Multipl Miyeloma Tedavisi 2009

Transkript

1 Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 Meral BEKSAÇ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Tedaviye ne zaman ba lan l r? Multipl Miyeloma tan s alan olgular n tümünün hemen tedaviye al nmas gerekmez. MGUS veya belirtisiz Miyelomun erken tedaviye al nmas n n bir yarar olmad hala geçerli olan bir genel kabuldür. Belirtisiz Miyelomdan belirtili miyeloma ayda ilerledi i de bir gerçektir. Klinik olarak belirtisiz miyelom olgular nda en az bir litik lezyon saptan rsa bu süreç 8 aya inmektedir. Yeni ISS, bu olgular belirtili miyelom grubuna almaktad r. Bu olgular n hemen tedaviye al nmas gereklidir. MR ile kemik lezyonlar n n klinik etkisi radyografik lezyonlardan daha zay ft r. Belirtisiz olgular n 3 ayda bir, MGUS lar n ise 3-6 ayda bir izlenmesi ve ilerleme durumunda tedaviye ba lanmas önerilmektedir. Ba lang ç tedavisi ne olmal d r? Kullan labilir seçenekler nelerdir? Multipl Miyelom un standart tedavisi olarak kabul edilen MP,VAD,VBMCP/VBA C-VAMP veya ABCM nin meta analiz sonuçlar nda birbirine e de- er oldu u ve tam ifa oran n n %10 u a amad art k bilinen bir gerçektir. Yan t oranlar n artt rmak için miyelom tedavisinde en etkili ilaç olan Melfalan yüksek dozda uygulayabilmek için hematopoetik kök hücre deste inden yararlanmak ilk seçenek olmu tur. Bu tedavinin etkinli ini kan tlamak için 1990 l y llardan itibaren çok say da prospektif randomize çal ma gerçekle tirilmi ve de i ik sonuçlar elde edilmi tir. Hasta ya, nakil öncesi verilen tedavi, kemoterapi kolundaki tedavi seçene i ve say s, nakil s ras nda kullan lan haz rlama rejimi, nakil sonras verilen idame gibi çal malar farkl k lan özellikler nedeniyle ortaya ç kan farkl sonuçlar n ç kmas beklenen bir durumdur. Hatta Otolog kök hücre nakli (OPKHN) ara t rmalar n n bir meta analizinin OPKHN nin sa kal m artt rmad na dair bir sonuca ula mas na da a lmamas gerekir. ifa sa lamada istenilenin gerisinde oldu unun görülmesi, otolog nakil say s n artt rmak veya ard k otolog ve ablatif olmayan allojeneik nakille güçlendirmek gibi alternatiflerin ara t r lmas na yol açm t r. Bu yakla m sonucunda ilk nakille % 15-20, ikinci nakille %40-50 ye varan tam yan t oranlar na ula mak mümkün olabilmi tir. Ancak nakillerden sonra ortanca 3 y l içerisinde nüks s k gözlenen bir bulgudur. MD Anderson, Arkansas ve PETHEMA gruplar bu tedavi yakla mlar ile en az 15 y l remisyonda kalan olgu say s retrospektif analizlerde ancak %15 düzeyinde olarak bildirmektedir. Bugün için kabul gören, hastan n prognostik özelliklerinin, ki bunlar n aras nda ilk kemoterapiye verilen yan t ta yer almaktad r, ne kadar az veya çok tedaviyi hak etti ini belirlemekte etkin oldu- udur. yi prognostik ve kemoterapiye yan t veren otolog nakil öncesi remisyona giren olgular bir otolog nakille uzun süre hastal ks z ya ayabilirken otolog nakil sonras çok iyi k smi yan t elde edilemeyen olgular çift nakilden tek nakile oranla daha çok yararlanmaktad r. Bu durumlarda ikinci naklin otolog mu yoksa allojeneik mi olmas gerekti i henüz aç kl a kavu mam t r. Bu soruyu soran ilk ve henüz tek, prospektif randomize çal man n verileri bu tür yüksek riskli olgularda her iki yakla m n birbirine e de er ya am sa lad yönündedir. Ancak bu ara t rman n haz rlama rejiminde ATG kullan m ile allo kolunda GVHH azal rken nükslerin art kolayla t r lm ve e it sa kal ma yol açm t r. OPKHN takiben ard k OPKHN veya indirgenmi yo unlukta AlloKHN ni ara t ran ikisi 7-10 Ekim 2009, Antalya 95

2 BEKSAÇ M. Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 yay nlanm üç ara t rma bulunmaktad r. Bunlardan talyan çal mas AlloKHN ile hem yan t oran hemde sa kal m üzerine avantajl gösterirken PETHEMA çal mas ancak uzun takipte platoya do ru bir e ilim d nda bir avantaj gösteremi tir. Allo uygulanacak olgular n miyeloablatif hz rlama rejimine oranla çok daha az toksisiteye yol açan bu indirgenmi haz rlama rejiminden yarar görebilmesi için hastal k yükünün çok azalt larak nakle girmesi artt r.ankara T p Fakültesinin de dahil oldu u EBMT prospektif çal mas n n 2009 da EBMT ve ASH de sunulan sonuçlar ard k OPKHN sonras nakle ili kin toksisitelerin daha az olmakla birlikte OPKHN-Allo kolunun 5 y l gibi uzun takipte daha az nüks ve sa kal m avantaj göstermeye ba lad ve bu etkinin 13q del olan ve olmayan tüm olgular nda gözlendi i do rultusundad r. Böylece OPKHN-Allo yakla m n destekleyen ara t rma say s giderek artmaktad r. Ancak bu ara t rmalar n tümü yeni ilaçlar n henüz tedaviye girmedi i döneme ait verileri içermektedir. Son y llarda miyelomun standart kombinasyon kemoterapilerine Talidomid, Lenalinomide(Revlimid), Bortezomib(Velcade) gibi yeni ilaçlar n girmesi ile nakil öncesi remisyon oranlar nda %10 lerden %30-40 a yükselen önemli bir ilerleme sa lanm t r. Bu ko ullarda yüksek doz kemoterapinin üstünlü ü hala geçerli olacak m d r sorusuna u an erken sonuçlar yay nlanmaya ba layan ve devam eden çal malar yan t verecektir. Ancak u andaki mevcut veriler bile nakil öncesi yeni ajanlar n kullan m ile elde edilen yan tlara OPKHN katk s eklendi inde tam yan t oranlar %50-90 a kadar yükseldi ini göstermektedir. Dolay s ile OPKHN daha hala yerini korumaya adayd r. Yeni ilaçlardan Talidomid ABD de 25 May s 2006 dan beri yeni tan olgularda Deksametazon ile birlikte uygulanmak üzere ruhsatl d r. Ancak ülkemizde henüz tekrarlayan ve dirençli olgularda henüz geri ödeme onay bulunmakta olup, nakil aday olmayan olgularda MP ile birlikte kullan m ruhsat na geri ödeme onay n n da eklenmesi beklenmektedir. Di er yeni ilaç Bortezomib ise VISTA çal mas n n yay nlanmas n takiben birçok ülkede oldu u gibi art k ülkemizde de yeni tan ve transplant olmayan hastalarda MP ile birlikte kullan lmak üzere ruhsatl d r ve geri ödeme onay n da alm t r. Ayr ca nakil aday olup 13.kromozom anomalisi olan olgularda da ilk seçenek olarak Deksametazonla birlikte kullan m onay da bulunmaktad r. Tüm bu yeni ajanlar n tedaviye girmesi ile tam yan t oranlar %5-10 düzeyinden %25-35 lere ve hastal ks z ya am ise ortanca 12 aydan ortanca 30 aya uzam t r. Mayo Klinikten yap lan bir retrospektif analizde yeni ajanlar n tedaviye girmesinden önce 29.9 ay olan ortanca sa kal m süresinin 44.8 aya (p<0.001), daha önce 14.8 ay olan nüksten sonraki sa kal m süresini 30.9 aya (p<0.001) ç kard bildirilmi tir. Bunlar ciddi ve miyelomun tedavi edilebilece i do rultusunda ümit verici geli melerdir. AÜTF Hematoloji B.D da transplant aday olmayan olgularda çok merkezli biri ulusal di eri uluslararas iki ara t rma tamamlanm t r. Bu ulusal ara t rman n ilk 6 ayl k analiz sonuçlar ASH 2009 da sunulacakt r. ndüksiyon tedavisi ne olmal d r? Yeni ilaçlar n rolü nedir? Tablo 1 ve 2 de yeni tan alm ve nakil aday olan ve olmayan hastalarda uygulanan yeni ilaçlar içeren yeni protokollerle elde edilen çal ma sonuçlar görülmektedir li y llardan beri Multipl miyelom tedavisinin omurgas n olu turan MP tedavisinin nakil aday olan hastalarda kök hücre mobilizasyonuna zarar vermesi nedeniyle sadece ya l hastalara uygulanmas nedeniyle yeni ajanlardan Talidomid ilk olarak bu kombinasyona eklenmi ve hastal ks z ya am süresini uzat rken (29.2 aya kar l k 13.6 ay (P <.001),tüm yan t oran n (76% vs 47% ; P <.001 ) ve tam ile tama yak n yan t (CR + ncr: 28% vs 7%, P <.001) artt rmas son derece a rt c bir geli me olarak Talidomidin yerini bulmas na yönelik ilk ad md r. Talidomidin MP ye eklenmesinin yararlar n gösteren bir ba ka önemli ara t rma da Facon ve ark taraf ndan MP(Melfalan Prednisolon)a kar l k Talidomidli MP ve Mel100 otolog kök hücre nakli prospektif olarak kar la t r ld nda MPT nin hem Mel100 hem de MP den daha uzun progresyonsuz ya am sa lad (29.5 ay, 19 ay, 17.2 ay p=0.0001) bildirilmi tir. MP ile Mel100 tüm ya am ve hastal ks z ya am aç s ndan benzer bulunmu tur. Bu veriler ya l olgularda transplant n yerini alabilecek bir seçenek olarak MPT tedavisini desteklemektedir. Tablo-1 de görülece i üzere MPT yi MP ile kar la t ran alt adet ara t rma bulunmaktad r. Bunlardan biri de Türkiye de gerçekle tirilen ve 2006 dan beri yürütülen çok merkezli faz 3 prospektif randomize klinik ara t rmad r. Bu be ara t rman n tedavi süre, doz miktar ve aral klar birbirinden farkl d r. Bu nedenle her ne kadar Talidomid Avrupa da MP, ABD de Deksametazon ile yeni tan hastalarda yayg n bir ekilde kulan l yorsa da doz, süre Ulusal Hematoloji Kongresi

3 Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 BEKSAÇ M. Tablo 1. Transplant adayı olmayan multipl Miyeloma olgularında farklı tedavi şemalarının yanıt ve sağ kalım açısından karşılaştırmalı değerlendirilmesi Tedavi n TY (%) Tüm yaşam Referans MPT - MP Palumbo ve ark. Blood 2008; 112: MPT - MP Facon, ve ark. Lancet 2007; 370: MPT - MP Hulin, ve ark. JCO 2009 :basımda MPT - MP Gulbrandsen ve ark. EHA 2008 (Abstract 209) MPT - MP Wijermans ve ark. ASH 2008 (Abstract 649) MPT - MP Analiz devam Analiz devam Beksac ve ark. TD -MP 8-3 eşit Ludwig ve ark. Blood, doi: /blood MPV % San Miguel ve ark.blood 2007;110:31a [abstract 76]. MPV - MP % -59% (3 yıl) San Miguel ve ark. N Engl J Med 2008;359:906-17; Blood 2008;112 (abstract 650) VMP -VMPT Henüz erken Palumbo ve ark. Blood 2008;112 (abstract 652) VMP -VTP ~90% -~90% Mateos ve ark. Blood 2008;112 (abstract 651) MPR %92 (2 yıl) Palumbo ve ark J Clin Oncol 2007;25: Rev-Dex (40 vs10) RD vs Rd ? %67-82(2 yıl) Rajkumar ve ark. Blood 2007;110:31a [abstract 74]. CTDa Henüz erken Morgan ve ark.ash2007, IMMW 2009 T: Talidomid, V: Bortezomib / Velcade, R: Lenalidomid / Revlimid, C: Siklofosfamid, D: Deksametazon Tablo 2. transplant adayı Multipl miyeloma olgularında farklı induksiyon tedavilerinin tam yanıt ve sağ kalım açısından karşılaştırmalı olarak değerlendirilmesi Tedavi N Tam yanıt 2 yıl yaşam Referans TD-D vs 0 72% Rajkumar, E1A00 TD-D vs % Rajkumar, MM003 TD vs VAD? eşit Macro, GFM TAD vs VAD %4 vs 2 eşit Lokhorst, HOVON OPKHN-KT %~ Attal, IFM OPKHN-KT %~ Child, MRC VII OPKHN-KT %~ Barlogie, S9321 Tx -1 vs Tx %~ Attal, IFM TT2 +/-T 668 %19 vs 10 % 84 Barlogie, TT II TT-3-VT %87 Barlogie, TT-III RD vs Rd 223 vs vs 1 78% vs 88 Rajkumar E4A03 RD vs D 100 vs vs 4 % 93 vs 91 Zonder, SWOG 0232 VTD vs TD 226 %32 vs 12 %96 vs 91 Cavo, Bologna VD vs VAD 240 vs 242 %15 vs 7 %90 vs 88 Harousseau, IFM V-KT vs VTD vs TD 64 vs 56 vs 63 %28 vs 41 vs 12 Henüz erken Rosinol, PETHEMA PAD vs VAD 150 vs 150 % 5 vs 1 Henüz erken Sonneveld, HOVON CTD vs KT 450 vs 450 %20.3 vs 11.7 Henüz erken Morgan, MRC IX T: Talidomid, R:Lenalidomid/Revlimid, C: Siklofosfamid, D: Deksametazon A: Adriamisin, P veya V:Bortezomib/Velcade, KT:kemoterapi, Tx:nakil, TT:Total Terapi 7-10 Ekim 2009, Antalya 97

4 BEKSAÇ M. Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 konusunda henüz bir genel kabul gören durum söz konusu de ildir. Ülkemizde yürütülen protokolün ilk 6 ayl k tedavi sonras sonuçlar ASH 2009 da sunulacakt r. Burada tercih edilen protokol: Melfalan 9 mg/m2),prednisolon 60 mg/m2(1-4 gün, 6 haftal k kürler eklinde ve toplam 8 kür= 12 ayl k tedavi), Talidomid ise 100 mg/gün ve toplam 12 ay eklindedir. Bu yakla m talyan ptorokolünden uzun, Frans z protokolünden k sa ve daha dü ük doz tedaviyi kapsamaktad r. Hastalar n tümüne ba tan itibaren risk durumuna göre antikoagülan tedavi verilmesi DVT s kl n sorun olmaktan ç karm t r. lk 6 ayl k tedaviye yan tlar ASH 2009 da, ilk 12 ayl k tedaviye yan tlar ise EHA 2010 da sunulacakt r. Bu alt ara t rmadan en uzun takipli olanlar ASCO 2010 da sunulmak üzere bir meta analizde de erlendirmeye ba lan lm t r. Bu analizin sonuçlar en uygun dozu seçmek konusunda ku kusuz çok yol gösterici olacakt r. Tablo-1 de görüldü ü üzere MP ye eklenebilen ilaçlar sadece Talidomid de ildir. spanyollar n faz 1-2 çal mas n takiben gerçekle tirilen VISTA çal mas ile çok k sa bir sürede çok yüksek say da hasta ile hem tüm yan t oran n % 36 dan %71 e, tam yan t % 4 den %30 a, olays z sa kal m 16.6 aydan 4 aya, 2 y ll k sa kal m %69.5 dan %82.6 ya artt rarak bu ya grubunda ilk kez ya am avantaj sa layan bir sonuca ula lm t r. Bu sonuçlar Bortezomibin MP ile birlikte ilk seçenek tedavi onay almas n sa lam t r. Üstelik ara t rman n sitogenetik sonuçlar elde edilebilen bir alt grubunda sitogenetik anomalisi olsa da tüm hastalar n MPV tedavisinin olumlu etkisinden yararland n görülmektedir. MP ye Revlimidin eklenmesi ise Palumbo taraf ndan faz 2 ve küçük bir ara t rma olarak bildirilmi tir. Buna dayanarak ba lat lan Faz 3 çok merkezli ara t rma (MM 014) Türkiye den de 3 merkezin kat l m ile olgu al m k sa sürede tamamlanm t r. Henüz takip ve de erlendirme a amas nda olup en erken ASCO 2010 da sunulaca beklenmektedir. Revlimidin Tablo-1 de görülece i üzere bir ba ka uygulamas ise ya l olgularda deksametazon dozunun azalt p haftada bir güne indirilerek 21 günlük Revlimid ile birlikte kullan m d r(rd). Bu Rd protokolü ile Rajkumar ve ark bu ya grubunda çok yüksek hastal ks z sa kal m elde etmi tir. Ancak bu veriler henüz yay nlanmam olup kongre sunumu a amas ndad r. ngiliz miyelom gruplar y llardan beri sürdürdükleri siklofosfamid gelene ine Talidomid ve ya l larda toksisitesi yüksek olan deksametazonu doz azaltarak ekleyerek olu turduklar CTDa protokolü ile MPT den daha iyi fakat MPV den daha zay f bir yan ta ula abilmi lerdir. Ancak bu çal man n sonuçlar henüz yay nlanmad için tamamland nda de erlendirilmesi daha uygun olacakt r. Ayr ca PETHEMA grubu VISTA çal mas nda daha sonra tedaviyi b rakan hastalar göz önüne alarak Bortezomib dozu yeniden düzenlenen MPV ile VTP protokolünü k yaslam t r. Doz azalt l nca tam yan t oran da azalmakta ancak tedavi protokolüne tamamen uyan hasta say s da artmaktad r. Palumbo nun yeni geli tirdi i VMPT tedavisi gibi dörtlü yakla mlarda Bortezomib haftada bir kez uygulanmakta, nörotoksik potansiyeli olan iki ilaç bir arada kullan ld halde korkulan yan etkiler gözlenmemektedir. Torino grubunun önerisi ya l olsa bile yeni tan hastalarda tedavi plan olu turulurken hastan n tolere edebilece i en yo un tedaviyi (buna OPKHN de dahildir) uygulayarak en yüksek ve uzun süreli yan t n sa lanmas hedeflenmeli, toksisite olu maya ba lad anda geri ad m at larak toksisitelerin geri döndürülebilir oldu u noktadan ileriye gidilmemesinin teminidir. Son derece basit ancak sürekli dikkat ve yak n izlem gerektiren bu yakla m ile hastalar n uzun süre etkili tedavi alabilmeleri sa lanabilir. Miyelomun 1970 li y llardan 2000 li y llara gelene kadar klasik tedavi protokolü olan VAD önce retrospektif daha sonra prospektif ara t rmalarda art k yerini kaybetmi tir. Yeni tan olgularda Talidomid yüksek doz deksametazona eklendi inde eski VAD sonuçlar na göre daha yüksek yan t oran verdi i Cavo ve ark. taraf ndan 2005 de bildirilmi tir. Benzer olarak transplanta haz rlanan olgularda Talidomid (Rajkumar ve ark), Bortezomib (Jaganath, Harousseau ve ark.) veya Revlimid (Rajkumar ve ark.) kombinasyonu tek ajan Deksametazondan daha iyi sonuç vermektedir (Tablo-2). Bugün art k ABD ve Fransa gibi ülkelerde klinik ara t rma d yeni tan hastalarda Talidomid-Deksametazon veya Bortezomib-Deksametazon tedavisi rutin olarak uygulanmaktad r. Bu tedaviler ile elde edilen tam yan t oranlar tek otolog nakil ile elde edilenlere yak n ba ar lard r. OPKHN sonras %20 oran n da bir yan t bunun üzerine eklendi inde %50-60 oran nda tam yan ta ula lmaktad r ki Barlogie ve ark n n kulland bu yeni ajanlardan hem Talidomidi hem de Bortezomibi (VDTPACE) prptokolünü alan olgularda TTIII transplant program ile %90 a ula an ve kal c remisyon eldesi bugüne kadar ula- lan en yüksek yan t oranlar d r. Ancak Arkansas grubunun bu sonucu elde etmesi için 1 y la yak n hastaneye s k s k yatmay gerektiren çok yo un bir Ulusal Hematoloji Kongresi

5 Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 BEKSAÇ M. tedavi program uygulanmaktad r. Bu her merkez veya ülkede kolayl kla gerçekle tirilebilecek bir yakla m de ildir. Yeni ilaçlar n deksametazonla ikili protokoller eklinde kullan m sonuçlar, henüz erken olmakla birlikte, yan t artt r c etki oran nda sa kal m artt rd na dair veriler henüz mevcut de ildir. Oysa hedeflenen ya ama yans yabilecek bir etki sa lamak oldu u için aray lar mmun yan t üzenleyicisi ilaçlardan bir veya ikisi ile bortezomib ve /veya siklofosfamidin birlikte kullan lmas na yol açm t r. Böylece ikili tedavi seçeneklerinden üçlü ve dörtlü tedavi emalar na geçilmeye ba lanm t r. Zira bu yeni emalar ile daha önce 2 OPKHN ile elde edilenden daha yüksek yan t ve ya am oranlar elde edilmektedir. Bir ba ka yakla m da Arkansas grubunun yapt gibi kemoterapi ile bortezomib ve immun yan t düzenleyicilerinin OPKHN önce ve sonras kullan m d r. Bu yakla m oldukça toksik bir yakla md r. Bu nedenle yeni ba layan TT-IV protokolü hastal k özellikleri iyi olan olgular daha hafif olan bir protokole (TT-lite) alarak tedavi yan etkilerinden korumay hedeflemektedir. Tablo-2 ve ekil-1 ikli ve üçlü protokollerin yan t ve ya am üzerine etkilerini özetlemektedir. Hemen hepsi henüz devam eden veya yeni sonlanm olan bu ara t rmalar n sonuçlar n n günlük tedavi uygulamalar na girmesi vakit alabilir. Ancak gidi at ilaç say s n n artt r lmas n n gerekece i do rultusundad r. 14 çal mas ise MP ye kar MPR yi inceleyen 3 kollu bir çal ma olup yukar da da özetlendi i üzere Türkiye den de merkezlerin kat l m n içermektedir. Ayr ca halen hem ABD de hem de Fransa da yeni ba layan klinik ara t rmalar VRD veya Rd protokollerini mevcut en iyi tedavi seçenekleri ile kar la t rmay hedeflemektedir. Bir ba ka ECOG çal mas da VRD ye kar Rd tedavisini kar la t rmaktad r. Tedaviye ba larken ve karar verilirken ne tür toksisitelerin de olas oldu u çok iyi bilinmelidir. Miyelom hastal n n kendisinin de nöropati ve nefropati yapmas nedeniyle verilecek etkin bir tedavi bu bulgular n iyile mesini de sa layacakt r. Ancak bu uygulamalar n çok yak n takip gerektirdi ine dikkat edilmesi gerekir. Tablo 3. Farklı tedavi şemalarının önemli yan etkilerinin görülme sıklıkları MPT MPV MPR Rd DVT Nöropati Nötropeni Trombositopeni Anemi enfeksiyon Herpes zoster 2.5 3?? Yüksek doz tedavi gerekli mi? Otolog veya Allojeneik nakil gerekli mi? Şekil 1. Yeni tanı almış olgularda gerçekleştirilen farklı protokollerin induksiyon sonrası çok iyi kısmi yanıt oranlarının karşılaştırmalı değerlendirilmesi. Miyelom tedavisinde Tablo-1 ve 2 de özetlenen verilere yak nda eklenecek halen süren çal malar da bulunmaktad r: ABD de halen iki oral tedavi seçene ini inceleyen E1A06 ile MPT ye kar MPR kar la t rmas ve MM020 çal mas ile de 18 ay süreli MPT ve Rd ye kar s n rs z Rd tedavisini kar la t ran iki ara t rma yürütülmektedir. MM- 65 ya alt olgularda standard kemoterapi uygulanan ve yan t durumundan ba ms z olarak otolog transplant ile kemoterapi k yasland nda IFM, HOVON, MRC transplant n daha yararl oldu unu göstermi lerdir. Ancak e er nakil öncesi sadece yan t elde edilen olgular randomizasyona al nd nda PETHEMA grubu nakil sonras EFSi, nakil öncesi tam yan t sa lanan veya sa lanamayan olgularda %51 e kar l k %31 bulurken sadece kemoterapi alan olgularda EFS, %21 de kalmaktad r. Otolog naklin etkisinin yüksek doz tedavinin tam yan t oran n %11 den %30 a yükseltti i ama hastal ks z ve tüm ya ama etkisi olmad bu çal mada gösterilmi tir. Yine ABD den ve J Clin Oncol 2006 da yay nlanan ECOG, CALGB ve SWOG un ortakla a gerçekle tirdi i Intergrup S9321 ara t rmas nda 7-10 Ekim 2009, Antalya 99

6 BEKSAÇ M. Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 da 65 ya alt olgularda 4 kez VAD sonras 1 y l boyunca 5 haftada bir VBMCP tedavisine kar l k MEL140-TBI kar la t r lmas yap lm t r. Bu ara t rman n kemoterapi kolunda kür say s n n daha fazla olmas na ba l olarak daha önceki tarihsel kontrollere oranla çok daha iyi bir yan t(%15) elde edildi i, YDT kolunda ise bu oran n di er YDT etkisini ara t ran tüm prospektif randomize çal malardakinden daha dü ük(%17) oldu u ve dolay siyle aras nda bir fark olmad gözlenmi tir. Bu dü ük sonucun nedeni haz rlama rejimidir, zira IFM95 çal mas nda MEL140-TBI ile MEL200 k yaslamas nda bu ikinci protokol ile tüm ya am n daha iyi oldu u gösterilmi bulunmaktad r. Nükse kadar geçen süre YDT kolunda kemoterapi koluna oranla sadece 4 ay (25 e kar l k 21ay, p=0.05) uzat labilmi tir. Yap lan kurtarma transplantlar nedeniyle tüm ya am her iki kolda da e de er(58 aya kar l k 53 ay) bulunmu tur. Oysa bu ikinci nakil olgular de erlendirme d na al nd nda her iki kol aras nda tüm ya am farkl l ortaya ç kmaktad r. Sonuç olarak bu klinik çal ma planlanmas nda ve gerçekle mesindeki özellikler nedeniyle arzulanan soruya cevap verememi tir. Bu klinik ara t rmalar içerisinde tek ve çift naklin etkisini en iyi gösterecek olan Alman MM Grubu ara t rmas henüz yay nlanmam t r. Yukar da özetlenmemi olan ancak randomize çal malarda kan tlanm olan konuyla ilgili ba ka veriler de bulunmaktad r: CD 34 pozitif hücre ay r m ile yap lan OPKHN nin nüks ve ya am üzerine yararl etkileri gösterilememi olup uygulanmas gereksizdir. Haz rlama rejimi olarak en etkili olan MEL200 dür. MAG95 ara t rmas nda da görüldü ü üzere total Melfalan dozu verilen tedavinin ba ar s n artt rmaktad r. Kök hücre mobilizasyonu ile elde dilen üründe miyelom hücrelerinin ak m sitometrik yöntemle saptanmas klinik önem gösterip hastal ks z ya amla ili kilendirilirken moleküler yöntemle saptanan art k hastal k nüksle ili kilendirilememi tir. Bu konuda Ankara T p Fakültesinin deneyimi THD 2009 da sunulacakt r. Naklin yararl oldu u ve toksisiteyi göze alman n gerekti i durumlar içerisinde en ba ta gelen prognostik belirleyici sitogenetik anomalilerdir. Arkansas grubunun Total Tedavi I ve II alan olgularda yapt analizde 13. kromozom anomalisi d nda Magnetik rezonans incelemede lezyon varl n n tam yan t oran n %82 den %67 ye dü ürdü ü, DKK-1geni ile bu bulgu aras nda yüksek korelasyonu göstermi tir. Yine ayn grup gen ekspresyon profilinin (GEP)de tedavi ba ar s zl n önceden tahmin edebilece ini göstermi lerdir. E er GEP ile sitogenetik birlikte kullan l rsa 4 farkl kategoride hasta tan mlamak mümkün olmaktad r. Kötü prognostik hastalara transplant d yeni ilaçlar içeren tedavi protokollerinin kullan lmas daha iyi bir seçenek olacakt r. Görüldü ü üzere tan s ras klinik, laboratuvar, sitogenetik ve GEP ne dayanan prognostik belirleyicilerin saptanmas tedavi plan nda çok büyük ve dolay siyle önemli klinik etkiye sahiptir. Kemoterapiye yan tta çok iyi bir prognostik belirleyici olarak nakil yapma ve nakil say s ile nakil tipleri karar konular nda yol göstericidir. nduksiyon tedavilerinin etkinli inin artmas amac yla ilk tedavilere Talidomid(TT-II) veya Thalidomid-bortezomibin eklenmesi(tt-iii) yeni yakla- mlard r. Ayr ca hem IFM99 hem de Total Tedavi III protokolünde OPKHN sonras idame seçenekleri ara t r lmaktad r. TT-III de ilk 2 y l ayl k Velcade, Thalidomid ve Deksametazonu daha sonra 3-4. y llarda ayl k Thalidomid-Deksametazon izlemektedir. Torino dan Boccadoro ve arkada lar ya aras olgularda 2 kez VAD tedavisi sonras MP ye kar l k iki kez MEL100 ve OPKHN ni, prospektif-randomize olarak kar la t rm ve bu ya l grup olgularda da YDT yan t oranlar n %7 den % 26 ya(p<0.0001), olays z ya am süresini 16 aydan 28 aya(p<0.0001) ve tüm ya am 43 aydan 58 aya(p=0.0008) uzatt gösterilmi tir. Burada da MRC nin 65 ya olgularda ula t tüm ya am n bir y l uzat labilmesi gerçe i kar m za bir kez daha ç kmaktad r. Ancak yukar da özetlenen Facon ve ark n n 65 ya üzeri olgularda MP vs MPT vs OPKHN kar la t ran çal mas nda ise sa kal m aç s ndan MPT OPKHN den daha üstün gözükmektedir. Burada önemli olan ya t r. Ya artt kça OPKHN nin rejime ba l toksisitesi nedeniyle avantaj kaybolmaktad r. lk seçenek tedavi bölümünde özetlendi i üzere nakil(ler) karar daha ba ta verilmeli ve genç hastalarda miyelom tedavisinde tek ifa sa layabilecek yakla m olan allojeneik nakil seçene i hastal n en aza indirildi i dönemde en az toksik haz rlama rejimi ile gerçekle tirilmelidir. OPKHN ard ndan Allo-indirgenmi nakil hala tedavi algoritmalar nda deneysel olarak kabul ediliyorsa da giderek artan say daki yay nlar genç ve yüksek riskli olgularda bu görü ü de i tirmeye adayd r. Tekrarlayan hastal kta hangi tedavi verilmelidir? Konvansiyonel ilaçlarla tedavi edilen hastalarda nüks %85 oran nda kar m za ç kan bir durumdur. Yeni ilaçlar n uygulamaya ilk girdi i alan Ulusal Hematoloji Kongresi

7 Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 BEKSAÇ M. ise tekrarlayan ve dirençli hastal k tedavisidir. lk a ama ilaçlara dirençli olgularda kombine olarak Talidomid, buna da dirençli olgularda tek ba na veya buna yan ts z ise kombine olarak Bortezomib tedavisi seçeneklerine ek olarak bu iki yeni ajan n birlikte kullan lmas ile giderek artan oranda yan t ve kal c hastal ks z ya am eldesi mümkündür. Bortezomibin ikinci seçenek tedavide Deksametazon ile kar la t r lmal sonuçlar n n (APEX çal mas ) yay nlanmas ile ikinci a ama tedavi endikasyonu alm t r. Bortezomibin etkinli inin gösterildi i bundan önceki SUMMIT(fazI) ve CREST(doz çal mas ) ara t rma sonuçlar dirençli ve tekrarl yan multipl miyelomalarda bu ilac n nüks hastalar n tedavisinde konumunu kesinle tirmi tir. Bunu takiben Revlimid ve deksametazonu tek ba na deksametazon ile kar la t ran iki çal man n sonuçlar da 2007 de yay nlanm ve bu ilac n bu endikasyonda ruhsat almas na yol açm t r. Ancak Revlimid Thalidomide oranla daha miyelosupresif buna kar l k daha az nörotoksik bir ilaç olarak görülmektedir. Aralar nda çapraz direnç oldu una dair henüz bir kan t bulunmamaktad r. Tablo- 4 de görüldü ü üzere RD protokolü ile oldukça yüksek ve uzun süreli bir yan t elde edilmektedir. Bugünkü genel kan hastal k tedavisinin tam yan t sa lanana kadar devam edilmesi do rultusundadir. dameden çok peki tirme daha çok destek bulmaktad r. Uzun süreli idameyi takiben görülen nükslerin dirençli ve kromozom anomalisi içeren malign klonlar taraf ndan olu turulmas bu görü e temel olu turmaktad r. Bu görü OPKHN sonras için de geçerlidir. Tablo 4 de bu alanda gerçekle tirilen randomize klinik çal malar ile talidomid sonuçlar n n meta-analizi özetlenmi tir. Bu ara t rmalar sadece sonu lar na bakarak k yaslamamak gerekir. Farkl ara t rmalar n birbiri ile k yaslanmas birçok hataya da aç kt r. Örne in tedavi protokolü ( tek ajana kar- l k deksametazonla birlikte vb), hastalar n tan tedavi aras süre (uzad kça yan t oran azalmakta), daha önce alm olduklar tedavi çe it say s (artt kça yan t oran ve süresi azalmakta )ve önceki tedavilerin olu turdu u kal c toksisiteler gibi protokole uyumu ve sonuçlar n etkileyecek özellikler mutlaka göz önünde bulundurulmal d r. Tablo-5 yeni ilaçlar içeren tedavi protokollerini içermektedir. Bu tablo bu gözle de erlendirilmelidir. Tablo-5 deki yeni ilaçlara ek olarak Arsenik trioksit, anti bcl-2 monoklonal antikor, anti IL-6, anti VEGF gibi daha birçok ajan bulunmaktad r. Tablo 5. Tekrarlayan hastalık ve dirençli olgularda denenen yeni ilaçları içeren tedavi protokol sonuçları Tedavi Faz n TY+KY TY+nTY Referans V %43 %16 Richardson VD 3b 638 %51 %33 ( ÇİKY) Mikhael V+ DOXIL %52 %17 Harousseau PAD 2 64 %67 %25 ( ÇİKY) Palumbo VCD 2 54 %82 %16 Kropff VMPT 1/2 30 %67 %43 ( ÇİKY) Palumbo MPTR 2 44 %75.8 %30 (ÇİKY) Palumbo VRD 2 64 %67 %24 Richardson RCP 1/2 15 %87 (MY dahil) NA Reece RAD 1/2 69 %73 %15 (sadece TY) Gerecke Tablo 4. Tekrarlayan ve dirençli hastalık durumunda meta-analiz ve randomize çalışma sonuçları Tedavi Çalışma TY/nTY (%) Yanıt süresi (ay) TTP / PFS(ay) Sağkalım (ay) TD Glasmacher meta analiz RD MM-0091ve ve ve 17 ay gün V APEX VD MMY-045 Henüz devam ediyor erken Vdoxil MMY ? 7-10 Ekim 2009, Antalya 101

8 BEKSAÇ M. Multipl Miyeloma Tedavisi 2009 Bu tür olgularda 2006 rehberi tedavi karar n n her olguya yönelik al nmas n, mümkünse bu olgular n bir klinik ara t rmaya dahil edilmesi önerilirken, e er bir tedaviyle tekrar yan t sa lan rsa otolog kök hücre nakli deste inde yüksek doz kemoterapinin en iyi prognozu sa lad (B öneri, IIb kan t) bildirilmektedir. Günümüzde yeni ilaçlar içeren tedavileri daha ba lang çta kullanan ve birkaç y l hastal ks z ya am tak ben nükseden olgular da art k gözlenmeye ba lam t r. Bu hastalar n tedavi karar nda en az 6-9 ay tam/çok iyi yan t sa layan ilac n tekrar kullan labilece i do rultusunda bir görü olu mu tur. Bu a amadaki tedavi karar nda daha önceki tedavinin cinsi, sa lad yan t, olu turdu u kal c toksisite, hastan n nüks a amas ndaki renal fonksiyonlar, performans, kemik hastal n n durumu vb etkenler rol oynar. Tablo-5 deki veriler bu a amada karar al n rken yol gösterici olabilir. Miyelom tedavisinde kemoterapi ve kök hücre nakli kadar önem ta yan destek tedavisidir. Eritropoetinin ileri derece renal yetmezli i olan olgularda kullan lmas gereksiz kan transfüzyonuna engel olabilir. Bisfosfonatlar ve kalsiyum-vit-d3, tekrarlayan ve ciddi enfeksiyonlarda iv immunglobulin, influenza ve pnömokok a lar d nda vitamin B 12 eksikli inin atlanmamas, bortezomib kullananlarda antiviral, adriamisin-deksametazon-talidomid-revlimid kullananlarda antikoagülan proflaksisi ihmal edilmemesi gereken durumlard r Ulusal Hematoloji Kongresi