POLYEN GRUBU ANTİFUNGALLER

Transkript

1 POLYEN GRUBU ANTİFUNGALLER Dr. Gülşen Mermut İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi BAMÇAG Mantar Simpozyumu Aralık 2009 Çeşme

2 Mantarlar Ökaryot hücre yapısı Hücre duvarı kitin Hücre zarı ergosterol Hücre duvarı % karbonhidrat Kapsüllü mantarlar (Criptococcus neoformans, Trichosporon beigei, Rhodotorula spp.)

3 Mantar İnfeksiyonlarının Sınıflaması 1. Yüzeyel Mikozlar 2. Subkutan Mikozlar 3. Derin Mikozlar 4. Fırsatçı mantarlar Kandida Kriptokok Aspergillus Jeotrikum Zigomiçes Siyah küfler Cornmeal-Tween 80 agar da Candida albicans

4 Fırsatçı Mantar İnfeksiyonları Özel konakta gelişebilen, morbidite ve mortalite yönünden önemli enfeksiyon grubudur Fırsatçı mantar enfeksiyonlarında: - Görülme sıklığında artış - Etken spektrumunda değişim

5 Özel Konak Nötropeni Transplantasyon HIV infeksiyonu Diyabet Alkolizm Siroz Splenektomi Yenidoğan Yaşlılık

6 Özel Konakta Etkenler Kandida Aspergillus Zigomiçes Criptococcus neoformans Fusarium spp. Pneumocystis jirovecii Scedosporium spp.

7 Antifungal İlaçlar Polyenler Azoller Primidinler Ekinokandinler

8 Polyen Grubu Antifungaller Etki mekanizması: Ergosterole bağlanma hücre içeriğinin sızması hücre ölümü (Fungisid) Hayvan hücresinde ergosterol yerine kolesterol olduğu için bu ilaçlara daha az duyarlıdır

9 Polyen Grubu Antifungaller Kimyasal yapı Hidroksillenmiş hidrokarbon iskeletinden oluşan bir hidrofilik bölge ve 4-7 adet konjuge çift bağ serisi içeren polyen hidrokarbon zincirinden oluşan lipofilik bölgeden ibarettir.

10 Polyen Grubu Antifungaller Nistatin Amfoterisin B Pimarisin (Natamisin)

11 Nistatin Mantarlara karşı kullanılan ilk antibiyotik Streptomyces noursei Topikal polyen Oral IU/ ml

12 Lipozomal Nistatin (Nyotran ) Dimiristol fosfotidil kolin ve Dimiristol gliserol içeren lipozom Nistatine benzer etki spektrumu: Trichosporon Candida Aspergillus Zygomycetes Fusarium C.neoformans

13 Lipozomal Nistatin mg/ kg/ gün Diğer antifungallere cevap vermeyen kandida ve aspergillus enfeksiyonlarında seçenek Yan etki: Hipokalemi (% 25), nefrotoksisite, infüzyon ilişkili reaksiyonlar, ateş, döküntü Geç dönem Faz III çalışmaları devam

14 Amfoterisin B ye yanıtsız ya da tolere edemeyen invaziv aspergillozlu hastalarda liposomal nistatin Kesin ya da olası invaziv aspergilloz tanılı 26 hasta % 53.8 inde hematolojik malignite % 23 ü hemopoetik kök hücre nakli % 61.5 i nötropenikti % 92.3 ü ortalama 16.5 gün (5-64 gün) verilen amfoterisin B ye yanıtsız olgular Lipozomal nistatin 4 mg/ kg/ gün 7 hastada (% 28) yanıt (1 inde tam, 6 sında kısmi yanıt) En sık görülen yan etkiler; üşüme, titreme, ateş 10 hastada (% 30,3) böbreklerde Grade 1 bozulma (2 hastada tedaviyi kesmeye götüren) 13 hastada (% 39.4) hipokalemi Sonuç: İnvaziv aspergilloz kurtarma tedavisinde etkili olabilir. Ancak yan etkileri takip edilmeli Offer F et al.antimicrob Agents Chemother Dec;48(12):

15 Amfoterisin B Streptomyces nodosus Antifungal aktivite Sistemik fungal enfeksiyon tedavisi

16 Amfoterisin B Etki Mekanizması Ergosterole bağlanma ve porların açılması Membran bütünlüğünde bozulma ve geçirgenliğinde artma Hücre içi K, Mg, şeker ve metabolitlerin hücre dışına çıkışı Mantar hücresi ölümü

17 Amfoterisin B

18 Amfoterisin B En geniş spektrumlu antifungal Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Zygomycetes Hystoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis Paracoccidioides brasiliens

19 Amfoterisin B Direnç ya da azalmış duyarlılık Candida lusitaniae Candida crusei Candida guillermondii Candida glabrata Candida rugosa Aspergillus terreus Aspergillus untus Aspergillus lentulus Fonsecaea pedrosoi

20 Amfoterisin B Dirençli mantarlar Fusarium Pseudallesheria boydi Sporothrix schenckii

21 Amfoterisin B Direnç Testi: CLSI referans mikrodilüsyon yöntemi Duyarlı suşları dirençlilerden ayırmada yetersiz MİK ve MFK değerlerinin birbirine yakın olması İnvitro sonuçlarla invivo sonuçların uyumsuzluğu

22 Amfoterisin B Oral ve intramüsküler emilim yetersiz intravenöz kullanım Plazmada proteinlere (lipoprotein) bağlanma Elektrolitten zengin sıvılarla çökelti % 5 Dekstroz 2-4 saatlik infüzyon

23 Amfoterisin B ve Lipid Formülasyonları Amfoterisin B deoksikolat(fungisone ) Amfoterisin B lipid kompleks(abelcet ) Amfoterisin B kolloidal dispersiyon(amphocil, Amphotec ) Lipozomal Amfoterisin B(Ambisome )

24 AMFOTERİSİN B yegdhdsdhdhjdkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk PREPARATLARI kkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkkk

25 Amfoterisin B Deoksikolat 50 mg amfoterisin B, 41 mg Na deoksikolat ve 25,2 mg Na fosfat buffer 0,5-1,5 mg/ kg/ gün, 2-4 saatte infüzyon Karaciğere % Akciğere % 1-6 Böbreklere % 0,3-2 Plevra, periton, eklem sıvısı ve humor aköze geçiş az SSS, vitreus ve amniyon sıvısına minimal

26 Amfoterisin B Deoksikolat Klinik kullanım İnvaziv Aspergilloz Kandidemi ve diğer sistemik kandida infeksiyonları Febril nötropeni ampirik tedavisi Kriptokok menenjiti Zigomikoz Histoplazmoz Blastomikoz Layşmanyaz

27 Amfoterisin B Deoksikolat Özofajiyal kandidoz 0.3 mg/ kg/ gün Blastomikoz Dissemine histoplazmoz Ekstrakutanöz sporotrikoz 0.5 mg/ kg/ gün Kriptokok menenjiti mg/ kg/ gün

28 Amfoterisin B Deoksikolat Mukormikoz İnvaziv aspergilloz mg/ kg/ gün Nötropenik hasta ampirik antifungal tedavisi mg/ kg/ gün

29 Amfoterisin B Deoksikolat Fungal endoftalmit 10 μg intraoküler Fungal keratit 1 mg/ ml steril su içinde kornea banyosu Kandida sistiti 50 μg/ ml steril su içinde mesane irrigasyonu Koksidioidal menenjit İntratekal, nörotoksisite nedeniyle kullanımı kısıtlı

30 Gebelik ve Çocukta Kullanım FDA Kategori B Collaborative Perinatal Projesi: anne - bebek / retrospektif 9 kadın ilk trimestır - Amfoterisin B Herhangi bir anomali izlenmemiş Anne sütüne geçiş??? Emzirme sonlandırılır ya da ilaç kesilir Çocukta erişkin dozunda kullanım güvenli

31 Amfoterisin B Deoksikolat Yan etkiler Akut reaksiyonlar Nefrotoksik yan etkiler Kronik toksik yan etkiler

32 Amfoterisin B Deoksikolat Akut reaksiyonlar: Sitokin salınımı Ateş, titreme, hipotansiyon, taşikardi, takipne KVS, akciğer hastalığı varlığında hipoksemi İlacın verilmesini etkiliyorsa premedikasyon; 30 dk önce mg fenoksibenzamin/ mg hidrokortizon/ mg meperidin Ciddi allerjik reaksiyonlar çok nadir

33 Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler: % Afferent renal arteriyol üzerine direk vazokonstrüktif glomerül ve tubuler kan akımında azalma K, Mg ve HCO 3 kaybı Eritropoetin üretiminde azalma

34 Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksisite Risk Faktörleri Erkek cinsiyet Kilo 90 kg Yüksek doz Amfoterisin B ( 35 mg/gün) Diüretik kullanımı Nefrotoksik ilaç kullanımı Renal fonksiyon bozukluğu 2 risk faktörü varsa nefrotoksisite insidansı Kontrendikasyon yoksa tedavi öncesi ve sırasında oral veya IV % 0.9 NaCl kullanımı nefrotoksisiteyi Fisher MA, Talbot GH, Maislin G, McKeon BP, Tynan KP, Strom BL. Risk factors for amphotericin B- associated nephrotoxicity. Am J Med. 1989;87:

35 Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler: Aminoglikozidler Vankomisin Sisplatin Siklosporin Takrolimus ile artar

36 Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler Böbrek tranplantasyonu Böbrek hastalığı Hipotansiyon İntravasküler volüm açığı ile artar

37 Amfoterisin B Deoksikolat Nefrotoksik yan etkiler Hipopotasemi K replasmanı Böbrek yetmezliği Kreatinin 2-3 mg/ dl nin üstünde ise tedaviye ara ver, 3 mg/ dl nin altına inince ilk dozun % i ile devam

38 Amfoterisin B Deoksikolat Kronik toksik yan etkiler Bulantı, kusma, iştahsızlık Periferik ven kateteri varlığında flebit Anemi, lökopeni, trombositopeni, hemoliz Aritmi Koagülopati Hemorajik enterit Kulak çınlaması, vertigo Ensefalopati, konvülsiyonlar

39 Amfoterisin B Deoksikolat Doz ve Uygulama mg/ kg/ gün %5 dekstroz içinde 2-4 saatlik infüzyon Böbrek yetmezliğinde hızlı infüzyon, ciddi hiperkalemi ve ventriküler fibrilasyon

40 Amfoterisin B Lipid Kompleks Amfoterisin B nin dimiristoylfosfatidilkolin ve dimiristoylfosfatidilgliserol ile şeritler şeklinde oluşturduğu kompleks bileşik 5 mg/ kg/ gün dozunda İV Doz artınca karaciğer,dalak ve böbrek konsantrasyonu artar ancak serum düzeyi etkilenmez

41 Amfoterisin B Lipid Kompleks Yan etki: İnfüzyona bağlı ve nefrotoksik yan etkiler amfoterisin B deoksikolattan anlamlı şekilde daha düşüktür

42 Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon Amfoterisin B nin Kolesterol sülfat ile 1/1 oranındaki disk benzeri kompleksi (122 ± 48 nm çapında) İnfüzyon ilişkili reaksiyonlar Kandidoz 3 mg/ kg/ gün Aspergilloz 4-6 mg/ kg/ gün

43 Lipozomal Amfoterisin B Amfoterisin B nin soy fosfatidilkolin ve distearoyl fosfatidilgliserol ile uniform ve sferik yapıda bileşiği nm çapında unilameller veziküllerden oluşur

44 Lipozomal Amfoterisin B Farmakokinetik özellikler: Küçük partikül yapısı nedeniyle dolaşımda uzun süre kalarak yüksek plazma konsantrasyonu oluşturur Lipozomal AmB nin tepe konsantrasyonu (Cmax) çok yüksek (diğer lipid bileşiklerin Cmax AmB deoksikolata benzer)

45 Lipozomal Amfoterisin B Konvansiyonel amfoterisin B e göre daha güçlü invivo etki RES hücrelerine giren lipozomal amfoterisin B nin makrofajlardan sürekli ve yavaş salınımı

46 Lipozomal Amfoterisin B Lipozomal amfoterisin B immunomodülatör etkili Mekanizması tam anlaşılamamış Yarılanma ömrü 7 saat Yaşla veya renal bozuklukta doz ayarı gerekmez AİDS hastalarında dissemine histoplazmoz tedavisinde amfoterisin B deoksikolattan çok daha etkin (% 88 - % 64) Moen MD,et al.drugs 2009;69(3):361-92

47 Lipozomal Amfoterisin B Febril nötropeni ampirik tedavisinde 3 mg/ kg/ gün HIV infekte hastada kriptokok menenjitinde 4-6 mg/ kg/ gün Aspergilloz Kandidoz Kriptokokkoz 3-5 mg/ kg/ gün Visseral layşmanyazda 3-4 mg/ kg/ gün

48 Lipozomal Amfoterisin B Yan etki: Yan etkiler konvansiyonel amfoterisin B den düşük İnfüzyona bağlı yan etki Nefrotoksisite Hipokalemi 10 mg/ kg/ gün dozunda tedavi etkinliğinde artış olmadığı halde nefrotoksisite artmıştır Moen MD,et al.drugs 2009;69(3):361-92

49 Kombine Antifungal Tedavi Sinerjik etki elde etmek Antifungal etki spektrumunu genişletmek İlaç toksisitesini azaltmak Direnç gelişimini önlemek

50 Kombine Antifungal Tedavi 1970 lerde kriptokok menenjiti tedavisinde kullanılmış Özellikle hematolojik maligniteli hastalar ve Kİ alıcılarında monoterapi ile yanıtsızlık oranlarında artış

51 İnvaziv Aspergilloz tanılı hematolojik maligniteli hastaların başlangıç ve kurtarma tedavisinde lipozomal amfoterisin B ve kaspofungin kombinasyonun etkinlik ve toksisitesi Retrospektif, karşılaştırmasız N= 48 (23 ü kesin, 25 i olası İA) % 65 i kurtarma tedavisi Toplam yanıt % 42 Önemli toksik etki Ø İlerleyici İA da başarı oranı (% 18) Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, et al.efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer2003 Jul 15;98(2):292-9

52 Gelecekteki Alternatifler Oral biyoyararlanımı artmış yeni formulasyonlar* Başarılı hayvan deneyleri** Nanosfer / mikrosfer ile KC ve dalakta Böbrek ve AC de konsantrasyon *Thornton SJ, Wasan KM. The reformulation of amphotericin B for oral administration to treat systemic fungal infections and visceral leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6: **Wasan EK, et al.development and characterization of oral lipid-based Amphotericin B formulations with enhanced drug solubility,stability and antifungal activity in rats infected with Aspergillus fumigatus or Candida albicans. Int.J.Pharm.2009;372:

53 Gelecekteki Alternatifler Nanosfer ve mikrosfer formunda serbest ilaç halinde ulaşılamayan organ ve dokulara (Kİ) ulaşma kolaylığı* ABLC nin rekombinant insan Apolipoprotein A-1 ile enkübasyonu ile ABLC nin çözünürlüğünün (biyolojik aktivite ve nefrotoksisite korunarak)** *Torrado JJ, Espada R, Ballesteros MP, Torrado-Santiago S. Amphotericin B formulations and drug targeting. J. Pharm Sci. 2008;97: **Tufteland M, Ren G, Ryan RO. Nanodisks derived from amphotericin B lipid complex. J. Pharm Sci. 2008;97:

54 SONUÇ Polyen grubu antifungaller fungisidal etkilidir ve geniş antifungal etki spektrumuna sahiptir Lipozomal amfoterisin B güvenlik ve tolerabilite açısından diğer lipid bileşiklerden ve konvansiyonel amfoterisin B den üstündür

55 Aşık Veysel Uzun ince bir yoldayım