study Visit (mos.)

59 The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial (IDNT) Primer Son Nokta Serum Kreatininin İki Katına Çıkması, SDBY veya Ölüme Kadar Geçen Süre Hastalar (%) İrbesartan Amlodipin Kontrol RRR %23 P=0.006 RRR %20 P=NS P=0.02 SDBY:Son dönemböbrek yetmezliği RRR: Nispi risk azalması İzlem (ay) 60 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:

60 The Irbesartan type II diabetic nephropathy trial (IDNT) POST HOC ANALİZ Marc A. Pohl et al. JASN 2005;16:

61 Kronik Böbrek Hastalığında PROTEİNÜRİ VARSA Sıkı KB kontrolü DAHA İYİ renal koruma sağlar Jicheng LV ve CMAJ, August 6, 2013, 185(11);

62 Özetle; Diyabetik hipertansif hastalarda nefropati habercisi albuminüri oluşumunu engellemek icin ACEI ya da ARB grubu bir ilaçla tedaviye başlanmalıdır. ACEI, ARB, aldosteron antagonisti olan ilaçların kombinasyonundan sakınılmalıdır RAS blokajı yapılırken tuz kısıtlaması mutlaka önerilmelidir.* Diyabetik hipertansif hastalarda hedef kan basıncı değerleri hala klavuzlarda farklılıklar göstermekle birlikte genel yaklaşım <140/90 mmhg dır. Anlamlı proteinüri ile seyreden nefropatisi olanlarda hedef kan basıncı <130/80 mmhg alınabilir Koroner arter hastalığı olan diyabetik böbrek hastalığı olanlarda <130/80 mmhg değerlerinden sakınılmalıdır

63 Diyabetik böbrek hastalığında progresyonu önlemeye yönelik yaklaşımlar - PPAR Gamma agonistleri - Endotelin antagonistleri (avosentan, atrasentan ) - İlerlemiş glikozilasyon ürün inhibitörleri - Protein kinaz c inhibitörleri (riboxystaurin) (aminoguanidin, pyridorin, pimagedin.) - Selektif vitamin D aktivatörleri (parikalsitol) - TGF-β inhibisyonu (pirfenidon) - Antioksidan-antiinflamatuar ilaçlar (bardoxolon, statinler, pentoksifilin, silymarin.) - Eikozopentanoik asit - Anjiotensin konverting enzim 2

64 Sabrınıza ve ilginize teşekkürler