Kresentik Nefrit. Prof Dr Sülen Sarıoğlu Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp FakültesiPatoloji AD İnciraltı/İzmir

Transkript

1 Kresentik Nefrit Prof Dr Sülen Sarıoğlu Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp FakültesiPatoloji AD İnciraltı/İzmir

2 Kresent Hilal Ekstrakapiller proliferasyon Glomerüldeki vaskülit tutulumuvaskülitis

3 Kresent (Hilal) Nedir? Kollapsing (çökme) tür fokal segmental sklerozda izlenenin dışında, ekstrakapiller glomerular hipersellülerite (Jennette C. et al. Heptinstall's Pathology 2007). Ekstrakapiller alanda proliferasyon Erken dönemde monositlerden daha sonra epitelyal hücrelerden zengin Bowman boşluğunda ortaya çıkan hücresel çoğalma hücresel kresent Bazal membran rüptürü, fibrinin üriner boşluğa geçmesi Kresentin sonucu: a- fibrozis fibröz kresent global skleroz b- apoptozla ortadan kalkma Nekrotik alanlar Yarımay oluşumu

4

5 Kresentik Glomerülonefrit nedir? %20-30 > ya da >%50 %80 Ancak tek bir kresent bile önemli

6 Kresentik Nefrit- Hızlı İlerleyen Glomerülonefrit 3 ayda glomerüler filtrasyon hızının %50 den fazla azalması

7 Kresentik Nefritte Böbrek İşlevi Kresentik glomerülde işlev bozukluğu, protein kaybı, eritrosit kaybı Kresent yüzdesi kan kreatinini arasında pozitif korelasyon Kresentik glomerülden üriner alana geçen maddelerden tübüler hasarlanma Kreatininde yükselme

8 Hangi durumlarda ortaya çıkar? Kresentler her tür ciddi böbrek hastalığında izlenebilir. Ancak sıklıkları farklıdır

9 Kresentik Glomerülonefrit Sınıflaması Tip I: Antiglomerül bazal membran nefriti (anti-gbm) Tip II: İmmünkompleks nefritleri: postenfeksiyöz, membranoproliferatif glomerülonefrit, lupus nefriti, IgA nefriti, kriyoglobulinemi, yoğun depozit hastalığı ön planda Tip III: pauci-immün: Az (C3 ve IgM) immünkompleks bulunan ya da hiç bulunmayan Antinötrofil sitoplazmik antikorl (ANCA) pozitif: Wegener granulomatozu Mikroskopik polianjiitis Churg-Strauss sendromu İzole böbrek tutulumu ANCA negatif: İdiopatik kresentik glomerülonefrit Tip IV?: ANCA ve anti-gbm pozitif

10 <%10 biyopsi kresentik %10 anti-gbm %40 immünkompleks %50 anti-anca+

11 Antiglomerül Bazal Membran Nefriti Tip IV kollajen zincirinin karboksi ucundaki kollajen olmayan epitopa (α3 (IV)NC1) karşı otoantikor (anti-gbm) %90+ Alveol, kohlea, kornea BM, koroid pleksuslar ve bazı endokrin organlarda + 2 tür: Böbreğe sınırlı (anti-gbm glomerülonefrit ) Pulmoner-renal sendrom (Goodpasture sendromu ) ve yaşlarda pik yapar İlk dönem daha çok erkeklerde ve polmoner-renal sendrom şeklinde İkinci dönem daha sık kadınlarda ve böbreğe sınırlıdır. T hücreleri patogenezde etkili, HLA DR2, DRB1*1501 ve DQB*0602 ile ilişkili yatkınlık Özellikle petrol kökenli mineral yağ ile karşılaşma Glomerüler hasar, kompleman ve nötrofil/makrofaj aracılıklı yangı ile gerçekleşmektedir. Ani başlangıçlı oligüri ya da anüri ve akut glomerülonefrit bulguları izlenir. Hematüri, dismorfik eritrositler, nefrotik düzeye varabilen proteinüri Hastaların 1/4 1/3 ünde ANCA da pozitiftir.

12 anti-gbm Lineer IgG+ Işık mikroskopi: endokapiller proliferasyonun belirgin olmaması, genellikle fibrin bulunan nekroz ve yaygın ekstrakapiller proliferasyon

13 İmmünkompleks Nefritleri ve Kresent Diabetik nefropati-postenfeksiyöz kresentik GN (PAS) Kresent oluşumu IgA nefriti

14 ANCA Seksenler Davies DJ, et al. (1982) Segmental necrotising glomerulonephritis with antineutrophil antibody:possible arbovirus aetiology? Br Med J (Clin Res Ed) 285:606 van der Woude FJ, et al (1985) Autoantibodiesagainst neutrophils and monocytes: tool for diagnosis and marker of disease activity in Wegener s granulomatosis. Lancet I: Falk RJ, Jennette JC (1988) Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N Engl J Med 318(25):

15 ANCA + Klinik ve histolojik olarak küçük damar vaskülitlerine benzeyen ancak damar duvarlarında immünkompleks birikiminin çok az olması veya olmaması ile ayrılan nekrotizan vaskülitler Erişkinlerde hızlı ilerleyici glomerülonefritin (HİGN ) en sık nedenidir. Bu hastalıklarda değişen sıklıklarda deri, akciğer, üst solunum yolu, kas iskelet sistemi, nörolojik ve gastrointestinal sistem tutulumları da bulunur.

16 ANCA+ Wegener granulamatozu Sıklıkla solunum yollarını etkileyen nekrotizan granulomatoz yangı ile birliktedir. Böbrek tutulumu %90 hastada bulunur. Churg-Strauss sendromu Astım, eozinofili ve nekrotizan yangı ile kendini gösterir. Böbrek tutulumu %45 hastada bulunur Mikroskopik polianjiitis Wegener granulomatozu ve Churg-Strauss sendromu bulgularının olmadığı sistemik, immünite bakımından sınırlı vaskülit. Böbrek tutulumu %80 hastada bulunur Böbreğe sınırlı vaskülit: ANCA pozitif glomerülonefrit+ sistemik vaskülit-

17 ANCA nın Mekanizması Genetik HLA, PTPN22, CTLA4 Çevresel Propiltiyourasil Silika Enfeksiyonlar; S. Aureus toksini bir bölgesi PR3 benzerliği ile anti-pr3 oluşumu. ANCA+ hastalarda, epigenetik değişiklikler PR3 ve MPO nun üretiminin baskılanmasını bozar ve uygunsuz ekspresyonlerı otoimmüniteye yol açar Kompleman: C5 ve knockout deney hayvanlarında vaskülit oluşmuyor ve C5a knockout larda glomerülonefrit oluşmuyor: gerçekten pösi-immün olmayabilir Nötrofiller: ANCA antijenler MPO, PR3 ve LAMP-2 nötrofillerdedir. MPO ve PR3 azurofilik granüllerde bulunur ama nötrofil uyarılınca yüzeyde eksprese olurlar Monosit, T ve B lenfositler Rituksimab B lenfositler üzerinden etkili ve başarılı Endotelyal hücreler: Aktivasyon, adezyon molekül ekspresyon artışı ve protrombositik özellikler ortaya çıkar

18 Sitoplazmik ve Perinükleer ANCA paternleri PR3 (c-anca) : %80-90% Wegener granülomtozu %20-40% MPA %20-40 primer pösiimmün nekrotizan kresentik kresentik GN %35 Churg-Strauss sendromu. MPO (p-anca) % 50 MPA %50 primer pösiimmün nekrotizan kresentik GN %35 Churg-Strauss sendromu

19 Sitokinler ve diğer uyarıcılar nötrofillerde ANCA ag ekspresyonunu uyarır ANCA bağlanır Bu nötrofilleri hem Fc reseptörü hem de Fab 2 bağlanması ile aktive eder ANCA ile aktive nötrofiller endotel hücreleri ve adezyon molekülleri ile ilişkiye geçer ve bu hücrelerde apoptoz ve nekroza yol açar. Jenette C et al. Pathogenesis of Vascular Inflammation by Anti- Neutrophil Cytoplasmic Antibodies JASN 17: , 2006

20 Morfoloji Glomerüllerde fibrin içeren nekroz Nötrofil, mononükleer yangısal hücreler Genellikle glomerüllerde bazal membran kalınlaşması, endokapiller hücre çoğalması olmadan nekroz izlenir. Glomerüllerde tutulum odaksaldır ve farklı aşamalarda lezyonlar saptanır. Bazal membran rüptürü ile Bowman boşluğu içinde kresent oluşumu başlar. Şiddetli yangı ve kresent, Bowman kapsülünü rüptüre edip glomerül dışına da taşabilir. Tüm glomerüler alanı kapsayan granülomatöz yangı oluşabilir. Periglomerüler, interstisyel alanda da ödem, yangı belirgindir ve granülomlar izlenir.

21 ANCA ilişkili küçük damar vaskülitleri olguların % 40 ında yineleyebilir. Böbrek nakli sonrasında da yaklaşık % 20 sıklıkla tekrar ortaya çıkabilirler.

22 Kresentik nefritlerde ayırıcı tanıda neler düşünülmelidir? Lezyon bir kresent midir? Tübülarizasyon: Proksimal tübül hücrelerinin Bowman boşluğuna ilerlemesi- döşemesi Presklerotik-periglomerüler fibrozis olan glomerüller: Bu alanlar fibröz kresentlerle karışabilir. Bu glomerüllerde kalın ve kıvrıntılı, iskemik patern olan bazal membranın gözlenmesi ve kresent kuşkulu alanın asellüler olması ayrımda yararlı olabilir Fokal segmental skleroz ve podosit proliferasyonu: Segmental skleroz alanları PAS ve PAMS ile koyu izlenir. Nekroz ve kresent alanları ise soluktur, çünkü bazal membran bu alanlarda yıkıma uğramıştır ya da yoktur. Podosit proliferasyonu bazen hücresel kresente çok benzeyebilir. Bu alanlarda monoton hücre çoğalması podosit proliferasyonu lehinedir. Kresentlerde hücreler mikst özellik gösterir yani farklı türde hücreler vardır. Podosit proliferasyonunun, segmental skleroz alanları komuşuluğunda ve özellikle kollapsing varyant segmental skleroz olan glomerüllerde sık izlendiği akılda tutulmalıdır.

23 İskemik-Hipertansif-Fibröz kresent

24 Kollapsing FSGS-sellüler kresent

25 Prognostik Histopatolojik Faktörler Kötü Tübüler atrofi İnterstiyel fibrozis Kresent yüzdesi Sklerotik glomerül yüzdesi Damar vasküliti Kresentlerin fibröz olması İleri yaş, yüksek kreatinin değerleri İyi Normal glomerül oranı Kresentlerin sellüler olması

26 Kresentik Glomerülonefritlerde Prognostik Sınıflamalar var mıdır? Tip III için: - Fokal: normal glomerül oranı %50 den fazla - Kresentik: sellüler kresent oranı %50 den fazla - Mikst: normal glomerül sayısı, kresentik glomerül sayısı ve global sklerotik glomerül sayısı %50 in altında olanlar - Sklerotik: global sklerotik glomerül oranı %50 nin üstünde olanlar Berden et al. Histopathologic Classification of ANCA-Associated Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol ;

27

28

29 Hilal-Dolunay Çepeçevre olmayan-olan proliferasyonlar PDF Nefropatoloji Çalışma Grubu 9 Merkez 15 araştırmacı

30 EKPI.EKPII.EKPIII Glomerüler hasar EKP Glomerül <%50 Bowman kapsülü alanı Bowman kapsülü >%50 Bowman Kapsülü alanı %100 bowman kapsülü alanı

31 Dolunay (Full Moon) Dolunay lezyonlar: Kresentlerin Bowman boşluğunu %100 doldurması Dolunay olgular: Kresent olan glomerüllerin %50 den fazlasında kresentin Bowman boşluğunu %100 doldurması Dolunay lezyonu olması hastaların diyalize girme riski açısından bağımsız belirleyici Riski 2,6 kat arttırıyor Unlu M et al Pathol Res Practice baskıda

32 Survival Functions 1,1 1,0,9 Cum Survival,8,7,6 FULELLIÜ 1,00 1,00-censored,00,00-censored SÜRBS

33 Bu araştırmadan öğrendiklerimiz Kresent yapısı için gözlemciler arası uyum (14 gözlemci)

34 14 kişi: kresent

35 13 kişi: var 1 kişi : yok Hastanın iskemik ve hipertansif nefropatisi var

36 6 kişi kresent var 8 kişi yok

37 8 global skleroz 5 kresent 1 kresent ya da global skleroz yok

38 9 kişi kresent yok 5 kişi kresent var

39 12 global skleroz 2 kresent

40 8 global skleroz 3 kresentik 1 kresent yok iskemik ve hipertansif nefropatisi olan hasta

41 11 kresent yok 3 kresent var

42 Klinik Tanıda Yardımcı Bulgular

43 Yardımcı Bulgular

44 Vaskülit H&E Masson s trikrom

45 Granülom Görünümü

46 Her biyopside Her glomerülde Kresent var mı?

47