Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Üroloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Y. Ziya Akçetin Dutasterid, Finasterid ve Kastrasyonun Fare Penis Dokusunda Oluşturduğu Elektron Mikroskobu Değişiklikleri ile Periferik Androjen Seviyeleri ve Nitrik Oksit Üzerine Olan Etkilerinin Karşılaştırılması (Uzmanlık Tezi) Dr. Tuncer Şenkul İstanbul i

2 T.C. Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi II. Üroloji Kliniği Klinik Şefi: Doç. Dr. Y. Ziya Akçetin Dutasterid, Finasterid ve Kastrasyonun Fare Penis Dokusunda Oluşturduğu Elektron Mikroskobu Değişiklikleri ile Periferik Androjen Seviyeleri ve Nitrik Oksit Üzerine Olan Etkilerinin Karşılaştırılması (Uzmanlık Tezi) Dr. Tuncer Şenkul İstanbul Tez Danışmanı: Op. Dr. Memduh AYDIN ii

3 Uzmanlık eğitimim süresince tez ve çalışmalarım sırasında yakın ilgi ve desteğini gördüğüm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım hocam II. Üroloji Kliniği Şefi Sayın Doç. Dr. Y. Ziya AKÇETİN e, Uzmanlık eğitimimde büyük emeği geçen II. Üroloji Kliniği Şef yardımcımız Op. Dr. İhsan DEMİRKOL, kliniğimiz uzman doktorları Op. Dr. Osman CEYLAN, Op. Dr. Memduh AYDIN, Op. Dr. A. İsmet HAZAR, Op. Dr. M. Can BALCI ya, Uzmanlık eğitimim sırasında birlikte çalışma fırsatı bulduğum ve temel eğitimime katkıda bulunan I. Üroloji Kliniği Şefi Sayın Doç. Dr. H. Mete ÇEK e, I. Üroloji Kliniği Şef Muavinleri Op. Dr. Adem FAZLIOĞLU ve Op. Dr. Muammer AYDIN a, I. Üroloji Kliniği uzman doktorları Op. Dr. Metin EVİRGEN, Op. Dr. Şener KARACA, Op. Dr. Fatih KURTULUŞ a, Beraber çalışmaktan zevk duyduğum asistan arkadaşlarım Dr. İnanç YILMAZ, Dr. Egemen AVCI, Dr. A. Özgür GÜÇTAŞ, Dr. Gökhan GÜRSOY, Dr. Oğuzhan PARLAKKILIÇ, Dr. Zafer Yüzüak, Dr. Turushan ÖZCANLI, Dr. Yılmaz SALMAN, Dr. Tuncay TAŞ, Dr. Özkan ONUK, ve Dr. Zafer TANDOĞDU ya ve adını sayamadığım tüm klinik çalışanları, hemşire ve personeline, Tezimde benden yardım ve desteğini esirgemeyen Cerrahpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı öğretim üyesi Sayın Prof. Dr. Faruk ALKAN ve tıbbi biyolog Mehmet TÜRKER e, Cerrahpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Ana Bilim Dalından Dr. Günay CAN ve Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Kliniğinden Uzm. Dr. Ferruh İŞMAN a Beni her zaman destekleyen ailem ve eşime, teşekkür ederim Dr.Tuncer ŞENKUL İstanbul, 2006 iii

4 İçindekiler 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER AMAÇ MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR

5 1. GİRİŞ Benign prostat hiperplazisi (BPH), özellikle 50 yaş üzeri erkek populasyonunda çok sık karşımıza çıkan bir sağlık problemidir. Uzun süre yaşayan hemen her erkekte (90 yaşına giren erkeklerin %90 ında) mevcut olan histolojik bir tanıdır (1) yaş arası erkeklerin %13 ünde ve 70 yaş üstü erkeklerin % 28 inde BPH ya bağlı orta-ciddi işeme zorluklarının olduğu gösterilmiştir (2). Dihidrotestosteron (DHT) prostat büyüme, gelişme ve farklılaşmasından sorumlu primer androjen olup, 5α-reduktaz enzimi ile testosterondan sentezlenmektedir (3). Testosterondan DHT oluşumunu katalize eden enzim olan 5αreduktazın inhibisyonu BPH ya bağlı alt üriner sistem semptomlarının (AÜSS) tedavisinde farklı bir tedavi alternatifini oluşturmaktadır (4). Finasterid ve dutasterid günümüzde BPH ya bağlı AÜSS tedavisinde kullanılan iki adet 5α-reduktaz enzim inhibitörüdür. Her ne kadar patofizyolojik mekanizmalar net olarak aydınlatılamamış olsada, son yıllarda yapılan farklı çalışmalarda, yaşlanan erkekte diğer önemli sağlık sorunlarından olan cinsel işlev bozukluklarının, BPH ya bağlı AÜSS ile ilişkisi olduğu öne sürülmüştür (5). Yani BPH ya bağlı AÜSS nin, erkek cinsel disfonksiyonu için önemli bir risk faktörü olduğu öne sürülmektedir. BPH lı hastalarda medikal tedavi alternatifini oluşturan dutasterid ve finasteridin en sık gözlenen yan etkileri cinsel disfonksiyon olmasına rağmen, 5α-reduktaz inhibitörlerinin BPH ya bağlı erkek cinsel disfonksiyonunun patofizyolojisi ile olan ilişkileri henüz net olarak açıklanamamıştır. 5α-reduktaz inhibitörlerinin androjen seviyesine olan etkileri çeşitli çalışmalarda araştırılmış, fakat bu ajanların penis ultrastrüktürü ve plazma nitrik oksit (NO) seviyesi üzerine olan etkileri incelenmemiştir. 1

6 2. GENEL BİLGİLER Dutasterid Kimyasal yapısı Dutasteride sentetik bir 4-azasteroid bileşiği olup, testosteronu dihidrotestosterona (DHT) dönüştüren intraselüler yerleşimli 5α-reduktaz enziminin Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere her iki formunu birden bloke etmektedir. Dutasteride kimyasal olarak (5α, 17β)-N-{2, 5 bis(triflorometil)fenil}-3-oxo-4-azaandrost-l-ene-17-karboksamid den oluşmaktadır (6). (Şekil 2.1) Şekil 2.1 Dutasteridin kimyasal yapısı Farmakodinamiği Dutasterid testosteronun DHT ye dönüşümünü inhibe etmektedir. DHT prostat gelişimi ve büyümesinden sorumlu asıl androjendir (3). Testosteronun DHT ye dönüşümünü sağlayan enzim 5α-reduktaz olup, Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere 2 izoenzimi mevcuttur. Tip 2 izoenzim başlıca prostat ve genital dokularda aktifken, tip 2 prostat, cilt ve karaciğerde yoğundur (7). Dutasterid Tip 1 ve Tip 2 5α-reduktaz izoenzimlerini selektif ve kompetetif olarak bloke ederek bir enzim kompleksi oluşturur. Bu enzim kompleksinin ayrılması invitro ve invivo 2

7 olarak incelenmiş ve oldukça yavaş olduğu gösterilmiştir. Dutasteride insan androjen reseptörlerine bağlanmamaktadır (6). Dutasteridin DHT yi azaltıcı etkisi doz bağımlı olup kullanımından 1 ile 2 hafta sonra ortaya çıkmaktadır. 1 ve 2 hafta boyunca günde 0.5 mg dutasterid kullanımının ortalama serum DHT seviyelerini sırasıyla % 85 ve % 90 oranında azaltmaktadır. (8, 9) 1 yıl günde 0.5 mg dutasterid tedavisi alan benign prostat hiperplazili (BPH) hastalarda, serum DHT seviyesindeki azalma ortalama % 94 oranındadır. Testosteron seviyesinde ortalama % 19 oranında artış gözlenmesine rağmen, testosteron değerleri fizyolojik sınırlarda kalmıştır (10). 2 yıl boyunca 0.5 mg/gün dutasterid kullanımı, BPH lı erkeklerde çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü olarak değerlendirilmiştir (11). Denekler 50 yaşın üzerinde, hikaye ve fizik muayene ile doğrulanmış BPH ile büyümüş prostatı olan (>30 cc), AUA-SI (Amerikan Üroloji Birliği Semptom İndeksi) skorlarında orta ve şiddetli BPH semptomları olan hastalardan oluşmuştur denek, plasebo ve dutasterid tedavisine randomize edilmiş, deneklerin yaklaşık % 80 i çalışmayı tamalayarak 12 aylık sonuçlar yayınlanmıştır. 12 ay dutasterid uygulanan hastalarda UA SI skorlarında 3.3 azalma (plaseboda 2.2), prostat hacminde % 22 azalma (plaseboda % 0.5) ile Q max değerlerinde ortalama 1.6 ml/sn artış tespit edilmiştir. (11) Dutasterid 12 aylık tedavi sonucunda prostat hacminde önemli oranda azalmaya neden olmuştur. Hastaların başlangıçtaki prostat hacimleri ortalama 54 cc olup, dutasterid uygulananlarda prostat hacmindeki ortalama azalma % 22.2 oranında tespit edilmiştir. Plasebo uygulananlardaki azalma ise ortalama % 0.5 olarak bulunmuştur. Dutasterid tedavisi BPH ya bağlı semptomlarda iyileşme, prostat hacminde azalma ve maksimum idrar akım hızında artmaya neden olmaktadır (11). Sağlıklı gönüllülerde 52 hafta boyunca günlük tek doz 0.5 mg dutasterid uygulaması sonrasında plazma lipid profili (total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoproteinler, yüksek 3

8 yoğunluklu lipoproteinler, trigliserit ) ve kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmiş ve plasebo ile başlangıç değerleri karşılaştırıldığında bir fark gözlenmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde 1 yıl kullanımda, adrenal hormonların ACTH uyarısına olan cevaplarında önemli klinik değişiklikler saptanmamıştır (12). Farmakokinetiği Emilim Tek doz 0.5 mg yumuşak jelatin kapsülün uygulanmasından sonra pik serum konsantrasyonuna ulaşma süresi (T max) 2 ile 3 saattir. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 60 dır (% 40 - % 94). İlaç yemekle birlikte alındığında maksimum serum konsantrasyonlarında % arasında azalma olmasına rağmen bu azalmanın klinik önemi yoktur (13). Dağılım: Dutasteridin tek veya tekrarlayan dozlarda kullanımı sonrasındaki farmakokinetik bulgular geniş bir dağılım hacmi ( L) olduğunu göstermektedir (14). Dutasterid plazma albuminine ve alfa-1 asid glikoprotein e yüksek oranda (% 99) bağlanmaktadır. Kalıcı serum konsantrasyonlarına 6. ayda ulaşılmaktadır (6). 12 ay boyunca günlük 0.5 mg dutasterid uygulanan sağlıklı deneklerde ortalama semen dutasterid konsantrasyonları 3.4 ng/ml ( ng/ml) olarak saptanmış olup, 12 ayda serum dutasterid konsantrasyonunun % 11.5 inin semene geçtiği gösterilmiştir (12). Metabolizma ve eliminasyonu: İn vitro çalışmalar dutasteridin CYP3A4 izoenzimi ile 2 minör mono-hidroksile metabolite dönüştüğünü göstermektedir. Bir dizi hidroksilasyon işleminden sonra dutasterid ve metabolitleri feçes ile atılmaktadır. İlacın yaklaşık % 5 i değişmeden, % 40 ıda dutasterid metabolitleri şeklinde atılmaktadır. İdrarda değişmemiş orandaki dutasteridin oranı (< %1) oldukça azdır (6). 4

9 Dutasteridin ortalama yarı ömrü 5 haftadır. 1 yıl, 0.5 mg dutasterid uygulaması sonrasında ortalama kalıcı kan konsantrasyonu 40 ng/ml dir. Günlük doz uygulamasından 1 ay sonra % 65, 3 ay sonra ise % 90 oranında kalıcı konsantrasyona ulaşılmaktadır. Uzun yarı ömrüne bağlı olarak tedavi kesildikten 4 ile 6 ay sonrasında serum dutasterid konsantrasyonu (>0.1ng/ml) ölçülebilir düzeylerdedir (6). İlaç etkileşimleri: İnvitro ilaç metabolizma çalışmaları dutasteridin insan sitokrom P-450 izoenzimi olan CYP3A4 tarafından metabolize edildiğini ortaya koymuştur. Dağılım hacmi oldukça geniş olup dozun % 20 sinden daha azı değişmeden feçesle atılmaktadır. CYP3A4 enzim inhibitörlerinin dutasteridin farmakokinetiği üzerine olan etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla yapılan ilaç etkileşim çalışması mevcut değildir. İnvitro bilgilere göre ritonavir, ketokanazol, verapamil, diltiazem, simetidin, ve siprofloksasin gibi CYP3A4 inhibitörlerinin varlığı, dutasterid kan konsantrasyonlarını arttırabilir. (12) Klinik ilaç etkileşim çalışmaları dutasterid ile tamsulosin, terazosin, varfarin, digoksin, ve kolestiramin arasında herhangi farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşme olmadığını ortaya koymuştur (12, 15). Yan Etkileri Dutasteridin başlıca yan etkileri reproduktif sistemle ilişkili olup genelde orta şiddette ve geçicidir. Bu yan etkiler empotans, libido azalması, ejakülasyon bozuklukları ve jinekomastiyi (göğüs hassasiyeti) içermektedir hastanın üzerinde BPH lı erkeklerde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, her iki gruptaki hastaların % 6 sı yan etkiler nedeniyle çalışmayı yarıda bırakmış, bu yan etkilerin dutasterid uygulananlarda % 3, plasebo uygulananlarda ise % 2 sinde kullanılan tedaviye bağlı ortaya çıkmış olabileceği söylenmiştir (11). (Tablo 2.1) 5

10 Yan Etki Plasebo (2158) Dutasterid (2166) Empotans 59 (% 3) 117 (% 5) Libido azalması 40 (% 2) 74 (% 3) Ejakulasyon bozuklukları 14 (< % 1) 40 (% 2) Jinekomasti 10 (< % 1) 59 (% 1) Tablo 2.2 Dutasteridin yan etkileri (11) Seksüel yan etki insidansı, tedavi süresi uzadıkça azalmaya başlamıştır. 6. ayda, plasebo ve dutasterid uygulanan hasta gruplarında empotans, libido azalması, ejakülasyon bozuklukları ve jinekomasti insidansı % 1 in altına düşmüştür. Bu 2 yıl boyunca devam etmiş, sadece tedavinin birinci yılında % 1 olan jinekomasti insidansı % 2 ye yükselmiştir (16). Finasterid Kimyasal yapısı Finasterid, sentetik bir 4-azasteroid bileşiği olup, testosteronu dihidrotestosterona (DHT) dönüştüren intraselüler yerleşimli Tip 2 5α-reduktaz enziminin kompetetif, spesifik inhibitörüdür. Finasterid kimyasal olarak N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-, (5α,17β)-4-azaandrost- 1-ene-17-karboksamid den oluşmaktadır (17). (Şekil 2.2) Şekil 2.2 Finasteridin kimyasal yapısı 6

11 Farmakodinamiği Finasterid testosteronu DHT ye dönüştüren Tip-2 5α-reduktaz enzimini inhibe etmektedir (18). 5α-reduktaz ın iki izoenziminden Tip 1, cildin çoğu bölgesindeki sebase bezlerde, skalp ve karaciğerde baskın olup dolaşımdaki DHT nin 1/3 ünden sorumludur. Tip iki izoenzim ise primer olarak prostat, seminal veziküller, epididim, kıl folikülleri ve karaciğerde baskın olup dolaşımdaki DHT nin 2/3 ünden sorumludur (7). Finasteridin androjen reseptörlerine afinitesi bulunmadığından, androjenik, antiandrojenik, östrojenik, antiöstrojenik ve progestasyonel etkileri bulunmamaktadır (19). Tip-2 5αreduktaz ın inhibisyonu testosteron DHT dönüşümünü engellediğinden, serum ve doku DHT konsantrasyonlarında azalmaya neden olmaktadır. Finasterid 1 mg oral doz sonrası 24 saat içinde serum DHT konsantrasyonlarında % 65 oranında hızlı bir düşüşe neden olmaktadır (20). Testosteron ve östrodiol seviyelerinde ortalama % 15 oranında artış gözlenmesine rağmen, serum değerleri fizyolojik sınırlarda kalmıştır (21). Yapılan randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda finasterid tedavisinin BPH lı hastalarda semptom skorlarını iyileştirdiği ve prostat hacmini azalttığı gösterilmiştir hastaya 2 yıl boyunca 5 mg/gün finasterid uygulanan bir çalışmada (PLESS, Proscar Uzun Dönem Etkinlik ve Güvenilirlik Çalışması), prostat hacminde % 18 azalma (plasebo grubunda % 14 artma), semptom skorlarında 3.3 puan azalma (plaseboda % 2.3), maksimum idrar akım hızında ise 1.9 ml/sn artma (plasebo grubunda 0.2 ml/sn) saptanmıştır. Finasterid kullananan hastalarda akut üriner retansiyon % 3, plasebo grubunda ise % 7, BPH ya bağlı cerrahi girişim riskinin finasterid kullananlarda % 5, plasebo grubunda ise % 10 olarak bildirilmiştir. PLESS çalışması haricinde farklı çalışmalarda da finasteridin BPH da akut üriner retansiyon ve cerrahi girişim riskini önemli oranda azalttığı gösterilmiştir (22, 23). Finasterid serum PSA değerlerini azaltmasına rağmen, PLESS çalışmasında finasterid ve plasebo gruplarında prostat kanseri saptama oranı farklı bulunmamıştır. Prostat kanseri 7

12 takibinde PSA seviyelerinin 2 ile çarpılarak değerlendirilmesi problemi ortadan kaldırmaktadır (24). Farmakokinetiği Emilim Tek doz 1 mg finasterid tablet uygulanmasından sonra pik serum konsantrasyonuna ( ng/ml) ulaşma süresi (T max) 1 ile 2 saattir. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 65 dir. (% 26 - % 170) İlacın yemekle birlikte kullanımı biyoyararlanımını etkilememektedir (25). Dağılım Finasteridin ortalama dağılım hacmi 76 litredir. (44 96 L) Dolaşımdaki finasteridin yaklaşık % 90 ı plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Çoklu uygulamalardan sonra yavaş bir birikim fazına sahiptir. Finasterid kan beyin bariyerini geçmektedir (26). 6 hafta boyunca günde 1 mg finasterid uygulanan 35 erkekte semen seviyeleri ölçülmüştür. Bunların % 60 ında finasterid seviyesi ölçülemeyecek düzeyde bulunmuştur. (< 0.2 ng/ml) Ortalama finasteride seviyesi 0.26 ng/ml, ölçülen en yüksek değer 1.52 ng/ml olarak tespit edilmiş olup, ölçülen en yüksek değerin tümünün vajinal emilime uğradığı varsayılsa dahi herhangi bir etkiye neden olmayacağı belirtilmiştir (27). Metabolizma ve eliminasyon Finasterid büyük oranda sitokrom P-450 3A4 enzim ailesi tarafından karaciğerde metabolize edilmektedir (26). Genç deneklerde intravenöz finasterid infüzyonundan sonra finasteridin ortalama plazma klirensi 165 ml/dk ( ml/dk), ortalama plazma yarı ömrü ise 4.5 saat ( ) olarak tespit edilmiştir. Finasterid oral uygulanmadan sonra, idrarda % 39 (%32 - % 46), feçesde ise % 57 (% 51 - % 4) oranında metabolitleri ile atılmaktadır (26). 8

13 18 60 yaş arasındaki erkeklerdeki ortalama yarı ömrü 5 6 saat, 70 yaşın üzerindeki erkeklerde ise 8 saattir. İlaç etkileşimleri Klinik öneme sahip hiçbir ilaç etkileşimi gösterilmemiştir. Finasterid sitokrom P-450 bağımlı ilaç metabolize eden enzim sistemini etkilemiyor gibi gözükmektedir. Finasteridin erkeklerde test edilen antipirin, digoksin, propranolol, teofilin, ve varfarin gibi bileşiklerle klinik anlamlı bir etkileşimi olmadığı gösterilmiştir (26) Yan Etkiler Finasterid genelde iyi tolere edilmektedir. PLESS çalışmasında, semptomatik BPH lı ve büyümüş prostatlı yaş aralığındaki 3040 hasta, randomize edilerek, 4 yıl boyunca 5 mg/gün finasteride ve plasebo ile tedavi edilmiştir. Finasterid uygulanan 1524 hastanın % 3.7 si, plasebo uygulanan 1516 hastanın ise % 2.1 i en sık rapor edilen seksüel fonksiyon ile ilgili yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Finasteridin yan etkileri tablo 2.2 de ayrıntılı olarak gösterilmiştir. (Tablo 2.2) BPH da 5 mg/gün finasterid kullanımına bağlı yan etkiler Yan Etki 1. yıl (%) 2, 3, ve 4. yıllar (%) Finasterid, 5 mg Plasebo Finasterid, 5 mg Empotans Azalmış Libido Azalmış Ejakulat Volumu Ejakulasyon Bozukluğu Jinekomasti Göğüslerde Hassasiyet Raş Tablo 2.2 Finasteridin yan etkileri (22) Plasebo 9

14 Uzun dönem finasterid kullanımı ile erkek göğüs kanseri arasındaki ilişki henüz net olarak bilinmemektedir. 5 mg/gün finasterid uygulanan 3047 hastanın 4 ile 6 yıl izlendiği plasebo kontrollü bir çalışmada finasterid kullanan 4 hastada göğüs kanseri gelişmiştir (28). Diğer 3040 hastalık seride ise 2 hastada göğüs kanseri gelişmiş olup, her iki çalışmada da, finasterid kullanmayan plasebo grubunda göğüs kanseri gözlenmemiştir (29). Androjenler Genel Özellikler Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), ve dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkek cinsiyet hormonlarını içeren hormon topluluğuna androjenler denir (30). Androjenler; testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda olmak üzere yumurtalıklarda yapılırlar (31). Androjenler kolesterolden sentezlenirler. Kolesteroldan ilk pregnenolan meydana gelerek sentezleme zinciri başlar. Direkt olarak asetil coa dan da sentez edilebilir (30). En etkili androjen, hedef dokularda testosterondan sentezlenen DHT dir (31). Testosteron DHT dönüşümü, 5α-redüktaz aktivitesi fazla olan deri ve prostat gibi organlarda olur. Bu dönüşüm sonucu testosteronun % 4 ü DHT ye dönüşür (32, 33). 5-α redüktaz NADPH bağımlı bir enzimdir (34). Testosteron, testisin leydig (interstisyel) hücrelerinde sentezlenir. Bu oluşum ön hipofiz hormonu LH ın etkisi altındadır. Testosteron, SSS ne girebilir ve orada negatif geri beslenme etkisi ile hipotalamustan GnRH salınımını inhibe edebilir. Testosteronun ayrıca LH üzerinde de negatif geri beslenme yapabilme etkisi vardır (30). DHEA ve androstenedion, adrenal korteksden en fazla salınan androjenik maddelerdir. Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından östrojenlere çevrilir. Bu dönüşüm testosterondan östrodiol, androstenediondan östron şeklindedir. Genel olarak tüm androjenler karaciğerde metabolize edilirler ve 17-ketosteroid türevlerine yıkılırlar. 10

15 Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler de hücre içine girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin ekspresyonunu düzenler. Testislerde sentezlenen hormonlarda yaşla birlikte önemli değişiklikler görülür. Rahim içi hayatta ve yeni doğanda testosteron yapımı daha fazla iken, yenidoğandan sonra androsteron yapımı baskın hale gelir. Ergenlikle testisler tekrar testosteron üretimine başlarlar ve bu yaşam boyu devam eder. Diğer steroid hormonlar gibi testosteron da sentezlendiğinde hemen plazmaya salınır. Serbest Testosteron ve Testosteronun Taşınması Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı serbest kısmıdır. Bir plazma β-globulini özel olarak ve yüksek bir ilgi ile, fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır (34). Bu protein karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) yada testosteron-östrojen bağlayıcı globulin (TEGB) dir. SHBG testosterona sıkı bir şekilde bağlanır. Testosteron kanda 30 dakika ile bir saat kadar taşınır. Bu geçen süreden sonra ya hedef dokuya girer, ya da yıkım ürünlerine parçalanarak metabolize edililir (30). SHBG yapımını östrojen uyarır. Bundan dolayı kadınlarda iki kat fazladır. Ayrıca bazı karaciğer hastalıkları ve hipertiroidizm yapımını artırır (34). Androjenlerin yapımını, ilerleyen yaş ve hipotiroidizm azaltır. Ayrıca albumin ve kortizol bağlayıcı globulin de bir miktar testosteron bağlayabilir. Fakat burada albumin ve testosteron birbirine zayıf olarak bağlanır (30). SHBG ve albumin yaklaşık olarak % 97 ile % 99 arasında testosteron bağlar. Bundan dolayı serbest ve biyolojik aktif testosteron toplam miktarı % 1 ile % 3 arasındadır (34). SHBG ye bağlanan diğer hormonlar 17β-östrodiol, DHT, 17β-Hidroksisteroidlerdir. Etki Mekanizması Serbest testosteron, pasif yada kolaylaştırılmıış difüzyona uğrayarak hücre zarını geçerek sitoplazmaya girer. Hedef hücre içinde, hücre içi reseptöre bağlanır. Birçok hücre sitoplazması testosteronu DHT ye çeviren 5-α-redükaz enzimini içerir. DHT ve testosteron için tek reseptör vardır fakat DHT nin reseptöre bağlanma ilgisi daha fazladır. 11

16 Androjen etkisinin meydana gelebilmesi için reseptör-hormon kompleksinin hücre çekirdeğine girerek ilgili kromatine bağlanıp, hormon cevabını ortaya çıkaracak protein sentezini başlatması gerekir. DHT-reseptör kompleksi, testosteron-reseptör kompleksinden daha fazla ilgi ile kromatine bağlanır. Bu DHT nin niçin daha güçlü bir androjen olduğunun bir izahıdır. Testosteron, toplam RNA miktarını arttırarak protein sentezini arttırır (34). Etkileri Androjenler, özellikle Testosteron ve DHT aşağıdaki olaylarda yer alır : Fetal hayatta testislerin skrotuma inmesini sağlar (30). Spermatogenez sürecinde yer alır (34). Bu süreçte FSH da önemlidir. Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar (34). Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir. Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin (penisin büyümesi, gırtlak ve kaslı yapının gelişmesi, yüz, kasık ve koltuk altı kıllanmanın oluşması, cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar. Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular tarafından kötü kullanımı mevcuttur. Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır (30). Temel metabolik hızı artırır (30). Kırmızı kan hücrelerinin yapımı artırır (31). Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu diğer steroid (ör.aldosteron) hormonlara kıyasla daha az etkilidir (30). Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır. Bu hormonlar çeşitli enzimlerin yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar (34). 12

17 DHT ve testosteron, östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir (34). Testosteron Metabolizması Testosteron metabolizması başlıca iki şekilde gerçekleşmektedir (34): 1-17.karbon pozisyonunda yükseltgenme : Çoğu dokuda meydana gelir. Neticede 17- ketosteroidler meydana gelir. Bunlar genellikle az aktif yada aktif olmayan yapılardır. 2- Çift bağ ve 3-ketondaki indirgenme: Daha az etkindir. Neticede aktif ürün DHT meydana gelir. Testosteronun en önemli metabolik ürünü DHT dir. DHT plazma testosteronun yaklaşık onda biridir. Daha aktif bir metabolite döndüğünden dolayı testosteron bir ön hormondur. Küçük bir kısmı aromatizasyon ile östradiole dönüşür. Androstanediol testosterondan yapılan diğer etkili bir androjendir. Başlıca önemli 17-ketosteroid metabolitleri, androsteron ve etiokolanondur. Bunlar karaciğerde glukronid ve sülfatla konjuge edilerek suda çözülebilen maddelere dönüşürülürler (34). Yıkım ürünleri safra ile bağırsağa, yada böbrekten idrara atılıtlar (30). BPH ve Androjenlerin Rolü BPH heterojen bir etyolojiye (hormonlar, yaşlanma, büyüme fakörleri, stromal-epitelyal etkileşim), patolojiye ve patofizyolojiye (mekanik obstruksiyon, dinamik düz kas kontraksiyonu, detrusor fonksiyonu) sahip olmasının yanında androjen bağımlı bir süreçtir. BPH gelişimi androjen varlığı ve yaşlanma sürecinin kombinasyonunu gerektirir. (35, 36). Gestasyon Androjenler erkeklerde internal ve eksternal genitallerin gelişmesinde anahtar düzenleyicilerdir (37). Tablo 2.3 de steroid yapıdaki hormonların hedef dokular üzerindeki etkileri ve bu etkiyi ortaya çıkaran steriod hormon türü gösterilmiştir. 13

18 Hedef Doku Etki Steroid Wolf kanalı Büyüme ve farklılaşmanın uyarılması Testosteron Eksternal genitalya Maskülanizasyon ve büyüme DHT Urogenital sinus Maskünalizasyon ve büyüme DHT Kemik Epifizlerin kapanması ve anabolik etki Östradiol ve testosteron Larinks Vokal kordların uzunlamasına büyümesi Testosteron ve DHT Deri Sebum üretimi, kıl foliküllerinin büyümesi, DHT androjenik alopesi Böbrekler Eritropoetin üretimi Testosteron/DHT Karaciğer Enzim üretimi ve protein sentezi Testosteron ve DHT Kas Anabolik etki Testosteron Kemik İliği Eritropoezis Testosteron/DHT Testis Spermatogenezis DHT ve östradiol Prostat Büyüme ve fonksiyon DHT ve östradiol Göğüs Büyümenin inhibisyonu Testosteron ve DHT Hipofiz GnTH sekresyonunda negatif geri kontrol Testosteron/DHT Hipotalamus GnRH sekresyonunda negatif geri kontrol DHT Beyin Psikotropik etkiler Testosteron/DHT/Östrodiol Tablo 2.3 Steroid yapıdaki hormonların hedef dokular üzerindeki etkileri ve bu etkiyi ortaya çıkaran steriod hormon türü (37). Puberte Puberte sırasında artan testiküler testosteron üretimi prostat, seminifer tübüller, seminal vezikül ve epididimin büyümesini sağlamaktadır. Böylece seminal sıvı üretimi ve transportu ile birlikte spermatogenez başlatılır. Artmış serum testosteron seviyeleri, penis büyümesine, vokal kordlarda kalınlaşmaya, kas kitlesi ve kıllanmada artışa, kemiklerde boyuna büyüme ve kemik mineral dansitesinde artışa yol açar (38). Mevcut bilgilere göre DHT nin spermatogenezi ne kadar etkilediği net değildir. Tip-2 5α-reduktaz eksikliği olan erkeklerin inmemiş testisleri vardır ve bu durum sperm üretiminin bozulmasına sebep olabilir (39). 14

19 Yetişkinlik Erken yetişkinlik döneminde serum testosteron konsantrasyonları erkek seks karakterlerini sürdürülmesi ve spermatogenezis regulasyonu için kısmen stabildir. Pubertal gelişim tamamlanmadan testosteron sekresyonunun kaybı saç, cilt, kas, kemik, genitalya ve ses derinliğinin eksik veya yetersiz oluşumu söz konusudur. Erkeklerde 5α-reduktaz inhibisyonunun önemli yan etkilere neden olmaması, puberte sonrası DHT nin fizyolojik rolünün azaldığını düşündürmektedir. Ama ileri yetişkin hayatında DHT nin BPH ve prostat kanseri gelişiminde ilerletici rolü bulunmaktadır (40). Androjenlerin BPH gelişimindeki rolünün önemi çeşitli çalışmalarda desteklenmiştir. Puberte öncesi kastrasyon sonucunda veya hipopituiterizmde, dolaşımdaki androjenlerin çoğunluğundaki azalma, BPH gelişimini engellemektedir. Dahası, antiandrojen uygulanması veya cerrahi kastrasyon prostat hacmini küçültmektedir (41). Benzer şekilde hipoandrojenizme yol açan hipopituitarizmde de BPH gelişmemektedir. Sonuçta BPH lı erkekler, medikal veya cerrahi kastrasyon ile ortaya çıkan androjenlerdeki azalma sonucunda oluşan prostat hacmindeki küçülmeden fayda görmektedirler. BPH gelişiminde, esas rol oynayan androjenin testosterondan çok DHT olduğu ileri sürülmektedir. (3). DHT yetişkinlerde prostatik büyümeyi kontrol etmektedir. DHT ve diğer androjenlerin yetişkin prostatında hücre proliferasyonu ve hücre ölümü (apoptoz) arasındaki dengeyi etkiledikleri düşünülmektedir (41, 42). DHT indirekt olarak hücre proliferasyonu ve ölümünü kontrol eden büyüme faktörlerinin ekspresyonunu ve sekresyonunu kontrol eden genlerin ekspresyonunu düzenlemektedir. Hayvan çalışmalarında prostatik stromal hücrelerinde sentezlenen büyüme faktörlerinin, epitelyal hücreleri parakrin yol ile etkileyerek proliferasyon ve apoptozu etkilediği gösterilmiştir.(41, 43) İnsanlarda DHT epidermal büyüme faktörü (EGF), keratinosit büyüme faktörü (KGF), ve insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF) gibi büyüme faktörlerinin üretimi ve sekresyonunu uyarıyor olabilir (41). Benzer şekilde DHT apoptozisi regule eden transforming büyüme faktörü-β nın (TGF-β) aktivitesini de etkilemektedir (43, 44). 15

20 BPH nın gelişiminde DHT nin anahtar rolü üstlendiğinin diğer bir göstergesi ise, BPH lı hastalarda intraprostatik DHT seviyesinin testosterondan yüksek olmasıdır. (45). BPH ve Östrojenlerin Rolü Hayvan modellerinde BPH patogenezinde östrojenlerin de rol oynadıkları gösterilmiştir. Köpeklerde deneysel BPH oluşturmak için yapılan çalışmalarda, östrojenlerin androjenlerle birlikte sinerjistik olarak rol aldığı ve androjen reseptörlerini artırdığı gösterilmiştir (46). Östrojen, androjenin etkileri ile yaşlı köpek prostat stromasını uyarabilmekte ve kollajenin total miktarında artışa neden olmaktadır (47). Erkeklerde yaş ilerledikçe plazma östrojen seviyeleri, testosteron seviyelerine oranla rölatif veya mutlak olarak artar. Benign prostat hiperplazisinde östrojenin intraprostatik seviyelerinin arttığını gösteren bulgular mevcuttur. Büyük hacimli benign prostat hiperplazili hastalar, periferik dolaşımda yüksek östradiol seviyelerine sahip olma eğilimindedirler (48). Dolayısı ile yaşa bağlı olarak prostat büyüklüğü artmakta ve böylece doku testosteron yoğunluğu azalmasına karşılık östrojenlerin etkisi ile DHT oluşumu ve nükleer androjen reseptör sayısı artmakta ve androjenin mitojenik etkisi oluşmaktadır. Dolaylı olarak da hücre ölüm hızı azalmaktadır. Yine BPH dokusunda androjenleri östrojene dönüştüren aromataz enzim aktivitesi normal prostat dokusuna göre fazla bulunmaktadır (49). BPH/Alt Üriner Sistem Semptomları ve Cinsel Disfonksiyon Arasındaki İlişki Epidemiyoloji Son yıllarda BPH ya bağlı AÜSS li erkeklerde cinsel disfonksiyonun prevelansının araştırıldığı birçok çalışma yayınlanmıştır, Çeşitli epidemiyolojik çalışmalarda, yaşlanan erkeklerde AÜSS ile seksüel disfonksiyonun çeşitli formları arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Bu erkeklerde erektil disfonksiyon (ED) prevalansı % 41-71, ejekulasyon 16

21 bozukluğu (EjB) prevelansı % 38-70, cinsel istek azalması %17-23 ve ağrılı ejekulasyonun prevelansı ise %17-23 arasında bulunmuştur (50, 51, 52) yaş arasındaki yetişkinlerde yapılan bir çalışmada (National Health and Social Life Survey, NHSLS), Amerika lı erkek ve kadınlarda cinsel disfonksiyon prevelansı sırasıyla % 31 ve % 43 gibi yüksek oranlarda bildirilmiştir (53). Artan yaşın, erkeklerde ciddi oranlarda ED ve cinsel istek azalması ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Ayrıca NHSLS sonuçlarına göre, AÜSS nin ED yi öngören önemli faktörlerden biri olduğu görülmüştür. ED için yaş bağımlı risk faktörleri; AÜSS, romatizmal hastalıklar, dolaşım bozuklukları, akciğer hastalıkları, diyabet ve hipertansiyon olarak tanımlanmıştır yaşlarında 4800 erkek arasında yapılan çok uluslu bir çalışmada, AÜSS ve cinsel disfonksiyon arasındaki ilişki araştırılmıştır (54). Toplam ED prevelansı % 21 olarak bulunmuş olup önemli oranda artan yaş ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Yaşla birlikte, AÜSS, hipertansiyon ve diyabetli erkeklerin ED için daha yüksek riske sahip olduğu belirtilmiştir. Yaş bağımlı cinsel istek azalması da AÜSS ile güçlü oranda ilişkili bulunmuştur (54). AÜSS ve cinsel disfonksiyon arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalarda sadece yaşın değil aynı zamanda çeşitli komorbid faktörler ve hayat tarzlarının etkileride incelenmiştir. 30 ile 80 yaşlarında yaklaşık 5000 Alman erkeğinde ED prevelansı % 19 olarak bulunmuş, ED ile AÜSS, hipertansiyon, diyabet ve pelvik cerrahi arasında önemli ilişki olduğu gösterilmiştir (55). ED li erkeklerdeki AÜSS prevelansı % 72 iken, ED si olmayanlarda bu oran % 38 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada, yaş, diyabet, hipertansiyon ve pelvik cerrahiye ek olarak, AÜSS nin de ED için bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir erkek arasında yapılan bir çalışmada, yaşlarında % 3 olan ciddi ED prevelansının yaşlarında % 26 ya, ciddi ejekulasyon bozukluklarının ise % 3 ten %35 e yükseldiği gösterilmiştir (56). Yaş, AÜSS, obesite, kardiyovasküler hastalıklar, kronik obstruktif akciğer hastalıkları ve sigara içiminin ED için önemli risk faktörleri olduğu gösterilmiştir. EjB için önemli risk faktörleri ise yaş, ED, AÜSS ve transüretral prostat rezeksiyonunu (TUR-P) içermektedir (56). Bu çalışmadaki bilgilerin multipl lojistik regresyon analizlerinin sonucunda, AÜSS nin ciddi ED ve EjB için bağımsız risk faktörü 17

22 olduğu gösterilmiştir (57). Prostat hacminin artışının çift değişkenli regresyon analizlerinde ED ile ilişkili olduğu, ama multipl regresyon analizlerinde bunun anlamlı bir ilişki olmadığı gösterilmiştir (56). Epidemiyolojik çalışmalar, yaşlanan erkeklerde AÜSS ile cinsel disfonksiyonunu çeşitli formları arasında anlamlı ilişki olduğunu açıkça ortaya koymakta, BPH hastalarında erektil disfonksiyon ve ejakulasyon bozukluklarının AÜSS nin şiddeti ile doğru orantılı olduğunu göstermektedir. AÜSS ve erkek cinsel disfonksiyonu arasındaki patogenez net olarak ortaya konamamış olup, çeşitli fizyolojik ve/veya patofizyolojik sebeplere bağlı olabileceği öne sürülmüştür (58). Patofizyolojik Mekanizmalar AÜSS/BPH Prostat bezi epitelyal ve stromal hücreleri birarada içermektedir. Bu komponentlerden biri yada her ikisinin hızlı büyümesi BPH ya neden olmaktadır. Prostat kapsülü ve mesane boynundaki düz kas tonusunun artması da BPH ya bağlı alt üriner sistem semptomlarına (AÜSS) neden olabilir. BPH ya bağlı AÜSS nın prostat bezi büyümesi ve mesane çıkış obstruksiyonuna bağlı olduğu öne sürülmüş ama prostat hacmi ile AÜSS arasındaki zayıf ilişki (59, 60) gösterildikten sonra, prostat ve mesanede artan düz kas tonusunun rolü ile birlikte altta yatan diğer mekanizmalar sorgulanmıştır. BPH da prostatta artan düz kas tonusu α1-adrenerjik reseptörlerin uyarılmasına bağlıdır (61). İnsan prostat dokusunda tespit edilen ve BPH ya bağlı AÜSS de rol oynaması muhtemel diğer reseptörler dopaminerjik, serotoninerjik (5HT-2A) ve histaminerjik (H1) reseptörlerdir. Ayrıca insan prostatında bulunan nitrik oksit (NO) (62), prostatik düz kas tonusunu etkileyerek (63) BPH ya bağlı AÜSS patofizyolojisinde rol oynuyor olabilir. Erektil disfonksiyon ED; yeterli düzeyde cinsel performans için gerekli ereksiyonu sağlama yada sürdürmede yetersizlik olarak tanımlanır (64). Penil ereksiyon korpus kavernozuma intakt bir şekilde 18

23 arteryel kan akımı ve venookluzyon işlemlerini gerektiren, kompleks fizyolojik ve hemodinamik bir süreçtir. Bu süreç korpus kavernozumdaki trabeküler düz kas ile bağ dokusu oranının yanında, merkezi ve periferik sinir sistemi entegrasyonuna da bağlıdır (65). Penil ereksiyon ve detümesensi regüle eden korpus kavernozal düz kas tonusu ve penil vaskülarite çeşitli santral ve periferik mekanizmaların kontrol altında olup birçok nörötransmitter sistemini içermektedir (66). Penil ereksiyon ve detümesansı regüle eden santral nörotransmitterler asetilkolin, NO, dopamin, oksitosin, noradrenalin ve serotonindir (67). Penisde, noradrenalin ve endotelinler detümesansı (kontraksiyon), NO ise ereksiyonu (relaksasyon) sağlamaktadır. Penil ereksiyon korpus kavernozal düz kasın asetilkolin bağımlı relaksasyonu, nörojenik nitrik oksit sentaz (nnos) bağımlı hızlı relaksasyon ve relaksasyon fazının sürdürülmesini sağladığı düşünülen endotelyal NOS u (nnos) içerir. (67, 68). NO çözünebilir guanilat siklaza bağlanarak penil ereksiyonu ve düz kas relaksasyonuna sağlayan fosfodiesterazları, protein kinazları ve iyon kanallarını aktive eden siklik guanozin monofosfatın (cgmp) yapımını uyarır (67). ED, erektil süreçteki basamaklardan biri veya daha fazlasında meydana gelen değişiklikler veya hasarlara bağlı ortaya çıkabilir. Damar hastalıkları, nörolojik hastalıklar, geçirilmiş cerrahi, radyasyon tedavisi, yaralanma ve kullanılan bazı ilaçların yan etkisi ED nin en sık sebepleridir. Ejekulasyon Disfonksiyonu EjB; ejekulasyon kaybı, ejekulatta semen miktarının azalması, prematur ejekulasyon, gecikmiş ejekulasyon ve retrograd ejekulasyon da dahil olmak üzere erkek ejekulatuar reflekte herhangi bir rahatsızlık olarak tanımlanmaktadır (69). Ejekulatuar fonksiyonun fizyolojik mekanizmaları ve EBD nin patofizyolojik mekanizmaları henüz tamamıyla aydınlatılamamıştır. Emisyon (distal epididim, vas deferens, seminal veziküller ve prostattan gelen seminal sıvı ve spermin prostatik üretrada depolanması) ve ejekulasyon (seminal içeriğin üretral meatusa doğru atılması) sempatik, parasempatik ve santral sinir sistemi tarafından kontrol edilmektedir. Hem emisyon, hemde ejekulasyon kontraktil süreçlerdir (70). Ejekulasyonda, ayrıca santral serotoninerjik nörotransmisyonda rol oynamaktadır (71). İlginç olarak, değişik serotonin (5-HT) reseptör tiplerinin uyarılması, ejakulatuar latens zamanında artış veya azalmaya yol açmaktadır (72). Farelerde 19

24 postsnaptik 5-HT1A ve 5-HT2C reseptörlerinin ejekulatuar davranışta rol oynadığı gösterilmiştir (71). Waldinger ve ark. hayvan çalışmalarının sonuçlarına dayanarak, insanlarda 5-HT1A reseptörlerinin hipersensivitesi ve/veya 5-HT2C hiposensivitesinin prematur ejekulasyondan sorumlu olabileceği öne sürmüştür (72). Muhtemel Ortak Komponentler α1- Adrenerjik reseptörler: Düz kas kontraksiyon ve relaksasyonunun otonomik kontrolündeki dengesizlik, hem AÜSS hemde cinsel disfonksiyonda önemli bir rol oynamaktadır. α1-adrenerjik reseptörler çeşitli dokularda düz kas tonusunun sağlanmasında görev almaktadır. Alt üriner sistemde farklı α1-adrenerjik reseptör tipleri gösterilmiştir. Bunlar, prostatik stromal hücrelerindeki α1a ve α1d (73, 74), epitelyal hücrelerdeki α1b reseptörlerini, vasküler düz kas hücrelerinde α1a ve α1b reseptörlerini (75), üretra ve mesanede α1a ve α1d ile, detrusor kasındaki α1d reseptörlerini (76) içermektedir. BPH ya bağlı AÜSS li hastalarda, prostatik kapsül ve mesane boynundaki düz kas tonus artışının nedeninin α1-adrenerjik reseptörlerinin upregulasyonu olduğu öne sürülmektedir (77). BPH ya bağlı AÜSS tedavisinde, prostat ve mesanedeki düz kasları gevşeten α1-adrenerjik reseptör antagonistlerinin etkin bir birinci basamak tedavi yöntemi olmasıda bu görüşü desteklemektedir. Penil detümesans ve ereksiyon korpus kavernozum düz kasının relaksasyon ve kontraksiyonu arasındaki dengeye bağlıdır (66). ED de denge kontraksiyondan (detümesans) çok relaksayon (ereksiyon) aleyhine bozulmuştur. Noradrenalin penil vaskülarite ve korpus kavernozumdaki α1-adrenerjik reseptörlerin aktivasyonuyla ve reseptör cevabını kontrol eden androjenlerin aracılığı ile penil dokunun kontraksiyonunda yer almaktadır (78). İnsan vas deferens ve prostat bezinde tanımlanan α1a ve α1d-adrenerjik reseptör alt tipleri üzerinden α1-adrenerjik reseptörlerinin aktivasyonunun hem emisyon hemde ejekulasyondan sorumlu muhtemel mekanizmadır. Seminal trakttaki α1-adrenerjik reseptör aktivasyonundaki hasar EjB ye neden olabilir. 20

25 Ayrıca vasküler düz kas hücrelerinin büyüme ve kontraksiyonları da α1-adrenerjik reseptörler tarafından regule edilmektedir. Yaşlanma ile belirli insan arterlerinde α1- reseptör ekspresyonunun arttığı ve α1-adrenerjik reseptör tiplerinin oranlarının regule edildiği gösterilmiştir (75). 55 yaşın altındaki sağlıklı erkeklerin arterlerinde α1a-adrenerjik reseptörlerin ana reseptörken, 65 yaş üzerindekilerde α1b-adrenerjik reseptörler baskındır. Özellikle yaşlanmaya bağlı ortaya çıkan bazı hastalık süreçlerinde de α1-adrenerjik reseptör tiplerinin dokuya spesifik dağılımı oluşabilmektedir. İlginç olarak α1-adrenerjik reseptörler üzerinden gerçekleşen fenilefrin bağımlı vasküler düz kas liflerinin kontraksiyonu, 60 yaşın üzerindeki ED li erkeklerde, 60 yaşın altındaki ED li erkeklerinkinden önemli ölçüde daha güçlüdür (78). Adrenerjik yol ile düzenlenen düz kas kontraksiyonu, insan prostatik düz kas hücrelerinde (79) ve fare vas deferensinde (80) bulunan Rho ve Rho bağımlı kinaz tarafından da regule edilmektedir (81). Çeşitli çalışmaların sonucunda Rho/Rho kinaz yolunun penil düz kas kontraksiyonunda rol oynayabileceği gösterilmiştir (82, 83). Böylece α1-adrenerjik reseptör bağımlı düz kas kontraksiyonunu regule eden faktörlerdeki değişiklikler, BPH ya bağlı AÜSS, ED ve EjB arasındaki ortak komponent olabilir. Endotelyal disfonksiyon Endotelyal disfonksiyon, NO aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak endotel bağımlı vazodilatasyonun (relaksasyon) hasarlanmasına yol açmaktadır. Buda AÜSS ile erkek cinsel disfonksiyonu arasındaki patofizyolojideki diğer bir mekanizmayı oluşturmaktadır (84). Endotelyal disfonksiyon, yaşlanma, kardiyovasküler hastalık, diyabet ve hiperkolesterolemi ile bağlantılıdır. Endotelyal disfonksiyondan sorumlu olması muhtemel mekanizmalar; reaktif oksijen radikalleri ile NO nun hızlanmış yıkımı, antioksidan savunma sistemindeki bozukluklar, enos enzim aktivitesi veya ekspresyonundaki değişiklikleri içermektedir (84, 85). Yaşlanan erkeklerde azalan testosteron seviyesi ile birlikte aromataz enzimi ile testosteronun östrodiole dönüşümünün azalması, enos bağımlı NO hasarına sebep olabilir (86). Yaşa bağımlı ED li bir hayvan modelinde, korpus kavernozumdaki endotelyal disfonksiyon, enos up-regulasyonu ve hücre içi kalsiyum 21

26 akımında değişikliklerle ilişkili bulunmuştur (87). Endotelyal disfonksiyon kardiyovasküler hastalıklarla ED nin en önemli komponenti olduğu öne sürülmüştür (88). BPH lı erkeklerin prostat dokusundaki nitrerjik innervasyon, normal prostat dokusuna göre azalmış olduğu gösterilmiştir (89). Buda BPH patogenezinde NO nun rolünün olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, hayvan çalışmalarında NO nun AÜSS ye neden olan mesane hiperaktivitesindeki kontraksiyonları önlediği gösterilmiştir (90, 91). Bu sebeplerden dolayı, vasküler endotel fonksiyonundaki değişiklikler, erkek cinsel disfonksiyon ve AÜSS ye neden olan BPH gibi süreçlerde sorumlu olabilir. Seks hormonları Normal prostat dokusunun gelişme ve büyümesi sağlam bir seks hormonu sinyal eksenine bağlıdır. Testosterondan daha etkili ve androjen reseptörlerine daha yüksek oranda bağlanan DHT, periferik dokularda 5α-redüktaz enzimi ile testosterondan sentezlenmektedir. Çoğu kan damarı endotel hücrelerinde, düz kas hücreleri ve fibrositlerde bulunan androjen reseptörleri (92), prostatta hem stromal hemde epitelyal komponentte bulunur ve stroma ile endotel arasında karşılıklı bir etkileşime yol açıyor olabilir. İnsanlarda periferik dokulardaki prekürsörlerinden sentezlenen seks hormonlarının her hedef dokusunun enzim aktivitelerini regule ederek hormon metabolizmasını ve sinyal sürecini etkileme yeteneği bulunmaktadır Yaşa bağlı dolaşımdaki hormon seviyelerindeki değişiklikler ve testosteron/östrojen arasındaki dengesizlik, BPH ve cinsel disfonksiyon patofizyolojisinde rol oynamakta olduğu düşünülmektedir. 7 ile 10 yıl takip edilen yaş arasındaki erkeklerde, total testosteron, dehidroepiandrosteron (DHEA), DHEA-sülfat, kortizol ve östron seviyeleri azalırken, DHT, SHBG, luteinizan hormon (LH), folikül stimule edici hormon (FSH) ve prolaktin seviyelerinin arttığı gösterilmiştir (93). Yükselmiş DHT seviyelerinin, yaşlanmaya bağlı azalan testosteron seviyelerinin kompansasyonu amacıyla ortaya çıkmış olabileceği öne sürülmüştür. 22

27 Testosteron ve Ereksiyon Erektil disfonksiyon tatminkar bir cinsel performans için yeterli olan ereksiyonu sağlama ve/veya sürdürmedeki yetersizlik olarak tanımlanmıştır (64). Günümüzde erektil disfonksiyonun patogenezinin multifaktöryal olduğu ve bazı emosyonel, fiziksel ve medikal faktörlerin erektil disfonksiyonun derecesine katkıda bulunduğu kabul edilmektedir. Ereksiyon Fizyolojisi Ereksiyon penil afferent sinyaller ile (refleks ereksiyon) görsel, işitsel, taktil, olfaktor veya düşünsel uyarı ile (psikolojik ereksiyon) başlatılan kompleks nörovasküler bir işlemdir. Penil ereksiyonunu başlatılması ile ilgili beyinde birkaç bölge tanımlanmıştır. Penil düzeyde, ereksiyon düz kasların kontraktil fazı ile belirlenir. Flask penisteki kontrakte düz kas hücreleri, korpus kavernozumdaki sinüzoidlere olan kan akımını minimum düzeyde tutar. Tam tümesans ve rijiditede bir ereksiyona ulaşılması için, cinsel stimulasyon ile birlikte 3 önemli hemodinamik faktör gerekmektedir: 1) İntrakavernozal direncin azalmasına neden olan kavernozal düz kas hücrelerinin relaksasyonu 2) Arteryel düz kas hücrelerinin relaksasyonu ile korpus kavernozum sinuzoidlerine arteryel kan akımının artması ve 3) İntrakavernozal ve subtunikal venöz pleksusun kompresyonu ile venöz akımın kısıtlanması (94). Normal fizyolojide penil düz kas hücrelerinin relaksasyonunda nitrik oksit anahtar rolu oynamaktadır. Nörojenik nitrik oksitin penil damarların ani relaksasyonunda en önemli faktör olduğu düşünülmektedir. Endotelyel nitrik oksit ise ereksiyonunun sürdürülmesinden sorumludur (67). Nitrik oksit kas hücresinde hücre içindeki siklik GMP düzeyini arttıran solubl guanilat siklazı aktive eder (94). cgmp hücreiçi sitozolik kalsiyum konsantrasyonunu azaltarak düz kas hücrelerinin relaksasyonunu sağlayan spesifik bir protein kinazı aktive eder. Ereksiyonda nitrik oksit yolunun yanında Rho-kinaz yolu gibi 23

28 farklı sinyal iletim yolları da mevcuttur (67, 95). Ama yeterli nitrik oksit seviyeleri ile birlikte penil arterler ve korpus kavernozumdaki düz kas hücrelerinin bütünlüğü ereksiyondaki predominant faktörlerdir. Testosteronun Ereksiyon Üzerine Olan Direkt Etkileri Androjenler ve fonksiyone androjen reseptörlerinin varlığı normal penis gelişimi için zorunludur. İnsanlarda penis gelişimi erken gestasyonda başlayıp yaklaşık 5 yaşlarına kadar devam eden bir büyüme fazı ile başlar. Puberteye kadar olan bir latent dönemin ardından penis boyu artan testosteron seviyelerine yanıt verir. Dolaşımdaki yüksek testosteron seviyelerinin devam etmesine rağmen, penil büyüme pubertal büyümenin tamamlanmasıyla sonlanır. Penil büyümenin durmasının tam mekanizması halen çözülememiş olsada muhtemelen sadece androjen reseptörlerindeki down-regulasyona bağlı değildir (96). Hayvan modellerinde yapılan birçok çalışmada ereksiyonun direkt olarak testosteron bağımlı olduğu gösterilmiştir. Kastre edilmiş farelerde, kavernozal sinirin elektriksel alan uyarılması ile sağlanan ereksiyonda penil intrakavernozal kan basıncında azalma gösterilmiştir. Testosteron replasmanı normal erektil cevabı sağlamıştır (97). Farede testosteronun erektil fonksiyondaki primer rolünün, nörojenik ve endotelial nitrik oksit sentezinin uyarılması olduğu ileri sürülmektedir (98). Bu etki testosteron ve dihidrotestosteron tarafından regule edilmektedir. Östrodiolun bu olay üzerine etkisi yoktur. Ek olarak, kastrasyon fare penisinde programlı düz kas hücre ölümünü başlatmaktadır ki buda androjenlerin düz kas büyümesinin sağlanması ve fonksiyonel bütünlüğünün devamında önemli bir role sahip olabileceğini göstermektedir (94). İnsanlarda, farmakostimulasyon ile başlatılan ereksiyon sonrası yapılan renkli duplex ultrasonografide, erektil disfonksiyonlu erkeklerde düşük serbest testosteron seviyelerinin yaş ve korpus kavernozum düz kas hücrelerinin hasarlı relaksasyonu ile korele olduğu gösterilmiştir (99). Çeşitli çalışmalarda, sağlıklı erkeklerde tümesans ve rijid ereksiyon fazında korpus kavernozum kan örneklerinde testosteronda önemli artış gözlenirken, organik erektil disfonksiyonlu hastalarda bu değişiklik saptanmamıştır (100). 24

29 Androjenlerin ereksiyon için gerekli olduğu defalarca gösterilmiş olmasına rağmen, ereksiyondan sorumlu primer androjen henüz net değildir. Davidson ve ark. nın yaptığı çalışmalarda DHT nin kastre farelerde erektil cevabın sürdürülmesini sağladığı, testosteronun ise daha çok davranışsal etkileri olduğunu göstermişlerdir (101, 102). Farelerde östrodiol ve testosteron tedavisi ile cinsel davranışların iyileştiği fakat DHT ile iyileşmediği gösterilmiş ve bu bulgulara dayanarak testosteronun östrodiole meteabolizasyonunun cinsel davranışsal etkiler, testosteronun DHT ye metabolizasyonunun ise ereksiyon için gerekli olduğu hipotezini ortaya atmışlardır (103). Ayrıca DHT nin kastre farelerde erektil yetersizliği önlediği ve bu etkinin kısmen penil NOS seviyelerindeki artışa paralel olduğunu tespit edilmiştir. Diğer bir deyişle DHT, erektil yetersizliği önlemedeki ana androjendir.(104) Penis Anatomisi Radiks Penis Radiks penis; bulbus penis ile sağ ve sol krura penis denilen 3 adet erektil doku kitlesinden oluşmaktadır. Bulbus penis orta hat üzerinde yer alarak diaphragma ürogenitale nin alt yüzüne tutunur. Bulbus penisin dış yüzeyi m.bulbuspongiozus ile örtülüdür ve içerisinden üretra geçer. Krus penislerin herbiri arkus pubikus un bir tarafına tutunur ve bunların dış yüzeyi m.iskiokavernozus tarafından örtülüdür. Bulbus penis korpus penis içerisinde ileri doğru devam ederek korpus spongiozum penis i oluşturur. Krus penisler önden birbirine yaklaşır korpus kavernozum penis leri oluşturarak, korpus penisin sırt kısmında, yan yana uzanırlar (105). Korpus Penis Esas olarak korpus penis, tubuler fasya kılıfı (Buck fasyası) ile kuşatılan silindirik üç erektil dokudan oluşmuştur. Erektil dokular, penis sırtında yerleşen iki korpus kavernozum ile bunların altında yer alan bir korpus spongiozumdan ibarettir. Korpus spongiozum, korpus penis in distal ucunda glans penis i oluşturmak üzere genişlemekte ve bu genişleyen kısım korpus kavrtnozum ların distal uçlarının üzerinide şapka gibi örtmektedir. (Şekil 2.3) Glans 25

30 penis in tepesinde üretra nın yarık benzeri olan ostium üretra eksternum denilen bir ağzı mevcuttur (105) Prepisyum penis veya sünnet derisi glans penis i örten kolluk benzeri bir deri katlantısı olup, frenilum denen bir plika ile ostium üretra eksternum un tam altında glans penis e bağlanır. Şekil 2.3 Penis Anatomisi Damar, sinir ve lenfatikleri Penis, a. pudenda interna nın dalları olan a. profunda penis, a. bulbi penis ve a. dorsalis penis tarafından kanlandırılır.venleri ise v. pudenda interna ya dökülür. Penis derisinin lenfi yüzeyel inguinal lenf nodlarının medial grubuna, derin yapıların lenfi ise interna iliak lenf nodlarına dökülür. Penis in innervasyonu pudental sinir ve pelvik pleksus tarafından sağlanır (105) 26

31 Penis Histolojisi Hem kopulasyon hemde idrar boşaltma organı olan penis üç erektil yapıdan oluşmaktadır. Penisin enine kesitlerinde görülen 3 silindirik erektil dokunun üstte yer alan ve çift olanı korpus kavernozum penis, alltta üretrayı da saran tek olanı da korpus spongiosum penis (korpus kavernozum üretra) olarak adlandırılır. Kavernoz dokular, afferent arter ile efferent ven arasında oluşmuş geniş sinüs yapıları ve sünger görünümündeki düzensiz kan boşluklarından oluşmaktadır. Bu buşluklara kan dolması ile ereksiyon gerçekleşir. Kavernoz yapıları tunika albuginea adında fibroelastik bir kılıf dıştan kuvvetli bir şekilde çevrelemektedir. (Şekil 2.4) Tunika albuginea dışta sirküler, içte ise longitudinal dizilimli kollajen liflerden, ve bunlara eşlik eden elastik liflerden oluşan katmanlardan oluşmaktadır (106, 107). Üstteki kavernoz yapılar arasında septum penis denilen tam olmayan bir bölme mevcut olup iskiokavernoz kas ile iskiuma bağlanmaktadır. Korpus spongiosumda ekstrapelvik üretrayı sarar. Üretranın kavernöz yapısı bulbus penis ile başlamakta, nihayetinde penis ucunda genişleyerek glans penis i oluşturmaktadır. Penis dışta çok katlı keratinize deri ile sarılıdır. Penis derisi ile bağ dokular arasındaki bağlantı oldukça gevşektir. Derinin uç kısmı ise serbest kalarak prepisyum u (sünnet derisi) oluşturmaktadır (108). Penis derisi ayrıca çok miktarda pigment hücreleri, yağ ve ter bezleri içermektedir. 27