Von Wıllebrand Hastalı ı:

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE 2012: 2 2 Dr. Mindy L. Simpson Rush University, Medical Center, Department of Pediatric, Pediatric Hematology/Oncology Unit, Chicago, Illinois, USA e-posta: Mindy_L_Simpson@rush.edu Tel: Anahtar Sözcükler Von Willebrand hastalığı, Semptomlar, Tanı, Tedavi Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav Özet Von Willebrand hastalığı (vwd) en sık görülen bir kalıtsal kanama bozukluğudur. Von Willebrand faktörünün (vwf) eksik veya defektif olmasıyla karakterize olup, epistaksis ve menoraji gibi değişken şiddette mukokütanöz kanama semptomlarına yol açar. VWD üç sınıfa ayrılır: Tip 1 de vwf nin göreceli olarak kantitatif eksikliği vardır; Tip 2 de vwf nin kalitatif defektleri söz konusudur ve tip 2A, 2B, 2M ve 2N olarak alt gruplara ayrılır; Tip 3 te ise; vwf nin tüm olarak kantitatif eksikliği vardır. Tip 1 vwd en sık görülen tiptir ve vwd bulunan bireylerin yaklaşık %75-80 inde görülür. Tanı; kişisel ve ailesel kanama öyküsü ile birlikte, vwf proteininin hem kantitatif ve hem de fonksiyonunu içeren çeşitli testler yapılarak kendine özgü laboratuvar bulgularıyla desteklenir. Tedavi seçenekleri arasında; DDAVP, vwf konsantreleri ve kanama riskini azaltmak amaciyle antifibrinolitikler gibi yardımcı tedavilerin kullanılması vardır. G r Von Willebrand hastalığı (VWD) von Willebrand faktörünün (vwf) kantitatif veya kalitatif bozukluğu nedeniyle oluşan ve sık görülen bir kalıtsal kanama bozukluğudur. Eksik veya defektif vwf, karakteristik olarak etkilenmiş bireylerde mukokütanöz kanama gibi semptomlara neden olur. Hastalığın sınıflamasında 3 ayrı tipte vwd görülür ve bunlar tip 1, göreceli 82

2 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav 83 kantitatif vwf eksikliği, tip 2, kalitatif vwf bozukluğu ve tip 3, komple kantitatif vwf eksikliği şeklindedir. Doğru tanı, klinik öykü ve vwf düzey ve fonksiyonunu değerlendiren çeşitli testlerle konur ve bu da terapötik seçeneklerin uygulanması yönünden şarttır. vwf, megakaryositler ve endotel hücrelerinde sentezlenen ve trombositlerin alfa granüllerinde ve endotel hücrelerinin sitoplazmasında bulunan Weibel-Palade cisimçiklerinde saklanan büyük multimerik bir glikoproteindir (1). vwf plazmada bir metalloproteaz olan ADAMTS13 (trombospondin motifleri bulunan bir disentegrin ve metalloproteinaz) tarafından parçalanarak daha ufak multimerlere ayrılır, böylece yüksek molekül ağırlıklı mutimerlerin düzeyi azalmakta ve molekülün normal fonksiyon göstermesi mümkün olabilmektedir (2). vwf hemostazda; 1) trombositlerin subendotele adezyonu ve sonuçta trombosit-trombosit etkileşiminde ve trombosit agregasyonun etkilenmesinde ve 2) faktör VIII (FVIII) için bir taşıyıcı protein rolü oynayarak onun erken proteolizden korunması şeklinde iki önemli rol oynar (3,4). Kan damarlarında yaralanma oluştuktan sonra, subendotel dokudaki kolajen belirgin bir hale geçerek onun vwf le etkileşimini sağlar. Bir ucu ile kolajene bağlı VWF, diğer taraftan trombositlerdeki glikoprotein Ib (GPIb) reseptörüne bağlanarak dolaşan trombositlerin endotelyal yaralanma bölgesine adezyonunu başlatır. Yapışan trombositler edimsel hale dönüşerek bu bölgeye daha fazla trombosit çeker (trombosit agregasyonu). vwf ayrıca vwf ve fibrinojenin bağlanmasını destekleyen trombosit glikoprotein IIb-IIIa (GPIIb-IIIa) ile de etkileşime girerek trombosit agregasyonuna ve sonrasında primer trombosit tıkacının oluşmasında yardımcı olur (5). Koagülasyonda görevli FVIII için taşıyıcı bir protein olarak FVIII in erken parçalanmasına engel olur, ve onun dolaşımda yarı ömrünü uzatarak vasküler yaralanma bölgesinde etkin bir şekilde lokalize olmasını sağlar. Proteinin temel fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyen kantitatif veya kalitatif vwf bozuklukları genelde kendisini hemostazda anormallik şeklinde gösterir. Tarihçe: vwd ilk kez 1924 yılında Åland Adalarında yaşayan bir ailenin doktorluğunu yapan Erik von Willebrand tarafından tanımlanmıştır. Proband, 5 yaşındayken değerlendirilen ve daha sonra aşırı menstrual kanama nedeniyle 13 yaşında ölen ve hastalığı şiddetli olan bir genç kızdı. Ayrıca hastanın 66 aile bireyi değerlendirildiğinde bunlardan 24 ünün de bu hastalıkla ilişkisi saptandı yılında Dr. von Willebrand mukokütanöz kanamalı ve otozomal kalıtımla geçen bu yeni kanama bozukluğuna kendi adını vererek buna herediter psödohemofili dedi (6) li yıllarda FVIII için bir laboratuvar testi geliştirildi ve FVIII düzeyinin bu bireylerde azaldığı ve kısmen arındırılan FVIII (vwf içerir) plazma transfüzyonlarının kanama semptomlarını azaltabileceği görüldü (7). O zamanlar, uzamış kanama zamanı ve mukokütanöz kanama semptomlarına yol

3 : 2 2 açan, bilinmeyen bu faktöre von Willebrand faktörü adı verildi. Bilimin gelişmesiyle, FVIII ve vwf 1980 li yıllarda iki ayrı protein olarak karakterize edildi. Epidemiyoloji: vwd en sık kalıtsal hemorajik bozukluk olarak tanınır ve laboratuvar sonuçlarına göre genel popülasyonun %1 ni etkiler (8). Ancak semptomatik bireylerin ve vwd için tedavi gerektirenlerin prevalansı çok daha düşüktür ve %0,002 ile %0,01 arasında olduğu düşünülmektedir (9). Etkilenen bireylerin çoğunda hafif ila orta derecede kanama bulguları görülür. vwd tüm ırklarda görülür ancak Finlandiya nın Åland Adalarında, İsveçte, İsrailde ve İran ın bazı bölgelerinde yüksek insidans gösteren yerel bölgeler vardır (10-12). Erkek ve kadınlar eşit şekilde etkilenir ancak erkeklerin genelde kadınlardan daha erken bulgular göstermesi nedeniyle hastalığın tanınma süreleri farklıdır. Kadınlar genelde gençlik döneminde ve menoraji semptomları ile ortaya çıkarlar. S n fland rma: vwd sınıflandırma kriterleri, Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneğinin vwf Alt komitesi tarafından geliştirilip ilk kez 1994 yılında yayınlanmış ve en son revizyon 2006 yılında yapılmıştır (2,13). Bu sınıflandırma sisteminin amacı, klinik açıdan faydalı olması ve heterojen hastalığı olan hastalar için de uygun bir bakım sağlamasıdır. Başlangıçta mutasyon kökenli olsa da, revizyonlar giderek klinik sonuç ve tedavinin her grup için farklı olduğu patofizyolojik mekanizmalara doğru yönelmiştir. Bunun sonucunda, vwd üç klinik alt tipte gruplandırılır: k smi kantitatif eksiklik (tip 1), kalitatif defekt (tip 2) ve komple kantitatif eksiklik (tip 3). Tip 2 vwd ayrıca fenotipik farklılıklar temel alınarak ayrıyeten dört gruba ayrılır (2A, 2B, 2M, 2N). Tip 1 vwd göreceli bir kantitatif vwf eksikliği içerir ve en sık görülen tip olarak toplam vwd olgularının yaklaşık %80 ini ve semptomatik vwd bireylerinin %75 ini oluşturur (14,15). Tip 1 vwd kalıtımı değişken penetranslı otozomal dominanttır ve klinik olarak hafif ve önemsiz bir durumdan tekrarlayıcı, sık görülen kanama episodlarına kadar değişkenlik gösterebilir. Laboratuvar değerlendirmesi, karakteristik olarak vwf protein konsantrasyonunda (VWF antijeni, VWF:Ag) ve fonksiyonunda (Ristosetin kofaktör aktivitesi, vwf:rco) orantılı bir azalma gösterir. Plazma FVIII aktivitesi vwf azalması nedeniyle azalmış olabilir ancak VWF multimerleri normaldir. Plazma vwf düzeyleri de değişkenlik gösterebilir ve bu da tip 1 vwd tanısının koymasını zorlaştırabilir. Bu nedenle testlerin tekrarlanması gerekebilir (16). Normal vwf düzeyli ancak mukokütanöz yakınma semptomu olan bir tip 1 vwd varyantı 1974 te tanımlanmıştır (17). Ancak tek doz desmopressin verilmesinden sonra hızlı vwf klirensi ile etiyolojiyi tanımlamak on yıllar sürmüştür (18). Etkilenen hastalarda desmopressinden sonra vwf düze-

4 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav 85 yinde önemli bir artış olur ancak plazma vwf yarı ömrü azalmıştır. Bu tip I vwd varyantına Vicenza varyant adı verilir. Tip 2 ve trombosit tipi vwd durumlarında da vwf klerensi arttığından bu tür hastaların tam olarak değerlendirilmesi gerekir. Tip 2 vwd, vwf nün kalitatif varyantlarını içerir ve vwd olgularının yaklaşık %20-25 ini oluşturur. Olguların alt tip olarak 2A, 2B, 2M ve 2N şeklindeki dağılımı coğrafi kökene bağlı olup kalıtım tipi alt tipi ile de ilgilidir (19,20). Laboratuvar testleri alt tiplere göre değişir. Tip 2A vwd, otozomal dominant bir geçiş gösterir, intermedier ve yüksek moleküler ağırlıklı multimer komplekslerinin azalması nedeni ile, vwf e bağımlı trombosit adezyonu da azalmıştır. VWF proteininin üretimi veya birleşmesini etkileyen ya da proteolitik degradasyonunu hızlandıran mutasyonların patogenezde etkili olduğu düşünülmektedir. Tanı da kullanılan testler; normal veya azalmış plazma FVIII ve VWF:Ag düzeyleri gösterir ancak çok azalmış vwf:rco ile önemli ölçüde anormal fonksiyon bozukluğu ortaya çıkar. VWF multimer analizi; azalmış intermedier ve yüksek moleküler ağırlıklı vwf multimer komplekslerini içerir (21-23). Tip 2B vwd, otozomal dominant veya resesif bir geçiş gösterir ve olgularda vwf nin trombosit GPIb reseptörlerine karşı anormal bir şekilde artmış afinitesi vardır. VWF-trombosit kompleksleri ADAMTS13 tarafından oluşturulan proteolitik degradasyona karşı çok duyarlıdır ve bunun sonucunda özellikle hamilelik, cerrahi veya stres durumlarında vwf ünün fonsiyonunda ve trombosit sayısında azalma görülür. Kalitatif olarak anormal vwf ile trombositopeninin birlikte görülmesi orta derecede bir klinik hemostatik defekte yol açar. Laboratuvar bulguları tip 2A vwd durumuna benzerlik gösterir ancak tip 2B de görülen değişiklik düşük ristosetin konsantrasyonları ile, ristosetin tarafından indüklenen trombosit agregasyonunda (RIPA) belirgin bir artışın olmasıdır (24-26). Trombosit tipi vwd nedeni trombosit GPIb reseptöründe olan bir defek nedeniyledir ancak vwf düzeyi normaldir. Laboratuvar sonuçları 2B vwd da görülen tabloya benzer. Normalde düşük ristosetin konsantrasyonları vwf ün trombositlere bağlanmasını sağlayamaz ancak bu durum trombosit tipi vwd da artmıştır ve bu nedenle RIPA testi ayırıcı tanıda yardımcı olabilir. Tip 2M vwd, otozomal dominant veya resesif bir geçiş gösterir ve VWFaracılıklı trombosit adezyonu azalmıştır. Bunun nedeni, vwf nün mutasyonlar nedeni kalitatif bir bozukluk içermesidir. Laboratuvar testleri tip 2A vwd ye benzer bulgular verir ancak ayırım tip 2M vwd da multimer analizinin normal olarak gösterilmesi ile yapılır (27). Tip 2N vwd, otozomal resessif bir geçiş gösterir ve hastalığın nedeni de, vwf nün FVIII e karşı olan bağlanma bozukluğudur. Etkilenen bireylerde genel olarak orta derecede kanama fenotipi, azalmış stabilite nedeniyle düşük FVIII düzeyleri saptanır ancak vwf:ag ve vwf:rco testleri normaldir.

5 : 2 2 Tipik olarak FVIII aktivitesi yüzde 10 un altındadır. Düşük FVIII düzeyleri olan bu bireyler sıklıkla heterozigot FVIII eksikliği olarak yanlış tanı alırlar. Doğru tanı ancak FVIII-VWF bağlama testleri ile yapılabilir (28). Tip 3 vwd, otozomal resesif bir geçiş gösterir ve vwf nün tam yokluğuyla karakterize olup en ender görülen tiptir. Prevalansı bölgeden bölgeye değişiklik gösterir ve İtalya da milyonda 0,55 iken İsrail de milyonda 3,2 kadardır (12,29). Laboratuvar testleri saptanamayacak düzeyde protein (vwf:ag) ve fonksiyon bozukluğu (VWF:RCo) içerir, ve ayrıca FVIII düzeyleri de tipik olarak yüzde 10 nun altındadır. Kl n k Bulgular Von Willebrand hastalığının klinik görünümü çok değişkendir ve bu vwd şiddeti ve tipine bağlıdır. Klasik semptomlar arasında epistaksis, menoraji, diş eti kanaması, gastrointestinal (Gİ) kanama ve kolay morarma gibi mukokütanöz kanamalar ve ayrıca diş çekimi sonu kanamaları, travma veya cerrahi sonu uzun süren kanamalar sayılabilir. Oldukça düşük FVIII düzeyi nedeniyle tip 3 VWD, klasik hemofilide görülen derin doku kanaması ve hemartroz riski altındadır (1). Santral sinir sistemi (SSS) ve Gİ kanamaları dahil olmak üzere, yaşam için tehlike oluşturacak kanamalar her ne kadar tüm vwd tiplerinde görülebilirse de en sık olarak tip 3 gibi şiddetli olan fenotiplerde saptanır. Klinik olarak hastalık şiddeti, tip 1 vwd bireylerinin çoğunda tipik olarak hafiftir. Tip 2 vwd durumunlarında kanama semptomlarının tip 1 vwd olgularına karşın daha şiddetli olduğu düşünülür ancak bu konuda güçlü ve destekleyici kanıt yoktur. Bir kanama bozukluğu olduğu düşünülen bireyin incelenmesinde iyi bir öykü alınması çok önemlidir. Öyküde kanama semptomlarının yeri, süresi, şiddeti, kendiliğinden olup olmadığı ve biliniyorsa nedeni tanımlanmalıdır. Kişinin aspirin, nonsteroidal antienflamatuar ajanlar (NSAID ler), heparin veya warfarin dahil olmak üzere hemostazı veya koagülasyon sistemini etkileyebilecek herhangi bir ilaç alıp almadığını araştırmak önemlidir. Karaciğer, böbrek, kan veya kemik iliği hastalığı gibi başka ve eş zamanlı olarak görülebilen diğer tıbbi problemler alternatif tanı yönünden düşünülebilir. Kanama semptomları ile birlikte bir aile öyküsünün de olması kalıtsal yönü dikkate alındığında vwd tanısı açısından fayda sağlayacaktır. Eklem hastal : Genelde, eklem içine kanamalar (hemartroz) vwd için nadir görülen bir durumdur. Ancak, şiddetli vwf kantitatif eksikliği olan tip 3 vwd durumularında hastalar hemartrozlar ve hemofiliye benzer semptomlarla gelebilirler ve bu hastalarda eşzamanlı düşük FVIII düzeyi görülür. Daha ender olarak, şiddetli tip 1 ve tip 2 vwd hastalarında da hemartrozlar oluşabilir. Genel olarak, vwd hastalarının %4-5 inde artropati vardır, ve tip 3 vwd hastalarının yaklaşık %40-45 i eklem kanamasından yakınır (30,31,32). Hedef

6 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav 87 eklem, altı aylık bir süre içinde dört veya daha fazla tekrarlayan kanama episodu gösteren bir eklem olarak tanımlanır. VWD durumu ağır olan hastalar hedef eklemler geliştirmek konusunda risk altındadır ve Evrensel Veri Toplama sistemince kaydedilmiş tip 3 vwd hastalarının yaklaşık %9 unda en az bir hedef eklem bulunduğu bildirilmiştir. Hemartrozla ilişkili eklem hastalığı sınırlı eklem mobilitesi, fonksiyon sınırlamaları ve ağrılı kronik artropatiye neden olur. Bu tür komplikasyonları mümkünse önlemek veya sınırlamak yönünden tedavi yöntemleri belirlenmelidir. TanI / Laboratuvar BulgularI Von Willebrand hastalığı (vwd) tanısı şu üç kriteri oluşturacak şekilde hem klinik hem laboratuvar bulgularını temel almalıdır: 1) ki isel kanama öyküsü, 2) ailede kanama yak nmalar öyküsü ve 3) laboratuvar testlerinde kantitatif veya kalitatif vwf defektleri. Kanama bozukluğundan şüphelenildiğinde genel olarak başlangıçta gerekli bir hemostaz taraması yapmak endikedir ve bunun için tam kan sayımı ve trombosit sayımı, protrombin zamanı (PZ) aktive kısmi tromboplastin zamanı (aptz), trombin zamanı ve fibrinojen aktivite düzeyleri incelenmelidir. Ancak tam vwd tanısı daha ileri testleri gerektirebilir. vwd için başlangıçta yapılacak testler arasında vwf antijeni (vwf:ag), ristosetin kofaktör aktivitesi (vwf:rco) ve Faktör VIII aktivitesi vardır. VWD değerlendirmesi için özellikle uzmanlaşmış merkezlerde yapılan, ek gelişmiş testler de bulunmaktadır yılında, Ulusal Sağlık Enstitüsünün (NIH) Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI) vwd tanısı, değerlendirmesi ve izlenmesi ile ilgili kılavuz ilkeler yayımlamıştır ( adresinde bulunabilir) ve bunlar daha sonra Nichols et al tarafından özetlenip 2009 yılında yayımlanmıştır (33). Tablo 1 NHLBI kılavuz ilkelerine göre vwd alt tiplerinin laboratuvar tanısal bulgularını özetlemektedir. Ba lang ç Testleri: VWF için tüm olası anormalliklerin saptanmasını içeren tek bir laboratuvar testi yoktur. Bu nedenle vwd tanısına yardımcı olmak üzere vwf düzeyi, fonksiyonu ve yapısının karakterize eden bir çok test vardır. aptz, kanama zamanı veya trombosit fonksiyon analizörü-100 (PFA-100) gibi tarama testleri, bazı vwd hastalarında normal olabilir ve bunların normal olması tanıyı dışlamaz (34). Tarama testleri anormal olsa da bazı spesifik vwf testleri gerekebilir. Von Willebrand Faktörü antijeni (vwf:ag), plazmada vwf proteininin konsantrasyonunu saptamak için bir ölçüdür. Enzim bağlı immünosorban testleri (ELISA), laboratuvarlarda vwf antijenin düzeyinin saptanmasında en sık kullanılan testlerdir (35-37). Bu testte kullanılan standart referans plazma çok önemlidir ve sonuçlar Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) standardlarını örnek alıp IU/dL gibi uluslararası birimlerle bildirilmelidir (38). Genel

7 : 2 2 Tablo 1 von Willebrand Hastalığı Tipleri ve Tanısal ve Sınıflandırma Laboratuvar Bulguları Tip Tan VWF:Ag (IU/dL) VWF:RCo (IU/dL) FVIII VWF:RCo / VWF:Ag Oran RIPA Dü ük doz RIPA Trombosit say m VWF multimerleri 1 VWF nin kısmi kantitatif eksikliği <30 <30 /N > N Yok N N 2A 2B 2M Azalmış VWF-trombosit adezyonu; HMW multimer eksikliği Artmış trombosit GP1B afinitesi Azalmış VWF-trombosit adezyonu; normal multimerler <30 <30 /N < Yok N <30 <30 /N genelde < N/ /N HMW multimeri eksik Bazı HMW multimerleri eksik <30 <30 /N < Yok N N 2N Azalmış FVIII bağlanma afinitesi > N Yok N N 3 VWF nin şiddetli kantitatif eksikliği <3 <3 (<10%) Geçersiz Yok Yok N Yok Düşük VWF Kısmi VWF kantitatif eksikliği ile birlikte olası vwd N > N Yok N N Normal N > N Yok N N = normal; N/A = geçersiz; Düşük doz RIPA = ristosetin 0,6 mg/ml konsantrasyon ile ristosetin tarafından indüklenen trombosit agregasyonu Şuradan uyarlanmıştır: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI)). The diagnosis, evaluation, and management of von Willebrand disease. (von Willebrand hastal tan s, de erlendirmesi ve takibi.) Bethesda, MD: National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüleri).

8 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav 89 olarak 30 IU/dL altındaki vwf:ag düzeylerinin anormal olduğu kabul edilir. 30 ile 50 IU/dL arasında vwf:ag düzeylerini karakterize etmek daha zordur ve genel olarak düşük vwf olarak belirtilir ve bu aralıktaki bir grup birey normal iken diğer başka bir grupta ise bireyler semptomatik olabilirler. VWF plazma düzeyleri stabil değildir ve birçok neden tarafından etkilenebilir. Yaşlanma, akut stres, enflamasyon, estrojen kullanımı ve gebelik genel olarak vwf düzeylerini arttırır. Plazma vwf düzeyleri kadında adet döngüsü sırasında değişkenlik gösterir ve genel olarak 1-4. günlerinde en düşük düzeyler saptanır. VWF düzeyleri genel olarak Afrikalılarda ve Afrikalı Amerikalılarda, Kafkas ırkından daha yüksektir (39). Hipotiroidide azalmış vwf düzeyleri görülür. Bir kişinin ABO kan grubu vwf üretimini büyük bir oranda etkilemez ancak onun düzeyini etkileyebilir ve O kan grubu olanlarda ortalama VWF düzeylerinde azalma görülür (40). Tüm bu faktörler vwd testlerinin sonuçlarını yorumlamada dikkate alınmalıdır. Eğer klinik şüphe güçlü ancak başlangıç sonuçları normalse testlerin tekrarlanması gerekebilir. vwf aktivitesi, Ristosetin Kofaktör Testi (vwf:rco) ile saptanır ve vwf işlevini trombositlere bağlanma yeteneği açısından ölçen bir yöntemdir. Ristosetin başlangıçta bir antibiyotik olarak tasarlanmış ancak trombositopeni oluşturması nedeni ile klinik kullanımdan çıkarılmıştır. Ristosetin, vwf nin trombositlere GPIb reseptörü yoluyla bağlanmasını indükler (41). VWF nin trombosit GP1b kısmına bağlanmasının ristosetinle indüklenmiş halini değerlendirmenin birçok yöntemi vardır. Eldeki birçok yönteme karşın bunların tümü laboratuvarlar arası farklı sonuçlar verebilir (42). Tüm bu sınırlamalara karşın halen vwf için en sık kullanılan test fonksiyon testidir. VWF:Ag sonuçlarına benzer olarak, vwf:rco düzeylerinin 30 IU/ dl nin altında olması anormal olarak kabul edilirken 30 ile 50 IU/dL arası sınırdır ve bu gruba düşen bazı kişiler tamamen normalken diğerlerinde klinik kanama semptomları görülebilir. Faktör VIII aktivitesi (FVIII:C), vwd hastalığında, vwf nün plazmada faktör FVIII e bağlanma ve bunu sürdürme yeteneğini ölçen yardımcı bir testtir. Genel olarak aptz bazında tek aşamalı bir pıhtılaşma testi olarak yapılır ancak iki aşamalı bir kromojenik test de kullanılabilir. Özel VWD Testleri: Tip 1 vwd yi tip 2 den (2A, 2B ve 2M) ayırmak bazen işlevsel proteinin (vwf:rco), antigen (vwf:ag) ile oranına bakılarak yapılabilir. vwf:rco/ vwf:ag <0,7 (ve bazı çalışmalarda oran <0,5 veya 0,6 ise anormal olarak tanımlanır) disfonksiyonel vwf proteinini tanımlamak için kullanılmıştır. Tip 2A, 2B ve 2M vwd durumlarında vwf:rco/vwf:ag oranı genelde düşüktür. Tip 2 vwd durumundan şüpheleniliyorsa bunu doğrulamak amacı ile başka spesifik testlerin yapılması önerilir.

9 : 2 2 vwf, değişik büyüklükteki multimerlerden oluşur. Kullanılan testler vwd için farklı büyüklükteki VWF multimerlerinin değişik konsantrasyonlarını kalitatif bir test olarak yansıtır. Düşük çözünürlüklü testler, vwf multimerlerini büyük, orta ve küçük olarak ayırır ve böylece tip 2 vwd varyantlarını tip 1 veya 3 vwd durumundan ayırabilir (45). Tip 2A, 2B ve trombosit tipi vwd de anormal multimer dağılımları ve özellikle büyük multimerlerin eksikliği mevcuttur. Vicenza varyantı (tip 1) vwd de ultra büyük vwf ve düşük vwf multimerler görülür. Tip 2B vwd tanısını koymak için düşük doz Ristosetin Tarafından İndüklenen Trombosit Agregasyonu (RIPA) testi kullanılır ve bu durum düşük doz ristosetin ortamında trombositlerin vwf ye aşırı bağlanmasıyla karakterizedir. Düşük doz ristosetin trombosit agregasyon testi genel olarak agregasyona neden olmazken tip 2B vwd durumunda, vwf ün trombositlere bağlanması ile trombosit agregasyonunu kolayca başlatır. Benzer şekilde, trombosit vwf reseptöründe (trombosit GPIb) mutasyonlar nedeniyle oluşan psödo vwd veya trombosit tipi vwd da düşük doz ristosetinle erken bağlanma gösterebilir. Tip 2B vwd yi trombosit tipi vwd den ayırmak için, vwf trombosit bağlama testi (vwf:pb) yapılmalıdır. vwf:pb durumunda hastanın trombositler için vwf bağlama kapasitesi düşük doz ristosetinle normal trombositler kullanılarak ölçülür. Tip 2B vwd de artmış vwf:pb varken trombosit tipi vwd de normal vwf:pb vardır (46). vwf kollajen bağlama testi (vwf:cb) vwf nin kollajene bağlama yeteneğini test eden ek bir işlevsel testtir (47). vwf nin kollajene bağlamasında vwd ye neden olan ama normal vwf:rco test sonuçlarına yol açabilecek anormallikler olabilir. VWF kollajen bağlama testi rutin olarak yapılmaz ve bu tür testlerin faydası halen tam olarak bilinmemektedir. Tip 2N vwd tanısı, vwf nin faktör FVIII e bağlanmasının değerlendirilmesini gerektirir. vwf:fviii bağlanma testi (VWF:FVIIIB) bir bireyin vwf sinin eksojen FVIII e bağlama yeteneğini ölçer. Tip 2N vwd de azalmış FVIII konsantrasyonu vardır çünkü vwf, FVIII i normal bir şekilde bağlayamaz (28). Genetik testler: VWF proteini büyük ve karmaşık bir moleküldür ve bu nedenle DNA analizi zordur. Tip 1 vwd vakalarının %70 kadarında mutasyonlar saptanmıştır ancak bunlar sıklıkla tam penetrans göstermez ve hızlı klerense veya intraselüler retansiyona yol açan tipik missense mutasyonlarıdır. Tip 3 vwd olgularının yaklaşık %100 ünde tanımlanmış mutasyonlar vardır ve bunlar genel olarak vwf ekspresyonunun azalmasına yol açar. Tip 2 vwd alt tipleri sıklıkla trombosit veya faktör FVIII bağlanmasını etkileyen missense mutasyonlarıyla ilişkilidir (48). Genetik testler giderek daha yaygın olarak saptansa da bu mutasyonlar henüz tanısal kriterlerin bir parçası değildir.

10 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav 91 Tedav Seçenekler Desmopressin: Desmopressin (1-deamino-8-D-arginin vasopressin [DDAVP]) doğal vasopressin hormonunun sentetik bir analoğudur ve endotelde vwf nin Weibel-Palade cisimlerinden endojen olarak salınmasını uyararak plazma faktör FVIII düzeyini arttırır. İntravenöz olarak verildiğinde, DDAVP ml normal salin içinde 0,3 mikrogram/kilogram rutin dozunda 30 dakika içinde uygulanırsa, genelde plazma vwf düzeylerini bir saat içinde 2 ila 5 katına çıkarır (49). Artmış vwf düzeyleri 6-8 saat sürebilir ve bu nedenle devam eden tedavi gereksinimine bağlı olarak tedavinin 12 ila 24 saatte bir tekrarlanması gerekebilir (1,50). Tekrarlanan dozlar, sıklıkla daha sonraki yanıtların refrakter olmasına yol açar ve bunun olası nedeni de vwf ün depolarda tükenmesidir. DDAVP ayrıca nazal sprey olarak ta bulunur ve her metreli nazal sıkım içinde 150 mikrogram desmopressin asetat (Stimate ) içerir ve standart doz <50 kilogram (kg) kişilerde bir sıkım, 50 kg veya üzerindeki kişilerde ise iki sıkım (her burun deliğine bir kez) şeklindedir. Stimate genelde hafif kanamalarda etkilidir ve daha şiddetli kanamalar için intravenöz DDAVP uygulanması önerilir. DDAVP nin yan etkileri arasında özellikle çocuklarda taşikardi, başağrısı, yüz kızarması ve hiponatremi vardır. Serum sodyum düzeyinin izlenmesi tekrarlanan doz durumunda önemlidir. DDAVP tip 1 vwd için önerilen bir tedavidir çünkü bu bireylerde salınım ve hemen kullanım için hazır depolanmış işlevsel vwf mevcuttur. Ancak şiddetli tip 1 ve tip 3 VWD durumlarında klinik olarak faydalı olacak yeterli vwf deposu yoktur ve bu nedenle DDAVP etkili değildir. Tip 2A ve 2M değişken yanıtlar verir ve DDAVP tip 2B VWD durumunda trombositopeniyi indükleme olasılığı nedeniyle kontrendikedir. Sık kanama episodları, epistaksis, tek diş çekilmesi veya menorajiler tek DDAVP dozuyla tedavi edilebilir. Tüm hastalarda (tip 2B VWD hariç) DDAVP nin kullanımı öncesinde ve terapötik olarak denenerek en azından başlangıçtaki ve 1 saat sonrasındaki VWF:RCo ve faktör FVIII düzeylerinin saptanmasıyla bireysel cevabın belirlenmesi yönünden önerilir. DDAVP uygulanmasından 2-4 saat sonra yapılan ek testler ilacın sağkalımını değerlendirebilir [1, 51]. DDAVP ye yanıt vermeyen bireylerde faktör konsantresi veya antifibrinolitikler gibi alternatif tedaviler kanamayı kontrol etmek için gerekli olabilir. Majör cerrahide olduğu gibi eğer kanama episodu arka arkaya 3 günden daha uzun süre yeterli hemostaz gerektiriyorsa faktör replasman konsantreleri kullanılabilir. VWF/FVIII Konsantreleri: VWF/FVIII in plazmadan türetilmiş konsantreleri vwd hastaları için vwf replasman ürünü olarak mevcuttur. Bu replasman konsantreleri tip 3

11 : 2 2 vwd gibi DDAVP ye yanıt vermeyen hastalar veya majör veya yaşam için tehlike oluşturacak kanaması olan tüm vwd hastaları için çok önemlidir. Humate-P, Alphanate SD/HT ve Wilate gibi çok sayıda preparatların bulunmasına karşın, bunlar birbirleriyle aynı olmadığından ve aralarındaki FVIII - VWF oranı farklı olduğundan birbirlerinin yerine kullanılamazlar (52). Replasman konsantrelerinin vwd için dozu, VWF:RCo IU/dL düzeyine göre belirlenmelidir. Majör veya minör kanamanın önlenmesi veya izlemi için NHLBI tarafından önerilen kılavuz ilkeleri Tablo 2 de özetlenmiştir. Şu anda ticari olarak sadece plazmadan türetilmiş konsantreler mevcuttur ve güvenlik profilleri viral bulaşma açısından mükemmeldir; ancak kan ürünlerinin infüzyonuyla bazı ajanların düşük de olsa her zaman gerçek bir bulaşma riski olacaktır. Ek riskler ve yan etkiler arasında; alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar ve tipik olarak düzenli tekrarlanan dozlar sonrasında artmış faktör FVIII düzeylerine ikincil olarak tromboz geli tirme potansiyeli vardır (53,54). Sadece vwf içeren veya faktör FVIII ile kombinasyon halinde bulunan rekombinant vwf ürünleri geliştirilmektedir (55,56). Antifibrinolitikler: Aminokaproik asit ve traneksamik asit fibrinolizi inhibe eden intravenöz ve oral ajanlardır. Pıhtıların çözünümünü sınırlayıp onların stabilize olmalarını sağlarlar. Bu ajanlar tipik olarak vwd de hafif mukokütanöz kanamayı tedavi etmek için kullanılırlar ancak DDAVP veya vwf konsantrelerine yardımcı tedavi olarak da kullanılabilirler (57). Profilaksi: Kanama artropatisi dahil şiddetli kanama bulguları olan hastalar profilaksi rejiminden faydalanabilir. Bu heterojen vwd popülasyonunda primer profilaksi (şiddetli kanama komplikasyonları olmadan başlatılan) zordur. Tablo 2 Önerilen VWF/FVIII Konsantresi Dozu Risk (ameliyat, kanama episodu) Majör Minör Yükleme dozu U/kg U/kg İdame dozu İzleme Hedefler U/kg 8-24 saatte bir VWF:RCo ve FVIII tepe/ alt değeri günlük olarak VWF:RCo ve FVIII alt değeri >50 IU/dL 7-14 gün U/kg saatte bir VWF:RCo ve FVIII tepe/ alt değeri en az bir kez VWF:RCo ve FVIII alt değeri >50 IU/dL 3-5 gün Dozlar VWF:RCo IU/dL olarak verilmiştir. Güvenlik açısından, VWF:RCo 200 IU/dL ve FVIII IU/dL değerini geçmemelidir. DDAVP uygun hastalarda tedavinin daha sonraki kısımlarında yardımcı alternatif tedavi olarak düşünülebilir. Şuradan uyarlanmıştır: National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI)). The diagnosis, evaluation, and management of von Willebrand disease. (von Willebrand hastal tan s, de erlendirmesi ve takibi.) Bethesda, MD: National Institutes of Health (Ulusal Sağlık Enstitüleri).

12 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav 93 Ancak, şiddetli kanamayla ilişkili komplikasyonları azaltmak ve süregelen majör kanamayı önlemek amaçlı sekonder profilaksi düşünülmesi gereken bir olasılıktır. Profilaksiye uygun hastaların çoğu genel olarak DDAVP ye yanıt vermezler ve bu hastalara konsantre faktör replasman tedavisi gerekir (58). Sonuçlar Von Willebrand hastalığı temel olarak mukokütanöz kanama semptomları gösteren heterojen bir bozukluktur. Uygun tanının konması, semptom şiddetinde önemli ölçüde değişkenlik, doğal olarak değişen vwf protein konsantrasyonları ve tek basit bir tanısal testin olmaması nedeni ile zorlaşabilir. Şüphelenilen hastalar, uygun tanısal değerlendirme ve terapötik seçeneklerin belirlenmesi için hematoloji uzmanlarına gönderilmelidir. Faktör ürünleri, alternatif tedaviler ve hatta gen tedavisi olasılığı dahil olmak üzere daha iyi izlenim stratejileri geliştirmek için araştırmalar halen devam etmektedir. Te ekkür Yazar bu belgenin planlanması ve oluşturulmasındaki yardımı için Dr. Nisha Kakodkar a teşekkür eder. Kaynaklar 1. De Meyer, S.F., H. Deckmyn, and K. Vanhoorelbeke, von Willebrand factor to the rescue. Blood, (21): p Sadler, J.E., et al., Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost, (10): p Ruggeri, Z.M. and J. Ware, von Willebrand factor. FASEB J, (2): p Koedam, J.A., et al., Inactivation of human factor VIII by activated protein C. Cofactor activity of protein S and protective effect of von Willebrand factor. J Clin Invest, (4): p Ruggeri, Z.M., Old concepts and new developments in the study of platelet aggregation. J Clin Invest, (6): p Von Willebrand, E.A., Hereditary pseudohaemophilia. Haemophilia, (3): p ; discussion Nilsson, I.M., et al., Von Willebrand s disease and its correction with human plasma fraction 1-0. Acta Med Scand, (3): p Rodeghiero, F., G. Castaman, and E. Dini, Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand s disease. Blood, (2): p Sadler, J.E., et al., Impact, diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Thromb Haemost, (2): p Larsson, S.A., Hemophilia in Sweden. Studies on demography of hemophilia and surgery in hemophilia and von Willebrand s disease. Acta Med Scand Suppl, : p

13 : Shoa i, I., et al., Heterogeneity of von Willebrand s disease: study of 40 Iranian cases. Br J Haematol, (1): p Berliner, S.A., et al., A relatively high frequency of severe (type III) von Willebrand s disease in Israel. Br J Haematol, (3): p Sadler, J.E., A revised classification of von Willebrand disease. For the Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost, (4): p Werner, E.J., et al., Prevalence of von Willebrand disease in children: a multiethnic study. J Pediatr, (6): p Castaman, G., et al., Von Willebrand s disease in the year 2003: towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haematologica, (1): p Sadler, J.E., Von Willebrand disease type 1: a diagnosis in search of a disease. Blood, (6): p Dini, E., et al., Von Willebrand s disease in Italy. A study of 13 families from a small area in the province of Vicenza. Acta Haematol, (1): p Casonato, A., et al., Reduced von Willebrand factor survival in type Vicenza von Willebrand disease. Blood, (1): p Meyer, D., et al., Gene defects in 150 unrelated French cases with type 2 von Willebrand disease: from the patient to the gene. INSERM Network on Molecular Abnormalities in von Willebrand Disease. Thromb Haemost, (1): p Budde, U., et al., Laboratory diagnosis of congenital von Willebrand disease. Semin Thromb Hemost, (2): p Ruggeri, Z.M., et al., Heightened interaction between platelets and factor VIII/ von Willebrand factor in a new subtype of von Willebrand s disease. N Engl J Med, (19): p Dent, J.A., M. Galbusera, and Z.M. Ruggeri, Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit. J Clin Invest, (3): p Ginsburg, D., et al., Molecular basis of human von Willebrand disease: analysis of platelet von Willebrand factor mrna. Proc Natl Acad Sci U S A, (10): p Zimmerman, T.S., et al., Subunit composition of plasma von Willebrand factor. Cleavage is present in normal individuals, increased in IIA and IIB von Willebrand disease, but minimal in variants with aberrant structure of individual oligomers (types IIC, IID, and IIE). J Clin Invest, (3): p Ruggeri, Z.M. and T.S. Zimmerman, Variant von Willebrand s disease: characterization of two subtypes by analysis of multimeric composition of factor VIII/von Willebrand factor in plasma and platelets. J Clin Invest, (6): p Lankhof, H., et al., Functional studies on platelet adhesion with recombinant von Willebrand factor type 2B mutants R543Q and R543W under conditions of flow. Blood, (8): p

14 Von Wıllebrand Hastalı ı: Kl n k Bulgular, Tanı ve Tedav Meyer, D., et al., Type 2 von Willebrand disease causing defective von Willebrand factor-dependent platelet function. Best Pract Res Clin Haematol, (2): p Mazurier, C. and D. Meyer, Factor VIII binding assay of von Willebrand factor and the diagnosis of type 2N von Willebrand disease--results of an international survey. On behalf of the Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb Haemost, (2): p Weiss, H.J., A.P. Ball, and P.M. Mannucci, Incidence of severe von Willebrand s disease. N Engl J Med, (2): p Abshire, T.C., Prophylaxis and von Willebrand s disease (vwd). Thromb Res, Suppl 1: p. S Sumner, M. and J. Williams, Type 3 von Willebrand disease: assessment of complications and approaches to treatment -- results of a patient and Hemophilia Treatment Center Survey in the United States. Haemophilia, (4): p Metjian, A.D., et al., Bleeding symptoms and laboratory correlation in patients with severe von Willebrand disease. Haemophilia, (4): p Nichols, W.L., et al., Clinical and laboratory diagnosis of von Willebrand disease: a synopsis of the 2008 NHLBI/NIH guidelines. Am J Hematol, (6): p Quiroga, T., et al., Template bleeding time and PFA-100 have low sensitivity to screen patients with hereditary mucocutaneous hemorrhages: comparative study in 148 patients. J Thromb Haemost, (6): p Gilchrist, M., et al., Rapid diagnosis of von Willebrand s disease using ELISA technology. Thromb Res, (4): p Zimmerman, T.S., et al., Determination of the von Willebrand s disease antigen (factor VIII-related antigen) in plasma by quantitative immunoelectrophoresis. J Lab Clin Med, (1): p Castaman, G., et al., Validation of a rapid test (VWF-LIA) for the quantitative determination of von Willebrand factor antigen in type 1 von Willebrand disease diagnosis within the European multicenter study MCMDM-1VWD. Thromb Res, (3): p Hubbard, A.R. and A.B. Heath, Standardization of factor VIII and von Willebrand factor in plasma: calibration of the WHO 5th International Standard (02/150). J Thromb Haemost, (8): p Miller, C.H., et al., Measurement of von Willebrand factor activity: relative effects of ABO blood type and race. J Thromb Haemost, (10): p Gill, J.C., et al., The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood, (6): p Howard, M.A. and B.G. Firkin, Ristocetin--a new tool in the investigation of platelet aggregation. Thromb Diath Haemorrh, (2): p Hillarp, A., et al., Improved performance characteristics of the von Willebrand factor ristocetin cofactor activity assay using a novel automated assay protocol. J Thromb Haemost, (10): p

15 : Favaloro, E.J., et al., von Willebrand disease: laboratory aspects of diagnosis and treatment. Haemophilia, Suppl 4: p Federici, A.B., et al., Ristocetin cofactor and collagen binding activities normalized to antigen levels for a rapid diagnosis of type 2 von Willebrand disease--single center comparison of four different assays. Thromb Haemost, (6): p Budde, U., et al., Laboratory testing for von Willebrand disease: contribution of multimer analysis to diagnosis and classification. Semin Thromb Hemost, (5): p Scott, J.P. and R.R. Montgomery, The rapid differentiation of type IIb von Willebrand s disease from platelet-type (pseudo-) von Willebrand s disease by the neutral monoclonal antibody binding assay. Am J Clin Pathol, (6): p Favaloro, E.J., et al., Development of a simple collagen based ELISA assay aids in the diagnosis of, and permits sensitive discrimination between type I and type II, von Willebrand s disease. Blood Coagul Fibrinolysis, (2): p Goodeve, A.C., The genetic basis of von Willebrand disease. Blood Rev, (3): p de la Fuente, B., et al., Response of patients with mild and moderate hemophilia A and von Willebrand s disease to treatment with desmopressin. Ann Intern Med, (1): p Mannucci, P.M., D. Bettega, and M. Cattaneo, Patterns of development of tachyphylaxis in patients with haemophilia and von Willebrand disease after repeated doses of desmopressin (DDAVP). Br J Haematol, (1): p Rodeghiero, F., G. Castaman, and A. Tosetto, Optimizing treatment of von Willebrand disease by using phenotypic and molecular data. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009: p Agrawal, Y.P. and W. Dzik, The vwf content of factor VIII concentrates. Transfusion, (1): p Lillicrap, D., et al., Efficacy and safety of the factor VIII/von Willebrand factor concentrate, haemate-p/humate-p: ristocetin cofactor unit dosing in patients with von Willebrand disease. Thromb Haemost, (2): p Makris, M., et al., Venous thrombosis following the use of intermediate purity FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand s disease. Thromb Haemost, (3): p Mazurier, C., et al., In vitro evaluation of a very-high-purity, solvent/detergenttreated, von Willebrand factor concentrate. Vox Sang, (1): p Mazurier, C., et al., In vitro study of a triple-secured von Willebrand factor concentrate. Vox Sang, (2): p Scott, J.P. and R.R. Montgomery, Therapy of von Willebrand disease. Semin Thromb Hemost, (1): p Abshire, T., The role of prophylaxis in the management of von Willebrand disease: today and tomorrow. Thromb Res, Suppl 1: p. S The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease. The guidelines.; Available from: