LĠMĠTEN 320 mg FĠLM TABLET

Transkript

1 LĠMĠTEN 320 mg FĠLM TABLET FORMÜLÜ Her bir film tablet etken madde olarak 320 mg valsartan, yardımcı madde olarak mannitol (E421) ve sodyum hidrojen karbonat, boyar madde olarak titanyum dioksit (E171) içerir. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik Özellikler Valsartan, anjiyotensin I (AT 1 ) reseptörleri üzerinde etkili olan spesifik bir anjiyotensin II (AT 2 ) reseptör antagonistidir. Anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ADE, kininaz II) katalizlediği reaksiyonda anjiyotensin I, anjiyotensin II ye dönüşmektedir. Anjiyotensin II, reninanjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli baskılayıcı maddesidir. Bu madde vazokonstriksiyon sağlama, aldosteron sentezini ve salınmasını teşvik etme, kardiyak stimülasyon sağlama ve sodyumun böbreklerden geri emilimini sağlama gibi etkilere sahiptir. Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör blokörüdür. Anjiyotensin II nin bilinen etkilerinden sorumlu olan anjiyotensin I reseptör alt-tipini selektif olarak etkiler. Böylece anjiyotensin II nin vazokonstriktör ve aldosteron salgılayıcı etkisini engeller. Valsartan ile AT 1 reseptör blokajından sonra yükselen AT 2 plazma seviyeleri, bloke olmayan ve AT 1 reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT 2 reseptörlerini stimüle eder. AT 1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bu reseptöre olan ilgisi, AT 2 reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır (yaklaşık misli). Valsartan, anjiyotensin I'i li'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkili olmadığı ve bradikinin yıkımını inhibe etmeği için, bradikinin birikimine bağlı öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkilere de neden olmaz. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda kuru öksürük görülme sıklığı valsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı şekilde (p<0.05) daha düşük olmuştur (%2.6 ya karşılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük şikayetleri olan hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, valsartan kullanan hastaların %19.5 inde, tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0 unda ve bir ADE inhibitörü alan hastaların ise %68.5 inde öksürük görülmüştür (p<0.05). Ayrıca, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunları bloke etmez. Anjiyotensin II nin etkilerini bloke ederek kalp hızında önemli bir etki yaratmadan sistemik vasküler direnci düşürür. Valsartanın düşük dozda bir diüretikle (hidroklorotiyazid) kombine olarak kullanımı kan basıncında ek bir azalma etkisi meydana getirmekte ve birlikte kullanımları iyi tolere edilmektedir. 1

2 Hipertansiyon Hipertansiyon tedavisi için valsartan verilmesi, nabız sayısında değişiklik yapmaksızın, kan basıncının düşürülmesine yardımcı olur. Hastaların çoğunda, antihipertansif etki valsartanın tek doz olarak verilmesinden yaklaşık 2 saat sonra başlar ve 4-6 saat içerisinde en yüksek düzeyde kan basıncı düşüşü gözlenir. Antihipertansif etki ilacın uygulanmasından sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlarda kan basıncındaki maksimal azalma, uygulanan doz miktarı önemli olmaksızın, genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın tiyazid tipi diüretiklerle (hidroklorotiyazid) kombine olarak kullanımının sonucunda kan basıncının düşürülmesinde önemli bir katkı sağlanır. Tedavinin birden bire kesilmesi sonucunda kan basıncında ani bir yükselme veya klinik bir yan etki gözlenmemiştir. Yaş, ırk veya cinsiyet gibi faktörlerin de antihipertansif etki üzerinde herhangi bir etkisine rastlanmamıştır. Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalışmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glikozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkileri görülmemiştir. Kalp yetmezliği Hemodinamik ve Nörohormonlar: Pulmoner kapiler basıncı 15 mm Hg veya daha yüksek olan, NYHA sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği vakalarının katıldığı 2 kısa süreli, kronik tedavi çalışmasında, hemodinamik parametreler ve plazmadaki nörohormon düzeyleri ölçülmüştür. Bunlardan, kronik olarak ADE inhibitörü kullanan hastaların yer aldığı bir çalışmada, ADE inhibitörüyle birlikte verilen tek veya çoğul valsartan dozları, hemodinamik parametrelerde ve bu arada pulmoner kapiler basınçta, pulmoner arter diastolik basıncında ve sistolik kan basıncında düzelme sağlamıştır. 28 günlük tedaviden sonra plazma aldosteron ve plazma noradrenalin düzeyleri azalmıştır. Yalnızca önceki 6 ay içerisinde ADE inhibitörü kullanmamış olan hastaların katıldığı ikinci çalışmada ise valsartan; 28 gün devam eden tedavi sonunda pulmoner kapiler basınçta, sistemik damar direncinde, kalp dakika hacminde ve sistolik kan basıncında anlamlı düzelme sağlamıştır. Uzun süreli valsartan kalp yetersizliği çalışmasında (Val-HeFT), valsartan grubundaki plazma norepinefrin ve beyindeki natriüretik peptid düzeyleri, plasebo grubuna göre başlangıca kıyasla anlamlı şekilde azalmıştır. Morbidite ve mortalite: Kalp yetmezliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) hastalarına, valsartanın morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karşılaştıran, kontrollü, çok-uluslu, randomize bir çalışma olan valsartan kalp yetmezliği çalışması (Val-HeFT) uygulanmış; hastalar ADE inhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve beta-blokör (%36) dahil standart kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanılmak üzere rastgele gruplandırılmışlardır. Yaklaşık 2 yıl süren bu çalışmada hastalarda, bütün nedenlere bağlı mortalite valsartan ve plasebo gruplarında birbirine yakın olmuş; buna karşılık valsartan 2

3 grubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıştır. Valsartanla sağlanan başlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmaya kadar geçen zamanda %27.5 azalma şeklinde olmuştur. Bu faydalar en çok, ADE inhibitörü ya da betablokör kullanmayan hastalarda elde edilmiştir. Buna karşılık beta blokör, ADE inhibitörü ve ARB (anjiyotensin II reseptör blokörü), valsartandan oluşan üçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranları, plasebo lehine olmuştur. Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mı yansıttığı, yoksa şans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Ölüm oranının artmadığı hastalarda yapılan VALIANT (VALsartan In Acute myocardial infarction) benzeri diğer çalışmalar üçlü kombinasyonlar hakkındaki kaygıları azaltmıştır. Efor toleransı ve kapasitesi: Valsartanın, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40) olan NYHA sınıf II, III ve IV vakalarda efor toleransı üzerindeki etkisi, Modifiye Naughtnon Protokolü kullanılarak değerlendirilmiş, efor süresinin başlangıçtakine göre uzadığı ve bu süredeki ortalama artışların valsartan grubunda, plaseboya kıyasla daha fazla olduğu görülmüştür. ADE inhibitörü kullanmayan hastalarda valsartan ile elde edilen süre uzaması, plaseboyla elde edilenin 2 katı olmuştur. Çalışma başlangıcından önce en az 3 aydır ADE inhibitörü kullanan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %45 olan NYHA sınıf II ve III kalp yetmezliği vakalarında valsartanın efor kapasitesi üzerindeki etkisi, 6 dakikalık yürüme testi kullanılarak enalapril ile karşılaştırılmıştır. Alınan sonuçlar, günde mg arasında değişen valsartan dozlarının, daha önce ADE inhibitörü tedavisiyle stabilize olan ve doğrudan doğruya valsartan ya da enalapril kullanmaya başlayan hastalarda 6 dakikalık yürüme testiyle ölçülen efor kapasitesi üzerinde en az, günde 5-10 mg enalapril kadar etkili olduğunu göstermiştir. NYHA sınıfı, belirti ve semptomlar, yaģam kalitesi, ejeksiyon fraksiyonu: Valsartanla tedavi edilen NYHA sınıfı hastalarında dispne, yorgunluk, ödem ve ral dahil kalp yetmezliği belirti ve semptomları ile ejeksiyon fraksiyonunda plaseboya kıyasla anlamlı düzelme ve artışlar elde edilmiş, yaşam kalitesinin plasebo kullananlardan daha iyi olduğu görülmüştür. Miyokard infarktüsü sonrası Hastalar üzerinde yapılan çalışmalar sonucunda valsartanın (günde 2 defa 20 mg ile başlanıp, en fazla günde 2 defa 160 mg olmak üzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan) miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında etkili olduğu görülmüştür. Valsartan ayrıca kardiyovasküler mortalitenin azaltılması ile ilk kardiyovasküler ölüm, kalp yetmezliği nedeniyle meydana gelen hospitalizasyon ve miyokard infarktüsünün tekrarlamasına kadar geçen sürenin uzatılmasında da etkili olmuştur. 3

4 Farmakokinetik Özellikler Absorpsiyon: Valsartan oral yolla kullanımı sonrasında gastrointestinal bölgeden hızla absorbe olur. Doruk plazma konsantrasyonuna uygulamadan 2-4 saat sonra ulaşılır. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında eğrinin altındaki alan (EAA değeri) %48, doruk plazma konsantrasyonu (C maks ) %50 azalır. EAA ve C maks değerlerinde, dozun klinikte kullanılan doz aralığında (günde 2 defa mg) artırılmasıyla birlikte lineer bir artış gözlenir. EAA değerindeki bu azalmaya terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzden valsartan, tok veya aç karnına alınabilir. Valsartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25'tir (%10-35). Antihipertansif etki ilacın oral olarak uygulanmasından 2 saat sonra başlar ve 24 saat boyunca devam eder. Bu özelliği günde tek doz halinde kullanılabilmesini sağlar. Tekrarlanan dozlarda alındığında kan basıncındaki azalma, uygulanan doz miktarı önemli olmaksızın, 2 hafta kadardır. Dağılım: Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%95) bağlanır. İntravenöz kullanım sonrasında kararlı durumdaki dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 17 l). Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz. Metabolizma: Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t 1/2 alfa<1 saat ve t 1/2 beta yaklaşık 9 saat). Plazma klerensi, karaciğerden geçen kan miktarı (saatte yaklaşık 30 litre) göz önünde tutulduğunda nispeten yavaştır (saatte yaklaşık 2 litre).başlıca metaboliti valeril 4-hidroksi valsartandır. Eliminasyon: Emilen valsartan dozunun %83 ü feçes yoluyla, %13'ü idrar yoluyla değişikliğe uğramadan vücuttan uzaklaştırılır. Değişmemiş ilacın %20 si metabolitleri şeklinde elimine olur. Bunun %9 unu esas metaboliti olan valeril 4-hidroksi valsartan oluşturur. Ortalama eliminasyon yarı ömrü 6 saattir. Valsartanın kalp yetersizliği olan hastalardaki ortalama pik konsantrasyonu zamanının ve eliminasyon yarı ömrünün, sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu gözlenmiştir. Valsartanın AUC ve C maks değerleri doğrusal artış gösterir ve klinik doz aralığının üzerindeki artan dozda (günde iki defa 40 ila 160 mg) hemen hemen orantılıdır. Ortalama akümülasyon faktörü yaklaşık 1.7 dir. Valsartanın oral yolla alımını takiben görünür klerensi yaklaşık olarak 4.5 l/h dir. Kalp yetersizliği olan hastalarda yaş, görünür klerensi etkilemez. Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum Valsartanın farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan, vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirine benzerdir. 4

5 Özel hasta grupları Çocuklar: Valsartanın çocuklar (<18 yaş) üzerindeki farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma yapılmamıştır. YaĢlılar: Yaşlı hastalarda kullanımında eğrinin altındaki alan (EAA değeri) %70, yarılanma ömrü ise %35 oranında artmıştır. Önerilen özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Cinsiyet: Valsartanın kadınlarda ve erkeklerde kullanımında farmakokinetiğine ilişkin belirgin bir fark görülmemiştir. Kalp yetmezliği: Kalp yetmezliği olan hastalarda valsartanın doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılıncaya kadar geçen süre ve eliminasyon yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerdekine yakındır. Oral kullanım sonrası valsartanın klerens, saatte yaklaşık 4.5 litredir. Kalp yetmezliği olan hastalarda yaş faktörü, valsartanın klerensini etkilemez. Böbrek yetmezliği: Farklı derecelerde böbrek yetmezliği görülen hastalarda böbrek fonksiyonu ile eğrinin altındaki alan (EAA değeri) arasında herhangi bir bağlantı görülmemiştir. Bu nedenle hafiften orta dereceye kadar böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <60 ml/dk.) olan hastalarda özel bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ciddi düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu görülen (kreatinin klerens <10 ml/dakika) ve diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır; ancak valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, vücuttan diyalizle uzaklaştırılması beklenmez. Bu durumdaki hastalarda kullanımında valsartan dozu dikkatle ayarlanmalıdır. Karaciğer yetmezliği: Emilen dozun %70 kadarı, başlıca değişikliğe uğramamış bileşik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniş kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemik valsartan düzeyleriyle karaciğer yetmezliği derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de, safra kökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetmezliği vakalarında, valsartan dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Safra sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartanın AUC değerinin yaklaşık ikiye katlandığı gözlenmiştir (Bkz. Uyarılar / Önlemler). ENDĠKASYONLARI Hipertansiyon Valsartan hipertansiyon tedavisinde endikedir. Tek başına veya diğer antihipertansif ajanlarla birlikte kullanılabilir. Kalp yetmezliği (NYHA sınıf II, III, IV) Diüretikler, dijitalis glikozitleri (digoksin, dijitoksin), ADE inhibitörleri ya da beta-blokörler gibi kalp yetmezliği standart tedavisi alan hastalarda kullanılabilir; bu standart tedavilerin hepsinin birden uygulanması zorunlu değildir. 5

6 Miyokard infarktüsü sonrası kalp yetmezliği Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikül yetmezliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, klinik bakımdan stabil hastaların yaşam süresinin uzatılmasında kullanılır. KONTRENDĠKASYONLARI Valsartan veya ilacın içerdiği bileşenlerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Hamileliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde ve emzirme dönemindeki kadınlarda, ayrıca safra kanalı obstrüksiyonu olan kişilerde kontrendikedir. Bilateral renal arter stenozu olan hastalarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Fetal / Neonatal morbidite ve mortalite Renin-anjiyotensin sistemine etki eden ilaçlar hamilelerde fetal/neonatal morbidite ve ölüme neden olabileceğinden hamilelik durumunda ilaç kullanımı bırakılmalıdır. Renin-anjiyotensin sistemine etki eden ilaçların ikinci ve üçüncü trimesterde kullanılması (hipotansiyon, neonatal kafatası hipoplazisi, anüri, geri döndürülebilen ya da geri döndürülemeyen böbrek yetmezliği ve ölüm dahil) fetal/neonatal hasara neden olabilmektedir. Fetal böbrek işlevinin azalmasına bağlı olarak oligohidramniyoz bildirilmiştir. İlaç kullanımına bağlı olup olmadığı kesin olarak bilinmemekle beraber, prematürite, intrauterin büyüme yavaşlaması ve belirgin duktus arteriyozus bildirilmiştir. Hipotansiyon İleri derecede sodyum açığı ve hacim açığı olan, yüksek doz diüretik alan hastalarda, valsartan tedavisine başlanmasından sonra ender vakalarda semptomatik hipotansiyon gelişebilir. Bu nedenle tedaviye tıbbi gözetim altında başlanmalı, tedavi öncesinde kullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve hacim açığı düzeltilmelidir. Eğer ileri düzeyde hipotansiyon oluşumu gözlenir ise hasta sırtüstü yatırılmalı, gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Valsartan kan basıncında düşüşe neden olduğundan, devam eden semptomatik hipotansiyon durumunda kalp yetmezliği görülen hastalarda tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır. Kan basıncı stabil duruma getirildikten sonra, valsartan ile tedaviye belirtilen doz aralıklarına uyularak devam edilebilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu Hipertansiyon Tek ya da iki yanlı böbrek arter stenozuna bağlı hipertansiyon görülen hastalarda ADE inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda, valsartan kullanımının serum kreatinin düzeyinde veya kan üre azotunda (BUN) anlamlı değişikliklere neden olmadığı görülmüştür. Renin- 6

7 anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar bu gibi hastalarda kan üre azotu düzeyi ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, valsartan ile tedavi sırasında hastanın izlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu Kalp yetmezliği / Miyokard infarktüsü sonrası Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte ağır vakalarda (kreatinin klerensi <10 ml/dak.) bilgi mevcut değildir ve bu nedenle dikkatli olunması önerilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, duyarlı bireylerde böbrek fonksiyon değişiklikleri beklenebilir. Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olabilen, şiddetli kalp yetmezliği görülen hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile anjiyotensin reseptör antagonistlerinin kullanılması oligüri ve ilerleyici azotemi ile (ender olarak) akut böbrek yetmezliği ve ölüm gibi durumlara sebebiyet vermiştir. Böbrek yetmezliği geçmişi bulunan ve kalp yetmezliği görülen bazı hastalarda, kan üre azotunda (BUN), serum kreatinin ve potasyum değerlerinde artış gözlenmiştir. Bu etkiler her ne kadar az ve kısa süreli olsalar da, doz azaltılması veya diüretikler ve valsartan ile kullanımlarına ara verilmesi gerekebilir. Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirilmesi sırasında böbrek fonksiyonu da mutlaka değerlendirilmelidir. Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara valsartan kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgili talimat izlendiği sürece valsartan tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesi nedeniyle son vermek, genellikle gerekli değildir. Aort/mitral kapak stenozunda, koroner arter hastalarında, hipertrofik kardiyopatide dikkatli kullanılmalıdır. Kalp yetmezliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye başlanırken, ihtiyatlı olmak gerekir. Kalp yetmezliği olan hastalarda ADE inhibitörleri, beta blokör ve valsartanın üçlü kombinasyonu dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Farmakodinamik özellikler). Karaciğer fonksiyon bozukluğu Hafif ve orta karaciğer yetmezliği olan hastalar dikkatle takip edilmelidir. Valsartanın çoğunluğu değişmemiş olarak safra yoluyla uzaklaştırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiştir (Farmakokinetik özellikler). Bu hastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatli olmak gerekir. Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg) dan daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda herhangi bir yan etki göstermez. Bu tıbbi ürün mannitol (E421) içerdiğinden, hafif derecede laksatif etkisi olabilir. 7

8 GEBELĠK VE LAKTASYONDA KULLANIMI Gebelik Kategorisi ilk trimesterde C, ikinci ve üçüncü trimesterde D dir. ADE inhibitörlerine maruz kalan hamile kadınlarda ilacın kullanımı fetal/neonatal morbidite ve ölüme yol açabilir. Hamilelik durumunda, mümkün olan en kısa sürede ilaç kullanımı bırakılmalıdır (Bkz. UYARILAR / ÖNLEMLER: Fetal / Neonatal Morbidite ve Mortalite). Laktasyon: Valsartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, fakat ilaçların çoğu anne sütüne geçtiği için emziren annelerde kullanılmamalıdır. Üreme yeteneği / Fertilite Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. ARAÇ VE MAKĠNE KULLANIMINA ETKĠSĠ İlacın yan etkileri göz önünde bulundurularak hastaların araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları önerilmektedir. YAN ETKĠLER /ADVERS ETKĠLER 2316 hastanın valsartan ile tedavi edildiği plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, genelde ilacın advers etki insidansı plaseboya yakın bulunmuştur. Valsartan 320 mg ile hipertansiyon tedavisi yapılmış 642 hastayı kapsayan 6 aylık açık etiketli uzatma çalışmasında, plasebo kontrollü çalışmada gözlenen ile yan etkilerin toplam insidansının karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir. 10 plasebo kontrollü çalışmada 12 haftaya kadar uzayabilen süreler boyunca değişik dozlarda (10 mg-320 mg) valsartan ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkiler aşağıdaki tabloda verilmiştir hastadan 1281 i 80 mg, 660 sı 160 mg valsartan almıştır. Advers etkilerin hiçbirinde insidans ve doz veya tedavinin süresi arasında bağlantı bulunmamıştır; bundan dolayı bütün valsartan dozlarında karşılaşılan advers etkiler bir araya getirilmiştir. Bunların insidansı ile hastaların cinsiyeti, yaşı veya ırkı arasında da bağlantı görülmemiştir. Aşağıda plasebo kontrollü klinik çalışmalardaki valsartanla tedavi grubunda görülen ve insidansı %1 ya da daha yüksek olan yan etkilere, çalışma ilacıyla nedensel ilişkileri göz önünde bulundurulmaksızın yer verilmiştir. Ayrıca hipertansif hastalarda, pazarlama sonrası verilerindeki yan etkileri de içermektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100,<1/10); yaygın olmayan ( 1/1000, <1/100); seyrek ( 1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Viral enfeksiyonlar Yaygın olmayan: Üst solunum yolları enfeksiyonu, farenjit, sinüzit Çok seyrek: Rinit 8

9 Kan ve lenf sistemi bozuklukları Yaygın: Nötropeni Çok seyrek: Trombositopeni BağıĢıklık sistemi bozuklukları Çok seyrek: Serum hastalığını içeren aşırı duyarlılık Metabolizma ve beslenme bozuklukları Yaygın olmayan: Hiperkalemi *# Psikiyatrik bozukluklar Yaygın olmayan: Insomnia, libido azalması Sinir sistemi bozuklukları Yaygın: Postural baş dönmesi # Yaygın olmayan: Baygınlık * Seyrek: Baş dönmesi # # Çok seyrek: Baş ağrısı # # Kulak ve iç kulak bozuklukları Yaygın olmayan: Vertigo Kardiyak bozukluklar Yaygın olmayan: Kardiyak yetersizliği * Vasküler bozukluklar Yaygın: Ortostatik hipotansiyon # Yaygın olmayan: Hipotansiyon * # # Çok seyrek: Vaskülit Solunum sistemi bozuklukları Yaygın olmayan: Öksürük Gastrointestinal bozukluklar Yaygın olmayan: Diyare, abdominal ağrı Çok seyrek: Mide bulantısı # # Deri ve deri altı doku bozuklukları Çok seyrek: Anjiyonörotik ödem * *, ürtiker, kaşıntı Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları Yaygın olmayan: Sırt ağrısı Çok seyrek: Artralji, miyalji Böbrek ve idrar yolu bozuklukları Çok seyrek: Renal bozukluk * * # #, akut renal yetersizlik * *, renal yetmezlik Genel ve uygulama bölgesine iliģkin bozukluklar Yaygın olmayan: Yorgunluk, asteni, ödem 9

10 * Myokard infarktüsü sonrasında bildirilmiştir. # Kalp yetmezliği endikasyonunda bildirilmiştir. ** Myokard infarktüsü sonrasında seyrek olarak bildirilmiştir. ## Kalp yetmezliği endikasyonunda daha yaygın olarak bildirilmiştir (yaygın: renal bozukluk, hipotansiyon yaygın olmayan: baş ağrısı, bulantı). Kalp yetmezliği Kalp yetmezliği görülen hastalarda yan etkilerin görülme profili hastanın sağlık durumu ve ilacın farmakolojisi ile uyumludur. Yapılan çift-kör, kısa süreli valsartan kalp yetmezliği (Val-HeFT) çalışmalarında ilk dört ayda en az %2 oranında rastlanılan yan etkiler; baş dönmesi, hipotansiyon, yorgunluk, ishal, artralji, sırt ağrısı, postüral baş dönmesi, postüral hipotansiyon ve hiperkalemi olmuştur. Bu çalışmalara katılan hastalara, çoğu zaman, aralarında diüretikler, dijitalis glikozitleri (digoksin,dijitoksin), beta-blokörler veya ADE inhibitörlerinin de bulunduğu çok sayıda ilacın yer aldığı standart kalp yetmezliği tedavisi uygulanmıştır. Görülme sıklığı %1'in üzerinde bulunan, ilaçla bağlantılı diğer yan etkiler; baş ağrısı, mide bulantısı, böbrek bozukluğu, bulanık görme, karın ağrısı ve baş dönmesi olarak tespit edilmiştir. Miyokard infarktüsü sonrası Miyokard infarktüsü geliştikten sonra yüksek risk altında bulunan hastalardaki valsartan, kaptopril ve valsartan/kaptopril kombinasyonunun etkinliğini ve ilaç emniyetini karşılaştıran valsartan akut miyokard infarktüs çalışmasında (VALIANT-VALsartan In Acute myocardial infarction), valsartanın ilaç emniyeti profilinin ilacın farmakolojisiyle ve miyokard infarktüsü sonrası ortamda tedavi edilen hastaların arka plandaki sağlık sorunlarıyla bağdaştığı görülmüştür. Ciddi yan etkiler öncelikle kardiyovasküler sistemle ilişkili olarak görülmüş, bütün nedenlere bağlı mortalitenin de genellikle arka plandaki hastalıkla bağlantılı olduğu tespit edilmiştir. Hipotansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğuyla ilişkili olaylar, valsartan grubunda kaptopril grubuna kıyasla daha sık gelişen, insidansı > %0.1 olan, çalışma ilacıyla ilişkili olduğundan şüphe edilen ve ölümle sonuçlanmayan ciddi advers olaylardan yukarıda bahsedilmiştir. Advers olaylar nedeniyle çalışmadan tamamen çekilen hastaların oranı; valsartan kullananlarda %5.8, kaptopril kullananlarda %7.7 olmuştur. Klinik laboratuar test bulguları Kontrollü klinik çalışmalarda, valsartan kullanımı ile ilişkili olarak standart laboratuar parametrelerinde klinik olarak anlamlı değişimler nadiren görülmüştür. Kreatinin: Hipertansif hastalarla yapılan kontrollü klinik çalışmalarda valsartan alan hastaların %0.8 inin ve plasebo alan hastaların %0.6 sının kreatinin değerlerinde önemsiz 10

11 yükselmeler görülmüştür. Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalarda valsartan alan hastaların %3.9 unun ve plasebo alan hastaların %0.9 unun kreatinin değerlerinde %50 den fazla artışlar görülmüştür. Miyokard infarktüs sonrasında valsartan alan hastaların %4.2 sinin, valsartan ve kaptopril ile tedavi edilen hastaların %4.8 inin ve kaptopril alan hastaların %3.4 ünün serum kreatinini iki kat artmıştır. Hemoglobin ve Hematokrit: Valsartan alan hastaların sırasıyla %0.4 ve %0.8 inin ve plasebo alan hastaların sırasıyla %0.1 ve %0.1 inin hemoglobin ve hematokrit değerlerinde %20 den fazla düşüş görülmüştür. Bir valsartan hastası mikrositik anemi nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Karaciğer fonsiyonu testleri: Valsartan alan hastaların karaciğer değerlerinde nadiren artışlar (%150 den fazla) görülmüştür. Yükselen karaciğer değerleri nedeniyle üç hasta (<%0.1) tedaviyi bırakmıştır. Nötropeni: Valsartan alan hastaların %1.9 unda, bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastaların %1.6 sında ve plasebo alan hastaların %0.8 inde nötropeni görülmüştür. Serum potasyumu: Hipertansif hastalarda, valsartan alan hastaların %4.4 ünün ve plasebo alan hastaların %2.9 unun serum potasyumunda %20 den fazla artışlar görülmüştür. Kalp yetmezliği olan hastalarda valsartan alan hastaların %10 unun ve plasebo alan hastaların %5.1 inin serum potasyumunda %20 den fazla artışlar görülmüştür. Kontrollü klinik çalışmalarda serum kreatinin, potasyum ve total bilirubin düzeylerinde anlamlı artışlar görülen hasta oranları, valsartan verilen hastalarda sırasıyla %0.8, %4.4 ve %6.0; bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda ise yine sırasıyla %1.6, %6.4 ve %12.9 olmuştur. Kan üre azotu: Kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalarda valsartan alan hastaların %16.6 sının ve plasebo alan hastaların %6.3 ünün kan üre azotunda %50 den fazla artışlar görülmüştür. Valsartan tedavisi gören esansiyel hipertansiyon vakalarında, hiçbir laboratuar parametresinin özellikle izlenmesine ihtiyaç yoktur. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜGÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ VE DĠĞER ETKĠLEġĠMLER Valsartanın amlodipin, atenolol, simetidin, digoksin, furosemid, hidroklorotiyazid, indometazin ve varfarin ile birlikte kullanımında klinik açıdan önemli herhangi bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu şeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimleri, valsartan ile beklenmez. Valsartan metabolizasyonundan sorumlu olan enzim tanımlanmamıştır. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen in vitro çalışmalarda, yine proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar olan diklofenak, furosemid 11

12 ve varfarin gibi ilaçlarla bu düzeyde herhangi bir etkileşim görülmemiştir. Valsartanın potasyum tutucu diüretikler (spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum destekleri veya potasyum içeren yapay sofra tuzları ile birlikte kullanılması serum potasyumu düzeyinde artışa ve kalp yetmezliği olan hastalarda serum kreatinin düzeyinde yükselmeye neden olabileceğinden bunların valsartan ile birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. ADE inhibitörleriyle birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Valsartan ve lityumun birlikte kullanımına dair deneyim olmasa da bu kombinasyon önerilmez. Eğer birlikte kullanımları gerekirse serum lityum düzeylerinin dikkatlice takip edilmesi önerilir. Yiyecekler ile birlikte alındığında, absorbsiyon oranı %50 ve absorbsiyon miktarı %40 düşer. Bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez ve bu yüzden de valsartan, yemeklerde veya aç karnına alınabilir. Diğer antihipertansif ilaçlar gibi, dong quai, ephedra, yohimbin, ginseng ve sarımsak preparatları ile birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır. Özel popülasyonlara iliģkin ek bilgiler Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Pediyatrik popülasyon Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. KULLANIM ġeklġ VE DOZU Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon Önerilen valsartan dozu, hastanın ırkına, yaşına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg veya 160 mg dır. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendini gösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye ulaşır. Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda, antihipertansif etkinin artırılması istendiğinde, doktor tavsiyesi ile günlük doz en fazla 320 mg'a kadar yükseltilebilir veya bir diüretik eklenebilir. Yaşlılarda, hafiften orta dereceye kadar böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerens <60 ml/dk.) olan hastalarda veya safra kökenli olmayan karaciğer yetmezliği görülen hastalarda, özel doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Valsartan, diğer antihipertansiflerle birlikte de kullanılabilir. Aç ya da tok karnına kullanılmasında bir sakınca yoktur. Kalp yetmezliği Valsartan ile tedavide önerilen başlangıç dozu, günde 2 defa 40 mg'dır. Daha sonra bu doz, hasta tarafından tolere edilebildiği sürece doktor tavsiyesine göre günde 2 defa 80 mg ve günde 2 defa 160 mg'a (en yüksek doza) kadar yükseltilebilir. Bu durumda, birlikte kullanılan 12

13 diüretik dozunun azaltılması gerekebilir. Klinik çalışmalarda uygulanan en yüksek doz, bölünmüş dozlar halinde, günde 320 mg'dır. Valsartan bu hastalarda, öncelikle kalp yetmezliği nedeniyle hastaların hastaneye yatırılmasını azaltarak, morbidite azalması sağlar. Yine bu hastalarda valsartan ayrıca, plaseboya kıyasla kalp yetersizliğinin ilerlemesini yavaşlatır, hastanın NYHA sınıflandırmasında bir üst sınıfa geçmesini sağlar; ejeksiyon fraksiyonunu artırır, kalp yetersizliği belirti ve semptomlarını düzeltir ve yaşam kalitesini yükseltir (Bkz. Farmakodinamik özellikler). ADE inhibitörleri ve beta-blokörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirilmesinde, mutlaka böbrek fonksiyonu da dikkate alınmalıdır. Miyokard infarktüsü sonrası kalp yetmezliği Tedaviye başlangıç dozu günde 2 defa 20 mg dır. Başlangıç dozu, bölünebilen 40 mg lık tabletler halinde verilir. Uygulamaya infarktüs gelişiminden sonraki 12 saat içerisinde başlanabilir. Sonraki birkaç hafta içerisinde, hastanın durumuna göre doktorun tavsiye ettiği şekilde, dozaj günde 2 defa 40 mg, günde 2 defa 80 mg ve daha sonra da günde 2 defa 160 mg a kadar yükseltilebilir. Hedef alınan maksimum doz günde 2 defa160 miligramdır. Genel olarak, hastaların tedaviye başladıktan sonra günde 2 defa 80 miligram doz seviyesine 2 haftaya kadar ulaşması ve hedef alınan maksimum doza 3 aya kadar ulaşılması önerilir. Hastanın valsartanı titrasyonu sırasında tolere etme derecesi temel alınmalıdır. Semptomatik hipotansiyon veya böbrek fonksiyon bozukluğu gelişecek olursa, dozun azaltılması gerekebilir. Valsartanın, miyokard infarktüsünden sonra kullanılan diğer ilaçlarla (trombolitikler, asetilsalisilik asit, beta blokerler, statinlerle) birlikte kullanımında bir sakınca görülmemiştir. Miyokard enfarktüs sonrasındaki hastaların değerlendirmesi daima renal fonksiyon değerlendirmesini de içermelidir. Uygulama Ģekli: Ağızdan kullanım içindir. Özel popülasyonlara iliģkin ek bilgiler: Böbrek / Karaciğer yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Safra kökenli olmayan, kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Pediyatrik popülasyon: Valsartanın çocuklardaki ve gençlerdeki (18 yaşın altındaki) emniyeti ve etkinliği, henüz belirlenmemiştir. Geriyatrik popülasyon: 65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanın etkinliği ve güvenliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir. 13

14 DOKTORA DANIġMADAN KULLANILMAMALIDIR. DOZ AġIMI VE TEDAVĠSĠ Valsartanın aşırı dozda kullanımı ile ilgili bir veriye rastlanmamıştır. Aşırı dozda valsartan kullanılması bilinç kaybına, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen hipotansiyon, bradikardi, taşikardi ve hiperkalemi ile sonuçlanabilir. Valsartanın vücuttan hemodiyalizle uzaklaştırılma olasılığı olmadığından, hasta ilacı yeni almışsa hemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz olarak serum fizyolojik infüzyonu uygulanır. Semptomatik hipotansiyon durumu oluştuğu takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOġULLARI 25 C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. ÇOCUKLARIN GÖREMEYECEĞĠ, ERĠġEMEYECEĞĠ YERLERDE VE AMBALAJINDA SAKLAYINIZ. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ VE AMBALAJ MUHTEVASI 28 ve 98 film tablet, PVC/Alü. Blister içerisinde ambalajlanmıştır. PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ ġekġllerġ Limiten 80 mg Film Tablet Limiten 160 mg Film Tablet RUHSAT SAHĠBĠ Novitas İlaç San. Tic. Ltd. Şti., Güngören / İSTANBUL ÜRETĠCĠ Neutec İlaç San. Tic. A.Ş. 1. O.S.B. 1. Yol No:3 Adapazarı / SAKARYA RUHSAT NUMARASI /67 PROSPEKTÜS ONAY TARĠHĠ Reçete ile satılır. 14