TİROİD HORMONLARI, ANTİTİROİD İLAÇLAR, TİROTROPİN, TİROLİBERİN

Transkript

1 TİROİD HORMONLARI, ANTİTİROİD İLAÇLAR, TİROTROPİN, TİROLİBERİN Tiroid Hormonları: Tiroid bezi boyunda bulunur, iki boblu bir salgı bezidir. Ağırlığı g kadardır. Tiroid hormonları olan Liyotironin (T 3 = Triiyodotironin) ve Tiroksin (T 4 = Tetraiyodotironin) içi kolloidle dolu olan acinar hücrelerde yapılır. T 3 ve T 4 hormonlarının ana yapısı tironindir. T 3 aktivitesi yüksek olan hormon, yarı ömrü kısadır. T 4 ise aktivitesi daha düşük olmasına rağmen yarı ömrü 7 gündür ve T 3 e dönüşebilir. Bunlar yanında T 1, T 2 ve r- T 3 te iyodo tironin yapısında ancak hormon etkisi olmayan bileşiklerdir. Biyosentezi, plazmada bulunan iyodür ün tirotropin enzimiyle tiroid dokusuna girip, peroksidaz enzimiyle moleküler iyoda dönüşümü ardından; tirozin aminoasitlerinin iyotlanması ve tironin yapısının oluşumu şeklindedir. İyot dengesi: Tiroid bezinin fonksiyonu, vücuttaki iyot dengesiyle ilişkilidir. Diyetle iyot alımı, bu hormonların sentezi için şarttır. Tiroid hormonlarının sentezi için plazmadaki iyodür ün (I ), tiroid bezi içine alınması ve orada konsantre edilmesi gereklidir. Bu uptake için iki mekanizma vardır: İntrinsik mekanizma: Tirotropin (TSH, Tiroid stimüle edici hormon) ile iyodür girişi. Hipofizektomi durumunda TSH salgısı olmayacağından uptake inhibe edilir. Ekstrinsik mekanizma: Tiroid dokısında iyot ve iyodür miktarı azaldığında iyodür uptake i hızlanır, arttığında yavaşlar. Bu şekilde tiroid, kendi etkinliğini regüle eder. Fazla iyodür alındığında, aşırı T 3 ve T 4 sentezini önlemek için iki mekanizma vardır. 1. Wolff-Chaikoff bloğu: Kısa süre içinde fazlaca iyot verildiğinde plazma iyodür ü giderek yükselir. Ancak beklenenin aksine tiroid içine girip T 3 ve T 4 sentezine katılan iyodür miktarı sürekli yükselmez. Bifazik bir değişim gösterir. Başlangıçta bir artış görülür ancak plazma iyodür düzeyi tavan a ulaştığında tiroide giren iyodür miktarında bir azalma görülür. 2. Hormon salgılanmasının inhibisyonu: İlaç olarak iyodür tuzu alındığında başlayan bu inhibisyon, ilaç kesildiğinde biter. Hipertiroidizmde bu inhibisyon belirgindir. Wolff-Chaikoff bloğu, hormon salgılanmasını haftalar içinde baskılarken, iyodür tuzlarının etkisi hemen başlar. Biyosentez: İyodür iyonları tiroid içine alındığında (iyodinasyon basamağı) H 2 O 2 ve peroksidaz enzimi ile atomik iyoda (I 2 ) indirgenir. (iyodizasyon) Tiyoüre ve İmidazol türevi antitiroidal ilaçlar peroksidaz inhibisyonuyla iyodizasyon basamağını engellerler Moleküler iyot, tiroglobulin ile kompleks halindeki Tirozin aminoasidinin fenil halkası üzerinde 3 ve/veya 5 numaralı konumlara bağlanarak iyodotirozin oluşturur. Ardından oluşan bu iyodotirozinlerin bir kısmı fenil halkasından homolitik bağ açılmasıyla 4-hidroksi iyodo fenil radikallerini oluşturur. (3 iyodo olanı MIT, 4 iyodo olanı DIT)

2 İyodotirozin radikallerinin kenetlenmesi: Homolitik parçalanmaya uğramamış olan 3-5 diiyodotirozin tiroglobulin, aromatik hidroksil üzerinden MIT ile birleşerek T 3, DIT ile birleşerek ise T 4 tiroglobulin oluşturur. Hormon Salgılanması: Tiroglobulinle kompleks halindeki tiroid hormonları, folikülleri dolduran koloide geçerek burada depolanır. Hormonun salınacağı zamansa bu kompleks tekrar foliküle dönerek proteolitik parçalanmaya uğrar ve serbestleşen tiroid hormonları dolaşıma verilir. Tiroid hormonlarının dolaşıma verilmesi de yodinasyonu kontrol eden TSH hormonu tarafından kontrol edilir. TSH, ön hipofizden spontan olarak salgılanır ancak plazma T 3, T 4 düzeyleri yükseldiğinde, T 3 hipofiz üzerindeki nagatif feed-back mekanizmasıyla TSH sentez ve salıverilmesini durdurur. T 4 ün bu mekanizmayı aktive edici etkisi T 3 ten 10 kat daha azdır ve T 4 hipofizde tip II deiyodinaz enzimiyle T 3 e dönüşerek etki gösterir. Etkilerini hem doğrudan hem de dolaylı olarak hipofizin aşağıda bahsedilecek olan tiroliberine (TRH) duyarlılığını azaltarak gösterirler. TSH salgılanması, esas olarak hipotalamustan salınan Tiroliberin (TRH = Tirotropin Releasing Hormon) tarafından kontrol edilir. Tiroliberin, hipotalamusta sentezlendikten sonra portal vaasküler sistem ile ön hipofize gelerek tirotropin salgılanmasını artırır. Kanda Bulunuşları: Serbest fraksiyonları % 1 kadardır. % 99 oranında plazma proteinlerine bağlı halde bulunurlar. En fazla bağlandığı protein TBG Tiroksin bağlayan globulindir (% 70). T 3 % 20 oranında Tiroksin bağlayan prealbümine ve % 30 oranında da albumine bağlanır. T 4 ün ise % 10 u albumine bağlanır. Eliminasyonları: Deiyodinasyon, Oksidatif deaminasyon ve konjugasyon ile büyük oranda karaciğerde biyotransformasyona uğrarlar. Deiyodinaz enzimleri 3 tiptedir. Tip II deiyodinaz SSS de ve hipofizde bulunurken Tip III Deiyodinaz Plasenta, KC, SSS ve deride bulunur. Tip I deiyodinaz enzimi periferik dokularda bulunur ve hipertiroidizmde indüklenir. Bu enzimin inhibitörü propiltiyourasil dir. Farmakolojik ve fizyolojik etkileri: Bu hormonlar hücre metabolizmasını düzenleyen hormonlardır. Eksikliğinde hücre metabolizması yavaşlar, fazlalığında ise çok artar. Bir çok sistemi etkilerler. Etkilerini steroid hormonlarda olduğu gibi stoplazmik recler üzerinden (nukleus üzerinde, mitokondri iç membranında) ya da peptit hormonlarda olduğu gibi hücre membranı üzerindeki reseptörlerinden gösterir. Hücredeki tiroid reseptörleri (TR) çeşitli alt tipleri vardır. α 1, β 1, β 2 Hücrede Na + /K + -ATPaz pompasını indükleyerek ATP kullanımını artırırlar. Fetusta ve bebekte eksikliği kretinizm (zeka geriliği+cücelik) yapar. Tiroid hormonları plasentayı geçemediğinden fetus kendi hormonunu kendisi yapar. Çocuklukta eksikliğinde büyüme bozukluğu görülürken, zeka geriliğine rastlanmaz Dokuların oksijene olan gereksinimini artırırlar Metabolizma hızı artar. Fizyolojik düzeyde protein sentezini artırırken yüksek dozda veya hipertiroidizmde ise protein sentezini azaltırlar. Fizyolojik düzeyde KH metabolizması üzerinde, insülin etkisini potansiyalize eder ancak yüksek dozda/hipertiroidizmde katekolaminlerin ve glukagonun etkisini de artırarak hiperglisemiye neden olurlar.

3 Fizyolojik Düzey Yüksek doz/hipertiroidizm Protein sentezinde artma Protein sentezinde inhibisyon İnsülinin etkisinde potansiyalizasyon Glukagonun etkisinde artma Osteoblastik aktivitede artma Kemik yıkımında artma Yüksek düzeylerinde lipidlerin depo edilmelerini ve plazma süzeylerini azaltır. KC de kolesterol sentezini artırır. Hücrelerin vitaminlere ve koenzimlere ihtiyacını artırırlar. Bazı dokuların sempatik uyarılara duyarlılığı. taşikardi, terleme, hiperglisemi. Hipertiroidizmde β 1 adrenerjik rec sayısı artar. Kalbte metabolizma hızı, oksijen tüketimi, nabız, debi, atış hacmi ve kontraktilite artar. Eritropoezi Dokulara oksijen sunumunu artırır. Steroid hormonların sentezlerini ve yıkımlarını artırır. İnsülin, PTH, Prolaktin, LH, FSH etkinliğinin sürdürülmesini sağlar. Negatif feed-back mekanizması ile TRH ve TSH salımını azaltır. Hipertiroidizmde GI motilite artar. Hipokside solunum merkezinin uyarılmasında rol oynar. Kemik oluşumunda etkilirir Çizgili kaslarda relaksasyon hızını artırırlar.

4 HİPOTİROİDİZM: Tiroid Fonksiyon Bozuklukları 1. Kretinizm: Fötal dönemden itibaren tiroid hormonlarının yokluğuyla oluşan hastalık. Fiziksel ve zihinsel gerilik görülür. Plazma T 3, T 4 seviyeleri düşük, TSH ise yüksektir. 2. Miksödem: Erişkinlerde görülen hipotiroidizmdir. Çoğunlukla tiroiddeki primer bir bozukluk ya da hasar, nadiren de hipotalamustan TRH salgılanma bozukluğu sonucunda oluşur. Tedavi edilmezse miksödem koması görülür. 3. Basit guvatr: Diyele yetersiz iyot alımına bağlı olarak gelişir. Tiroid hormonları düştüğünden TSH düzeyi artar ve tiroid bezi atrofiye uğrar. 4. İyatrojenik guvatr: İlaçlar nedeniyle tiroid hormonlarının sentezlenmelerinin azalmasıyla ortaya çıkar. karbamazepin, barbitürat, lityum vb. 5. Kronik (Hashimato) tiroidi: Otoimün bir hastalıktır, Vücut kendi tiroid reclerine karşı antikor üretir. Tiroid hormon sentez ve salımı, kan düzeyi normaldir ancak yararlanımı düşüktür. Kadınlarda daha sık görülür. TİROTOKSİKOZ: Tiroid hormonlarının aşırı salgılanmasıyla gelişir. Tiroid bezinin hiperaktivitesi söz konusudur. Hipertiroidizm ortaya çıkmıştır. 1. Difüz toksik guvatr (=Graves Hastalığı): Hipertiroidizm, infiltratif oftalmopati, dermatopati ile birlikte seyreder. 2. Toksik nodüler guvatr: 3. Jod Basedow hastalığı: 4. Akut Tiroid Krizi (=Tiroid fırtınası): HİPOTİROİDİZM HİPERTİROİDİZM Fiziksel ve mental etkinliklerde yavaşlama Fiziksel ve mental etkinliklerde artma Cilt soğuk ve kuru Cilt kızarık ve nemli Göz kapağı ödemi ve pitozis Terlemede azalma Bazal metabolizmada düşme Bradikardi Kas ağrısı, güçsüzlük Dismenore Konstipasyon Soğuğa duyarlılık Uyuşukluk Gözde dışarı doğru çıkma (ekzoftalmus) Aşırı terleme Bazal metabolizmada artma Taşikardi, palpitasyon Tremor, güçsüzlük Amenore Diyare Sıcağa dayanıksızlık Anksiyete, sinirlilik

5 Tiroid Hormonu Preparatları: Levotiroksin Sodyum: T 4 ün soydum tuzudur. Etki süresi uzundur. Vücutta doğrudan ve T 3 e dönüşerek etkir. Oral absorbsiyonu % arasındadır. Tedavinin 10 uncu gününden önce etki belirgin değildir. Liyotironin Sodyum: T 3 ün soydum tuzudur. Potensi T 4 ün 5 katı kadardır. Oral abs ı daha iyi ve etkinin başlama süresi 2 gündür. t 1/2 daha kısadır. Acil durumlarda kull. Rutin durumlarda etki süresi daha uzun olduğu için T 4 preparatı kullanılır. Acil durumlarda ise daha etkili olan T 3 preparatı tercih edilir. Yan tesirleri: Hipertiroidizme benzer, doz azaltılınca geçer. Diyabetlilerde insüline olan gereksinimi artırır. Kontrendikasyonları: KKH, KKY, HT ve Adrenal korteks yetmezliğinde dikkatli kullanılmalıdır. Nispi kontrendikedir. Kullanılışları: Hipotiroidizm de replasman için kullanıldığı gibi endemik (basit, toksik olmayan) guvatrda TSH salgılanmasını süprese etmek için kullanılabilir. Antitiroid İlaçlar: Hipertiroidizm tedavisinde kullanılırlar. Tiyoüre Türevleri (tiyourasiller, metimazol, karbimazol): Peroksidaz enzimini inhibe ederek T 3 ve T 4 sentezini azaltır. Plazma düzeylerini düşürür TSH salgılanmasını. TSH salgısının artması tiroidi stimüle eder ancak hormon salgısı artamaz. Toksik guvatırlıların yarısında tiroid atrofisini önler ancak diğer kişilerde guvatrojen etki yaparlar. Tedavinin 2inci haftasında hipertiroidizm belirtilerini azaltır, 6 ila 8 haftada hastalığı tedavi ederler. Peroksidaz inhibisyonu ile iyodizasyonu engellemenin yanında iyotun tirozine bağlanmasını ve iyodofenil radikallerinin iyodotirozinlerle kenetlenmesini inhibe ederler. Ayrıca periferde T 4 ün T 3 e dönüşmesini sağlayan Tip I deiyodinaz enzimini inhibe ederek T 3 düzeyini düşürür (sadece Propiltiyourasil). Farmakokinetikleri: Oral kıllanılır, GI abs tam. Metimazol IV de kullanılabilen gravimetrik etkisi en yüksek ilaçtır. Karbimazol vücutta metimazole dönüşerek etkir. Dağılım hacimleri geniştir, tiroid bezinde birikirler. Hamilelerde plasentayı geçerek fötal guvatr yapabilirler. Laktasyonda süt içine geçer. Yan Tesirleri: Ciltte döküntü, ilaç ateşi, granülositopeni, agranülositoz (anjina ve ateş yükselmesiyle başlar, ilaç kesilmesini gerektirir. Tedavisinde GK ve antibakteriyel ilaç) İyodür: İyodür, endemik hipotiroidizmde düşük dozda yarar sağlarken hipertiroidizmde yüksek doz iyodür alınması tiroid hormonlarının sentezlerini azaltır. Bu etkiyi Wolff- Chaikoff bloğuyla yapar. Bu etkisi nedeniyle hipertiroidizmde ve tirotoksikoz krizinde kullanılırlar.

6 Toksik nodüller guvatrda ise yüksek dozlarda dahi T 3 ve T 4 sentezinin armasını sağlar. İlaç olarak Oral yolla doymuş potasyum iyodür solüsyonu veya Lugol solüsyonu kullanılır. Acil durumlarda i.v. uygulanır. Hipertiroidizmli hastayı tiroidektomiye hazırlamak için de kullanılabilirler. Uzun süre kullanımda iyodizm yapar (kronik zehirlenme, ciltte döküntüler, konjonktivit, rinit, tükrük bezlerinde şişme vb.) Gebelikte kontrendikedir. Radyoaktif İyot: Hipertiroidizmde verilen radyoaktif iyot, yoğun olarak tiroid bezinde birikir ve yaydığı radyasyon ile tiroid bezini tahrip eder. Bu amaçla I 131 izotopu kullanılır. Oral yolla potasyum iyodür şeklinde verilir. Toksik guvatr ve tiroid kanserinde de kullanılabilir. Gonadlara etkisi nedeniyle irreversible kısırlık yapabilir. İyodür girişini inhibe eden anyonik ilaçlar: Tiyosiyanat ve perklorat anyonları, plazmadan iyodun tiroide geçişinde görev alan tiroid pompası (Na + /I - simportu)nda iyotla yarışarak iyodinasyonu önlerler. Hormon sentezini bu aşamada önler ve tiroid hipofonksiyonu yapar. Yan Etkisi: Aplastik anemi. Hipertiroidizmde ilaçlarla olan tedavinin dışında cerrahi olarak tiroid bezinin çıkarılması da başvurulabilecek yöntemlerdendir. Tiroidektomi ve radyoiyot tedavisi radikal yaklaşımlar olarak kalıcı ötroidiye neden olur. Hipertiroidizm semptomlarına yönelik ilaçlar: Hipertiroidizmin kalpte yol açtığı etkileri önlemek için β adrenerjik reseptör blokörleri (ör: propranolol) kullanılabilir. Bu ilaçlar, ayrıca eksoftalmide de etkilidirler. Tiroid fonksiyonları üzerine etkili hormonlar: Tirotropin (TSH): Asıl etkisi tiroide iyot girişini ve hormon sentezini artırmaktır. Tiroidi stimüle ederek guvatrojen etki gösterir. Hipotiroidizmde etkilidir ancak etkisine tolerans gelişmesi ve pahalı olması nedeniyle tercih edilmez. Hipertiroidizmdeki kullanılışı, radyoiyot tedavisinde verilen radyoaktif iyotun tiroidte toplanmasını artırarak etkinliğini yükseltmesi ve yan etkilerini azaltması şeklindedir. Ayrıca hipotiroidizmin nedenini saptamada diagnostik olarak ta kullanılır. Tiroliberin (TRH): Hipotiroidizmde diagnostik olarak hipofiz fonksiyonlarını izlemede kullanılır. Hipofizden tirotropin ve prolaktotropin salgılanmasını artırır. İlaç olarak kullanılan türevinin adı protirelin. Farmakolojik dozlarda SSS stimülasyonu, motor aktivite ve kas tonusunda artma, sempatik hiperaktivite yapar.