Başkent Üniversitesi Nefroloji BD

Transkript

1 BİYOLOJİK TEDAVİ Dr. Ayşegül Örs Zümrütdal Dr. Ayşegül Örs Zümrütdal Başkent Üniversitesi Nefroloji BD

2 ddiğer

3 SLE de gerçekte neyi tedavi ediyoruz?

4 Artık iyice anlaşılmıştır ki, SLE; B hücre yönetimli otoimmun bir hastalıktır. B hücrelerin, T hücrelerle etkileşimi, dendritik hücreler, makrofajlar, sitokin üretimi immun yanıtı yöneten anahtarlardır

5 B hücreleri Oto antikor yaparak, Self antijenleri sunuma hazırlayarak, Sitokin ve kemokin sekrete ederek Diğer immun hücrelerin işlevlerini düzenleyerek SLE patogenezinde tartışmasız ana rol oynarlar

6 Eski standart t tedaviler etkin, ancak toksik Belli bir sayıda hasta tedaviye kesinlikle dirençli ya da tedaviyi tolere edemiyor Son 20 yılda SLE immunopatogenezi daha iyi aydınlatıldı; bu nedenle tedavide hedef değişti

7 HEDEF: HEDEFE yönelik tedavi!! HEDEF: B lenfositlerf

8 B t d i h d fl i l şm k k i Bu tedavi hedeflerine ulaşmak ancak yeni BİYO-TEKNOLOJİK ilaçlarla mümkündür

9 Biyolojik Tedavi nedir? İmmun sistemin i biyolojik yanıtını etkilemeye, düzenlemeye ve değiştirmeye yönelik tedavidir

10 2000 yılında 400 kadar biyo-teknolojik ilaç, ilaç pazarında yerini almış, 2005 yılında 252 milyon dolar değerinde ğ ilaç reçetelenmiş, bunun 33 milyon dolarını biyolojik ajanlar oluşturmuş, Reçete edilen ilaç oranı %5.4 artarken, biyolojik ajanlarda artış %17 olmuştur

11 1893: metastatik sarkomalı hastada, streptokok enf gelişimi kanser yapısında gerilemeye neden oldu BCG: immun yanıtı değiştirici olarak kullanılmaya başlandı 1957: interferon keşfi 1970: moleküler biyoloji bilimi temelleri 1975: monoklonal l antikorların keşfi 1980: rekombinant teknolojinin gelişimi Biyolojik tedavi

12 Günümüzde biyo-teknolojik olarak geliştirilen ürünlerin başında aşılar ve monoklonal antikorlar yer alır Biyolojik ajanlar başta onkoloji-hematoloji, romatoloji olmak üzere organ transplantasyonları, nöroloji, solunum sistemi hastalıkları, dermatoloji, genetik hastalıklar, enfeksiyon hastalıkları dahil pek çok alanda kullanılmaktadır

13 Son-ekler..mab. b..omabm..ximab..zumabb..ceptp..inib..imob umabm Monoklonal antikor Murine origine Chimericantikor Humanized antikor Rekombinan derived fusion inhibitör immunomodülatör Completely human antikor

14 FDA onaylı biyolojik ajanlar SİTOKİNLER MONOKLONAL Ab İnterferonlar unkonjuge İnterlökinlert l l konjuge Hematopoetik büyüme faktörleri G-CSF GM-GSF EPO IL-11

15 T helper 1 ve T helper 2 sitokinleri Pek çok biyolojik tedavi proenflamatuar TH1 yanıtını baskılamak, ya da antienflamatuar TH2 sitokin yanıtını arttırmak üzere geliştirilmiştir

16 TH1 sitokinleri TH2 sitokinleri IL-2 IL-4 Pro o-enfla amatua ar İnterferon ɣ TNF IL-12 IL-15 An nti-enf flamat tuar IL-5 IL-9 IL-10 IL-13 IL-1 IL-18

17 Genel olarak tüm klinik ik çalışmalarda l TH1 inhibisyonu, TH2 sitokinlerin arttırılmasına göre daha başarılı olmuştur Halen romatizmal hastalıklar için TH2 sitokin sto işlevlerine ş spesifik s bir modülatör kullanımda değildir. Özellikle RA tedavisinde spesifik antisitokin yaklaşımlar çok ilerlemiştir

18 SLE de son 50 yılda tüm çabalara karşın yeni tedavi seçeneği çıkmamıştır

19 Bu; bilimsel alanda yapılan çalışmaların azlığı ya da yokluğundan değil, lupus patogenezinin komplex yapısından, klinik heterojenitesinden ve bireyler arası yanıt farklılıklarından l kaynaklanırkl

20 Reumatologica Clinica. Walter A et al, 2012;8(4)

21 Yeni ve gelecekteki tedavi hedefleri B hücre deplasmanı T hücre down-regülasyonu ko-stimülatör blokaj sitokin inhibisyonu kompleman modülasyonu tolerojenik peptidler

22 Lupus nefritinde yeni ve halen gelişmekte olan tedaviler B-cell depletion Pharmapheresis of antibodies to ds-dna Blockade of T cell co-stimulation Blockade of B cell stimulation Rituximab, Epratuzumab Abetimus Abatacept, Belatacept Belimumab

23 B B hücre deplasmanı yapan tedavilerin spektrumu Reumatologica Clinica. Walter A et al, 2012;8(4)

24 Rituximab (anti CD20 MAB) İlk B hücre deplasmanı yapan biyolojik ajan- chimeric Ab Pre B ve matür B hücre yüzeyinde bulunan CD20 ye karşı monoklonal antikorplazma hücrelerini etkilemez FDA onayı lenfoma tedavisi için Romatoid artrit tedavisinde başarılı SLE de durum?

25 Rituximab (anti CD20) EXPLORER çalışması n:169, non-renal, non-nörolojik SLE, orta-ağır ğ akitivite, RTX ile plaseboya göre fark yok, yanıt; Hispanics ve African-AmericanlardaAmericanlarda daha iyi (33.8 vs 15.7 %). Anti-DNA da önemli düşüş, hipokomplementemide düzelme + LUNAR çalışması n:72, tip3 ve 4 LN, 52 hft, RTX grubunda yanıt veren hasta daha çok, ancak plaseboya göre fark yok. African-American ve Hispanicslerde yanıt daha iyi. *İki çalışmada da 1 gr, 2 doz, 15 gün ara ile + MMF ile verildi.

26 İki büyük plasebo-kontrollü ll çalışmada RİTUXİMAB ile primer sonlanım noktasına ulaşılamadı ise de; bu durumun tersine nefroloji pratiği uygulamalarında yayınlanan olumlu sonuçlar oldukça fazladır

27

28 Beyond the LUNAR trial. Efficacy of rituximab in refractory lupus nephritis Weidenbusch et al. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28:

29 The diagram illustrates the percentages of complete, partial or non-responders upon treatment with rituximab in a mean follow-up period of 60 weeks. Yanıtsız %26 Weidenbusch et al. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28:

30 Response rates upon rituximab treatment (the respective percentages for each of the types of LN as indicated) d) Weidenbusch et al. Nephrol Dial Transplant. 2013; 28:

31 Farklılığın nedenleri? Çalışma tasarımı sorunlu? Hastalığın tanımlama kriterleri/sınırları? Hedef son nokta farklılıkları? Hasta sayısı? Add-on tedavi vs konvansiyonel tedavi? Olgu sunumlarının daha çok olumlu sonuçlardan oluşması?

32 Rituximab-Sonuç Refraktör ve relapsing LN de Rituximab ıni yeri önemli olabilir görüşü ağırlıkta Rituximab, diğer tedavilerle birlikte verilmeli ancak idame steroid gerekli değil LN de ilk basamak tedavide yeri halen net değilğ Progresif multifokal lökoensefalopati tehlikesi! Randomize kontrollü çalışma devam ediyor

33 Epratuzumab (anti-cd22 recombinant humanized Mab) B hücre apopitozisinde önemli rol oynar İki, 48 haftalık plasebo-kontrollü FAZ III çalışmada, ciddi SLE de, 360 mg/m2-720 mg/m2 dozları ve plasebo karşılaştırıldı Sonuç: belirgin B hücre azalması(%35 düşük doz, %72 yüksek dozda), BİLAG skorlarında düşüş ve steroid azaltımı, daha iyi yaşam kalitesi gösterildi. Yeni büyük FAZ III çalışma: devam ediyor Beklenti: olumlu, oumu, LN için çn ek çalışma gerekiyor

34 1957 den beri SLE tedavisinde onay alan ilk ilaç Belimumab (Benlysta ): The First FDA-Approved Biologic Agent for Systemic Lupus Erythematosus (2011)

35 Belimumab (BLyS inh) neden önemli? SLE de B lenfosit stimulatör (BLyS ) yapımı aşırı ş fazla SLE de BLyS; hastalık aktivitesi ile ilgili ve TNF ailesinden Rituximab ın tersine Belimumab ı geliştiren program başarılı gitti-ancak çok eleştiriliyor-

36 Bliss 52 &76 primary end-points (Navarra et al. 2011, Furie et al BLISS 52 Placebo 1 mg/kg 10 mg/kg (n = 287) (n = 288) (n = 290) 167 (57.6) SRI at week 52, n (%) 125 (43.6) 148 (51.4) (p p = 0.013) (p p = ) 24. haftada her iki dozda da PGA skorları SELENA-SLEDAI (58) point reduction, n (%) 132 (46) 153 (53) (p = 0.019) (p = ) BILAG: no plaseboya worsening göre anlamlı düşüş ş ş gösterdi (no new 1 A/2B 210 (73) 226 (78) (p=0.1064) 236 (81) (p=0.0181) flares), n (% PGA: no worsening (<0.3 point increase), n (%) 199 (69) 227 (79) (p = ) BLISS -76 SRI at week 52, n (%) 93 (33.5) 110 (40.6) (p = 0.104) 231 (80) (p = ) 118 (43.2) (p = 0.021) BLİSS-76 da, 10 mg/kg+ standart tedavi ile, plaseboya göre daha çok hastada SELENA-SLEDAI SLEDAI 4- point reduction, n (%) 98 (36) 116 (43) (p = 0.087) 128 (47) (p = 0.006) BILAG: no hastalık worsening aktivitesinde azalma oldu (%43 (no new 1 A/2B flares), n (%) vs 34) mg/kg (76) kolunda 203 (75) bu (p etki = 0.011) 189 (69) (p = 0.319) PGA: no worsening gözlenmedi (<0.3 point

37 BLISS-52 selected secondary endpoints (Navarra et al.2011) BLISS 52 Placebo (n=287) 1mg/kg (n=288) 10mg/kg (n=290) Patients reduced prednisone by 25% to 7.5mg/day during weeks (%) (p=0.025) 19 (p=0.053) 1mg/kg ve 10mg/kg belimumab+ standart tedavi alan hastalarda, plaseboya göre hastalık aktivitesinde %58 vs %44 azalma + Patients increased prednisone to >7.5mg/day at week 52 from 7.5mg/day (%) (p=0.558) 20 (p=0.019) Patients with flare (SFI) during week (p<0.01) * 71 (p<0.03) * (%) Patients with severe flare (SFI) during week (p=0.134) 14 (p=0.006) 006) 52 (%)

38 BLISS-76 selected secondary endpoints (Furieet al.2010) BLISS 76 Placebo (n=275) 1mg/kg (n=271) 10mg/kg (n=273) Patients reduced prednisone by 25% to 7.5mg/day (p=0.203) 17 (p=0.532) during weeks (%) Patients increased prednisone to >7.5mg/day at week 52 from 7.5mg/day 5 (%) Patients with flare (SFI) during week 52 (%) Pti Patients t with severe flare (SFI) during week 52 (%) 76. hafta sonunda yanıtlar ve alevlenmede azalma belimumab ile daha iyi, ancak istatistiksel fark yok (p=0.109) 29 (p=0.609) (p=0.232) 79 (p=0.480) (p=0.023) 18 (p=0.087)

39 Belimumab-güvenlik sonuçları Doza bağlı artan yan etki gözlenmemiş En sık komplikasyon;enfeksiyonlar y (BLİSS-76; %8.1 vs 3.6) İnfüzyon reaksiyonları (%15) Depresyon, anxiete, insomnia (%19.6- %13.8) İki büyük çalışmada; 12 hasta exitus (ölüm nedenleri: enfeksiyon, lupus alevlenmesi, KV hastalık, malignancy, intihar)

40 Belimumab-maliyetmaliyet 120 mg (443 $) ve 400 mg (1447 $) vial Yıllık maliyet ortalama $ Hastalık aktivitesini ve alevlenmeleri azaltma potansiyeli ve steroid gibi diğer ilaç dozlarının azaltılma potansiyeli olabilir LUPUS NEFRİTİNDE durum ne?

41 Lupus nefriti olan hastalar çalışma dışı bırakıldığı ğ için faydası net olarak bilinmiyor BLISS 52 ve 76 çalışmalarının eleştiri alan pek çok yönü var Belimumab ın lupus nefritinde ayrıca çalışılması gerekiyor Faz III LN çalışması yolda

42

43 Abetimus (LJP 394, B cell toleragen) Toleransın indüksiyonu SLE tedavisinde yeni bir hedef tedavi stratejisidir T hücre aktivasyonu için in 2 sinyal gereklidir 1-antijenin b hücre reseptörüne bağlanması 2-APC üzerinde reseptör-ligand çifti etkileşimi 2. ko-stimülatör sinyal olmadığında B hücre afinitesi kalkar, anerji ya da apopitozis gelişir

44 Abetimus-2 Anti anti-dna olarak hareket eder LJP 394 e afinitesi yüksek olan hastalarda anti-dna düzeyleri çok iyi i düşerş Class III, IV, V LN de renal alevlenme üzerindeki etkisi: belirgin çıkmadı, Faz III çalışma: olumlu Abetimus uluslar arası LN çalışması: devam ediyor

45 Potential future targets and relevant drugs in connection with B cells and T cells in the management of systemic lupus erythematosus (SLE). Haubitz M. New and Emerging treatment approaches to lupus. Biologics:Targets& Therapy; 2010:4,

46 Abatacept, Belatacept (CD28:B7,T -cell ko-stimulasyon blokajı) Füzyon proteini i ;CTLA4-IG, B7 ye CD28 den daha yüksek afinite ile bağlanır Anti-dsDNA titrelerini düşürürş Abatacept; psöriyazis ve RA tedavisinde kullanılıyor Belatacept; akut allograft rejeksiyon önlenmesinde Cys A kadar etkin LN çalışması halen devam ediyor

47 d Lupus ve lupus nefritindeki heterojenite yüzünden tüm hastalarda anti-b hücre hedefli ilaçların etkili olacağını düşünmek gerçekçi olmaz. Örneğin; bazı LN li hastalarda intertisyumda - germinal merkez oluşturanbelirgin B hücre birikimi olduğu bilinmektedir. Bu tip hastalar, tedavi için daha şanslı olabilir

48 Sitokin blokajına yönelik hedef tedavi TNF alfa; doku hasarına yol açan önemli bir Anti pro-enflamatuar TNF-alfa tedavisi sitokin SLE de azdır, Aktif olgu SLE li sunumları hastaların şeklinde olumlu serumunda TNF alfa raporlar mevcut, refraktör LN de düzelme yaptı, ancak kesiminde artrit GN li hastaların böbrek dokusunda TNF relapsı + alfa TNF- + inhibitörlerine bağlı ğ lupus Böbrek olgusu: hastalık tek dozda aktivitesi ölüm bildirilmiştir ile seviyeleri ilişkili Anti- TNF alfa lupus tedavisinde faydalı olabilir

49 Sitokin blokajı hedefli tedaviler Infliximab: chimeric mab anti TNF alfa Etanercept: rekombinan TNF alfa soluble reseptör bağlayıcısı Anakinra: IL-1 reseptör IL-I reseptör antagonistleri antagonisti fare Tocilizumab: modellerinde d Anti-IL6 başarısız reseptör oldu. Ab Anti IL-10: fare modellerinde başarılı Anti IL-10 Ab Anti IFN alfa: faz I ve II de. Sifalimumab: Interferon alfa inhibisyonu Memantine: NMDA reseptör antagonisti

50 Biological agent Key biological Target treatments for SLE Current status Rituximab (MabThera ) CD20 (B cells) Clinical trials failed, off-label usage Belimumab (Benlysta ) BLyS (B cells) FDA approved Epratuzumab (LymphoCIDE ) CD22 (B cells) Clinical trial in progress Tociluzumab,(Actemra ) IL-6 reseptör Clinical trial in progress Anti-IFNalfa Sifalimumab, INF alfa Clinical trial in (Rontalizumab ) progress Rigerimod (Lupozor ) Tolerogenic peptide Clinical trial in the near future hcdr1- edratide, Tolerogenic peptide Clinical trial in the hcdr1- based peptide near future

51 Sonuç-1 Son yıllarda gelişen biyolojik ajanların kullanımı, bazı otoimmun hastalıklara muazzam katkılar yapmıştır SLE de ise biyolojik ajanların kullanımı ile ilgili çalışmalar hem umut vermiş, hem de hayal kırıklığı yaratmıştır Özellikle biyolojik ajanların SLE/renal tutulumda kullanımı ile ilgili sonuçlanmış büyük ve geniş ş çaplı Faz III çalışma henüz çok azdır

52 Sonuç-2 SLE de yaygın yg olan klinik-lab- bireysel farklılıklar nedeniyle çalışmanın doğru ve net tasarlanması ilk koşuldurş Bazı büyük ük çalışmaların l olumsuz çıkan sonuçları içinde, çalışmanın tekrar ve başka gözle incelenmesi, i umut veren yeni yararlı ilişkileri ortaya çıkarmıştır (Belimumab faz II sonuçları negatif olduğu halde, seropozitif hastalar seçilerek yapılan faz III çalışma sonuçları olumlu çıkmıştır)

53 Sonuç-3 SLE tedavisinde bundan sonra geliştirilecek ş olan ve üzerinde çalışılan ş yeni tedavilerin direk hücresel hedeflere ve patogeneze spesifik olması konusunda umutlar devam etmektedir

54 Biyolojik ajanlarla tedavide YOLCULUĞUN KENDİSİ DE, ULAŞILACAK HEDEF KADAR DEĞERLİ!

55 Teşekkürler!