Klinisyen Gözü ile Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Genetiği

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Klinisyen Gözü ile Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Genetiği"

Müge Hussein
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Klinisyen Gözü ile Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Genetiği Dr. Yaşar Çalışkan İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Kompleman Sistemi İmmun kompleksler C1qr 2 s 2 Bakteriyel karbonhidrat, fikolinler MBL-MASP her zaman aktif Klasik yolak Lektin yolağı C3 Properdin Alternatif yolak C5a C4bC2a C3bBbP C5 aktivasyonu C5b-9 C3b Faktör B Faktör D MAC C3b C3b C3b C3b YABANCI YÜZEY Terminal yolak

3 Kompleman Sisteminin Düzenlenmesi Alternatif kompleman yolağının Sıvı Fazında Alternatif kompleman C1 inhibitörü aktivasyonunun yolağının Endotel düzenlenmesi Düzeyinde aktivasyonunun Klasik yolak düzenlenmesi Lektin yolağı C4bp C1 inhibitörü Faktör H C3 Alternatif yolak C4b2a C3bBb C5b-9 C5 aktivasyonu Faktör I C3b Faktör H MAC MAC CD59 MCP (CD46) ic3b CR1 (CD35) C3b DAF (CD55) ic3b Faktör I C5b-9 C5 aktivasyonu DAF decay-accelerating factor

4 Kompleman disregülasyonu ahüs gelişimi Kompleman aktivasyonunun fizyolojik kontrolünün bozulması Endotel yüzeyinde kofaktör protein bozuklukları REGÜLATÖRLER AKTİVATÖRLER Fonksiyon kaybı Faktör H (CFH) Faktör I (CFI) MCP (CD46) Thrombomodulin CD55, CD59 Plasma düzenlenmesi Fonksiyon kazanılması Faktör B (CFB) C3 CFHR protein Hücre yüzeyinde tanıma Bu denge ilgili genlerdeki mutasyonlar (nadir) ve/veya polimorfizmlerden etkilenir Noris M. N Engl J Med, 2009 Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2010

5 NEDEN BÖBREK??? GBM oldukça hassas bir yüzeydir. Kompleman hasarından korunma yüzeydeki komp. faktörleri tarafından sağlanmaktadır. örn CFH. Kompleman regülatörleri GBM da düşük düzeyde eksprese olmuşlardır. «Fenestra» yapısı asellüler subendotelyal dokuların kompleman aktivatörleri ile süregelen maruziyetine yol açmaktadır. Glikokaliks bileşimindeki değişiklikler. Boels MG et al. Eur J Intern Med, 2013 De Vriese AS et al. J Am Soc Nephrol, 2015

6 Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

7 Böbrek Hastalıkları Genotip Fenotip İlişkisi %

8 Böbrek Hastalıkları Genden Proteine transkripsiyon DNA hnrna kırpılma BAŞLAMA kodonu ATG protein DUR kodonu translasyon mrna

9 Genomik yapıda meydana gelen değişiklikler Mutasyon (<%1) Polimorfizm (>%1)

10 Kompleman Faktör H Ailesi 1q 1p 1q32 200Kb Kompleman aktivasyon gen bölgesinin düzenlenmesi

11 Atipik HÜS Genetik Mutasyonların %90 ı heterozigot Genellikle hasta sporadik ve penetransları çok iyi değil Ailevi olguların %15 inde kompleman genlerinde mut. (1) Fremeaux-Bacchi et al CJASN, 2013, (2) Noris et al CJASN, 2010; (3) Maga et al; Human mutation, 2010

12 Atipik HÜS Mutasyon Sıklıkları Fremeaux-Bacchi et al. CJASN, 2013 Noris et al. CJASN, 2010

13 Aynı mutant genotip Neden farklı fenotip??? Penetrans & Ekspresivite Belli bir genotipte olan bireylerin bu genotipten beklenen fenotipi yansıtma oranı penetrans Genotipten beklenen fenotipi yansıtmama nedenleri: Modifiye edici genlerin varlığı Süpresör genlerin varlığı Çevre faktörlerinin etkisi Belli bir genotipin fenotipe yansıma ölçüsüne ekspresivite denir. Nedenleri Allelik heterojenite Çevre faktörleri

14 Genetik ahüs Yaş ve Prognoz Lemaire and Fremeaux-Bacchi et al. Nature Gen 2013

15 Atipik HÜS DGKE Lemaire M. Nat Genet, 2013

16 ahüs Tek Nükleotid Polimorfizm (SNP) Fremeaux-Bacchi et al. CJASN, 2013 Noris et al. CJASN, 2010

17 Factor H Hastalık spektrumları arasında pre-tx veya post-tx dönemlerde geçiş olabilir.

18 YBT, 25 y kadın hasta Şikayeti: Nefes darlığı Hikaye: Son 1 aydır olan bacaklarda şişlik proteinüri + mikroskobik hematürisi böbrek biyopsisi C3 Glomerülopatisi sırası ile ACEİ metilprednizolon mikofenolat mofetil başlanmış. Bir hafta sonra hasta nefes darlığı ile nefroloji polikliniğine başvurdu. BUN: 51 mg/dl Krea.: 3.2 mg/dl ÜA: 8.2 mg/dl LDH: 860 U/L ahüs tanısıyla plazmaferez ve eculizumab başlandı! Lökosit: /μl, Retikulosit: %8 Faktör H Geni Dizi Analizi: Hgb: 8.3 g/dl, Hct: %23.8 Coombs: (-) - Ekson 9 c C>T Heterozigot p.his402tyr (p.h402y) rs (SNP) PLT: /μl Faktör I Geni Dizi Analizi: - Ekson 6 c.804 G>A Homozigot Haptoglobulin: Ser268Ser 24 (p.s268s) mg/dl SNP PY her sahada 8-10 şistosit görüldü. ADAMTS13 %30

Renal Tx Atipik HÜS Allograftta ahüs rekürrens riski %50-60 %66-100 graft kaybı C3 seviyesi ve tanımlanmış mutasyon rekürrens prediktörü FH mut.

19 Renal Tx Atipik HÜS Allograftta ahüs rekürrens riski %50-60 % graft kaybı C3 seviyesi ve tanımlanmış mutasyon rekürrens prediktörü FH mut. en yaygın, rekürrens ve graft kaybı riski en yüksek olan MCP böbrekte (+) mutasyonu sonucu gelişen ahüs de Tx çözüm Le Quintrec M, Am J Transplant 2013

20 ahüs Genetik Varyasyonlar ve Klinik Seyir M Noris, NEJM 2009

21 SE, 37 y erkek hasta 2014 Temmuz ahüs SDBY Eculizumab 900 mg 8 ay HD sonrası canlı akraba vericiden böbrek tx için başvurdu. Faktör H Geni Dizi Analizi: - Ekson 7 c.921 A>C Heterozigot p.ala307ala (p.a307a) rs Sinonimus - Ekson 7 c.823 G>A Heterozigot p.gly275ser (p.g275s) Mutasyon - Ekson 9 c C>T Heterozigot p.his402tyr (p.h402y) rs (SNP) - Ekson 12 c.1792 A>G Heterozigot p.lys598glu (p.k598e) Mutasyon

22 ahüs Canlı Vericiden Böbrek Tx Zuber J et al. Am J Trans, 2013

23 Profilaktik Tedavi Yaklaşımı Yüksek Genetik Risk CFH, C3, CFB veya CFH/CFHR1 hibrid geni Eculizumab tedavisi ilk tedavi olarak düşünülmeli! Orta Genetik Risk CFI, CFH polimorfizmleri ve eşlik eden MCP Plazmaferez veya Eculizumab Düşük Genetik Risk MCP izole mutasyonu, mutasyon veya polimorfizm yok Plazmaferez veya profilaksi yok Tx öncesi anti-meningokokal aşılama yapılmalı! Loirat C et al. Pediatr Nephrol, 2016

24 SE, 37 y erkek hasta tarihinde amcasının oğlundan böbrek tx Pretx 24 st önce Eculizumab 1200 mg iv Tac+MMF+steroid tdv 7. gün 14. gün 21. gün Eculizumab 900 mg iv Sonrasında 2 haftada bir 1200 mg iv s. kreatinin 1.7 mg/dl Serum BKV DNA: kopya/ml serum BKV DNA: kopya/ml Böbrek bx BKV Nefropatisi CsA+AZA+ste kreat: 3 mg/dl Serum BKV DNA 5435 kopya/ml

İ.T.F. Nefroloji Bilim Dalı Kompleman Sist.

Post-tx HÜS (n=3), C3GP/aHÜS (n=2) CFH ahüs

25 İ.T.F. Nefroloji Bilim Dalı Kompleman Sist. Genetik Değerlendirme 24 ahüs (K:19/E:5) ve 12 C3GP (K:7/E:5) hastası CFH ve CFI mutasyonları açısından tarandı (Sanger dizileme). Post-tx HÜS (n=3), C3GP/aHÜS (n=2) CFH ahüs 7/24 (%29) C3G 7/12 (%58) CFI ahüs 6/24 (%25) C3G 4/12 (%33)

26 Faktör H His402Tyr H402Y 10/24 homozigot ve 12/24 heterozigot (HUS) H402Y 5/12 homozigot ve 5/12 heterozigot (C3GP)

27 No AHÜS Faktör H Faktör I 1 SE 9. exon: H402Y (CAT>TAT) htz 8. exon: E303K(GAA>AAA) htz E305K (GAA>AAA) htz 2 NA 4. exon: W134R(TGG>AGG) htz 9. exon: H402Y (CAT>TAT)homozigot 22. exon: G1204E (GGA>GAA) homoz. 3 SÇ 9.exon: H402Y (CAT>TAT) htz - 4 GD 9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot exon: E936D (GAG>GAT) htz 5 ESÖ 9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot 18. exon: E936D(GAG>GAT) htz 22. exon: P1166L(CCG>CTG) htz W1183G (TGG>GGG) htz 6 ZE 9. exon: H402Y (CAT>TAT) htz 18. exon: I970F (ATT>TTT) htz C973G(TGC>GGC) htz 8. exon: E303K(GAA>AAA) htz E305K (GAA>AAA) htz 7 ŞH 9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot - 8 SA 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz - 9 HEM (posttx HUS) 12. exon: R582C(CGC>TGC) htz - 10 YBT (C3G/HÜS) 9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot 6.exon: S268S (TCG>TCA) homoz. 11 Mİ 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz 18. exon: E936D(GAG>GAT) htz - 12 NY 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot 18. exon: E936D(GAG>GAT) htz - - -

28 No AHÜS Faktör H Faktör I 13 AH 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz 18. exon: E936D(GAT>CAT) htz 14 MB 2. exon: V62I(GTA>ATA) htz 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot 18. exon: C973G(TGC>GGC) htz R1210L(CGT>CTT) htz 15 YD 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz 18. exon: E936D(GAG>GAT) htz 16 EG 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz 18. exon: C973G(TGC>GGC) htz W978G(TGG>GGG) htz 8. exon: E305K(GAA>AAA) htz 17 ÖA 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz 8. exon: E303K(GAA>AAA) htz 18 EA (C3G/HÜS) 9. exon: H402Y(CAT>TAT)ht 13. exon: G574X(GGA>TGA) htz 19 MD 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot 18. exon: E936D(GAT>TAT) homozigot Q1076E(CAA>GAA) htz 22. exon: K1188N(AAG>AAC) 20 HK 2. exon: V62I (GTA>ATA)htz 9. exon: H402Y(CAT>TAT)homozigot 5. exon: C229S (TGT>AGT) 21 ES (posttxhüs) 9. exon: H402Y(CAT>TAT)homozigot - 22 HÜ 9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz - 23 TC 2. exon: V62I(GTA>ATA) htz - 9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz 24 AE - 6. exon: S268S(TCG>TCA) htz

29 No C3GP Faktör H Faktör I 1 GD 2. exon: V62I (GTA>ATA) homozigotrisk 9. exon: H402Y (CAT>TAT) homozigot 18. exon: I970F (ATT>TTT) htz (HÜS) 2 KÇ 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot 20. exon: Q1076L(CAA>CTA) htz (HÜS) 3 FA 2. exon: V62I (GTA>ATA) htz 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz 22. exon: W1183G(TGG>GGG) htz (HÜS) 4 AK 9. exon: H402Y (CAT>TAT) htz 20. exon: V1060L(GTG>CTG) htz 5 RE 2. exon: V62I(GTA>ATA) homozigot 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot 18. exon: C973G (TGC>GGC) htz (HÜS) 6 BB 5. exon: E189X (GAA>TAA) htz (HÜS) 20. exon: Q1076E (CAA>GAA) htz (HÜS) exon: K441R(AAA>AGA) htz - 8. exon:e303k(gaa>aaa) htz 7 SA 18. exon: I970F(ATT>TTT) htz (HÜS) 8. exon:e303k(gaa>aaa) htz 8 AK 2. exon: V62I(GTA>ATA)htz 8. exon:e303k(gaa>aaa) htz 9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz 18. exon: I970F(ATT>TTT) htz (HÜS) C973G(TGC>GGC) htz (HÜS) 9 MK 9. exon: H402Y(CAT>TAT)htz - 10 SG 2. exon: V62I(GTA>ATA) htz 8. exon: E303K(GAA>AAA) htz 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot 11 AÇ 9. exon: H402Y(CAT>TAT) htz - 12 AÖB 9. exon: H402Y(CAT>TAT) homozigot -

30 Nishimura J. N Engl J Med., 2014

31 EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJLAR Böbrek kompleman sistemi bozukluklarına oldukça duyarlıdır. Kompleman boz. ile ilişkili böbrek hastalıklarının başlıcaları: Atipik HÜS (endothel yüzeyinde komp. aktiv.) C3 glomerülopatisi (C3GN, DDD, CFHR5 nefropatisi) Atipik HÜS tanılı hastalarda mutasyon veya polimorfizm taraması önemlidir. Ancak sonuçlar hastalık riski açısından iyi değerlendirilmelidir. Atipik HÜS tanılı akrabadan böbrek tx adaylarında ailede mutasyon taraması önemlidir. Eculizumab ahüs tedavisinde etkili bir kompleman inhibitörüdür ve bu tdv altında mutasyonu/snp hastalarda başarılı tx yapılabilir. Komp. sist. bozukluklarına yönelik yeni tedavi ajanları geliştirilmeye çalışılmaktadır (TCR1, anti-c5a, Lampalizumab, Compstatin (APL-1 ve APL-2)).

32 İLGİ ve SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM. E-posta:

Benzer belgeler

HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM

HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM KOMPLEMAN SİSTEM GENLERİNDE MUTASYON VARLIĞI GENOTİP FENOTİP İLİŞKİSİ VE TEDAVİ Ş. Hacıkara, A. Berdeli, S. Mir HEMOLİTİK ÜREMİK SENDROM (HÜS) Hemolitik anemi (mikroanjiopatik