İmmunolojik Yüksek Riskli Hastalarda Tedavi Desensitizasyon ve Çapraz Transplantasyon

Transkript

1 İmmunolojik Yüksek Riskli Hastalarda Tedavi Desensitizasyon ve Çapraz Transplantasyon Dr. Aydın Türkmen İstanbul Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı Koç Üniversitesi Hastanesi, Organ Nakli Merkezi Adana Çocuklarda Böbrek Nakli Kursu

2 Sensitizasyon (Duyarlılaşma) Tanım Alıcı serumunda vericinin HLA sına karşı, anti-hla antikorlarının oluşması

3 Sensitizasyon nedenleri Kan transfüzyonu Gebelik Solid organ Tx Virüsler (CMV, aşılar ) Bakteriyal enfeksiyonlar Anti HLA antikoru Genellikle IgG yapısında HLA A, HLA B (Class I) HLA DR (Class II) Diğer HLA lar Non HLA

4

5 Yüksek İmmunolojik Risk Tanımlama PRA > %10, % 50, %80??? Luminex MFI > ??? Flow CXM > MCS???

6 Transplantasyon öncesi DSA varlığı hiperakut rejeksiyona yol açar

7 KADAVRA BEKLEME LİSTESİ ABD de bekleme listesinde ~ hasta > den fazlası sensitize hasta Yılda %6.5 yüksek sensitize hasta tx olabiliyor UNOS verileri

8 İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ KADAVRA BEKLEME LİSTESİ PRA BİLGİLERİ % 26.6 % 73.4 Toplam PRA (+) PRA (-)

9 PRA oranlarına göre transplantasyon olasılığı UNOS verileri n: kadavra n: canlı

10 Tx öncesi immunolojik hazırlık Donör spesifik antikorun Saptanması Miktarının Tipinin IgG (1,2,3,4) IgM Reaksiyon verip vermediğinin (cross match, C1q) belirlenmesi

11 XM ( ) DSA ( ) XM (+) DSA (+) Çapraz CDC T /B+ FC T/B(+)<300 DSA <5000 CDC T/B(+) FC T/B(+)>300 DSA >5000 CDC T+/B+ 3 DSA >5000 Des Ø ATG ve IVIG TX DESENSİTİZASYON MCS<300 DSA<5000 ATG ve IVIG TX DESENSİTİZASYON İLE UĞRAŞMA Marfo K, Clin Am J Soc Nephrol 2011

12 Desensitizasyon yaklaşımları Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez İmmunadsorbsiyon Antikor üretimi engellenmesi RTX IVIG Bortezomib Kompleman inhibisyonu Eculizumab Splenektomi

13 Desensitizasyon yaklaşımları IVIG Eculizumab Rituximab Splenektomi Bortezomib IdeS PF/İA

14 ABO uyumsuz transplantasyonlarda desensitizasyon protokolleri

15 Antikor uzaklaştırılması Plazmaferez (PP) Nonspesifik Replasman sıvısı gereksinimi (1 1.5 Plazma volümü/seans veya albumin) Göreceli olarak maliyet az İmmunadsorbsiyon (İA) Spesifik Daha fazla antikor uzaklaştırma Replasman sıvısı gerekmez IgG3 antikorlarının protein A ya afinitesi az) Maliyet fazla Birkaç hafta içinde anti HLA titreleri rebound yapmakta

16 Plasmaferez sonrası DSA* Spesifik Eliminasyon oranı Devamlılık oranı Class I % 74 % 26 Class II % 56 % 44 DR51,52,53 % 20 % 80 Isoagglutininler % 0 % 100 * Zacchary AA, Transplantation

17 Değişik Desensitizasyon Protokolleri Karşılaştırılması Grup 1, n: 13; Yüksek doz IVIG Negatif cross match % 34 AMR % 80 Grup 2, n: 32; PP + düşük doz IVIG + RTX Negatif cross match % 84 AMR % 37 Grup 3, n: 16; PP + düşük doz IVIG + RTX + ATG + Posttx DSA monitorizasyonu Negatif cross match % 88 AMR % 29 Stegal MD, et al. Am J Transplant, 2006: 6:

18 Kadavra Donör Bekleme Listesi Desensitizasyon >5yıl bekleme listesinde olan, PRA >%50, n: 101 Grup 1, IVIG aylık 2g/kg, 4 ay % 38 tx Grup 2, Plasebo % 17 tx Jordan SC, et al. J Am Soc Nephrol, 2004; 15:

19 Desensitizasyon Rejeksiyon ve Graft kaybı oranları Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar önlenebilmektedir. Akut rejeksiyon % AMR % Non Sensitize hastalarda <%10 Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır Marfo K, Clin J Am Soc Nephrol,2011; 6:

20 Desensitizasyon Protokolleri ve Uzun Dönem Graft Sağkalımı Lefaucher C, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: yıllık graft sağkalım Pretx DSA + %61 Nonsensitize % 84 Haririan A, et al. Am J Transplant 2009; 9: yıllık graft sağkalım Desensitize % 69 Kontrol % 81

21 Desensitizasyon stratejilerinde başarı PP bazlı rejimler Gün aşırı PP + düşük doz IVIG* + MMF (2g/gün) + FK (8 12 ng/ml) İndüksiyon ATG (1.5 mg/kg 5gün) yıllık hasta sağkalımları; Desent + Tx Kont ; Dx+ veya Tx Kont Dx+: * Montgomery RA, et al. N Engl J Med, 2011: 365:318

22 NEJM;2016

23 Desensitizasyon etkinliği * 66 desensitize 111 normal 68 aylık izlem Hasta ve graft sağkalımları aynı Kötü gidişin belirteçleri Pretx bazal antikor titresi (>5000) Posttx AMR gelişimi * Kahwaji J, et al. Transplant Int 2016 Aug

24 Kılavuz Önerileri Posttransplant İmmunolojik İzlem Yüksek Riskli Hastalar Desensitizasyon uygulanmış DSA +, CXM İlk 3 ay boyunca DSA monitorizasyonu Protokol bx yapılmalıdır Orta Riskli Hastalar Eski DSA pozitifliği Tx zamanında negatif İlk ay DSA kontrolü Pozitiflik durumunda allograft bx Düşük Riskli Hastalar DSA 3 12 ay arasında en az bir kez DSA kontrolü, DSA pozitifliğinde bx yapılmalıdır

25 Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri Early inflammation event(s) Normal histology Subclinical injury Clinical dysfunction Rising CR/Proteinuria TCMR with ptc IF/TA +/- TG Glomerulitis +/- C4d Peritubular capillaritis +/- Cellular Rejection De novo DSA Transplant Time CR, cellular rejection; TCMR, T cell mediated rejection. Graft Loss Wiebe C, et al. Am J Transplant. 2012;12:

26 Post op Protokol biyopisleri Yüksek immunolojik riskli hastalar aylarda protokol bx 1. ayda subklinik rejeksiyon > %40 Sonrakilerde > %20 C4d pozitivitesi %20 30 Kronik allograft nefropatisi olasılığı subklinik AMR geçirenlerde belirgin fazla Haas M, et al. Am J Transplant, 2007; 7:

27 DESENSİTİZASYON PROTOKOLÜ (ATG) Protokol bx Rituximab FK/MMF Plasmaferz (1.5 plazma volüm +IVIG (0.1gr/kg) Plasmaferez /IVIG(0.1gr/kg) DSA monitorizasyonu Bortezomib Günler

28 Desensitizasyon Transplantasyon Toplam 1686 renal tx hastası Desensitizasyon yapılan hasta sayısı: 55 Başarılı olan Tx yapılabilen: (%91) Renal tx % 3.2

29 PreTx ve posttx DSA seviyeleri Mean DSA (MFI)

30 Desensitizasyon Hastaları Protokol Bx Takibi Bazal kre Kre 1.ay DSA 1.Ay Bx/c4d 1.ay Kre 3.ay DSA 3.ay Bx/c4d 3.ay Kre 6.ay DSA 6.ay Bx/c4 d 6.ay Kre 1.yıl DSA 1.yıl Bx/c4d 1.yıl Takip süresi (ay) Güncel kre 1 1,2 1,3 + N 1, ,23 + AHR, AAAR /- 1,57 + AHR,A AAR, minimal 2 0,9 0,6 - AHR? 0,7 - AHR? 0,6 - AHR 7 - AHR,A AAR/- 3 1,1 1,5 + AAAR? /- 1, AAAR /- 16 1,45 12 HD 1, ,4 4 1,34 0,9 - N 1 - N 1,2 - BKV 1,4-21 1,3 5 0,9 1,1 - AHR 0,9 N 0,7-0,7-11 0,7 6 0,7 0,9 - N 0,8 - N 4,5 0,8 7 1,1 0,9 - N 1,0 - N 2,2 1,0 Kısaltmalar : Kre: Kreatinin, DSA: Donör SpesifikAntikor, Bx:Biyopsi, N: Normal, AAAR:Akut antikor-aracılı rejeksiyon, AHR: Akute hücresel rejeksiyon, BKV: BK virüs, HD: Hemodiyaliz

31 Desensitizasyon Hastaları Desensitize edilmiş 36 renal tx li hasta 18 hastada protokol bx var 18 Hastada protokol bx: Ø Subklinik akut rejeksiyon: 9 hasta Klinik akut rejeksiyon: 7 hasta Graft kaybı: 1 (ilaç inkompliansı) Graft kaybı: 3

32 Ö. F. Y, 22 E, 2. tx Kr. PN İlk donör baba 2. donör anne RTX (375mg/m2) + PF (7 seans) +IVIG 5gr/gün PF (7 seans) +IVIG 5gr/gün ATG indüksiyonu Kreat : 1.2 Pre Des Pretx Postop. 1. ay Kreat : 1.56 Postop. 3. ay Kreat : 1.4 Bx; ACR Pulse steroid Postop. 6. ay Bx; AMR RTX IVIG PP Kreat : 1.4 Postop. 2.yıl DQB103 B18

33 Desensitizasyon Tedavi Yetersizlikleri Desensitizasyon yapılmış 25 hasta, dalak B lenfosit repertuarı PP + düşük doz IVIG PP + düşük doz IVIG + RTX Naive B hücreleri Memory B hücreleri Plazma hücreleri Naive B hücreleri Memory B hücreleri Plazma hücreleri PP + düşük doz IVIG + RTX + ATG Naive B hücreleri Memory B hücreleri Plazma hücreleri Ramos EJ, et al. Am J Transplant 2007; 7:

34 BORTEZOMİB Kan ve Kemik iliğindeki plazma hücrerelerinde apoptoz 1.3mg/m 2 1,4,8,11. günlerde verilir Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda ölçülemez)

35 Ö.Ö, 65 K, HT, LRD Tx RTX (375 mg/m2, Bortezomib (1.3mg/m2) 1,4,8 ve 11. gün, PF, IVIG Tx tarihi: Çıkış kreatinin:1.03 basilixumab indüksiyonu (trombositepeni) DSA B35 Tx Postop 1. ay kreatinin:0.9

36 Graft Sağkalım oranları 100% 91% 79% 71% P=0.024 P=0.289 Follow-up (month) Follow-up (month) Graft sağkalım oranları 1,2 ve 3. yılda desensitize grupta daha kötü (p=0.024). Protokol bx yapılan grupta graft sağkalımı kontrol grubu ile benzer.

37 34 Y, Erkek 2008 son dönem böbrek yetmezliği 1,5 ay Hemodiyaliz 2008 yılında anneden renal transplantasyon 2015 de rejekte renal tx nedeniyle HD e dönmüş Hasta re tx amacıyla başvurdu

38 1. Böbrek donör adayı: baba (DSA pozitif) DQ5 (MFI:10189), DQ6 (MFI:10690), DQ3 (MFI: 10189), DR12 (MFI:10189), DR13 (MFI:6335), DR14 (MFI:10169), DR15 (MFI: 10690), DR16 (MFI:3213), DR17 (MFI: 6428), DR18 (MFI:4801), DR8 (MFI:4801)..kabul edilmedi 2. Böbrek donör adayı anneanne de anneannesinden (69 Y) re tx İndüksiyon tedavisi: ATG (3mg/kg; CD3 seviyesine göre) 5 gün İdame immünosupresyon: FK+MMF+PRD Kreatinin:2.2 mg/dl Preop immünolojik değerlendirme: PRA sınıf I: negatif PRA sınıf II: (DSA yok) CDC XM: negatif T FCXM: negatif B FCXM: negatif

39 1.Ay Kreatinin: 2,0 mg/dl Fk:11,9 Wbc:3000 nötrofil:1000 olması üzerine mmf 2x750 yapıldı. CMV DNA ve BKV DNA: negatif 3.Ay Kreatinin: 2,1 mg/dl Fk:8,1 Proteinüri:0.9 gr/gün Wbc:4600 olması üzerine MMF 2x1000 yapılıyor. DSA I: Negatif DSA II: pozitif DR14 (MFI:4243) DRB1*04 (MFI: ) Class II c1q: pozitif (DRB1*04; MFI: 10149) BX: Borderline ACR, C4d negatif, g2,ptc2, i1,ti1, t1,cv1, CNI toksitesi saptanmadı. PRD pulse 5 seans PF 2g/kg IVIG yapıldı.

40 16. AY Kreatinin: 3,9mg/dl Fk:7,0 Proteinüri:4,7gr/gün Kan basıncı halen yüksek ve anti HT tedavisi düzenleniyor DSA I<500 DSA II: pozitif DRB1*04 (MFI: 16188) DQB1*03 (MFI:2094) Bx: Kronik antikor aracılı rejeksiyon, 6/17 global, 3/17 segmental glomeruler skleroz, arteriolar hyalinozis (cnı toksitesi?) Takrolimus dozu azaltıldı ve takibinde kesildi. Hasta 21.ayında HD e başlatıldı. ( )

41 Aralık 2017 de babasından!!! 3. kez böbrek nakli yapılmış. Hiperakut rejeksiyon olmuş ve graft nefrektomi yapılmış. Hasta tekrar HD e başlamış. Hasta Ağustos 2018 de kuzeninden 4. kez böbrek nakli olmak için tekrar başvurdu Preop immünolojik değerlendirme: PRA sınıf I: %14 DSA yok PRA sınıf II: %45 DRB1*1303 (MFI:13600), DRB1*1101 (MFI:12492) CDC XM: negatif T FCXM: negatif B FCXM: POZİTİF (1/2 dilüsyon) Hastaya rituximab, plazmaferez ve IVIG içeren desensitizasyon protokolü uygulandı ancak başarılı olmadı.

42 Yüksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM 200 <400) Eculizumab grubu (n:26): Preop B cross match MFI 300 ise, <300 oluncaya kadar PF yapılmış Kontrol grubu (n:51): Preop ve postop 4 14 gün plazmaferez İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR:%7.7 Plazmaferez grubunda AMR:%41

43

44 SPLENEKTOMİ ABO uyumsuz böbrek nakillerinde ve dirençli AMR de B hücre prekürsörleri Antikor sekrete eden B hücre Lenfosit major kaynağı Plazma hücreleri çıkarılmış olmakta ENFEKSİYON

45 TOCILIZUMAB (Anti IL6R) B hücrelerinin plazma hücrelerine farklılaşmasında ve antikor üretmelerinde aktif rol oynamaktadır.

46 IgG degrading enzyme derived from Streptococcus pyogenes (IdeS) Endopeptidaz İnsan IgG sini Fab ve Fc olmak üzere ikiye böler Kompleman ve antikor bağımlı hücresel sitotoksiteyi önler

47 Açık uçlu faz 1 2 çalışması (İsviçre ve ABD ) 25 "highly sensitized "hastanın 24 ünde başarılı Tx yapılmış 2017

48 IdeS serum düzeyleri

49 Desensitizasyonun başarısı öngörülebilir mi?* 20 sensitize hasta desensitizasyon Yöntem Single cell mass cytometry Gen incelemesi Fosfoepitop flow cytometry Sonuç; Bazal transisyonel B hücre ve Treg oranları TRAF3IP3 transkriptleri ve HLA DR CD38+CD4+ T hücreleri * Yabu JM, et al. PLOS ONE, 2016

50 DESENSİTİZASYON STRATEJİMİZ XM DSA DSA Ø/<1000 ve XM DSA>1000 or XM+ Çapraz Tx? Desensitizasyon HLA DSA Rituximab Rituximab + PF + IVIG > Bortezomib + Rituximab + PF+ IVIG DSA MFI<50% XM Böbrek Tx

51 Çapraz Transplantasyon İstekli canlı donörlerin %30 kadarı biyolojik olarak uyumsuz Kan grubu uyumsuzluğu İmmunolojik uyumsuzluk Çapraz tx düzenli olarak uygulanabilir ve altrustik donör zincirleri de oluşturulabilirse tx sayısında % 7 10 arası artış sağlanabilir

52

53 Çapraz Transplantasyon ULUSAL Hollanda İngiltere BÖLGESEL Bu ülkelerdeki çapraz havuzlarındaki hastaların yaklaşık %50 sine tx yapılabiliyor. Güney Kore Romanya ABD Avustralya

54 Çapraz Tx Prensipleri Donöre İlişkin Cinsiyet Aynı cins?? Yaş ?? Grafta İlişkin GFR düzeyleri ML/DK?? İmmunolojik HLA uyumu?? DSA düzeyi iki tarafta da negatif olmalı??

55 Hollanda çapraz tx sistemi 400 tx / yıl, kadavra donörden 24/milyon nüfus başına düşen kadavra sayısı 20 yıldır sabit Bekleme listeleri büyüyor ve bekleme süresi 4 5 yıla çıkmış Non heart beating ve LNR donörler Canlı donör oranı %38

56 Hollanda Modeli Kayıt Bilgisayar üzerinden eşleme (DQ dahil) Cross match Donör kabulü Transplantasyon 3 ayda bir eşleşmeler yenilenmekte Donör alıcı merkezine gitmekte 3 ay içinde tx eşzamanlı olarak yapılmakta

57 Hollanda Sisteminin Başarısı Ulusal program Fazla sayıda çift başvurusu Tek referans HLA Lab. Programa katılanların %42 sine tx yapılmakta

58

59 Çapraz Tx Potansiyel Avantajlar Donör bulmada kolaylık Diğer canlı tx lerle kıyaslanabilir hasta ve graft sağkalım oranları Donör ve alıcı aileler için emosyonel kazanım Ticari transplantasyonların önünün kesilmesi

60 Çapraz Tx Kısıtlamalar Etik ve legal engeller Emosyonel durum Donör ya da graftın transferi Soğuk iskemi süresi Donör ve alıcı aileleri arasında tx başarısına göre ciddi çıkar çatışması O kan grubu alıcıları için beklenen yararın elde edilememesi Canlı donörler için bilinen klasik risk faktörleri

61 Çapraz tx için ideal tx merkezleri Desensitizasyon programı uygulayan ABO uyumsuz tx yapabilen Yıllık belirli aktivitenin üzerinde tx yapabilen Kadavra bekleme listesinde belirli bir sayının üzerinde hasta bulunan merkezler

62 Çapraz Transplantasyon İstanbul Modeli Yaklaşık tx/yıl, %80 LDT %5 10 luk hedef Yaklaşık 100 hastaya ideal tx şansı Başlangıçta 7 merkez, sonrasında koşulları uygun merkezlerin çoğaltılması 4 5 sene sonra kuralları netleşmiş, ulusal program oluşturulması

63

64

65

66

67

68

69

70

71 TEŞEKKÜRLER