Ateroskleroz ve Koroner Kalp Hastal ğ ndan Korunma ile İlgili Klinik Çal şmalar

Transkript

1 Derlemeler/Reviews Ateroskleroz ve Koroner Kalp Hastal ğ ndan Korunma ile İlgili Klinik Çal şmalar Nevres KOYLAN İstanbul Üniversitesi İstanbul T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, Çapa, İSTANBUL Bir hastal kta korunma (profilaksi) kavram üç kademeli olarak ifade edilir. Üçüncü kademe olan rehabilitasyon, yani yitirilenlerin geri kazan lmas bir yana b rak lacak olsa bile, hiç hasta olmam ş olanlarda hastal ğ n engellenmesi anlam n taş yan birincil koruma ve hastal ğa tutulmuş olanlarda nükslerin ve hastal ğ n ilerlemesine bağl komplikasyonlar n engellenmesi anlam n taş yan ikincil korunma kavramlar n n hem kişi, hem de toplum aç s ndan anlam büyüktür. Geniş anlamda ateroskleroz, daha dar anlamda da aterosklerotik koroner kalb hastal ğ (KKH) ele al - n rsa, birincil korunma kavram n n içine sağl kl kişilerdeki koroner mortalite ve morbiditeden (nonfatal myokard infarktüsü (Mİ), kararl angina veya infarktüs d ş akut koroner olaylar) korunma girer. İkincil korunma dendiği zaman anlaş lan ise, geçirilmiş Mİ veya angina pektorisi olan kişilerde takip s ras nda ortaya ç kan koroner mortalite ve morbiditeden (yeni non-fatal Mİ, yeni akut koroner olaylar veya koroner girişim-anjioplasti veya bypass-intiyac ) korunmad r. Bu iki kavram n birbirinden ayr lmas büyük önem taş r. İkincil korunman n kapsam na sadece KKH Clinical Studies About Prevention from Atherosclerosis and Coronary Heart Disease Anahtar Kelimeler: Korunma, koroner kalp hastalığı, hiperlipidemi Key Words: Preventation, coronary heart disease, hyperlipidemia olan kişiler gireceği için, muhatap olunacak belli bir insan topluluğu vard r. Birincil korunmada ise, konunun muhatab tüm toplum olduğundan, olay n sosyal ve ekonomik boyutu çok büyüktür. Bu yüzden de, birincil korunma kapsam nda toplumdaki kişilerin karş karş ya olduklar risklerin belirlenmesi ve kişilerin risk durumlar na göre kategorize edilmesi gereklidir. Sözkonusu olan bu kategorizasyon işlemi ve tedavinin buna göre yönlendirilmesinden önce, korunma ile ilgili hipotezin doğrulanmas gerekir. Bu hipotez, temel olarak eğer yüksek kolesterol ateroskleroza yol aç yorsa, kolesterolü düşürmenin de koroner kalb hastal ğ ndan korunmay sağlamas gerektiği hipotezidir. Kolesterolü düşürmenin ateroskleroz üzerine olan etkilerini araşt ran hayvan çal şmalar n n çoğu, yüksek kolesterollü diyet verilerek aterosklerotik hale getirilmiş kemirgen veya primatlarda gerçekleştirilmiştir. Bu çal şmalar n hemen hemen tümünde hayvanlarda yüksek kolesterollü diyet ile oluşturulan aterosklerotik plaklar n diyetin normalleşmesi ile ortadan kalt ğ veya gerilediği gözlenmiştir (1-7). İnsanlarda bu bulgular n doğrulanmas n n daha zor olduğu tabiidir. Bu amaçla yap lan büyük çapl çal şmalar üçe ay rmak mümkündür. Bunlar s ras yla plak regresyon çal şmalar, birincil (primer) koruma çal şmlar ve ikincil (sekonder) koruma çal şmalar olarak s ralanabilir. Ancak, nitelik itibariyle plak regresyon çal şmalar sekonder koruma çal şmas niteliğinde olduğundan, sekonder koruma çal şmalar n n içinde say lacakt r. 40

2 BİRİNCİL KORUMA ÇALIŞMALARI Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) Birincil koruma çal şmalar aç s ndan bir köşe taş niteliğindeki bu çal şmada, yaşlar aras nda 3806 hiperkolesterolemik erkek (total kolesterol 265 mg/dl, LDL kolesterol 190 mg/dl, trigliserid 300 mg/dl) kolestiramin 24 g/gün veya plasebo gruplar na ayr larak 7.4 y l süre ile izlenmiştir. Tüm hastalara diyet (kolesterol 400 mg/gün, doymam ş yağ/doymuş yağ oran : 0.8) önerilmiştir. Amaç total kolesterolde sağlanacak %28 düşüş olmas na rağmen, ilac n gastrointestinal yan etkileri nedeniyle ancak ortalama 14 g/gün verilebilmiştir. Kolestiramin etkisiyle total kolesterolde %13, LDL kolesterolde %20 düşme gözlenmiştir. Bu çal şmada total mortalitede ancak %5 civar nda bir azalma gözlenirken, birincil ve ikincil hedeflerde %20 civar nda risk azalmas sağlanm şt r. Kolestiramin grubunun %32 sinde LDL kolesterolde %25 den fazla düşme elde edilmiş ve bu grupta non-fatal Mİ ve KKH ölümünde %64 azalma elde edilmiştir. LRC-CPPT Lipid Hipotezi nin ilk klinik kan t d r ve bu çal şma kolesterolü %1 düşürmenin KKH ile ilgili olalar %2-3 azaltt ğ sonucunu vermiştir (8). World Health Organization Cooperative Trial Bu çal şmada den fazla yaş aras erkek incelenmiştir. Total kolesterol düzeyi tarananlar n üst üçtebirlik kesiminde olanlar seçilmiş ve 5.3 y l süreyle izlenmiştir. Lipid düşürücü ilaç olarak klofibrat 1600 mg/gün veya plasebo kullan lm şt r. Klofibrat grubunda total kolesterolün %9 ve KKH insidensinin %20 düştüğü, ancak nonkardiyak ölümlerin say s n n artt ğ görülmüştür (9,10). Helsinki Kalp Çal şmas K rk-ellibeş yaşlar aras nda non-hdl kolesterol düzeyleri 200 mg/dl üzerinde olan 4081 erkeğin 5 y l süreyle izlendiği bu çal şmada gemfibrozil, 1200 mg/day, veya plasebo kullan lm şt r. Sonuçta total kolesterolde %10 düşme, LDL kolesterolde %11 düşme, HDL kolesterolde %11 yükselme, trigliseridde %35 düşme elde edilmiş, fatal ve non-fatal Mİ +kardiyak ölüm %34, KKH mortalitesi %26 azalm şt r (11,12). Olso Diyet ve Sigara Çal şmas Bu çal şmaya konu olan yaşlar aras ndaki sistolik kan bas nc 150 mm Hg üzerinde olan ve total kolesterol düzeyi mg/dl olan 1232 erkek iki gruba randomize edilmiş ve daha sonra bir gruba sigara b rakt r larak diyet önerilmiştir. Her iki grubun yaklaş k %80 i sigara içtiği bu çal şmada total kolesterol %13, trigliserid %20 düşmüş, içilen sigara miktar %45 azalm şt r. Sigaray b rakanlar n say s girişim grubunda %25, diğer grupta %17 olarak saptanm ş ve sonuçta girişim grubunda fatal ve non-fatal Mİ ve ani ölümde %47, koroner mortalitede %55 ve total mortalitede %33 azalma saptanm şt r (13,14). West of Scotland Coronary Primary Prevention Trial (WOSCOPS) West of Scotland Koroner Koruma Çal şmas (WOS- COPS), daha önce miyokard infarktüsü geçirmemiş, hiperkolesterolemisi olan yaş aras ndaki erkek gönüllülerde, pravastatinin KKH morbiditesi ve mortalitesi üzerindeki etkisini araşt ran çift-kör, plasebo kontrollü ve randomize bir çal şmad r. Bu araşt rmada yaşlar aras nda değişen 6569 erkek hasta, günde 40 mg pravastatin ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve hastalar, 3 ayda bir yap lan kontrollerle ortalama 4.9 y l süreyle izlenmiştir. Değerlendirme kriterleri olarak non-fatal Mİ ya da ilk olay olarak KKH ya bağl ölüm, non-fatal Mİ, KKH ya bağl ölüm, kardiyovasküler mortalite, total mortalite ve koroner revaskülarizasyon girişimleri al nm şt r (15). Pravastatin etkisiyle total kolesterolde %20, LDL kolesterolde %26 düşme elde edilmiş, buna karş l k KKH ya bağl morbidite ve mortalitede %31 oran nda anlaml bir risk azalmas saptanm şt r (p<0.001). Pravastatin total mortalitede de %22 oran nda risk azalmas na neden olmuştur (p=0.05). Önemli bir nokta, nonkardiyovasküler mortalitenin pravastatin ve plasebo gruplar nda eşit olmas d r (15). AFCAPS/TEXCAPS Her iki cinsten 6605 sağl kl kişinin izlendiği bu çal şmada yaş s n rlar erkekler için 45-73, kad nlar için ise olarak al nm ş ve total kolesterol mg/dl, LDL kolesterol mg, HDL kolesterol erkeklerde 45 mg/dl, kad nlarda 47 mg/dl olan sağl kl kişiler incelenmiştir. Çal şmaya al nan kişiler 20 mg lovastatin veya plasebo gruplar na ayr larak 5 y l takip edilmişlerdir. Değerlendirme kriteri olarak ilk akut koroner olay (unstable angina pektoris, fatal/non-fatal Mİ, ani ölüm) al nm ş, ikincil kriterler olarak koroner revaskularizasyon ve üçüncül kriterler olark da total mortalite, kanser ve nonkardiyak ölüm seçilmiştir (16). Henüz yay nlanmam ş olan bu çal şman n ön sonuçlar aras nda beş y ll k takip süresince gözlenen %36 l k risk azalmas gelmektedir. Yine ön sonuçlar 41

3 Koylan N Tablo 1. Tamamlanm ş olan plak regresyon çal şmalar nda karş laşt rmal olarak lezyondaki gerileme oranlar ile koroner olaylardaki azalma oranlar. Çalışma Hasta sayısı Süre (yıl) Girişim TK LDLK PROG REG Olay NHLBI 143 (M+F) 5 C - 17/1-26/-5 32/49 7/7 8/12 CLAS I 188(M) 2 C+N -26/-4-43/-5 39/61 7/7 8/12 CLAS II 103 (M) 4 C+N - 25/-6-40/-6 48/85 18/6 15/14 FATS 120 (M) 2.5 C+N -23/-3-32/-7 25/46 39/11 2/10 C+L -34/-3-46/-7 21/46 32/11 3/10 UCSF-SCOR 72 (M+F) 2 C/N/L -31/-3-39/-12 20/41 32/13 0/1 STARS 90 (M) 3 C -25/-2-36/-3 12/46 33/4 1/10 Sadece Diyet -14/-2-16/-3 15/46 38/4 3/10 POSCH 838 (M+F) 5** PIB -28/-5-42/-7 37/65 13/5 10** -22/-4-39/-6 55/85 6/4 82/125 LHT 48 (M+F) 1 Yaşam tarzı -24/-5-37/-6 18/53 82/42 Yok MRSA 270 (M+F) 2 L -32/-2-45/-3 29/41 23/12 22/31 47/65 23/11 CCAIT 331 (M+F) 2 L -1/-1-29/-2 33/50 10/7 15/20 REGRESS 885 (M) 2 P -20/+2-29/+2 45/55 17/9 59/93 MAAS 381 (M+F) 4 S -22/+3-31/+7 41/54 33/20 53/74 (M: erkek, F: kadın, C: kolestiramin, N: niasin, L: lovastatin, PIB: parsiyel ileal bypass, P: pravastatin, S: simvastatin). Tablo 2. Koroner darl k derecesi ile klinik olaylar aras ndaki ilişkiler. n <%50 %50-75 >%75 Ambrose Little Hachet Webster Giraud Toplam (%69) 41 (%19) 26 (%12) alt gruplarda ilginç sonuçlar vermiştir. Buna göre erkeklerde %34, kad nlarda %54, yaşl larda %29, sigara içenlerde %59 ve hipertansiyonlularda %43 risk azalmas görülmüştür. Bu durum da, global risk yaklaş m n n hakl l ğ n doğrular niteliktedir (17). İKİNCİL KORUMA ÇALIŞMALARI Daha önce de belirtildiği gibi, ikincil koruma çal şmalar n plak regresyon çal şmalar ve büyük çapl ikincil koruma çal şmalar olarak başl ca iki ana gruba ay rmak mümkündür. Plak Regresyon Çal şmalar Yap lm ş olan plak regresyon çal şmalar n n temeli, lipid düşürücü tedavinin uygulanmas yla koroner arterlerde veya karotislerde bulunan aterosklerotik plağ n gerilemesinin ortaya konulmas konusundaki çabad r (18). Bu çal şmalar temelde survey çal şmas olmad ğ için bu yöndeki verileri azd r. Ancak, elde edilen plak değişiklikleri ve ortaya ç kan koroner veya serebrovaskuler olay s kl ğ aras ndaki ilişkiler Tablo 1 de s ralanm şt r (19-38). Tablo 1 de görüldüğü gibi, aterosklerotik plaktaki gerileme miktar n n çok fazla olmamas na karş l k, yeni gelişen akut olaylardaki azalma son derece belirgindir. Bu olay n temelini plak dinamiğindeki değişikliklerin oluşturduğu düşünülmektedir. Plaktaki lipid içeriğinin azalmas ile inflammatuar reaksiyon gerilemekte ve plağ n üzerindeki fibröz kapsülün çatlayarak akut olaylara yol açma şans azalmaktad r (18). Bunu doğrulayan bulgulardan biri, çeşitli çal şmalarda elde edilen koroner darl k derecesi ve koroner olaylar aras ndaki ilişkileri inceleyen çal şmalard r (39). Plak regresyon çal şmalar ndan bir k sm sadece yaşam tarz değişikliklerini incelemesi bak m ndan önem taş maktad r. Tablo 1 deki en ilginç araşt rma 42

4 ise POSCH Çal şmas d r. Bu çal şmada kullan lan başl ca girişim ileal bypass ameliyat d r. Kolesterolun emildiği yer olan ileumun devre d ş b rak ld ğ bu ameliyat sonucunda hem kolesterol düzeylerinde, hem de olay s kl ğ nda son derece anlaml azalmalar ortaya ç km şt r. Bu sonuçda kolesterol hipotezinin doğruluğu aç s ndan son derece güçlü bir kan t niteliğindedir (30,31). Pravastatin to Limit Atherosclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I) Dizayn aç s ndan koroner aterosklerozu inceleyen bir plak regresyon çal şmas olan bu çal şmada 408 hasta 3 y l süreyle pravastatin ve plasebo karş laşt rmas yap lan bir protokolle izlenmiş ve sonuçta koroner arterlerdeki daralman n azalmas yla birlikte Mİ s kl ğ nda da belirgin azalma tesbit edilmiştir (40). Pravastatin, Lipids and Atheroclerosis in the Carotid Arteries (PLAC II) Yüzellibir hastal k bu çal şmada da pravastatin ve plasebo karş laşt rmas yap lm ş ve karotisler doppler ultrasonografiyle incelenmiştir. Sonuçta karotis aterosklerozunun ilerlemesinin lipid düşürücü tedavi ile belirgin azald ğ saptanm ş ve ilaveten de fatal ve non-fatal Mİ s kl ğ n n çok belirgin (%60-80) düştüğü gözlenmiştir (41). Sonuç olarak Tablo 1 de ancak bir k sm gösterilebilmiş olan plak regresyon çal şmalar sonucunda, aterosklerotik plağ n dinamik yap s ortaya konmuş ve olay s kl ğ ile darl k derecesinin ilişkisinin pek az olduğu anlaş lm şt r. Bu çal şmalar, halen hakk nda pekçok hususu öğrenmeye devam ettiğimiz plak stabilitesi kavram n n öneminin klinik olarak vurgulanmas n sağlam şt r. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) 1994 y l nda yay nlanan bu çal şmada angina pektoris veya Mİ öyküsü bulunan, total kolesterol düzeyi mg/dl ve trigiserid düzeyi 220 mg/dl veya alt nda olan her iki cinsten yaşlar aras nda 4444 kişi simvastatin ve plasebo gruplar na ayr larak ortalama 5.4 y l boyunca takip edilmiştir. Birincil hedef olarak total mortalite, ikincil hedef olarak da major koroner olaylar (koroner ölüm, non-fatal Mİ, resusite edilen kardiak arrest ve sessiz Mİ) kabul edilmiştir. Simvastatin etkisiyle total kolesterolde %25 ve LDL kolesterolde %35 azalma elde edilmiştir. Bu çal şma sonucunda total mortalitede %30, koroner mortalitede %42 ve major koroner olaylarda %34 azalma sağlanm şt r. Alt gruplar n ve ikincil son noktalar n incelenmesi de benzer sonuçlar göstermektedir. Bu bulgu, KKH da yap lan sekonder koruman n yararlar n çok net olarak ortaya koymaktad r (42,43). Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Total kolesterol düzeyi 240 mg/dl nin alt nda olan ve daha önce Mİ geçirmiş hastalarda pravastatinin koroner olaylar üzerine etkisinin araşt r lmas amac yla düzenlenen bu çal şmada ortalama 59 yaş nda her iki cinsten toplam 4159 hasta 5 y l boyunca izlenmiştir. Hastalar 40 mg pravastatin ve plasebo gruplar na ayr lm ş ve primer hedef olarak fatal KKH ya da fatal olmayan kan tlanm ş Mİ kabul edilmiştir. Pravastatin etkisiyle total kolesterolde ortalama %20 ve LDL kolesterolde de ortalama %28 düşüş elde edilmiştir (44). Çal şman n sonucunda kardiyovaskuler olay s kl - ğ nda %24 azalma saptanm ş, ikincil hedefler ve alt gruplarda da yine benzer sonuçlar görülmüştür. Bu çal şman n en ilginç noktalar ndan biri, 125 mg/dl alt nda başlang ç LDL kolesterolüne sahip kişilerde ilac n survey üzerine etkisinin olmamas na rağmen, mg/dl aras LDL kolesterol düzeyine sahip olanlarda olumlu etkinin görülmeye başlad ğ ve 150 mg/dl üzerinde LDL kolesterolü bulunanlarda ise en fazla risk azalmas n n olduğunun gözlemlenmesidir. Sonuçta, bu çal şma ile Mİ geçiren hastalar n çoğunluğunu oluşturan ortalama kolesterol düzeyine sahip kişilerde yap lan kolesterol düşürücü tedavinin yararlar ortaya ç km şt r (44). Long-term Intervention with Pravastatin Ischemic Disease (LIPID) Avustralya kökenli bu büyük araşt rmada yaş aras nda ve total kolesterolü ve trigliseridleri <442 mg/dl olan Mİ yada karars z angina pektoris aşamas ndan geçmiş 9014 kişi 6 y l takip edilmiş ve koroner mortalite birincil, total mortalite, non-fatal Mİ+KKH ölümü ve inme ikincil hedef olarak ele al nm şt r. Kesin sonuçlar birkaç ay önce yay nlanm ş bulunan bu çal şman n ön sonuçlar na göre KKH mortalitesinde %24, total mortalitede %23 ve toplam kardiyovaskuler olaylarda %24 düşme elde edilmiştir. Bu sonuçlar da yukar daki diğer iki büyük çal şmay destekler niteliktedir (45). Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) Hasta say s diğerleriyle karş laşt r ld ğ nda nisbeten düşük olmas na rağmen, dizayn ve sonuç bak m ndan en ilginç araşt rmalardan biri olan LCAS Çal şmas nda lipid düşürücü tedavinin aterosklerotik koroner arter darl ğ na bağl myokard iskemisi üzerine olan etkisi myokard perfüzyon sintigrafisi kullan larak incelenmiştir (46). Çal şma sonucunda fluvasta- 43

5 Koylan N tin grubunda kardiyak morbidite ve mortalitede %32.8 azalma ve myokard iskemisinde belirgin iyileşme saptanm şt r (47). Fluvastatin Angioplasty Restenosis Trial (FLARE) Anjioplasti sonras nda restenoz s kl ğ üzerine lipid düşürücü tedavinin etkilerini 834 hasta üzerinde inceleyen bu çal şmada fluvastatin restenoz s kl ğ üzerinde etkili olmam ş, ancak anjioplasti sonras ndaki koroner morbidite ve mortalite fluvastatin grubunda %1.5, buna karş l k plasebo grubunda %4 olarak saptanm şt r (48). Atorvastatin Versus Revascularization Treatment (AVERT) Yine bu kapsamda say labilecek çal şmalar n en ilginçlerinden biri, sonuçlar birkaç ay önce aç klanm ş ancak henüz ay nlanmam ş olan AVERT Çal şmas d r (49). Çal şma henüz yay nlanmad ğ için tüm sonuçlar bilinmemekle birlikte, aç klanan sonuçlar oldukça ilginçtir ve bir bak ma yukar da zikredilen LCAS ve FLARE çal şmalar n n sonuçlar n başka bir aç dan doğrular niteliktedir. Buna göre, anjioplasti ve benzeri revaskularizasyon teknikleri yaşam kalitesini düzeltmek aç s ndan daha başar l olmakla birlikte, agresif lipid düşürücü tedavi yap lan grup, gerek mortalite gerekse kardiyovaskuler olaylar aç s ndan revaskülarizasyon grubundan anlaml olarak daha iyi durumdad r. K sacas, atorvastatin ile yap lan lipid düşürücü tedavi semptomlar üzerine fazla etkili olmasa da yaşam süresini uzatmak aç s ndan revaskülarizasyona göre daha etkili görülmektedir. HALEN DEVAM ETMEKTE OLAN ÇALIŞMALAR ve SONUÇ Yukar da say lanlar d ş nda halen devam etmekte olan pekçok çal şma vard r. Bu çal şmalar n adlar, Tablo 3. Halen sürmekte olan lipid düşürücü tedavi çal şmalar n n anahatlar (çal şmalar n akronimleri alfabe s ras yla bildirilmiştir). Çalışma adı Hasta sayısı Kullanılan ilaçlar Takip süresi ADMIT (Arterial Disease 468 Vit A, E, C; niacin+pravastatin, ASA+warfarin 12 ay Multifactorial Intervention Trial) ALERT (Assassment of Lescol in Fluvastatin 3 yıl + Renal Transplantation) ALLHAT (Antihypertensive Lipid Pravastatin + klortalidon - amlodipin- 6 yıl Loweing Heart Attack Trial) lisinopril - doxazosin ALLIANCE (Aggressive Lipid Atorvastatin 4 yıl Lowering Initiation Alleviates New Cardiovascular Endpoints) BCAPS (Beta-blocker Cholesterol 799 Fluvastatin ve/veya metoprolol 3 yıl lowering Asymptomatic Plaque Study CARDS (Collaborative Atorvastatin) Atorvastatin 4 yıl Diabetes Study) GISSI- Prevenzione Omega - 3, E vitamini, pravastatin yıl HPS (Heart Protection Study) Simvastatin, Vit E, C, A, karoten 5-6 yıl HYRIM (Hypertension high Risk 600 Fluvastatin 4 yıl Management) LEADER (Lower Extemity Arterial Bezafibrat 4 yıl Disease Event Reduction Study) LISA (Lescol In Severe Atherosclerosis) 365 Fluvastatin 1 yıl MIRACLE (E) (Myocardial Ischemia Atorvastatin 16 hafta Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering w/ atorvastatin) NIDDM Atorvastatin 4 yıl 44

6 hasta say lar ve tedavide kullan lan ilaçlar Tablo 3 de görülmektedir. Bu çal şmalar n yak n bir zaman içinde sonuçlanmas tedaviden elde edilecek yararlar n daha iyi anlaş lmas n sağlayacakt r. Zaten yürümekte olan çal şmalar n ve bu çal şmalarda incelenen hasta say s n n çokluğu bile konunun önemini vurgulamaya yeterlidir. Yukar da say lan tüm çal şmalardan ç kan sonuç, kolesterol düşürücü tedavi ile koroner arter hastal ğ n n ilerlemesinin %50 azald ğ, fatal olmayan kardiyovaskuler olaylar n ve mortalitenin %40 azald ğ yönündedir. Bu sonuçlar gerek birincil, gerekse ikincil koruma gruplar aç s ndan ayn trendi paylaşmaktad r. KKH korunma kavram n oluşturan A-B-C (aspirin-beta bloker-kolesterol düşürücü) sacayağ n n aspirin ve beta bloker ayaklar n n yarar ön planda ikincil korumada kendini göstermekle birlikte, kolesterol düşürücü tedavinin yararl etkileri yukar da görüldüğü gibi hem birincil, hem de ikincil korumada kendisini göstermektedir. Bu çal şmalar n işaret ettiği bir başka sonuç da, statin çal şmalar n n diğer girişimlerle karş laşt r ld ğ zaman olay s kl ğ n azaltmada daha başar l olduklar d r. Bu olgunun nedenleri bu makalenin konusunun d ş nda kald ğ için burada tart ş lmayacakt r; ancak yine de bu ayr nt n n vurgulanmas nda önem vard r. Sonuç olarak, kolesterol düşürücü tedavinin aterosklerotik olaylardan koruduğu konusunda yukar daki çal şmalar yeterli kan tlar ortaya koymaktad r. Bundan sonraki hedef bu tedaviden en fazla yarar sağlayacak kişileri tesbit ederek tedavinin hedef kitlesi olarak onlara yönelmek olmal d r. Bu konuda her ne kadar tedavi k lavuzlar önemli bir yol gösterici durumunda ise de, yine de bireysel yaklaş m n önemi inkar edilemez. Sonuçta unutulmamal d r ki, kolesterol düşürücü tedavi önemli ölçüde risk azalmas sağlamakta ve yaşam uzatmaktad r. Zaten t bb n en önemli amaçlar ndan biri de yaşam uzatmak değil midir? KAYNAKLAR 1. Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys. Circ Res 1970; 27: Badimon JJ, Badimon L, Fuester V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest 1990; 85: Faggiotto A, Ross R, Harker L. Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. Changes that lead to fatty streak formation. Arteriosclerosis 1984; 4: Wissler RW, Vesselinovitch D. Studies of regression of advanced atherosclerosis in experimental animals and man. Ann NY Acad Sci 1976; 275: Clarkson TM, Bond MG, Bullock BC, McLaughlin KJ, Sawyer JK. A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. Changes in abdominal aorta and caronary arteries from animals with atherosclerosis induced for 38 months and then regressed for 24 of 48 months at plasma cholesterol concentrations of 300 or 200 mg/dl. Exp Mol Pathol 1984; 41: Carew TE, Schwenke DC, Steinberg D. Antiatherogenic effect of probucol unrelated to its hypocholesterolemic effect: evidence that antioxidants in vivo can selectively inhibit low density lipoprotein degradation in macrobhage-righ fatty streaks and slow the progression of atherosclerosisi in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: Kita T, Nagano Y, Yokode M, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial Results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251: Committee of Principal Investigators: A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate. Br Heart J 1978; 40: Committee of Principal Investigators: WHO coopeative trial on primary prevention of ischeamic heart disease with clofibrate to lower serum cholesterol: Final mortality follow-up. Lancet 1984; 2: Frich MH, Elo MO, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: Huttunen JK, Manninen V, Manttari M, et al. The Helsinki Heart Study: Central findings and clinical implications. Ann Med 1991; 23: Hjermann I, Velve Byre K, Holme I, Leren P. Effect of diet and smoking intervention on the incidence of coronary heart disease: Report from the Oslo Study Group of a randomised trial in healthy men. Lancet 1981; 2: Hjermann I, Holme I, Leren P. Oslo Study Diet and Antismoking Trial: Results after 102 months. Am J Med 1986; 80: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. For the West of Scotland Coronary Prevention Study Group: Prevention of coronary heart disease with provastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: Downs JR, Gotto AM. Desing and rationale of the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/Tex CAPS): Am J Cardiol 1997; 80:

7 Koylan N 17. Downs JR, Clearfield M, Weiss S, et al. For the AF- CAPS/TexCAPS Research Group: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of the AFCAPS/Tex CAPS. JAMA 1998; 279: Gould KL. Reversal of coronary atherosclerosis: Clinical promise as the basis for moninvasive management of coronary artery disease. Circulation 1994; 90: Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: Coronary Drug Project Research Group: Clofibrate and niacin in coronary heart disease JAMA 1975; 231: Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. For the Coronary Drug Project Research Group: Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: Longterm benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986; 8: Brensike JF, Levy RI, Kelsey SF, et al. Effects of therapy with cholestyramine on progression of coronary arteriosclerosis: Results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984; 69: Brensike JF, Kelsey SF, Passamini ER, et al.: National Heart, Lung and Blood nstitute Type II Coronary Intervention Study: Desing, methods, and baseline characteristics. Controlled Clin Trials : Levy RI, Brensike JF, Epstein SE, et al. The influence of changes in lipid values induced by cholestyramine and diet on progressions of coronary artery disease: Results of the NHLBI Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984; 69: Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, et al. Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts. JAMA 1987; 257: Blankenhorn DH, Johnson RL, Mack WJ, et al. The influence of diet on the appearance of new lesions in human coronary arteries JAMA 1990; 263: Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda JM, et al. Beneficial effects of colestipol-niacin on coronary atherosclerosis: A 4-year follow-up JAMA 1990; 264: Kane JP, Molloy MJ, Ports TA, et al. Regression of coronary atherosclerosis during treatment of familial hypercholesterolemia with combined drug regimens JAMA 1990; 264: Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, et al. Effects on coronary artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus cholestyramine, in the St Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet 1992; 339: Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990; 323: Buchwald H, Matts JP, Fitch LL, et al. for the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH) Group: Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. JAMA 1992; 268: Ornish D, Brown SE, Scherwitz LW, et al. Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? The Lifestyle Heart Trial. Lancet 1990; 336: Blankenhorn DH. Azen SP, Kransch DM, et al. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS). Ann Intern Med 1993; 119: Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Triglyceride-and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of lovastatin. Circulation 1994; 90: Waters D, Higginson L, Gladstone P, et al. Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography: The Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1994; 89: Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, et al. For the PLAC Investigators: Pravastatin Limitation of Atheroclerosis in the Coronary Arteries (PLAC I): Reduction in atherosclerosis progression and clinical events. J Am Coll Cardiol 1995; 26: Jukema JW, Bruschke AVG, van Bowen AJ, et al. On behalf of teh REGRESS Study Group: Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery diseaese in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels: The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: The Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994; 344: Ambrose JA, Fuster V. The risk of coronary occlusion is not proportional to the prior severity of coronary stenoses. Heart 1998; 79: Pitt B. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. PLAC investigation. J Am Coll Cardiol 1995; 26: Crouse JR III, Byington RP, Bond MG, et al. Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid arteries (PLAC II). Am J Cardiol 1995; 75:

8 42. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Baseline serum cholesterol and treatment effect in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1995; 345: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Roulea JL, Rutherford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW. Arnold JM, Wun CC, Davis BR, Braunwald E. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: The LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad base of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: Herd JA. West MS, Ballantyne CM, et al. Baseline Baseline characteristics of subjects in the lipoprotein and coronary atherosclerosis study (LCAS) with fluvastatin. Am J Cardiol 1994; 73: Heard JA, West MS, Ballantyne CM, et al. The effect of fluvastatin on coronary atherosclerosis: the lipoprotein and coronary atherosclerosis study (LCAS). Circulation 1996; 94: Surruys PW. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successfull coronary balloon angioplasty. Eur Heart J 1999; 20: Mc Cormick LS, Pitt B. Rationale, desing and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowerign with atorvastatin versus revascularization treatments (AVERT). Am J Cardiol 80: YAZIŞMA ADRESİ: Prof. Dr. Nevres KOYLAN İstanbul Üniversitesi İstanbul T p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal, Çapa, İSTANBUL 47