POLİKİSTİK OVER SENROMLU İNFERTİL HASTALARDA OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA METFORMİN VE KLOMİFEN SİTRATIN KARŞILAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ OP.DR. AHMET ÇETİN POLİKİSTİK OVER SENROMLU İNFERTİL HASTALARDA OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA METFORMİN VE KLOMİFEN SİTRATIN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. ŞAFAK YILMAZ BARAN UZMANLIK TEZİ İSTANBUL 2009 i

2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ OP. DR. AHMET ÇETİN POLİKİSTİK OVER SENROMLU İNFERTİL HASTALARDA OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA METFORMİN VE KLOMİFEN SİTRATIN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. ŞAFAK YILMAZ BARAN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI: DOÇ. DR. MURAT APİ İSTANBUL 2009 ii

3 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bizimle paylaşan, hastalara olan hoşgörüyü ve duyarlılığı öğrendiğim, idealist Klinik Şef imiz Op. Dr. Ahmet Çetin e, eğitime, bilimselliğe önem vermesi ve bizi bu konuda yüreklendirmesinden ötürü Klinik Şef muavinimiz Op. Dr. Hüsnü Görgen e teşekkür ederim. Tezimin her aşamasında katkılarını esirgemeyen, bildiklerini anlatma konsununda gayretlerinden ötürü Doç. Dr. Murat Api ye, bilgi ve becerilerinden faydalanıp sentez ettiğim birbirinden değerli uzmanlarıma ve bir aile sıcaklığı yaşadığım tüm asistan arkadaşlarıma ve klinik çalışanlarına teşekkür ederim. Hayatım boyunca bana destek veren aileme, özellikle de yanından ayrıldıktan sonra kıymetini daha iyi anladığım anneme, Tezime olan katkılarından ötürü ve yoğun çalışma tempomu hoşgörüyle karşılayan sevgili eşim Dr. Caner Baran a ve hayatıma anlam katıyor olduğu için biricik oğlum CAN a teşekkür ederim. Dr. Şafak YILMAZ BARAN i

4 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ İÇİNDEKİLER KISALTMALAR İ İİ İİİ GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 3 GEREÇ VE YÖNTEM 34 BULGULAR 39 TARTIŞMA 47 SONUÇ 56 ÖZET 59 ABSTRACT 61 KAYNAKLAR 63 ii

5 KISALTMALAR 3-β OHSD : 3-beta hidroksi steroid dehidrogenaz 17-β OHSD : 17 beta hidroksi steroid dehidrogenaz 17-OHP: 17 alfa hidroksi progesteron A : Androstenedion ACTH : Adrenokortikotropik hormon AKŞ : Açlık kan şekeri DHEAS : Dehidroepiandrostenedion sülfat DM : Diabetes mellitus E1 : Östron E2 : Östradiol FSH : Folikül stimülan hormon Gn : Gonadotropin GnRH : Gonadotropin releasing hormon hcg : Human koryonik gonadotropin HDL : Yüksek dansiteli lipoprotein HOMA : Homeostasis model assessment IGF : İnsülin benzeri büyüme faktörü IGF-1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 IGF-2 : İnsülin benzeri büyüme faktörü-2 IGFBP-1 : İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-1 ICSI: İntrasitoplazmik sperm injeksiyonu İUİ : İntrauterin inseminasyon iii

6 8İVF : İn vitro fertilizasyon İD : İnsülin direnci KAH : Konjenital adrenal hiperplazi KS : Klomifen sitrat LH : Lüteinizan hormon LOD: Laparoskopik ovaryen drilling M : Metformin OGTT : Oral glukoz tolerans testi OHSS : Ovaryen hiperstimülasyon sendromu Oİ : Ovulasyon indüksiyonu PKOS : Polikistik over sendromu SHBG : Seks hormon bağlayıcı globulin sitp450c17 : Sitokrom P450c17 st : Serbest testosteron T : Testosteron USG : Ultrasonografi VKİ : Vücut kütle indeksi YÜT :Yardımcı üreme teknikleri iv

7 GİRİŞ Polikistik over sendromu, tanı kriterleri ve populasyonlardaki sıklıkları değişiklik göstermesine rağmen, doğurganlık yaşındaki kadınlarda en sık gözlenen hormonal bozukluktur. Sendromun klinikte karşımıza çıkan en sık bulguları anovulasyon / oligomenore, hirsutizm, akne, obezite ve infertilitedir. İnfertilite ile başvuran hastaların tedavisinde amaçlanan en kısa sürede, etkin, maliyeti ve yan etkisi en az olan tedavi yöntemlerini uygulamaktır. Polikistik over sendromlu (PKOS) infertil hastalarda çeşitli tedavi yöntemleri mevcuttur. İlk basamak tedavi diyetin ve yaşam biçiminin düzenlenmesi şeklindedir. Ovulasyon indüksiyonu için ilk tercih edilecek ilaç klomifen sitrattır (KS). Ancak PKOS lu hastaların yaklaşık %70-85 inde KS ile ovulasyon olmakta ve yalnız %40 ında gebelik gözlenmektedir (1). KS ile gebelik sağlanamayan kadınlarda ise gonadotropin tedavisine geçilmektedir. Ancak bu tedavi ile hastalarının tamamının gebe kalması mümkün olamamaktadır. Multifoliküler gelişim ve buna bağlı ovaryen hiperstimulasyon sendromu (OHSS) ve çoğul gebelik olası görülen komplikasyonlardır. Bu yüzden insülin duyarlaştırıcılar, laparaskopik ovaryen drilling (LOD), aromataz inhibitörleri gibi alternatif tedavi yöntemleri hastaların bireysel özellikleri göz önüne alınarak kullanılmaktadır. PKOS etyopatogenezinde primer olarak artmış insülin direnci ve hiperinsülineminin önemli bir yeri bulunmaktadır (2). İnsülin direnci kısa vadede hiperandrojenizm ve anovulasyon yapmakla birlikte, uzun vadede diabetes mellitus (DM) ve kardiyovasküler komplikasyonlara neden olmaktadır (3). PKOS ta insülin direncinin rolü fark edilmesiyle insülin duyarlaştırıcı ajanların önemi ve bununla ilgili çalışmalar artmıştır. Metformin en sık kullanılan insülin duyarlaştırıcısı olup yıllardır tip 2 DM tedavisinde kullanılmaktadır. Metforminin infertil PKOS lu hastaların tedavisinde kullanımı 1990lı yıllarda ön plana çıkmıştır (4,5). Metformin periferik glukoz uptake ini arttırarak ve hepatik glukoz üretimini inhibe ederek kandaki glukoz düzeyini düşürür. Glukoz metabolizmasını düzenleyerek insülin direncini düşürmektedir (6). Metforminin klinik kullanıma girmesiyle birlikte birçok çalışmada çeşitli kombinasyonlarda KS ile karşılaştırılmış ve birbirinden farklı sonuçlar elde edilmiştir. 1

8 Kullanım şekli, dozu, süresi ve etkinliği konusunda fikir birliği oluşmamıştır. Bu çalışmada ovulasyon indüksiyon ajanı olarak metformin ile klomifen sitratın ovulasyon ve gebelik oranları üzerine olan etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. 2

9 GENEL BİLGİLER İlk olarak 1935 yılında Irving F. Stein ve Michael L. Leventhal amenore, hirsutizm, büyük polikistik overleri olan ve anovulatuar 7 hasta (4 ü obezdi) tanımlamışlardır. Yedi hastanın her iki overinin ½ - ¾ ünü çıkardılar ve hastaların tümünün düzenli adet görmeye başladığını ve iki tanesinde spontan gebelik gerçekleştiğini bildirmişler. Stein ve Leventhal, over biyopsisi aldıkları hastalarda menstruasyonun başladığını belirlemeleri üzerine wedge rezeksiyon operasyonunu geliştirmişlerdir. Kalınlaşmış over yüzeyi (kabuk) nin foliküllerin yüzeye ulaşmasını engellediğini öne sürmüşlerdir (7). PKOS un tanı kriterleri ile ilgili tam bir fikir birliği yoksa da peripubertal başlangıç gösteren oligo-amenore ve hiperandrojenizm bulgularıyla seyreden (akne, erkek tipi saç dökülmesi veya biyokimyasal olarak artmış serum androjen konsantrasyonu) ve ultrasonografik olarak polikistik over görünümü saptanması genel olarak kabul edilen kriterlerdir. TANI KRİTERLERİ National Institude of Healths (NIH) 1990 kriterleri 1. Kronik anovulasyon 2. Klinik ve / veya biyokimyasal hiperandrojenizm olması İkisinin birden bulunması gereklidir. Konjenital adrenal hiperplazi, Cushing sendromu, hiperprolaktinemi, tiroid hastalığı ve androjen üreten tümörler gibi diğer etyolojik faktörlerin dışlanması gereklidir. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) ve American Society for Reproductive Medicine (ASRM) tarafından Rotterdam 2003 kriterleri ileri sürülmüştür. 3

10 ESHRE- ASRM Rotterdam 2003 kriterleri 1. Ultrasonografide (USG) polikistik over görünümü 2. Klinik hiperandrojenizm (akne, erkek tipi saç dökülmesi, hirsutizm) ve/ veya biyokimyasal hiperandrojenizm 3. Oligoovulasyon ve / veya anovulasyon Üç bulgudan ikisi yeterlidir. Diğer etyolojilerin ekarte edilmesi gereklidir (8). Polikistik over sendromu tanısı için Androgen Excess Study, AES daha çok androjen fazlalığının çeşitli yönleri üzerinde durarak kriterler ileri sürmüştür (9). Balen, ultrasonografide izole polikistik over bulguları gösteren fakat PKOS un diğer klinik veya biyoşimik özelliklerini göstermeyen ve anovulasyon, hiperandrojenizm ve hiperinsülinemili hastalardan farklı bir grubu tanımlamışlardır (10). Androgen Excess Society, AES 2006 kriterleri, 1. Hiperandrojenizm: Hirsutizm ve / veya hiperandrojenizm 2. Over disfonksiyonu: Oligo- anovulasyon ve / veya polikistik overler 3. Diğer androjen aşırılığı veya benzeri hastalıkların uzaklaştırılması (11). PKOS tanısı konulması için overlerde polikistik over görünümü olması şart değildir. PKOS lu olup overlerin görünümü normal olabileceği gibi, sağlıklı bayanların %23 ünde polikistik over görünümü olabilir. Polikistik over görünümü bir veya iki overde 2-9 mm çapında en az 12 adet folikül bulunması ve / veya over volümünün 10 cm 3 ün üzerinde olmasıdır (12-13) (Şekil 1). 4

11 Şekil 1. Polikistik over görünümü PKOS UN PATOFİZYOLOJİSİ PKOS un patofizyolojisi çok sayıda klinik, laboratuar ve deneysel verilere rağmen kesinlik kazanmış değildir. Patofizyolojisi multifaktöryel ve poligenik gibi gözükmektedir. Asıl neden bilinmemesine rağmen bu kadınların klinik özellikleriyle bağlantı kurulacak şekilde birtakım hipotezler ortaya konmuştur. Bunlar: 1. LH (Luteinizan hormon) puls sıklığı ve amplitüdünde artışa yol açan hipotalamo-hipofizer disfonksiyon, 2. Ovaryen androjen üretiminde artış ile sonuçlanan enzim aktivitesi, 3. Hiperandrojenizm ve adrenal androjen üretiminde artışa yol açan kortizol metabolizmasında bozukluk, 4. Genetik faktörler, 5. İnsülin sekresyonunda ve etkisinde bir defekt sonucu gelişen insülin direnci ve kompansatuar hiperinsülinemi. 5

12 1.Hipotalamo-hipofizer disfonksiyon: LH teka hücrelerinden androjen sentezini, FSH (Folikül stimulan hormon) ise granüloza hücrelerinde aromataz aktivitesini düzenler. PKOS olgularında %75 oranında anormal serum gonadotropin seviyeleri mevcut olup bunlar yüksek LH ve normal veya düşük FSH düzeyleridir. 1970lerin başlarında Knobil ve ark. menstruel siklusun asıl olarak gonadotropin releasing hormon (GnRH) puls jeneratör olarak adlandırılan nöropeptit GnRH nın pulsatil salınımı ile kontrol edilmekte olduğunu göstermişlerdir (14). LH hipersekresyonu PKOS için karakteristik bir özelliktir. Bu artış GnRH puls jeneratörünün en yüksek hızda çalışmasına, dolayısıyla hipotalamik bir defekte bağlıdır (15). Anovulatuvar sikluslarda kronik olarak yükselmiş E 2 (Östradiol) hipofizdeki GnRH reseptör sayısını ve hipofizin duyarlılığını arttırarak LH nın pulsatil salınımının artmasına neden olabilir. Özellikle persistan, hızlı LH puls frekansındaki artış PKOS olgularında LH/FSH oranının artmasına neden olur (16). Artmış GnRH puls frekansı selektif olarak LH salınımını arttırır ve artmış LH seviyesi tekal androjen sentezini uyarır. Bu androjenler granüloza hücrelerinde, düşük siklik salınımının sonucu olarak foliküler gelişim duraksadığı için, östrojenlere inkomplet olarak aromatize edilir (17-19). 2.Ovaryen androjen sentez defekti: PKOS lu kadınlarda adrenal androjen konsantrasyonunun yükselmesine rağmen, artmış androjen sekresyonuna temel katkının çoğunlukla overlerden geldiğine dair kanıtlar vardır. PKOS lu olgularda sitokrom P450c17 ve 3 beta hidroksi steroid dehidrogenaz (3β HSD) enzim aktivitelerinin, normal olgulara göre daha fazla arttığı, ancak 17-beta-hidroksi steroid dehidrogenaz (17β HSD) enzim aktivitesinin etkilenmediği gösterilmiştir (19). Ayrıca PKOS lu kadınlarda hem 17α hidroksilaz, hem de c17-20 liyaz aktiviteleri teka hücrelerinde artmıştır (20-21). Ovaryen androjen sekresyonunun artmasının sebebi, sitokrom P450c17α nın anormal regülasyonuna bağlanmıştır. PKOS lu kadınların her bir teka hücresinin kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hem bazal durumda, hem de LH ile uyarılmış androstenedion üretiminin önemli bir şekilde artmış olduğu gösterilmiştir (22-23). Sonuç olarak PKOS ta görülen hiperandrojenizm büyük olasılıkla ovaryen kaynaklıdır (Şekil 2). 6

13 Şekil 2. Polikistik over gelişiminde anahtar rol oynayan androjenler (120) İnsülin+ LH+ Primordiyal ANDROJENLER++ Pre-antral 2-5 mm çapında folikül gelişiminin akselerasyonu Erken-antral Folikül gelişiminin kaybı Erken antral foliküller (PCO) 3.Artmış periferal kortizol mekanizması: Artmış adrenal androjen üretimi PKOS lu kadınların %25 inde bulunur. Kortizol metabolizması için yan yollar; kortizolün 5α redüktaz ve 5β redüktaz enzimleri tarafından karaciğerde inaktivasyonu ve karaciğer ve yağ dokusunda 11β hidroksi dehidrogenaz ile kortizona dönüşümünü içerir. Bu teoriye göre artmış 5α redüktaz aktivitesi, artmış kortizol inaktivasyonu veya bozulmuş 11β hidroksi dehidrogenaz aktivitesi ve böylece bozulmuş kortizol rejenerasyonu sonucunda periferik kortizol metabolizması artmaktadır. Bu da kompansatuar olarak adrenokortikotropik hormon (ACTH) sekresyonunu arttırır, bu hipotezi destekleyen ise PKOS lu kadınlarda kortizolün idrar metabolitlerinin artmasıdır (17,19,24). 4.Genetik faktörler: PKOS un populasyondaki prevalans farklılığı etnik orijin, ırk ve fenotip üzerinde etkili diğer çevresel faktörler tarafından etkilenmektedir. PKOS un genetik yönü halen tartışmalıdır (25). 5.İnsülin direnci ve Hiperinsülinemi: İnsülin direnci (İD), dolaşımda yeterli konsantrasyonda insülin bulunmasına rağmen yeterli biyolojik cevabın oluşamamasıdır (19,26). İlk olarak 1921 de Achard ve Thiers hiperandrojenemi ve insülin metabolizması arasındaki patofizyolojik ilişkiyi sakalllı kadının diabeti (diabềte des 7

14 femmes ẩ barbe) olarak tanımladılar (18). Daha sonra 1976 da Kahn ve arkadaşlarının şiddetli İD olan genç kızlarda virilizasyon olduğunu belirlemesi hiperandrojenik kadınlarda insülin salınımının araştırılmasına yol açtı (25). İD ve hiperandrojenizm arasındaki ilişkiyi ise ilk olarak 1980 de Burghen ve arkadaşları, obez PKOS lularda dolaşımdaki insülin seviyelerinin testesteron seviyeleriyle korele olduğunu gözlemleyerek tanımladılar (27). Kahn ve ark. 3 zayıf adolesan kadında ciddi insülin rezistansı ve akantozis nigrikansın birlikte olduğunu göstermişlerdir (25). Akantozis nigrikans, boyun, koltuk altı gibi katlantılı cilt bölgelerinde deri kalınlığı ve pigmentasyon derecesinin artmasına verilen addır. İnsülin reseptörü genindeki mutasyonlar nedeniyle oluşan insülin rezistansı ve akantozis nigrikansın birlikte olmalarına Tip A insülin rezistansı adı verilmektedir. Tip A insülin rezistansı sendromuna hiperandrojenizmin eklenmesine ise "HAIR-AN Sendromu" adı verilir (28). Tip A sendromu ve HAIR-AN sendromunda insülin reseptör geninde mutasyonlar saptanmakla birlikte PKOS'ta insülin reseptör geninde mutasyonlar saptanmamıştır (29), insülin rezistansının bir sebebi insülin reseptör genindeki mutasyonlar olmakla birlikte insülin reseptörüne karşı gelişen otoantikorlar da insülin rezistansı sebebi olabilmektedir. Bu tip insülin rezistansına ise Tip B insülin rezistansı adı verilir (29). Tip B insülin rezistansı olan olgularda da hiperandrojenizm ve akantozis nigrikans oluşabilir. Polikistik over sendromunda ise insülin reseptörlerine karşı gelişen otoantikorların var olmakla birlikte yaygın olarak bulunmadıkları gösterilmiştir (30). İnsülin direnci ve hiperinsülinemi sendromun baskın bir özelliğidir ve hiperandrojenizmde patofizyolojik bir rolü vardır. İnsülin, pankreas β hücrelerinden salgılanan özellikle kas, yağ dokusu, karaciğer gibi organlarda glukoz alımını uyaran, yağ dokusunda lipolizi inhibe eden önemli bir metabolik hormondur. İnsülinin etkileri: 1. Direkt olarak ovaryen steroidogenezi uyarır. 2. Steroidogenezi uyarmada LH ve FSH ile sinerjik etki gösterir. 3. Adrenokortikotropik hormona (ACTH) adrenal duyarlılığı artırır. 4. LH sentez ve pulsatilitesini artırır. 5.LH ya teka hücre duyarlılığını artırır. 8

15 6. Adrenal ve ovaryen 17 α hidroksilaz ve liyaz aktivitesini artırır. azaltır. 7. İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-1 (IGFBP-1) düzeyini 8. Ovaryen IGF-1 reseptörlerinde up regulasyon yapar. 9. Hepatik SHBG sentezini inhibe eder. 10. Ovaryen büyüme ve kist oluşumunda FSH ve hcg ile sinerjik etki gösterir ( 17,19,20,31). Nonobez PKOS lu kadınlarda %30, obez PKOS lu kadınlarda ise %75 oranında hiperinsülinizm ve İD görülmektedir (31,32). İD nin patogenezi zayıflarda obezlerden farklıdır. Obez PKOS lularda insülin duyarlılığında bozukluk ve insülin seviyelerinde artış daha belirgin bulunurken, normal kilolu veya zayıf PKOS lularda hipotalamohipofizer-adrenal aksa bağlı değişiklikler ön plandadır (33,34). Yeterli pankreas rezervi olduğunda plazma glukoz seviyesinin korunabilmesi için daha yüksek konsantrasyonda insüline ihtiyaç vardır. Dolayısıyla kronik doku direncine kompansatuvar cevap olarak hiperinsülinemi gelişir. İD yi açıklamak için, periferal hedef doku direnci, azalmış hepatik klirens veya artmış pankreatik duyarlılık gibi mekanizmalar öne sürülmüştür (15). PKOS lularda periferal İD, reseptör kinaz aktivasyonundaki tek bir defekte bağlıdır ki bu da insülin reseptöründe tirozin otofosforilasyonunu azaltır. İnsülin reseptöründe tirozin otofosforilasyonunun azalması serin fosforilasyonunun artmasına yol açar ve aşırı serin rezidü fosforilasyonu sinyal iletimini azaltır ve bu olay aynı zamanda adrenal ve overdeki sitokrom P450c17 (sitp450c17) enzim sisteminde serin fosforilasyonunu artırarak hiperandrojenizme yol açar. Sitokrom P450c17 ovaryen ve adrenal androjen biyosentezinin anahtar enzimidir. Serin fosforilasyonu hem overde hem de adrenal bezde sitp450c17α aktivitesini artırarak androjen sentezini uyarır ki bu bazı PKOS lu hastalarda İD ve hiperandrojenizmin mekanizmasını açıklayabilir (21,35) (Şekil 3). Hiperinsülineminin hipotalamus ve / veya hipofiz üzerine serum LH konsantrasyonlarını artırıcı direkt bir etkisi olabilir ve bundan dolayı indirekt olarak LH bağımlı ovaryen androjen biyosentezini arttırır (37). Böylece muhtemelen anormal LH ve FSH salınımı ve ardından oligo/amenore olur. Hiperinsülinemi, LH aracılı androjen sentezinin güçlü 9

16 uyarıcısı olan IGF-1 reseptörlerinde up regulasyon yapar ve karaciğerde IGFBP-1 üretimini suprese ederek buna sekonder olarak IGF-1 in biyoyararlılığını artırmak yoluyla hiperandrojenizme yol açabilir (19,38). Ek olarak insülin ACTH ya adrenal steroidogenez cevabını potansiyelize edebilir ve hepatik SHBG yi inhibe ederek androjenlerin biyoyararlılıklarını artırmak suretiyle hiperandrojenemiyi artırabilir (38,39). Şekil 3. Polikistik over sendromundaki insülin direncinin hücresel mekanizmaları (36) IRSs : İnsülin Reseptör Substrat. PI3-kinaz : Phosphatidyl inositol 3 kinase. P : Fosforilasyon Hiperinsülinemi direkt olarak follikülogenezi etkileyebilir. Hiperinsülineminin fazlalaştırdığı artmış lokal ovaryen androjen üretimi antral foliküllerin büyümesini 5-8 mm çapa ulaştıklarında durdurarak prematür foliküler atrezi ve anovulasyona neden olur (40). İnsülin Growth Faktör sistemi (IGF) insülinle yakından ilişkilidir ve ovaryen fonksiyonların regulasyonuna katkıda bulunur. Overlerde hem insülin hem de IGF-1 reseptörleri vardır. İnsülin overlerdeki kendi ve IGF-1 reseptörlerini stimüle ederek steroidogenez, aromataz aktivitesi ve ovaryen Gn reseptörlerini arttırır. Overler 10

17 insülinin etkisine dirençli olmasına rağmen hiperinsülinemi halinde IGF-1 reseptörleri ile çapraz reaksiyon oluşturur. IGF-1 reseptörlerinin uyarılması ile IGF-1sentezi artar. Artan IGF-1 LH reseptörlerinin sayısını arttırarak LH nın bağlanma kapasitesini artırır. IGFBP-1 de insülin ile düzenlenir. IGFBP-1, IGF-1 ve insülin benzeri büyüme faktörü- 2 yi (IGF-2) bağlayarak etkisini azaltır. İnsülin IGFBP-1 i baskılayarak hem IGF-1 in hem de IGF-2 nin LH ile birlikte teka hücrelerinde sinerjistik etki göstermesine neden olur. Sinerjistik etki ile sitp450c17α aktivitesi artarak ovaryen androjen salınımı artar. İnsülin hepatositlerden SHBG ve IGFBP-1 in sentezini azaltarak biyolojik olarak aktif olan androjenlerin ve östrojenin serbest kısmında artış meydana gelir (41). SHBG üretimi insülin ve vücut kitle indeksinde (VKİ) artış ile azalır, böylece dolaşan biyolojik aktif androjen seviyesi artar. Bu da hiperinsülineminin, İD ve obezitenin hirsutizm şiddeti ve gelişimi üzerindeki etkisini açıklar. Östrojen ise zıt etkiye sahiptir; SHBG üretimini arttırır, st düzeylerini azaltır (Şekil 4) (Tablo 1) (42). Şekil 4. PKOS un patofizyolojisi 11

18 Tablo1. PKOS patogenezinde öne sürülen temel teoriler (19) Teori Primer defekt Anormalli klerin Orijini LH hipotezi -Artmış LH puls amplitüd ve -GnRH frekansı-artmış LH/FSH pulsatilitesinde primer anormallik? -GnRH reseptörlerinin GnRH ya endojen opioitlerce sensitizasyonu Periferal (ovaryen veya -Aşırı androjen üretimine -Ovaryen teka hücre adrenal hipotez) yol açan intrensek ovaryen hipertrofisi veya adrenal defekt -Granuloza -İnhibin B eksikliği hücrelerinde steroideojenik ve mitojenik anormallikler İnsülin IGF hipotezi -İnsülin direnci ve -İnsülin sinyalinde hiperinsülinemi postreseptör defekt -Artmış serbest IGF-1 ve -Serbest IGF lerin IGF-2 lokal ve sistemik fazlalığı Mekanizma -Hiperandrojenizme yol açan artmış LH sekresyonu -Over ve adrenalde P450c17α disregülasyonu; ovaryen seviyede FSH etkisini bloke eden otokrin ve parakrin lokal defektler -SHBG sekresyonunu inhibe eden ve serbest androjenleri arttıran hiperinsülinemi -Ovaryen steroidegenezin hiperinsülinemi tarafından direkt uyarılması -İnsülinin LH ile sinerjizminin teka hücrelerini uyarması -Teka hücrelerinde LH aracılı androjen sentez stimulasyonu -IGFBP-1 sentezinin supresyonu KLİNİK PKOS lu olgularda en erken ortaya çıkan bulgu, menarş sonrası görülen düzensiz menstrüel kanamalardır. Sıklıkla oligo-amenore şeklinde görülür. Oligomenore %80 oranında görülür ve 45 günden uzun sürede veya yıldan 8 den az adet görme şeklinde tanımlanır, bu hastaların %30-40 ında amenore gelişmektedir. 12

19 Buna karşın yaklaşık %20 olgu düzenli adet görebilmektedir, %30 vakada ise ciddi disfonksiyonel uterin kanamalar gözlenmektedir (44). Hirsutizm PKOS lu olgularda %60-90 oranında gözlenir, sadece hiperandrojenemiye bağlı değil, bunun yanında kıl foliküllerinin androjene karşı genetik olarak artmış olan duyarlılığının etyolojide önemli olduğu düşünülmektedir. Hirsutizm erkek tipi kıllanmanın olduğu bölgelerde terminal kıllarda artışın olmasıdır. Testosteron 5α redüktaz ile dihidrotestosterona dönüşerek kıl folikülü etkilenir. İnsülin like growth factor-i (IGF-I) 5α redüktaz aktivitesini arttırır. Böylece insülin direnci olan anovulatuar hastalarda hirsutizm artar (10). Ferriman ve Gallwey in önerdiği şekilde vücutta erkek tipi kıllanmanın olduğu 9 bölge (üst dudak, çene, göğüs, sırt, bel, alt ve üst karın, üst kol, bacak) 0-4 arası skorlanır ve skorun 8 olması hirsutizm olarak tanımlanır (45). Virilizasyon varlığı nadirdir ve ovaryen veya adrenal neoplazm, hipertekozis, konjenital adrenal hiperplazi veya ekzojen androjen alımı düşünülmelidir. Yüzde 30 oranında akne ve %10 oranında androjenik alopesi görülebilir (44). Obezite PKOS lu hastalarda %50 oranında görülebilir ancak tanısal değildir. Obezite, periferik östrojen üretiminin ve pankreatik insülin üretiminin artması sonucunda LH düzeylerini arttırarak folikül maturasyonunun bozulması yoluyla anovulasyonu arttırır (46). PKOS lu obez olmayan kişilerde hiperinsülinizm daha düşük seviyelerdedir (9). İnsülin direnci ve hiperinsülinizme bağlı olarak ciltte akantozis nigrikans saptanabilir (41). Yüzde 10 oranında hafif düzeyde hiperprolaktinemiye bağlı galaktore görülebilir (44). PKOS lu hastaların önemli bir kısmında anovulasyona sekonder olarak % oranında infertilite mevcuttur. Aynı zamanda spontan düşükler de bu hastalarda daha sık görülür (43). PKOS TA TANIYA YÖNELİK TESTLER PKOS klinik bir tanıdır, az sayıda laboratuar tahlili gerekir. Tedavi öncesi yapılacak bu tanısal girişimlerle PKOS semptomlarının bazılarını taşıyan hastalıkların ayırıcı tanısı da yapılmalıdır. PKOS ta serum total Testosteron (T), Dehidroepiandrostenedion sülfat (DHEA-S) ve 17α hidroksiprogesteron (17-OHP) ölçümleri tavsiye edilmektedir. İlaveten Tiroid stimulan hormon (TSH), Prolaktin ( 13

20 PRL), LH ve FSH ölçümleri de yapılabilir. T ve DHEA-S ölçümlerinin primer nedeni androjen üreten ovaryen veya adrenal bez kaynaklı tümörlerin varlığını ekarte etmektir (46). Bu açıdan en iyi gösterge serum T konsantrasyonudur. Yüz elli ng /dl altındaki T değerleri ovaryen veya adrenal bir tümörü hatta ovaryen hipertekozisi ekarte eder. Testesteron için 200 ng/dl ve DHEAS için 800 ng/dl den yüksek değerler tümörü düşündürür. Kronik anovulasyonu olan fakat klinik androjen fazlalığı bulguları olmayan kadınlarda tt nin 60 ng/dl nin üzerinde olması PKOS tanısında anlamlıdır. DHEA-S seviyeleri ise androjen fazlalığı olan kadınların çoğunda normal veya hafif yükselmiştir. SHBG ve plazma st seviyeleri de faydalıdır. Androjen fazlalığı olan kişilerde SHBG ye daha az androjen bağlanmasından dolayı PKOS ta biyolojik olarak aktif st ölçümünün daha faydalı olacağını söyleyenler vardır. Fakat st ölçümü daha pahalı bir yöntemdir. Androstenedion (A) tanı açısından T ye benzer özelliktedir. Ancak PKOS tanısında A kullanımına yönelik daha az bilgi vardır. A; overler ve adrenal bez tarafından sekrete edilen androjendir. SHBG ye bağlanmadığı için tahmini total bağlı olmayan androjen sekresyonunu verir (48). Menarştan beri kronik anovulasyon ve kronik hirsutizmi olan bir kadın değerlendirilirken 21 hidroksilaz eksikliği olan nonklasik Konjenital adrenal hiperplazi (KAH) yi ekarte etmek için 17-OHP düzeyine bakılır. Sonuç 3 ng/ml nin altında ise non-klasik KAH güvenilir şekilde ekarte edilir (49). PKOS lu kadınlarda %35 e varan oranlarda prolaktin (PRL) yüksekliğinden bahsedildiğinden bu hormonun ölçümleri de faydalıdır. PKOS lu hastalarda FSH normal ya da düşük, LH tonik olarak yüksektir. LH değerleri PKOS lu kadınlarda ortalama %40 oranında yüksektir (50). Özellikle zayıf PKOS lu hastalarda LH/FSH oranı ikiden büyük olup şişmanlarda ise bu oran normaldir. LH yüksekliğinin başarılı Oİ ye zarar verdiği ve düşük insidansını artırdığı düşünülür. Dahası FSH konsantrasyonunun beklenmeyen şekilde yüksek olması klinikte görülemeyebilen ovaryen rezerv problemini gösterebilir. İnsülin direncinin tespiti: İD nin tanısı kolay değildir. İnsülin direncinin veya duyarlılığının gösterilmesi için birçok test geliştirilmiştir. Bunlardan bazıları; bazal insülin düzeyi, hiperglisemik glukoz klemp tekniği, öglisemik hiperinsülinemik klemp tekniği, intravenöz insülin tolerans testi, oral glukoz tolerans testi (OGTT) ve Homeostasis model assessment (HOMA) dır (Tablo 2). Pratikte en sık kullanılanlar açlık insülin düzeyi, açlık 14

21 glukoz/insülin oranı, OGTT ve HOMA dır (51,52). Açlık kan şekeri (AKŞ) önemli bir göstergedir. Hiperandrojenemik anovulatuar tüm kadınlara 75 gr OGTT yapılmalıdır. Normal açlık insülin miktarının üst seviyesi çoğu laboratuarda µu/dl olarak ölçülmüştür. AKŞ/insülin oranının < 4,5 olması PKOS lu hastalarda insülin rezistansının bir göstergesidir (44). Ancak bu yöntemin, insülin duyarlılığının altta yatan fizyolojisini yansıtmada yetersiz kaldığı yönünde eleştiriler vardır. Hiperglisemik Glukoz Klemp Tekniği: Metabolize edilen glukozun insüline oranı ile insülin duyarlılığı hesaplanır (metabolize glukoz / insülin) (51,53,54). Öglisemik Hiperinsülinemik Klemp Tekniği: İnsülin infüzyon sistemine intravenöz olarak glukoz infüzyonu verilmesinde hastanın öglisemik sınırlarda tutulması prensibine dayanır (51,53,55). İD değerlendirilmesinde altın standart kabul edilir. Bu oldukça pahalı, zaman alıcı, hastalarca kolay kabul görmeyen, karmaşık, bir takım ekipman ve iyi eğitimli personel gerektiren bir yöntemdir. Öglisemik hiperinsülinemik klemp bu nedenlerden dolayı insülin direnci ve ilgili bozuklukları araştıran çok sayıda vakayı içeren çalışmalar için uygun bir test değildir. İntravenöz İnsülin Tolerans Testi: Pahalı olmayan hızlı, uygulaması kolay, nisbeten güvenli bir yöntemdir. Sonuç değer ne kadar çok yüksek olursa insülin direncinin o kadar az olduğu düşünülür (51,54). Oral Glukoz Tolerans Testi ve Homeastozis Model Assesment: OGTT karbonhidrat metabolizmasını değerlendirmek üzere geliştirilmiş yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Test esnasında ölçülen plazma insülin ve glukoz seviyeleri, pankreatik beta hücrelerinin insülin sekresyonunu ve dokuların insüline cevap kabiliyetini yansıtmasından dolayı, beta hücre fonksiyonlarını ve insülin duyarlılığını değerlendirmek için de sıklıkla kullanılır (50,53,54). HOMA; beta hücre fonksiyonu ve insülin direnci hakkında bilgi veren ve değerlendirmede açlık plazma insülin ve glukoz seviyelerinin kullanıldığı bir yöntemdir. HOMA: (açlık serum insülini x açlık serum glukozu) / 22.5 HOMA diğer tekniklere göre daha basit ve pahalı olmayan bir alternatif olarak yaklaşık 20 yıldır kullanılmaktadır. OGTT de HOMA hesaplaması yapılarak İD ölçümünün daha kolay ve risksiz halledilebileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu açlık glukozu ve insülin konsantrasyonunun aritmetik örneklemesinden insülin duyarlılığının belirlenmesinde 15

22 kullanılan bir metoddur (51,53). Bu metoda göre yüksek HOMA puanları düşük insülin duyarlılığını göstermektedir. Oral glukoz tolerans testi: 75 veya 100 gr glukoz oral yoldan verildikten sonra 2 4 saat içinde değişik aralıklarda glukoz veya glukozla beraber insülin değeri bakılır. Bu testte; 0, 30, 60 ve 90'ninci dakikadaki glukoz değerleri kriter olarak alınabilir (56,57). Klinikte pratik uygulamada AKŞ bakılır, 75 gr glukoz oral yoldan verilir. Postprandiyal 2. saat kan glukozu < 140 mg/dl ise normal, mg/dl ise bozulmuş ve kan glukozu 200 ise diabetes mellitus olarak tanımlanır. Quantitative İnsülin Sensitivity Check Index (QUICKI): QUICKI= 1/[log(AI)+log(AG)] olarak hesaplanır. HOMA indeksi gibi, hem normoglisemik hem de hiperglisemik hastalarda kullanışlı bir testtir. Klemp teknikleriyle karşılaştırıldığında insülin direnci saptamakta iyi bir sensitivite ve spesifisite gösteren QUICKI, standart değeri hala belirlenmeyip değerlendirme aşamasındadır. İnsülin direnciyle ters orantılı olup değeri düştükçe insülin direncinin derecesi artmaktadır (58). Pratikte en kullanışlı olan damara girmeyi en az gerektiren testler; açlık insülin, açlık glukoz / açlık insülin, 75 gr OGTT, HOMA-IR ve QUICKI dir. Tablo 2. İnsülin duyarlılığını gösteren testler (54) TEST ÖLÇÜM NOR MAL DEĞER Hiperinsülinemik klemp Mean glukoz kullanımı / mean plazma insülin konsantrasyonu >1.1x10-4 HOMAIR Açlık insülini (μu/ml) x açlık glukozu (mmol/l) <2.77 Glukoz/insülin oranı QUICKI (Quantitatif insülin sensitivity check index) Açlık glukozu (mg/dl) / açlık insülini (μu/ml) 1/[log açlık insülini (μu/ml) + log açlık glukozu (mg/dl)] >4.5 >0.357 Açlık insülini Ölçüme bağlı *Normal değerler kullanılan insülin ölçüm yöntemine göre değişebilir. 16

23 PATOLOJİ Hudhesdon polikistik overlerde gözlenen patolojik değişiklikleri aşağıdaki şekilde tanımlamıştır (59) : Overin yüzey alanı 2.8 kat artmıştır. Overdeki primordial folikül sayısı aynı, buna karşı büyüyen ve atreziye uğrayan folikül sayısı 2 kat artmıştır. Her over kistik folikül içerir. Tunika albuginea kalınlığı %50 artmıştır. Kortikal stromada 1/3, subkortikal stromada 5 kat artış vardır. Over hilusundaki hücrelerde 4 kat artış saptanmıştır. PKOS VE AYIRICI TANI PKOS hem fonksiyonel hem de neoplastik birçok patoloji ile benzer semptomlar vermektedir. Tedaviye başlamadan önce yapılacak tanısal işlemlerle PKOS semptomlarının bazılarını taşıyan hastalıkların ayırıcı tanısı yapılmalıdır. verilmiştir: Aşağıda PKOS ile ayırıcı tanısı yapılması gereken hastalıklar liste halinde Androjen sekrete eden tümörler (sertoli-leydig hücreli, granüloza-teka hücreli, adrenal adenom, adrenal karsinom) Eksojen androjen alımı (danazol, androjenik oral kontraseptifler) Nonklasik konjenital adrenal hiperplazi Cushing sendromu, akromegali İnsülin salınımında genetik defekt Primer hipotalamik amenore, primer ovaryen yetmezlik 17

24 Tiroid hastalıkları, hiperprolaktinemi İdiyopatik hirsutizm, hipertekozis sendromları) Ciddi insülin rezistansı sendromları (Konjenital lipoatrofi, lipodistrofi PKOS ve METABOLİK SENDROM Metabolik sendrom ilk olarak 1980 li yılların sonuna doğru Reaven tarafından sendrom X adıyla, HT, obezite ve dislipidemi gibi sıklıkla insülin direnciyle ilişkili olan kardiyovasküler risk faktörlerinin bir arada bulunduğu klinik tablo olarak tanımlanmıştır (26). Sendrom daha sonra Reaven s sendromu, kardiyovasküler metabolik sendrom, ölümcül dörtlü, insülin reziztans sendromu, dismetabolik sendrom ve metabolik sendrom gibi farklı isimlerle anıldı. WHO, 1999 yılında metabolik sendrom tanı kriterlerini revize etti. İD, obezite, hipertansiyon ve dislipidemiden oluşan kompleks metabolik sendrom veya insülin rezistans sendromu olarak tanımlanmıstır. Metabolik sendromlu hastalarda hiperkoagülabilite, endotel fonksiyon bozukluğu, enflamasyon ve koroner arter hastalığı normal populasyona göre anlamlı olarak daha yüksek oranda görülür. Metabolik sendromda görülen bu metabolik bozukluklardan insülin direnci sorumlu tutulmaktadır. Metabolik sendromlu hastalarda insülin aracılı vazodilatasyonun bozulduğu bilinmektedir. Vazodilatasyon bozukluğunun endotel fonksiyon bozukluğuna yol açtığı, endotel fonksiyon bozukluğu sonucunda plak oluşumunun arttığı, yağ dokusunda lipolizin artması sonucunda serbest yağ asitlerinin arttığı ve bunun da endotel fonksiyon bozukluğunu daha da artırdığı gösterilmiştir. Ayrıca böbreklerde sodyum tutulumunun arttığı, sempatik sinir sisteminin aktive olduğu ve bunlara bağlı olarak hipertansiyon geliştiği gösterilmiştir. Birçok sistemi etkilemesi ve kardiyovasküler risk faktörlerini artırması metabolik sendromu bir halk sağlığı problemi haline getirmiştir (Şekil 5). Metabolik sendrom yetişkin yaş grubunda yaklaşık %22 oranında görülür ve yaşla birlikte görülme insidansı artar (60-61). İlginç olarak sendromun İD, obezite ve dislipidemi gibi birçok özelliği PKOS da da bulunmaktadır. Bu nedenle PKOS un metabolik sendromun erken bir klinik tezahürü olabileceği gündeme gelmiştir (60-61). 18

25 PKOS lu kadınlarda metabolik sendrom tanısı koyabilmek için şu beş özellikten üçünün birlikteliği gerekir (60): 1. Abdominal obezite, Bel/Kalça oranı > 0.85, Bel çevresi > 88cm 2. Trigliserid 150 mg/dl 3. HDL kolesterol 50 mg/dl 4. Kan basıncı 130/85 mm/hg mg/dl 5. Açlık ve 2. saat OGTT glukoz değerleri mg/dl ve / veya PKOS UN UZUN DÖNEM SONUÇLARI 1. Obezite (abdominal obezite) 2. Diabetes mellitus 3. Hipertansiyon 4. Endometrium karsinomu (karşılanmamış östrojene bağlı) 5. Koroner arter hastalığı ve lipit profilinde anormallikler 6. Endotel fonksiyon bozukluğu ve buna bağlı komplikasyonlar 7. Kemik kütlesinde artış ( olumlu tek sonuç) 19

26 Şekil 5. Polikistik over sendromunda kardiyovasküler hastalık gelişim sürecini gösteren basamaklar (62) OVULASYONUN TEMEL FİZYOLOJİSİ Pubertede ovaryen kortekste yüz binlerce primordiyal folikül vardır. Gn lerden bağımsız şekilde bilinmeyen sinyallere cevap olarak yüzlerce primordiyal folikül gelişmeye başlar. Erken foliküler gelişim döneminde oosit büyür ve granüloza hücreleri preantral folikül oluşturmak üzere çoğalır. İstirahat halindeki inaktif primordiyal folikülden primer folikül gelişim dönemine (recruitment) kadarki folikülogenez dönemi Gn lere bağımlı olmamasına rağmen sonraki basamaklar için yeterli Gn uyarısı 20

27 gereklidir. Yeterli gonadotropik uyarı olmazsa foliküller atreziye gider. Recruitment döneminden sonra foliküllerin %99 undan fazlası atreziye giderken %1 inden azı ovulasyonla sonlanır (63). Recruitmente giren folikülden ovulatuar folikül gelişebilmesi için gereken süre, yaklaşık 85 günlük birkaç menstuel siklusu içerir (43,64). Bu aşamada antral foliküller akut bir şekilde gelişimin ileri evreleri için FSH ya bağımlı hale gelir (64). Menstruasyondan önce doğal sikluslarda östrojen düzeylerindeki azalma ile santral negatif feed back etki ortadan kalkar ve Gn düzeylerinde artış meydana gelir (65). İki hücre iki Gn teorisine göre insanlardaki preantral ve antral foliküllerde LH reseptörleri yalnız teka hücrelerinde, FSH reseptörleri ise yalnız granüloza hücrelerinde bulunmaktadır. Tekal doku LH ya yanıt olarak androjen üretir. Bu androjenler granüloza hücrelerinde FSH uyarımlı aromatizasyonla östrojenlere dönüştürülür (Şekil 6). FSH, granüloza hücre proliferasyonunu ve diferansiasyonunu uyarırken daha fazla FSH reseptör oluşumunu ve aromataz üretimini de artırır (65). LH, östrojen sekresyonu için substrat olmak üzere granüloza hücrelerine geçen A nın teka hücrelerinde üretimini stimüle eder. Bu basamak FSH ile indüklenen aromataz enzimi tarafından katalize edilir. Foliküler gelişim başlamadan önce FSH konsantrasyonları belli bir düzeyin üzerine çıkmalıdır (FSH treshold). Tresholdun geçildiği bu periyod (FSH penceresi), normal siklusta daha büyük foliküller tarafından üretilen artan östrojen düzeylerinin negatif feed back etkisine bir cevap olarak erken midfoliküler fazda oluşan FSH daki dereceli azalma ile sınırlandırılır (65). FSH reseptörlerinin daha az sayıda olduğu küçük foliküller FSH tresholdunun altındaki FSH düzeyleri ile daha fazla stimüle edilmez ve atreziye giderler (66). Bundan dolayı her siklusta yüzlerce primordiyal folikülün gelişmeye başlamasına rağmen genellikle tek bir folikül ovulasyon aşamasına ulaşır. Matür preovulatuvar folikül tarafından üretilen E2 düzeyinin hızla artması ovulasyonu başlatacak olan midsiklustaki LH pikini kolaylaştırır. Dolaşımdaki E2 nin düzeyi ve bunun süresi LH pikinin ne zaman oluşacağını belirleyen faktör olarak görülmektedir. E2 nin maksimum konsantrasyona ulaşmasından saat ve LH pikinden yaklaşık 12 saat sonra ovulasyon oluşur (43, 67). Granüloza ve teka hücrelerinin anjiogenezis ve luteinizasyonu sonucunda korpus luteum oluşur. Korpus luteumun ömrü ve steroidojenik kapasitesi sürekli tonik LH sekresyonuna bağımlıdır (43). Luteinizasyondan sonra P nin primer steroidal hormon olmasına yol açan steroid hormon üretiminde değişiklik meydana gelir. Korpus luteumda ayrıca östrojen üretme kapasitesi de vardır. İmplantasyon ve gebelikle beraber trofoblastlardan hcg üretimi korpus luteum fonksiyonunun devamlılığını sağlar. Luteal P, plasentanın P üretimini üstleneceği zamana kadar yaklaşık 8 hafta gereklidir. Gebelik oluşmazsa çok seyrek LH 21

28 pulslarının sonucu olarak LH düzeyleri, korpus luteumun devamlılığını sağlayacak düzeyden çok aşağıda olacaktır (65). Korpus luteum regrese olarak P ve E 2 düzeylerinde azalma meydana gelir ve menstruel kanama oluşur. FSH düzeyleri, E nin negatif feed back etkisinin olmamasından dolayı yükselir ve tekrar yüzlerce folikül gelişmeye başlar. Şekil 6. İki hücre iki gonadotropin teorisi ANOVULASYON A- Santral defektler: Feed-back sinyaller yeterli olsa da hipotalamohipofizer aksta bazı patolojiler santral mekanizma ile anovulasyona neden olmaktadır. Yoğun stres, anksiyete ve ani olarak kilo kaybı, anoreksia nevroza gibi patolojilerde GnRH pulsatil salınımı inhibe olarak anovulasyon olmaktadır (43,68). B- Anormal feed back sinyaller: E 2 seviyesi belirli düşüş sağlayamazsa FSH yeterli olarak salgılanamaz ve FSH etkisi ile sağlanacak olan foliküler ve hormonal cevap oluşamaz. E 2 düzeyi, LH salınımını sağlayacak olan gerekli düzeye ulaşamazsa, LH salınımı ile sağlıklı ovulasyon gerçekleşemez. C- Overe bağlı nedenler: Lokal otokrin ve parakrin faktörlerin disfonksiyonu, normal foliküler gelişime engel olabilmektedir. İntraovaryen steroid sentezinin regülasyonu foliküler gelişim ve hormonal organizasyon ile sağlıklı ovulasyon için anahtar görevi görmektedir (68). 22

29 D- PKOS: Kronik anovulasyona bağlı olarak menstrüel düzensizlikler PKOS un primer karakteristiklerindendir. E- Obezite: Anovulasyon, polikistik over ve obezite arasında yakın bir ilişki vardir. Araştırmalara göre anovulatuar ve polikistik overleri olan hastaların yaklaşık %35 ila 60 ında obezite mevcuttur (69). ANOVULASYONUN WHO SINIFLAMASI WHO grup I: Hipotalamo-Pituiter Yetmezlik. Bu grupta hipotalomopituiter düzeyde defekt vardır. FSH ya da PRL düzeyleri normal ya da düşük olmakla beraber östrojen eksikliği mevcuttur. Bunlarda tipik olarak amenore vardır. P challenge testine cevap olarak kanama meydana gelmez. Genellikle ovulasyon için pulsatil GnRH infüzyonları ya da enjektabl Gn ler gereklidir. WHO grup II: Hipotalamo-Pituiter Disfonksiyon. Bu kadınlarda östrojen eksikliği yoktur. FSH ve PRL düzeyleri normaldir. Tipik olarak oligomenoreleri vardır. Ancak amenore ya da anovulatuvar sikluslar olabilir. P challenge testine cevap olarak kanama görülür. Bu tip anovulasyon, en sık anovulasyon tipidir ve PKOS bu grubun içindedir. Bu grup için insülin sensitizanlar, KS ve son zamanlarda aromataz inhibitörleri gibi oral ajanlar Oİ de faydalıdır. WHO grup III: Ovaryen Yetmezlik: Bu kadınlarda da esas olarak bozulmuş ovaryen rezerv ve azalmış ovaryan folikül sayısına bağlı olan primer ovaryen yetmezliğe sekonder olarak artmış Gn düzeyleri vardır. Bunlar çeşitli ovaryen stimülasyon metotlarına dirençlidirler ve bunların infertilitesine en iyi yaklaşım oosit alımıdır. WHO grup IV: Konjenital veya Akkiz Genital Yol Bozuklukları: Endometriumun mevcut olduğu ancak progesteron verilerek çekilme kanaması sağlanamayan hastalar bu gruba girerler. WHO Grup V: Hipotalamo-hipofizer bölgede yer kaplayıcı lezyonu olan hiperprolaktinemik hastalar 23

30 WHO Grup VI: Hipotalamo-Hipofizer bölgede yer kaplayıcı lezyonu olmayan hiperprolaktinemik hastalar WHO Grup VII: Hipotalamo-Hipofizer bölgede yer kaplayıcı lezyonu olan normoprolaktinemik hastalar (43). OVULASYONU GÖSTEREN TESTLER Ovulasyonun konfirme edilmesi ve luteal faz fonksiyonunun araştırılması ovulasyon indüksiyonu ve seçilecek ajanin belirlenmesi açısından önemlidir. a-progesteron sekresyonunun araştırılmasına yönelik testler: Yakın döneme kadar yapılan testler; lüteinizasyon olması sonucu gelişen progesteron sekresyonu tespitine yönelikti fakat direkt olarak ovulasyonu değil, lüteinizasyonu göstermekteydiler. Bu konuda başvurulan üç temel test sırası ile progesteron ölçümü, bazal vücut sıcaklığı tespiti, endometrial biyopsinin değerlendirilmesidir. Luteal faz progesteron ölçümü ovulasyonun konfirme edilmesi için sıklıkla kullanılan ve uygulanımı basit bir testtir. Belirlenen gün veya günlerde herhangi bir doktor vizitine gerek duyulmadan uygulanan bir testtir. Numerik olarak laboratuarlar arasında fark olabilmektedir. Bazı çalışmalarda düzenli menstrüel siklusu olan hanımlarda progesteron düzeyi en az 3 ng/ml olarak tespit edilmiştir (70). Öte yandan, birçok araştırmada spontan konsepsiyon sikluslarında bu seviye 10 ng/ml olarak tespit edilmiştir (71-73). Progesteron kontrolü, spontan ve KS ile ovulasyon indüksiyonu uygulanan sikluslarda adetin 21. gününde, KS/HCG ya da FSH/HCG tedavi sikluslarında post-hcg den 7 gün sonra yapılmaktadır (74). b- Ultrasonografi ve laparoskopi ile ovulasyon değerlendirilmesi: Folikül rüptürü ve rüptüre olmayan folikülün lüteinizasyonu seri USG ile tespit edilebilir. Folikülün kaybı, büzüşme olması, korpus luteum görünümü ve douglasta sıvı ovulasyon lehinedir, fakat USG ile ovulasyon tespitinde belirli sensitivite ve spesifite değerleri mevcuttur ve %100 gösterge olarak kabul edilmemelidir. Laparoskopide ovulasyon stigmasının direkt izlenmesi de tanıda önemlidir. Üriner LH kitleri: Menstruel siklusta LH piki saat önce görülür. Beklenen ovulasyondan birkaç gün önce üriner kitlerle ölçüme başlanır. Fertilitenin 24

31 maksimum olduğu zaman LH nın saptanmasını takip eden 2 gündür. Ancak yanlış negatif sonuç çok fazladır. Ovulasyonun kesin kanıtı gebeliğin oluşmasıdır! PKOS TA TEDAVİ MODALİTELERİ PKOS ta tedavi, önünde bulundurularak yapılmalıdır. hasta yakınmalarına göre ve uzun dönemdeki riskleri göz Tedavinin hedefleri şu şekilde olmalıdır: 1. Sirkülasyondaki androjen seviyesinin ve üretiminin azaltılması ve hirsutizm, akne, sebore gibi kozmetik problemlerin düzeltilmesi 2. Endometriumu karşılanmamış östrojenin etkilerine karşı korumak 3. Vücut ağırlığını normal seviyelere indirmek 4. Kardiyovasküler riskleri azaltmak 5. Hiperinsülineminin kardiyovasküler sistem ve diabetes mellitus riski üzerine olan etkilerinden sakınmak 6. Gebelik sağlamak için ovulasyonu indüklemek PKOS TA OVULASYON İNDÜKSİYONU PKOS ta ovulasyon indüksiyonunda eğer VKİ artmış ise öncelikle kilo kaybı tedavinin ilk basamağıdır. Medikal Oİ de ilk basamak tedavi KS ile Oİ dir. İD patofizyolojide önemli olduğu için insülin sensitize edici ajanlar tek başına ya da Oİ de kullanılan diğer ajanlarla kombine edilebilir. KS ye cevap vermeyen olgularda Gn lerle Oİ uygulanır. Yine gebelik elde edilemezse ovaryen cerrahi veya İVF yapılır. 25

32 Diet ve egzersiz PKOS lu kadınlarda artmış vücut yağ miktarı, İD ve bununla ilişkili klinik sekelleri kolaylaştırır. Santral obezite ve VKİ; İD, hiperinsülinemi ve hiperandrojeneminin majör belirleyicileridir PKOS lu hastanın yer aldığı geniş bir çalışmada VKİ 30 kg/m 2 den yüksek olan kadınların infertilite oranı VKİ si 30 kg/m 2 den düşük olan kadınlara göre %40 daha fazla olduğu görülmüştür (75). Dolaşımdaki insülin ve androjenlerin düşürülmesi tek başına spontan ovulasyonu sağlayabileceğinden zayıflama tedavisi PKOS ta ilk seçenek olmalıdır. İdeal zayıflama için VKİ 27 kg/m 2 nin altına inmelidir. Bunun için diyet ve egzersiz programları önemlidir. Kardiyovasküler risklerin ve diğer metabolik risklerin azaltılmasında da en önemli komponent zayıflamadır (76). Ovulasyonu indükleyici ajanlar VKİ kg/m 2 nin üzerinde olan hastalarda daha az etkilidir (77). Bu nedenle VKİ 26 kg/m 2 den yüksek olan hastalarda bütün tedavilerin başlangıcı ve ana komponenti kilo kaybıdır. Kilo kaybı sonucunda obez PKOS lularda daha çok obeziteyle ilişkili hiperinsülinemideki düzelmeye bağlı olarak ovulatuar disfonksiyon ve hiperandrojenizmde belirgin düzelme olduğu gösterilmiştir (49,75). Kilo kaybı ile gebelik oranlarında da düzelmeler olur (75). Ayrıca obez infertil kadınlardaki kilo kaybı ile ovulatuar disfonksiyon devam etse bile tüm infertilite tedavilerinin sonuçlarında daha iyi reprodüktif cevaplara yol açar (78). Clark ve arkadaşları ağırlıkta %5 lik azalmanın bile hiperandrojenemiyi düzeltiğini, İD yi azalttığını, ovulasyon ve infertiliteyi düzelttiğini göstermişlerdir (78). Kilo kaybedemeyen obez PKOS lu kadınlar, hiperinsülinemi ve sonuçlarının olduğu normal ağırlıktaki kadınlar ve kilo kaybının ovulasyonu sağlayamadığı durumlar için medikal ovulasyon indüksiyonu bir sonraki basamaktır (77). Ovulasyon indüksiyonu protokolleri Tedavinin prensibi overleri tek bir matür folikül elde etmek için stimüle etmek, ovulasyonu indüklemek ve doğal ilişki ya da intrauterin inseminasyon (İUİ) ile fertilizasyon ve gebelik oluşumunu sağlamaktır. Bunun ana basamakları şu şekildedir: Hastanın tanısını koymak için tam ve geniş bir değerlendirme yapılması, eğer altta yatan bir neden varsa onun düzeltilmesi gereklidir. Bir adet matür folikül oluşumunu stimüle etmek için uygun ilacın tespit edilmesi ve ovaryen cevabın tespiti için sıkı ve dikkatli bir monitörizasyon (USG ya da biyokimyasal testler ile) gereklidir. İlacın dozunun kişiye göre ayarlanması ve yan etki ve komplikasyonlarının önlenmesi, folikül uygun 26

33 boyuta ulaştığı zaman ovulasyon tetikleyicilerinin kullanılması ile ovulasyonun sağlanması, zamanlanmış cinsel ilişki ya da İUİ yapılması ve gebelik testini içerir. Klomifen sitrat (KS): KS kırk yılı aşkın süredir Oİ için kullanılan bir nonsteroidal trifeniletilen derivesidir (79-80). Özellikle PKOS olmak üzere östrojeni normal olan kadınlardaki ovulatuar bozuklukların tedavisinde ilk seçenektir. KS iki farklı stereoizomerin rasemik karışımıdır: Enklomifen ve zuklomifen. Enklomifen daha potent bir izomerdir ve primer olarak KS nin ovulasyon indükleyici etkilerinden sorumludur (79). Enklomifen düzeyleri kanda hızlıca temizlenirken zuklomifen çok daha yavaş bir hızla temizlenir (81). Bu daha az aktif olan izomerin düzeyleri tedaviden sonraki bir aydan daha fazla sürede dolaşımda tespit edilebilir ve diğer tedavi sikluslarında birikebilir. KS nin östrojenik ve antiöstrojenik etkileri vardır. Östrojen reseptörlerine bağlanarak etki eder. Östrojenden farklı olarak daha uzun bir süre östrojen reseptörlerine bağlanır (doğal östrojenin reseptörlere bağlı kaldığı süre saatler sürerken KS ninki haftalarca devam eder). Bu uzun süreli bağlanmadan dolayı östrojen reseptör yenilenme mekanizması ile etkileşerek bu reseptörlerin konsantrasyonunu azaltır (79). Ovulasyon indüksiyonundaki rolü hipotalamo-hipofizer seviyede östrojenin negatif feedback etkisini önlemesine bağlanmıştır (49). Ayrıca normal östrojen reseptörleri ile oluşan feed back mekanizmalar uzamış östrojen reseptör azalmasının sonucu olarak bloke olur. Bu normal negatif feed back mekanizmasının bozulması sonucu FSH penceresi genişleyerek multipl foliküler gelişim ve multipl gebeliğe neden olur. Başlangıç tedavisi olarak spontan ya da P ile indüklenmiş siklusun 2-5. gününde başlanıp, 5 gün 50 mg/gün kullanılır (81). Eğer ovulasyon olmazsa takipeden sikluslarda doz her siklus 50 mg/gün arttırılıp 5 gün mg/gün e çıkılabilir (49). Eğer 3 4 siklusta yüksek doza (150 mg/gün KS) rağmen ovulasyon olmazsa KS ye dirençli kabul edilir (75,82). PKOS lu anovulatuar kadınların %20-25 i KS ye cevap vermez. Bu hastalar KS ye cevap verenlere göre daha obez, daha hiperandrojenik ve insülin rezistandır (49,83). Başarısız tedavi sikluslarından sonra sıkça oluşan fonksiyonel ovaryen kistlerdir. Gebeliğin oluştuğu sikluslarda bile OHSS nadirdir. Diğer yan etkiler vazomotor semptomlar, uyku bozuklukları, mizaç değişiklikleridir. Nadiren görme problemleri oluşabilir, geri dönüşümlüdür ve oluşursa tedavi kesilip alternatif tedavilere geçilir. Multipl gebelik oranları %5-10 arasındadır (79,81). Bunların büyük çoğunluğunu ikiz gebelikler oluşturur. Bunlardan %1 inde üçüz ya da daha fazla sayıda çoğul gebelik oluşur (49). KS nin gelişen fetus üzerine teratojenik etkilerinin olduğuna yönelik teorilerin olmasına rağmen fetusun KS ve metabolitlerine maruz 27

34 kalmasıyla yüksek spontan abortus ve doğum defekti arasındaki ilişkiyi açıklayan zayıf deliller vardır (49). KS nin gebelik riskinin kategori X olduğu varsayılır (80). Bu durum KS nin yarı ömrünün 5 gün 3 hafta kadar uzun olduğu ve vücut yağında depolandığı göz önüne alındığında önemlidir. 50 mg/gün KS ile %50 oranında ovulasyon elde edilmiştir (49). KS tedavisi sonrası PKOS lu hastaların %70-80 inde ovulasyon elde edilirken bunların sadece %40 ında gebelik oluşur, aynı çalışmalardaki abortus oranları %13-25 tir (50,84). Ovulasyon ve gebelik oranları arasındaki büyük farklılığın ve yüksek abortus oranlarının en muhtemel sebebi, KS nin uzun yarı ömrüne bağlı östrojen reseptörlerinde yaptığı down regulasyon sonucunda periferik hedef dokularda özellikle servikal mukus üretimi ve endometrium üzerine istenmeyen antiöstrojenik etkileri olabilir (49,84). Gönen ve arkadaşları (85) açıklanamamış infertilite nedeniyle KS kullanan kadınların %30 unda implantasyon için yeterli kalınlıktan daha az endometrial kalınlık tespit ettiler. Ovulasyon sırasında endometriyal kalınlık 8 mm den az ise konsepsiyon için kötü prognoz göstergesidir (81). Ayrıca erken luteal fazda ve periimplantasyon evresinde azalmış uterin kan akımı bir kısım hastada bile olsa zayıf KS tedavisi sonuçlarını açıklayabilir (84,86). Diğer vakalarda luteal faz yetmezliği oluşabilir (49). KS tedavisinin sonuçların iyileştirilmesi için yapılan tedavilerin (ilave östrojen kullanımı, tedaviye menstruel siklusun daha erken döneminde başlanması gibi) hiçbiri KS nin periferal antiöstrojenik etkilerinden kaçınmada tam olarak başarılı olamamıştır. Klomifen sitrat direnci maksimal doza ( mg) rağmen ovulasyonun sağlanamaması olarak tanımlanır. Klomifen sitrat direnci göstergeleri ileri yaş, VKİ, bazal LH, bazal FSH, bazal testosteron, post klomifen LH ve FSH ve testosterondur (83). Gonadotropinler: Günümüzde 4 farklı gonadotropin preparatı üretilmektedir: LH l - İnsan menopozal gonadotropini ( Menotropinler, hmg ): 75 IU FSH, 75 IU 2- Üriner saf FSH ( Ürofollitropin, u-p-fsh ): 75 IU saf-fsh, < %1 LH (87) 3- Yüksek saflıkta üriner FSH ( u-hp-fsh ) 28