TALASEMİ MAJORLU HASTALARDA KARDİYOLOJİK FONKSİYONLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TALASEMİ MAJORLU HASTALARDA KARDİYOLOJİK FONKSİYONLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ DR. YAVUZ DELİBAŞ (UZMANLIK TEZİ) Yönlendiren; KLİNİK ŞEFİ. DR. GÖNÜL AYDOĞAN Tez danışmanı; DR. KAZIM ÖZTARHAN İSTANBUL 2009 i

2 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerimi aktararak yetişmemizde değerli katkıları bulunan hastanemiz başhekimi Klinik Şefi Dr. Rengin Şiraneci ye, Eğitimimde her alanda büyük katkıları bulunan başta değerli hocam Klinik şefi Dr. Gönül Aydoğan olmak üzere; Klinik şefleri; Dr. Erdal Adal, Dr. Sultan Kavuncuoğlu, Dr. Hüseyin Aldemir e, Tezimin ekokardiyografilerini yaparak bana yol gösteren, tezimin her aşamasında büyük desteğini gördüğüm pediatrik kardiyolog Dr. Kazım Öztarhan a, Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve birikimlerinden faydalandığım şef yardımcıları, başasistan ve tüm uzman doktorlara, Birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma özellikle de çalışmanın istatiksel değerlendirilmesinde büyük emeği olan sayın Dr. Erkut Öztürk e en içten teşekkürlerimi sunuyorum. Tüm hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen, sevgileriyle bana güç veren aileme sonsuz teşekkür ederim. Dr. Yavuz DELİBAŞ ii

3 İÇİNDEKİLER Sayfa ÖNSÖZ i İÇİNDEKİLER ii KISALTMALAR iii TABLO LİSTESİ v ŞEKİL LİSTESİ vi 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 3. MATERYAL METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR 80 iii

4 KISALTMALAR Ao AT AVIT AV Av DNA DFO DT EF (%) ES ET Ev EVIT E/A GHTR Hb Hb H HBFH HBV HCV HF HIV HLA HRV IVF IVRT IVSD :Aort kökü diyastolik çapı :Akselerasyon zamanı :Geç diyastolik akım velositesi integrali :Atrioventriküler :A dalgası maksimum velositesi :Deoksiribonükleik asit :Desferroksamin :Deselerasyon zamanı :Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu :Eritrosit süspansiyonu :E Time(E dalgasının süresi) :E dalgası maksimum velositesi :Erken diyastolik akım velositesi integrali :Ev/Av oranı :Geç hemolitik transfüzyon reaksiyonu :Hemoglobin :Hemoglobin H :Herediter fetal hemoglobin persistansı :Hepatit B virüsü :Hepatit C virüsü :Yüksek frekanslı güç :Human Immunodeficiency Virus :Human lökosit antijeni :Kalp hızı değişimi (Heart Rate Variability) :İnvitro fertilizasyon :İzovolümik relaksasyon zamanı :İnterventriküler septum diyastolik çapı iv

5 IVSS KF (%) KHT LA/Ao LF LVDD LVDs LVM LVPWd LVPWs NTBI OEH PIGT QTc QTc D QT d RVEF SAEKG TF TI TM TT VTE :İnterventriküler septum sistolik çapı :Kısalma fraksiyonu :Kök hücre transplantasyonu :Sol atriyum/aort kökü oranı :Düşük frekanslı güç :Sol ventrikül enddiyastolik çapı :Sol ventrikül endsistolik çapı :Sol ventrikül kitlesi :Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı :Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı :Non transferrin bound iron :Ortalama eritrosit hacmi :Preimplantasyon genetik tanı :Düzeltilmiş QT süresi :QT c dispersiyonu : QT dispersiyonu :Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu :sinyal ortalama elektrokardiyografi :Transferrin :Talasemi intermedia :Talasemi majör :Toplam zaman :Venöz tromboemboli v

6 TABLO LİSTESİ Tablo 1. Tablo 2. Tablo 3. Tablo 4. Tablo 5. Tablo 6. Tablo 7. Tablo 8. Tablo 9. Tablo 10. Tablo 11. Tablo 12. Tablo 13. Tablo 14. Tablo 15. Tablo 16. Tablo 17. Tablo 18. Tablo 19. Hemoglobin tipleri Talasemi majörde görülen komplikasyonlar Kalp yetmezliğinin ana nedenleri, klinik, tanı ve tedavisi Grupların ortalama ferritin değerlerinin dağılımı Grupların ortalama yaş dağılımı Grupların splenektomi varlığı, hepatit C varlığı ve ilaç kullanım özellikleri Olguların ekokardiyografide sistolik ve diastolik parametrelerinin değerlendirilmesi Olguların ekokardiyografide diastolik parametrelerinin değerlendirilmesi Olguların 24 saatlik Holter EKG parametrelerinin değerlendirilmesi LVDd ölçümlerinin diğer verilerle karşılaştırılması E/A oranının ektopi ile karşılaştırılması Talasemi majorlu hastaların QTc sürelerine göre değerlendirilmesi Talasemi majorlu hastalar ve kontrol grubu olgularının QTc sürelerine göre değerlendirilmesi Ektopi varlığı ile QT süresi arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi Ektopi varlığı ile SDNN Arasındaki İlişkinin değerlendirilmesi Ektopi varlığı ile holter parametrelerinin ilişkisi Kalp hızı değişkenliği indeksleri Kalp hızı değişkenliği indekslerinin normal değerleri Kalp hızı değişkenlerinin prognostik değerlendirilmesi vi

7 ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Hemokromatozis. Şekil 2. Hemoglobinin yapısı Şekil 3. a) İnsan alfa- ve beta-globin gen demetlerinin kromozomal yerleşim sırasının şematik gösterimi. b) Beta-globin geninde meydana gelen yaygın mutasyonların tespit edildiği bölgeler. Şekil 4. Beta-talasemide patofizyoloji Şekil 5. Ventriküler relaksasyon. Şekil 6. Erken dolum fazı. Şekil 7. Atriyum sistolü. Şekil 8. İzovolumik kontraksiyon. Şekil 9. Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi Şekil 10. Olguların yaş dağılım aralığı. Şekil 11. Olguların fizik muayene bulgularına göre ortalama KTA. Şekil 12. Olguların ortalama vücut yüzey alanı. Şekil 13. Olguların ortalama tansiyon değerleri Şekil 14. LVDd nin cinsiyet dağılımı Şekil 15. LVDd si yüksek olan olguların gruplara göre dağılımı Şekil 16. Holterde ektopi varlığının LVDd ile karşılaştırılması Şekil 17. Ortalama ferritin düzeyi ile E/A oranı arasında ilişki Şekil 18. Ektopi varlığı SDNN ilişkisi Şekil 19. Ektopi varlığı ile QT süresi arasındaki ilişki Şekil 20. Talasemi majorlu olguların QTc dispersiyonunun SDNN ye göre değerlendirilmesi Şekil 21. Talasemi majorlu olguların QTc süresinin SDNN ye göre değerlendirilmesi Şekil 22. Talasemi major ve kontrol grubu toplamının QTc sürelerinin SDNN ye göre değerlendirilmesi. vii

8 Şekil 23. Şekil 24. Şekil 25. Talasemi major ve kontrol grubu toplamının QTc dispersiyonunun SDNN ye göre değerlendirilmesi. SDNN <100 msn ve kontrol grubunun QTc süre ve dispersiyonu Ektopi varlığı ile SDNN nin ilşkisi viii

9 1. GİRİŞ ve AMAÇ Hemoglobinopatiler; özellikle talasemiler dünyada olduğu gibi ülkemizde de en sık görülen tek gen hastalıklarıdır. Dünya populasyonunun yaklaşık % 7 si bir globin gen mutasyonu taşıyıcısıdır (1, 2). Özellikle Akdeniz bölgesi, Ortadoğu, Hindistan, Uzakdoğu ve Tropikal Afrika da büyük bir halk sağlığı problemine neden olmaktayken, günümüzde hızlı nüfus göçünden dolayı Kuzey ve Güney Amerika, Avrupa kıtasında da yaygın olarak görülmektedir (3). Birçok farklı mutant allel, heterozigotların bir ölçüde falciparum malarya nın etkilerinden korunmuş olmasından dolayı, dünyanın tropikal ve subtropikal bölgelerinde çok yüksek sıklıklara ulaşmıştır (4). Talasemi sendromları alfa veya beta globin biyosentezi kalıtsal bozukluklarıdır. Globin desteğinin azalması hemoglobin (Hb) tetramerlerinin yapımını azaltır, hipokromi ve mikrositoza neden olur. Tutulmayan globinlerin yapımı normal hızda olduğundan alfa ve beta subünitlerinin dengesiz birikimi oluşur (5). Otozomal resesif olarak kalıtılanan hastalığın sıklığı akraba evliliği ile artmaktadır. Bu nedenle bazı mutasyonlar belli bölgelerde sık görülmektedir. Talasemi ülkemizde en sık Akdeniz bölgesinde görülmekte olup, taşıyıcı sıklığı % 0,7 ile 13,1 arasında değişmektedir. Ülkemizde ortalama β talasemi taşıyıcılığı ise % 2 dir. Ülkemizde beta-talasemi için 45 den fazla farklı mutasyon bildirilmiştir (2-8). Kan transfüzyonu ve şelasyon (demir bağlayıcı tedavi) homozigot talasemi tedavisinin temelidir. Her ikisinde de amaç; hastada normal fiziksel görünüm, büyüme ve cinsel gelişme, kaliteli bir psikososyal yaşam sağlarken komplikasyonların önlenmek, en azından ertelemektir (9). Kardiyak komplikasyonlar Talasemi major (TM) hastalarında önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenleri kronik hemolitik anemiye bağlı ventriküler kontraktilite ve kalp debisinde artış, ventriküllerde genişleme gibi bulgular ile demir birikimidir. Myokardiyal demir birikimi sol ventrikül restriksiyon hareketlerini 1

10 engelleyerek pulmoner hipertansiyona neden olur (10, 11). Ayrıca yeterli transfüzyon yapılmayan hastalardaki doku hipoksisi, yüksek kalp debisine bağlı pulmoner vasküler endotel hasarı, sık akciğer enfeksiyonları, göğüs duvarı deformiteleri ve ekstra medüller hematopoezis kitlelerinin oluşmasıda pulmoner hipertansiyonu arttırabilir. Yaşla birlikte artan pulmoner hipertansiyon sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu ve buna bağlı kalp yetmezliğine neden olur (10). Demir birikimi ile ilişkili kardiyomiyopatinin ileri evrelerinde görülen tipik bulgular sol ventrikül diastolik disfonksiyonu, pulmoner ve periferik ödem, aritmiler ve mortaliteyle sonuçlanabilen konjestif kalp yetersizliği semptomlarıdır (12, 13). Transfüzyon ve şelasyon tekniklerinde ilerlemelere rağmen hastalar transfüzyonlara bağlı demir birikimi sonucu kalp ve diğer organ yetmezliklerinden kaybedilmektedirler. Hastaların kaybedilmesine yol açan en sık neden kardiyomyopatidir. Kardiyomyopatinin erken tanısında demir birikimini ölçen noninvazif metodların (SQUID-Superconducting Quantum Interface Device, MRI (T2*)) devreye girmesi ile kardiyak demir yükünün belirlenip, hastaların monitorize edilmesi sağlanmıştır. Ayrıca yeni demir şelasyon tedavilerinin geliştirilmesiyle ağır kardiak hasar ve yetmezlik gelişmeden önce bu komplikasyonlar önlenebilmektedir. Klasik desferrioksamin infuzyonuna ek olarak oral şelatör ferriprox ile kombine şelasyon tedavinin kalbi koruyucu etkisi ve kardiyomyopatinin geri dönebilmesi bu hastalarda en sık mortalite nedeni olan kardiyomyopatiye bağlı ölümleri azaltmıştır. Diğer oral şelatör olan deferasirox un kardiyak etkileri üzerine olan klinik çalışmalar henüz pilot uygulamalar seklinde devam etmektedir (14-17). Çalışmamızda talasemi majorlü hastalar ferritin değerlerine, sol ventrikül kitle indekslerine, sol ventrikül diyastolik ölçümlerine, 24 saatlik Holterinde ektopi varlığına göre gruplandırıldı ve bu gruplardaki hastalarda sol ventrikülün sistolik fonksiyonları, diyastolik fonksiyonları ve düz EKG ve 24 saatlik ritm holterindeki veriler değerlendirilerek talasemili hastalarda erken kardiyak bozulmanın varlığı ve hangi fonksiyonların en erken kardiyak bozulmanın işareti olabileceği araştırıldı. 2

11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Hemokromatozis Hemokromatozis, hücresel düzeyde patolojik değişikliklere neden olan demir birikimidir. Çok sayıda transfüzyon gerektiren hastalıklarda sekonder hemokromatozis gelişir. TM de hem düzenli transfüzyonlar hem de gastrointestinal demir emiliminin artışı, hastalığın en önemli komplikasyonu olan hemokromatozise neden olur (18). Demir; başlıca dalakta retiküloendotelyal makrofajlar, kemik iliği, karaciğer, endokrin bezler ve miyokard olmak üzere hemen hemen tüm dokularda birikir ve parankimal hücrelerde ilerleyici toksisite geliştirir (19-21). Şekil 1. Hemokromatozis. Retikuloendotelial hücrelerin depolama kapasitesi aşılınca, eritrosit katabolizmasından açığa çıkan demir, plazma transferrinine (TF) bağlanarak parankimal hücrelere girer. Parankimal hücrelerdeki, katabolik olarak aktif, labil demir havuzu genişler ve TF demirinin hücre içine girişi engellenir. Ancak TF satürasyonu dolunca, TF ne bağlı 3

12 olmayan serbest demirin (non-transferrin bound iron, NTBI) hücre içine girişi devam eder ve bu durum labil demir havuzunun aşırı genişlemesine yol açarak, oksiradikal oluşumunu katalize eder. Oksiradikaller, lipidler, nükleik asitler ve proteinler gibi hemen tüm hücresel komponentlerle hasar oluşturacak hücre nekroz ve fibrozisine neden olur (Şekil 1) (22) Hemoglobinin Yapısı Hb omurgalılarda kırmızı kan hücrelerinde oksijen taşıyan (23) ve hem ve dört globin molekülünün biraraya gelmesi ile oluşan bir moleküldür (24). Globin polipeptid zinciri, bir çift alfa benzeri ve bir çift de non-alfa zincirinden oluşan tetramer bir yapıdır (25). Bu tetrameri oluşturan polipeptid zincirleri özgül aminoasitlerden oluşur. Aminoasitlerin sıralanması birincil yapıyı, aminoasitlerin aralarında hidrojen bağlarıyla heliksler biçiminde düzenlenmesi ikincil yapıyı oluşturur. Üçüncül yapı ise polipeptid zincirlerin katlanarak üç boyutlu bir forma ulaşmasıyla ortaya çıkar. Dört polipeptid zincirinin birleşerek oluşturduğu tek bir molekül ise dördüncül yapıyı oluşturur (Şekil 2) (26). Bu zincirler hem aminoasit dizisi bakımından hem de üç boyutlu konfigürasyonları bakımından birbirlerine benzer (23). Şekil 2. Hemoglobinin yapısı Globüler hemoglobin molekülünün kompleks yapısındaki hem molekülü tüm insan Hb tiplerinde aynıdır ve hidrofobik bir ortam oluşturan hem cepleri içerisinde yerleşmiştir. Oksijenin kanda taşınması oksijenin Hb ile reversibl kombinasyonlar yapmasıyla sağlanır (26). 4

13 Erişkin insanlarda Hb nin en az %96`sı HbA dır (27). HbA iki alfa ve iki beta zincinden oluşmaktadır (α2β2) (25-28). Bu zincirler yapısal olarak birbirine benzerdir. Herbir zincirin moleküler ağırlığı yaklaşık dalton ve dört zincirin moleküler ağırlığı ise yaklaşık daltondur (29). Erişkin Hb nin küçük bir kısmı da iki alfa ve iki delta zincirinden oluşan hemoglobina2 dir (HbA2) (25, 27-31). HbA2 (α2δ2), toplam hemoglobinin %2,5-3 kadarını oluşturmaktadır (29). α zinciri 141 aminoasit, β ve diğer insan Hb lerinden HbA2 ve HbF nin yapısına giren δ ve γ zincirleri ise 146 aminoasit içermektedir. (21,30). Embriyonik Hb ler yolk salk ta büyük ve küçük çekirdekli eritrositler içerisinde bulunurlar ve gebeliğin 20 inci haftasına kadar kalırlar. Eritropoezin karaciğerde başlamasıyla fetal eritrositler oluşur. Eritrosit içindeki Hb nin kompozisyonu, gebeliğin devrelerine bağlı olarak değişkenlik gösterir. Hb kompozisyonundaki bu değişiklik α ve β gen kümelerindeki bir dizi aktivasyon ve inaktivasyona (switching) bağlı olarak oluşur. Globin gen transkripsiyonundaki mekanizma henüz tam olarak açıklanamamıştır (21, 30). Tablo 1. Hemoglobin tipleri (26). Gelişimin farklı evrelerinde, farklı tipte Hb ler yapılmaktadır (32). Bunlar; sırası ile erken embriyonik dönemde (12. haftaya kadar) embriyonik Hb, 12. haftadan doğuma kadar fötal Hb ve bundan sonra erişkin hemoglobini olmak üzere sıralanır. Oksijen bağlama kapasiteleri yönünden farklı olan Hb tiplerinin sentez bölgeleri de farklıdır (27). Embriyonik globin sentezi vitellus kesesinde gebeliğin 3.haftasından 8.haftasına kadar olan dönemde oluşur. Ancak yaklaşık 5. haftada hematopoez vitellus kesesinden fetal karaciğere kaymaya başlar. HbF (α2γ2) fetal yaşam boyunca çoğunluğu oluşturan Hb dir ve doğumda toplam Hb nin %70 ini oluştururken, erişkin yaşamında toplam Hb nin %1 inden azını temsil etmektedir (23). Tablo 1 de Hb tipleri (26) gösterilmiştir. 5

14 2.3. Hemoglobinopatiler Hb nin yapısı, fonksiyonu veya üretimi ile ilgili hastalıklar hemoglobinopatiler olarak adlandırılır (25). Genetik hastalıklar içinde önemli bir yere sahip olan hemoglobinopatilerin pek çok ülkede önemli bir sağlık sorunu oluşturduğu bilinmektedir. Bunlardan orak hücre anemisi ve talasemiler hemoglobin hastalıklarının büyük bir kısmını oluşturmaktadır. Her iki hastalık da resesif olarak seyretmekte olup, 11 no lu kromozomun kısa kolu üzerinde yer alan β-globin gen mutasyonları sonucu ortaya çıkmaktadır (32-34). İnsan alfa-benzeri ve beta-benzeri globin genlerinin DNA dizilerini etkileyen den fazla farklı genetik değişiklik (mutasyon), gözlenen klinik heterojenitenin esas sorumlusudur. Bu mutasyonlar (nokta mutasyonlar, insersiyon, delesyon, insersiyondelesyon, duplikasyon ve çerçeve kayması gibi) globin genlerinin kontrol bölgelerinde, başlama kodonunda, ekzonunda, ekzon/intron bağlantı bölgelerinde, intronunda ve poli-a bölgelerinde meydana gelmiş olabilirler (Şekil 3a ve 3b) (2). Şekil 3. a) İnsan alfa- ve beta-globin gen demetlerinin kromozomal yerleşim sırasının şematik gösterimi. Gri renk ile gösterilenler psödogenler. HS-40 alfa-globin, LCR ise betaglobin gen demetini kontrol eder. Her bir globin geni üç ekzon (siyah kutular) ve iki intron (beyaz kutular) ile 5 -ve 3 -UTR (translasyon olmayan bölgeleri (gri kutular) içerir. b) Betaglobin geninde meydana gelen yaygın mutasyonların tespit edildiği bölgeler. 6

15 Hemoglobinopatiler dünyada en sık görülen otosomal resesif geçişli hematolojik hastalıklardan olup Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre taşıyıcı sıklığı dünyada yaklaşık % 7 civarındadır ve her yıl arasında hemoglobinopatili çocuk doğmaktadır (8, 14, 32, 35, 36). Ülkemizde ortalama β talasemi taşıyıcılığı % 2, anormal Hb lerden en sık görüleni olan HbS orak hücreli anemi taşıyıcılığı ise % 0,6 civarındadır (8, 14). Anormal Hb lerden dünyada ve ülkemizde en sık görüleni ise orak hücreli anemiye neden olan HbS dir. Beta globin geninin 6. amino asiti glutamik asit yerine valin geçmesi sonucunda anormal Hb olan HbS oluşmaktadır (8, 14, 36). Hemoglobinopatilerin eliminasyonunda en etkin yöntemler taşıyıcıların tespit edilmesi, taşıyıcılara genetik danışma verilmesi ve prenatal tanı metodlarının kullanılması ile hemoglobinopatili bebek doğumunun önlenmesidir. Bu yöntemlerin kullanılması ile birçok ülkede hemoglobinopatili çocuk doğumları azaltılmıştır. Bu yöntemlere ait uygulamalarda varolan metodlara ek olarak yeni yaklaşım stratejileri geliştirilmiş ve ülkemizde de uygulamaya girmiştir (14, 16, 35, 36). Türkiye de 1993 yılında hemoglobinopatilerin tanı ve tedavisi ile ilgili 1993 yılında (Kalıtsal Kan Hastalıkları Mücadele Kanunu) kanun çıkarılmıştır yılında talasemi derneklerinin biraraya gelmesi ile talasemi dernekleri fedarasyonu kurulmuştur. Talasemi Federasyonu hemoglobinopatilerin önlenmesi, hastaların tedavileri, yeni tedavi yaklaşımları konularında çalışmalara başlamıştır (14, 16) Talasemiler En yaygın tek gen hastalığı olan talesemi otozomal resesif geçişlidir. Erişkin Hb yapısındaki globinde bir ya da daha fazla zincirinin azalması ya da hiç yapılamaması sonucunda gelişen, heterojen bir grup hastalıktır. Hipokrom mikrositer anemi ile karakterizedir. Talasemi, gelişmekte olan birçok ülkede sağlık problemlerinin başında gelmektedir (5, 28, 29, 37-40). Talasemi ilk kez 1925 te yaşamın ilk yıllarında ileri düzeyde anemi ve splenomegali gelişen hastalarda Thomas Cooley ve Pearl Lee tarafından tanımlanmıştır (29, 41). Daha sonra benzer vakaların görülmesi üzerine bu herediter hemolitik anemiye Van Jaksch anemisi, splenik anemi, Akdeniz anemisi gibi isimler verilmiştir da ise George Whipple ve Lesley Bradford inceledikleri vakaların Akdeniz civarı ülkelerde daha sık görülmesi nedeni ile hastalığa Yunanca deniz anlamına gelen talasemi adını vermişlerdir. Ancak daha sonra bu hastalığın yalnız Akdeniz ülkelerinde değil diğer toplumlarda da bulunduğu belirlenmiştir (39, 7

16 41). Talasemiler, oldukça geniş bir genetik yelpazeyi kapsar. Tek tip bir mutasyonun neden olduğu orak hücreli aneminin aksine beta talasemi moleküler düzeyde oldukça heterojendir (28, 42). Talasemiler; kusurlu sentezlenen hemoglobin polipeptid zincirine göre alfa (α), beta (β), delta beta (δβ), delta (δ), gama delta beta (γδβ) talasemiler olarak sınıflandırılmaktadırlar (43). Normal erişkin hemoglobininin %96 kadarının HbA (α2β2) olması nedeniyle klinik önemi olan talasemiler alfa ve beta zinciri ile ilgili olan talasemilerdir (21) Dağılım ve sıklık Alfa talasemiler özellikle Çin, Malezya, Güneydoğu Asya ve Afrika da sık görülürken, beta talasemiler Akdeniz ve Afrika kökenli toplumlarda sık görülür (44). β- Talasemiler, otozomal resesif geçiş gösteren genetik hastalıklar arasında dünyada en sık görülenidir (43). Dünya nüfusunun yaklaşık %3 ünde (150 milyon) β-talasemi taşıyıcılığı (Talasemi minör) geni bulunmaktadır (43). Beta talasemi taşıyıcı sıklığı Türkiye genelinde % 2 olmakla birlikte bazı yörelerde % 10 a kadar çıkmaktadır. Akraba evliliklerinin sıklığı ve doğum hızının yüksekliği, Türkiye de beklenenin de üzerinde beta talasemili çocuk doğmasının nedenidir. Hastalık, hafif klinikli beta talasemi intermedia ile transfüzyona bağımlı beta TM arasında seyreden çok geniş bir yelpazede görülmekle birlikte Türkiye de beta talasemi major olguları ağır basmaktadır (45). Türkiye de yaklaşık 1 milyon 400 bin taşıyıcı tahmin edilmektedir. Ülkemizdeki toplam hasta sayısı ise 4500 civarındadır. Talasemiler, farklı genotip ve fenotiplerin geniş bir spektrumuna sahiptir. Alfa talasemilerde alfa globin genlerinin biri, ikisi, üçü ya da dördü birden etkilenmiş olabilir. Beta talasemilerde beta zincirinin yokluğu ile yapımının azalması söz konusu olabilir. Betaglobin genindeki birçok mutasyon betatalasemiye yol açmaktadır. Bu gen insanda 11. kromozomda haritalanmıştır ve iki intron ve üç eksondan meydana gelmiştir (40, 46). Günümüzde beta talasemiye yol açtığı bilinen mutasyonların sayısı 200 ü geçmiştir (47). Bu mutasyonlar oldukça çeşitlidir ve kodlanamayan dizilerde de görülmektedir. Halen Türk toplumunda 40 dan fazla mutasyon tanımlanmıştır (5, 48) Patofizyoloji 11. kromozomdaki beta geninde çeşitli ve çok sayıda genetik mutasyonlar sonucu, beta globin zincir yapısının azalması veya hiç yapılmaması ile beta talasemi major hastalığı ortaya çıkmaktadır. Mutasyon tipi ne olursa olsun hepsi aynı fizyopatolojik mekanizmayı 8

17 paylaşmakta ve bu fizyopatolojik mekanizma ile klinik bulguların içiçe geçtiği görülmektedir (49). Bir ya da daha çok polipeptid zincirinin selektif eksikliği iki sonuç doğurur: azalmış Hb sentezi ve α ve α-olmayan zincir üretimi arasında dengesizlik (40). Hastalığın klinik şiddeti, alfa(α) zinciri ile total α dışı globin biyosentez oranındaki (α/β) dengesizliğe bağlıdır (50, 51). Bu biyosentez oranını etkileyen önemli 3 ana faktör vardır; a. Mutasyonun spesifik yapısı, b. α-globin ekspresyonunu artıran veya azaltan faktörler (Dominant Beta-Talasemi), c. Hb F sentez kapasitesi (50). a. Mutasyonun spesifik yapısı: Her toplumda etnik farklılıklara göre değişik mutasyonlar vardır. Ancak, olguların çoğunda β-globin geninde çift heterozigot mutasyon söz konusudur. Bu mutasyonlar sonucunda β-globin gen sentezi ya hiç yoktur, ya da değişik miktarlarda olabilir. βo etkilenen allelde hiç β zinciri üretilmediğini, β+ %10 civarında üretim olduğunu, β++ ise β-globin zincir sentezinde azalmanın sınırlı olduğunu gösterir (50). b. Dominant beta-talasemi: Genetik yapı beta-talasemi taşıyıcılığında olduğu gibidir ve β-globin geninde heterozigot mutasyon vardır. Ancak olgular β-talasemi minör gibi klinik bulgu vermezler. Ağır β-talasemi major klinik bulgularına sahiptirler ve düzenli kan transfüzyonu gerektirirler. Bu olguların genetik yapısı 2 tiptir: 1. β-globin geninde ekzon 3 de var olan mutasyon dengesiz β-globin zincir sentezine yol açar. Periferik yaymada normoblastlarda inklüzyon cisimleri görülebilir. Bu cisimler hem α-globin hem de dengesiz β-globin zinciri içermektedir. Hücre membranında biriken agregatlar oksidatif hasara neden olurlar. 2. α-globin geninde triplikasyon vardır ve α zincir sentezinde aşırı artış, dominant β- talasemi kliniğine neden olur (50, 52, 53). c. Hb F sentezini artıran genetik belirleyiciler: β-globin gen ve gama-globin gen promotor bölgelerindeki mutasyonlar gama-globin zincir sentezinde artma yapabilir. Hb F entezindeki bu artış klinik bulguların şiddetini azaltmaktadır. Bu nedenle, talasemili olguların bazıları gama globin sentezini artıran ilaçlardan yarar görebilir. Yukarıdaki faktörlere bağlı olarak değişen α/α-dışı zincir oranındaki dengesizlik oluşur. Normalde 1/1 olan oran, β-talasemili olgularda β zincirindeki sentez eksikliğine bağlı olarak alfa zinciri lehine artar ve alfa zinciri baskın hale geçer. Serbest olan ve β ya da diğer globin zincirlerine bağlanamayan α zinciri, eritrosit nukleusu ve sitoplazmasında birikerek inklüzyon cisimcikleri oluşturur. İnklüzyon cisimleri membrandan iyon geçişini bozarak eritrositin ölümüne neden olurlar. Ayrıca eritrositlerde artmış demir ve serbest plazma demiri 9

18 de hücre membranında lipid peroksidasyonu yaparak serbest oksijen radikallerinin oluşumu ile hücre ölümüne yol açarlar. Bu olaylar, hem eritrositlerde hemolize hem de kemik iliğinde inefektif eritropoeze neden olarak anemiye yol açmaktadır. Kronik anemi eritropoietin sentezini artırarak kemik iliğinde inefektif eritropoezi daha çok artırmakta ve dolayısıyla meduller aralık genişlemektedir. Ayrıca artmış demir yükü de hem eritrositlerde hem de diğer organlarda hücre hasarına yol açarak komplikasyonlara neden olmaktadır (Şekil 4) (50). Şekil 4. Beta-talasemide patofizyoloji. Talasemik eritrositler, otooksidasyona daha hassastır; bu da oksidan stres sonrası artmış malonildialdehid oluşumu ve azalmış titre edilebilir membran tiyolleri olarak yansır. Oksidatif hasara katılan mekanizmalar çeşitlidir ve fazla intrasellüler demir ve serbest radikallerin oluşumu ile birlikte kararsız globinin otooksidasyonunu içerir (54). β-talasemili bireylerin periferik kan eritrositlerinin Cohort işaretlemesi, yaşam süresinde belirgin heterojenite gösterir. HbA içeren hücreler kısa ömürlüdür; daha fazla HbF içerenler daha uzun yaşar (54). İnklüzyonla dolu eritrositler dalak tarafından yakalanır; burada çoğu tamir edilemez mekanik ve metabolik hasara maruz kalır. Eritrosit inklüzyonlarının splenik uzaklaştırılması yeteri kadar etkilidir; çünkü inklüzyon cisimcikleri dalağı sağlam bireylerden elde edilen ve supravital olarak boyanmış kan sürüntülerinde seyrek olarak görülür. Splenektomiden sonra, α-zincir agregatlarından oluşan kırmızı hücre inklüzyonları, homozigot β-talasemili hastaların kanlarından hazırlanan metil-viyole ile boyanmış sürüntülerde gösterilmiştir. Kısalmış hücre ömrüne cevap olarak eritrosit üretiminde fizyolojik olarak uygun artış söz konusudur. Talasemi majörlü hastalarda eritroid hücre proliferasyonu normalin 10 10

19 katından daha fazladır. Medüller kavitenin eritroid doku ile genişlemesi ve kortikal yapıların zayıflaması kemikte yapısal anormalliklere yol açar ve multipl kırıklara eğilim oluşturur. Kafatasında proliferasyon az ya da çok olarak, paralel, santrifugal patern şeklinde düzenleme ile ortaya çıkar. Zaman zaman eritroid kemik iliği, kemik dışı kitleler oluşturmak üzere kemiğin normal sınırlarından dışarıya çıkar; bu en sık paravertebral olukta görülür. Ekstramedüller hematopoez karaciğer ve dalağın büyümesine katkıda bulunur (54-57). Beta talasemi majörde fizyopatoloji ile klinik bulgular içiçe geçmiştir. Sonuç olarak beta talasemi majörde kliniğin ağırlığı: 1. Hücrenin proteolitik kapasitesine (alfa zincirlerinin temizlenmesi), 2. Kemik iliği hücrelerinin gama / alfa sentez durumuna (gama/alfa oranı arttıkça serbest alfa zincir havuzu daralır), 3. Oksidatif hasarı önleyecek antioksidan kapasitesine, 4. Oluşan serbest radikallerin harabiyet yapmasını önlemeye yönelik gayretlere bağlıdır (51) Tanımlar ve sınıflamalar (58, 59) Talasemiler yetersiz üretilen özel globin zincire göre, α, ß ve δß talasemiler olarak sınıflandırılır ve ß talasemiler şu ana kadar en önemlileridir. α-talasemi: Azalmış α-globin sentezi (α+-talasemi) ya da α-globin sentezinin olmaması (α0-talasemi) β-talasemi: Azalmış β-globin sentezi (β+-talasemi) ya da β-globin sentezinin olmaması (β0-talasemi) δβ-talasemi: Hem δ- hem de β-globin sentezinde azalma ya da hem δ- hem de β- globin sentezinin olmaması Alfa talasemiler 1. Sessiz taşıyıcı (alfa-talasemi -2): Tek gen delesyonu olan bu kişilerde tüm hematolojik parametreler normaldir, transfüzyon gereksinimleri yoktur. 2. Talasemi taşıyıcısı (alfa-talasemi -1): Çift gen delesyonu olan bu kişilerde hafif düzeyde anemi görülebilir. Transfüzyon gereksinimleri yoktur. 3. Talasemi intermedia (Hb H hastalığı): Üç gen delesyonu olan bu kişiler geniş bir spektrum gösterir. Hb H hastalığının farklı genetik formlarından dolayı bazı hastalık tiplerinde(hb, H/Hb Constant spring formu gibi) zaman zaman transfüzyon gereksinimi olur. 11

20 4. Talasemi major (Hb Barts Hidrops Fötalis veya Hb H Hidrops Fötalis): Hb Barts Hidrops Fötalis te intrauterin transfüzyon ve hasta yaşarsa düzenli transfüzyon ile yaşam devam eder. Hb H Hidrops Fötaliste bebekler anemik doğar, transfüzyona bağlı olarak yaşamlarını sürdürebilirler (58) Beta talasemiler 1. Sessiz taşıyıcı: Tüm hematolojik parametreleri normal, transfüzyon gereksinimleri yoktur. 2. Talasemi taşıyıcısı: Zaman zaman anemi tablosu görülebilir. Dominant tip te belirgin bazofilik stipling yanında zaman zaman transfüzyon gereksinimi olabilir. 3. Talasemi intermedia (TI): Moleküler ve klinik olarak çok geniş bir yelpaze içindedir. Thalassemia majora yakın olanlar tip 1 veya orta form olarak tanımlanır, Hb düzeyleri 7-10gr/dl arasında değişir, splenomegali, kemik değişiklikleri, gelişme geriliği ve extramedüller hematopoez belirgin olduğu için sık transfüzyon gereksinimi duyarlar. Tip 2 veya hafif seyirli tiplerinde Hb 8-10 gr/dl civarında, gelişme normal, splenomegali ve kemik değişiklikleri hafif düzeyde olduğu için transfüzyon gereksinimi yoktur. 4. Talasemi major (TM): TM de hastanın genotipine, HbF düzeyine, tedaviye başlangıç yaşına, başlangıç Hb düzeyine, dalak büyüklüğüne ve gelişme geriliğine göre Tip 1 veya ağır form ve tip 2 veya orta form olarak iki gruba ayrılır (58) Talasemilerde klinik Alfa talasemilerde klinik (58) α-talaseminin en yaygın türleri normal insanlarda 16. kromozomun iki kopyasından α-globin gen lokusunun bir, iki, üç ya da dördünün tamamının delesyonundan kaynaklanır. Analog türler gen delesyonu içermez ancak onun yerine bir ya da daha fazla gen kopyasının fonksiyonunu bozan mutasyonlardan kaynaklanır. Ek olarak delesyon ve nondelesyon türlerinin her ikisinin mevcut olduğu miks sendromlar da açıklanmıştır. Bunlar günümüzde araştırmaların ilgi alanını oluşturmaktadır. Klasik α-talaseminin tipleri etkilenen gen sayısıyla tanımlanır. α-talasemi 2 de (sessiz taşıyıcı) dört allelden birisinde delesyon vardır. Asemptomatiktir fakat taşıcı olarak geçiş gösterir ki diğer ebeveynden ilave α-talasemi allelinin nesile aktarılması ile şiddeti artabilir. α-talasemi 1 aynı kromozomdan α-globin geninin iki ilişkili kopyasının delesyonundan kaynaklanır. Hafif anemi ile birlikte yaymada 12

21 hafif hipokromi ve mikrositik değişikler görülür ve yüksek Hb A2 olmadan ve ekseri daha az dramatik değişikliklerle β-talasemi taşıcılığına benzer. α-talasemi taşıyıcılığı hafif anemi olan ya da anemi olmayan hastalarda mikrositoz ile fark edilir ve fazla sayıda hedef hücreleri ve anizositozu olan hipokrom mikrositik anemi ile karakterizedir. α-talasemi taşıyıcılığı semptom ve laboratuar bulguları bakımından tamamen sessiz olabilir. HbH hastalığı olan hastalar bazen yenidoğan sarılığı bazen de hemolizle gelir çünkü α-globin gen eksikliği fetal hayatta tanımlanır. Yenidoğanlar yüksek Hb Barts düzeylerine sahiptir ve hemoliz bulgularıyla mikrositik anemisi olan erişkin kopyalarına benzer. Hb H moleküler hibridizasyon teknolojisiyle kolaylıkla tespit edilebilir. DNA incelemeleri ya da globin sentez değerlendirmesi fetüste teşhisi doğrulayabilir. Hidrops fetalis teşhisi Rh ya da ABO uyuşmazlığı yokluğunda hidropik bebeğin varlığıyla ve elektroforezle Hb Barts ın üstünlüğüne ek olarak karakteristik hipokromik mikrositik yayma bulgularıyla kolaylıkla konulabilir Beta talasemilerde klinik Beta talasemiler, mrna ve globulin sentezinin azalmasına neden olan mutasyonlar sonucunda meydana gelir (39, 60) Talasemi minima Beta talasemilerin en hafif şeklidir. Aile çalışmaları dışında saptanamaz. Ortalama eritrosit hacmi ve ortalama eritrosit Hb değerleri normal veya hafif azalmıştır. Tek anormallik, beta zincir sentezinin azalmasıdır (43) β-talasemi minor β-globin genlerinden birinin sağlıklı, diğerinin bozuk olduğu durumlar β-talasemi minör veya β-talasemi taşıyıcılığı olarak tanımlanır. Eritrosit morfolojisinde belirgin anormallikler olan fakat genellikle normal hb düzeyleri veya hafif anemi ile seyreden asemptomatik bir hastalıktır. Tesadüfen veya derin anemisi olan bir hastanın ailesinin araştırılması sonucunda saptanır. Bu hastaların yaşam süreleri normaldir (43). Laboratuvar bulguları olarak periferik kan yaymasında eritrositlerde hipokromi, mikrositoz, eliptositoz, anizositoz, poikilositoz, hedef hücre, bazofilik noktalanma olabilir. Hb düzeyi genellikle 9-11 g/dl düzeyindedir. Hb elektroforezinde, erişkin minör Hb ni olan Hb A2 artmıştır ve genellikle % 3,5-7 arasında değişmektedir (40). 13

22 β-talasemi taşıyıcılığı hafif anemisi olan hastada belirgin hipokromi ve mikrositoz ile tanınabilir. Osmotik frajilite azalmıştır. Eritrosit sayısı (RBC) yüksek (> /mm3), ortalama eritrosit volümü (MCV: fl ) ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) düşüktür. Talasemi taşıyıcıları demir eksikliği anemisiyle karıştırılabilir. Serum demir, transferin satürasyonu, ferritin tayini ayırıcı tanıda kullanılır. β-talasemi taşıyıcılığında demir, total demir bağlama kapasitesi ve ferritin normaldir. Hb elektroforezinde Hb A2, Hb F veya her ikisinde artışın gösterilmesi ile tanıya gidilir. Genellikle, β-talasemi taşıyıcılığı olan hastalarda MCV 75 den daha küçüktür ve hematokrit 30 dan büyüktür. Tersine, demir eksikliği olan hastalarda nadiren hematokrit 30 un altına düşene kadar MCV 75 in altındadır. Bu prensibin kantitatif hesabı Mentzer indeksidir (MCV/RBC). MCV/RBC 13 ten büyükse demir eksikliği ile uyumludur. 13 den küçükse β-talasemi taşıyıcılığı ile daha uyumludur. Vakaların %70-80 inde yalnız yayma ve kan sayımından tanı konulabilir. β-talaseminin klasik şekillerinde hemoglobin elektroforezi ile genellikle yüksek Hb A2 düzeyi gösterilir ve tanıyı doğrulayan iyi bir araçtır. Yüksek Hb A2 birikiminin esas sebebi bilinmemektedir. Normal Hb A2 düzeyinin β-talasemi taşıyıcılığını dışlamayacağını anlamak önemlidir. δβ-talasemi daha az yaygın fakat nadir olmayan bir durumdur, yüksek Hb F e (ekseri %5-10 civarında) eşlik eder fakat Hb A2 normal ya da düşüktür (40, 50, 51, 54, 61) Talasemi intermedia Şiddetli TM ile talasemi minör arasında çok çeşitli genotipik yapıda olabilen bir anemi tipidir (56). Transfüzyon olmadan Hb düzeylerini 6 g/dl civarında koruyabilirler. Fakat büyüme geriliği, splenomegali, iskelet deformiteleri, kemik ağrıları, kronik ülserler görülebilir. Bazen de vakaların bir kısmı g/dl Hb düzeyleri ile erişkin yaşa kadar semptomsuz kalabilir (55-59, 62). Bu hastalarda görülen kronik anemi, genellikle araya giren enfeksiyonlar dışında kan transfüzyonu gerektirmez. Nadiren gereken transfüzyonlara ilave olarak artan gastrointestinal demir emilimi hemokromatozise neden olabilir ve buna bağlı komplikasyonlar oluşabilir (56). Periferik kan bulguları ve eritrosit indeksleri β-talasemi majorda olduğu gibidir (43, 56) Homozigot beta talasemi (β-talasemi majör) Klinik olarak beta-talasemilerin en şiddetli formudur (63). Her iki β-globin geni bozuk olduğunda tanımlanan homozigot talasemi durumudur. Yenidoğan infant, klinik olarak normal görünümdedir. Yenidoğan döneminden itibaren gama globin zincir sentezinin 14

23 azalması, beta globin sentezinin azlığı ya da tamamen yokluğu ve defektif eritrosit üretimi nedeniyle gelişen etkin olmayan eritropoez ve hemoliz sonucunda hayatın ilk yılında ilerleyici ve şiddetli hemolitik anemi gelişir. Aşırı miktarda alfa zincir birikimi birikimi söz konusudur. Ekseri ilk aylarda anemi gelişir ve büyüme geriliği, ateş, ishal, irritabilite, abdomende genişleme ve diğer bulgularla ortaya çıkarlar. Hastalarda kısa boy, göreceli olarak büyük bir baş ve karın şişliği gelişir. Vakaların çoğu yaşamın ilk yılında transfüzyona ihtiyaç duyarlar. Transfüzyon yapılmayan çocuklarda klasik yüz görünümü (talasemik yüz) olan frontal çıkıklık, burun kökü basıklığı, maksilla ve üst dişlerde öne doğru çıkıklık belirir. Uzun ve yassı kemiklerde medüller kavitede genişleme, kortikal incelme, kısa kemiklerde tübüler, kaba görünüm radyolojik incelemede görülür. Özellikle kafatası kemiklerinde fırçamsı görünüm tespit edilebilir. Hastalarda hafif bir sarılık ile birlikte ekstramedüller hematopoez yüzünden hepatosplenomegali, periferik lenfadenopati görülür. Kalp büyüklüğü bulunabilir. Hipertrofiye kemik iliği tarafından folat kullanımı artışı sonucu folik asid eksikliği gelişir. İnfeksiyon ve kanamaya eğilim artmıştır. Hastalar düzenli olarak günde bir ömür boyu kan transfüzyonuna ihtiyaç gösterirler. Tedavi edilmeyen hastalar ilk 5 yıl içinde şiddetli anemi ve enfeksiyon nedeni ile kaybedilirler. Yeterli şelasyon almayan çocuklarda puberte yaşlarında demir birikimine bağlı çok sayıda endokrin sorun ortaya çıkar. Vakalar genellikle araya giren infeksiyonlar ve kalp yetmezliği sonucu yaşlarında kaybedilmektedir (63, 55, 62). Laboratuvar bulguları olarak periferik kan yaymasında normoblastlar ve eritrositlerde hipokromi, mikrositoz, anizositoz, poikilositoz, polikromazi, bazofilik noktalanma, hedef hücre, parçalanma vardır. İlk transfüzyondan önce hemoglobin düzeyi 2,5-6,5 g/dl arasında değişebilir. Hipokrom ve mikrositer bir anemi söz konusudur (OEHb < 27 pg, OEH < 80 fl). Retikülosit sayısı genellikle %5-15 arasındadır. Hastalarda trombosit sayısı normal bulunurken, lökositoz gözlenir. Artmış indirekt bilirubin ve hemoliz görülebilir (50). İdrarda ürobilinojen artmıştır. Bazı aminoasitlerin (sistin, histidin, tirozin, lizin, serin, valin) idrarla atılımı artmıştır (57). Serum demiri ve transferrine bağlanmayan demir kısmı artmıştır. Hb elektroforezinde; HbA2 ve HbF bulunmaktadır, Hb A ise azalmıştır (β+ tip) veya hiç yoktur (β tip) (55, 56) β-talasemi majörün komplikasyonları TM deki komplikasyonların ana sebebi olarak yetersiz tedavi, demir birikimi veya transfüzyonlar sorumlu tutulmaktadır (57). TM de görülen komplikasyonlar tablo 2 de sıralanmıştır (57, 64-67). 15

24 Tablo 2. Talasemi majörde görülen komplikasyonlar. 1. Hematolojik Hiperbilirubinemi Hipersplenizme bağlı pansitopeni Koagulasyon kusurları Fonksiyonel aspleni Kan transfüzyonlarına immun/allerjik reaksiyonlar Lenfoid hiperplazi 2. Kardiyak Aritmi Kalp yetersizliği Perikardit 3. Hepatik Siroz ve protein sentezinde azalma Pigment safra taşları B ve/veya C hepatiti Diğer viral hepatitler (HDV, HEV, HGV) 4. Endokrin Bozulmuş glukoz toleransı ve diyabetes mellitus Hipotiroidi Hipoparatiroidi Cinsel gelişmede gecikme Büyüme geriliği/boy kısalığı Adrenal yetmezlik 5. İnfeksiyonlar HIV. Malarya 6. Kemik değişiklikleri Osteoporoz Spinal deformiteler Patolojik fraktürler Kraniyofasial deformite/dental problemler Sinovit ve/veya artrit 7. Diğer I. Vitamin ve mineral eksiklikleri a. Askorbik asid b. E vitamini c. B12 vitamini d. A vitamini e. Çinko f. Magnezyum II. Dermatolojik a. Hiperpigmentasyon b. Bacak ülserleri c. Folikulit III. Akciğer komplikasyonları IV. Nöromiyopati V. Sekonder gut VI. Psikolojik problemler VII.Psödoksantoma elastikum benzeri sendrom Hematolojik komplikasyonlar Beta talasemi majorde etkilenen yenidoğanlar doğumda normal iken, hayatın ilk birkaç ayında gelişen anemi ilerleyici bir şekilde yaşamı etkiler. İnsan vücudunda defektif kan hücrelerini ve yabancı partikülleri temizlemek için filtre görevini üslenen organ dalaktır. Anormal eritrositlerin retiküloendotelyal elementlerine maruziyeti sonucunda dalak TM de giderek büyür. Çocukların yaşamın erken döneminden itibaren düzenli kan alması bu görüşü destekler. Splenektomiden sonra yalnız periferik kanda inklüzyon taşıyan eritrositler saptanması dalağın önemini gösterir. Dalak beta talasemi majörün ağır şeklinde ekstramedüller hematopoezin de yeridir. Ekstramedüller hematopoez splenomegaliye katkıda bulunabilir. Splenomegali sonucunda karında rahatsızlık hissi, anemi, trombositopeni ve nötropeni gelişebilir. Splenomegaliyle büyüme geriliği olan hastalarda splenektomi sonrası büyümenin hızlandığı gösterilmiştir. Yetersiz transfüzyon yapılan şiddetli beta talasemi majör hastalarında veya talasemi intermediada hepatomegali gelişmektedir. 16

25 Splenektomiden sonra özellikle yetersiz kan transfüzyonu yapılanlarda da hepatomegali gözlenmiştir. Hipersplenizm genellikle erken ve düzenli kan transfüzyonu yapılanlarda engellenebilir ve hastaların çoğu splenektomi gerektirmeden adolesan döneme ulaşır (67). Plazma volüm genişlemesi özellikle yetersiz kan transfüzyonu yapılan beta talasemi majörlü hastalarda yaygın bir bulgudur. Bu durum aneminin kötüleşmesine ve miyokard yükünün arttırmasına yol açar. Tamamen splenomegaliye bağlı değildir ve splenektomiden sonra her zaman normale dönmez. Bunun vasküler şant olarak rol oynayan genişlemiş kemik iliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir (67). Eritrosit membran özellikleri, pıhtılaşma faktörleri ve bunların antagonistlerinin ve trombositlerin çeşitli anormallikleri nedeniyle beta talasemili hastalarda tromboembolik hastalık riski artmıştır. En yaygın inme, pulmoner embolizm, mezenterik ven, derin ven ve portal ven trombozu bildirilmiştir. Tromboembolik hastalık oluşumunda diğer edinsel ve genetik risk faktörleri de katkıda bulunmaktadır (67) lerin sonunda talasemi majorlü hastaların, survival ve ölüm nedenleri ile ilgili İtalya da yapılan bir çalışmada transfüzyon bağımlı hastalarda primer ölüm nedeni olarak venöz tromboemboli (VTE) %2,5 oranında bulunmuştur (68) Kardiyak komplikasyonlar TM li hastalarda ölüm sebeplerinin başında kardiyak hemosiderozis ve buna bağlı olarak gelişen ritm bozuklukları ve tedaviye dirençli kalp yetmezliği gelmektedir (68-70). Etiyolojide kronik anemi, aşırı demir yükü, pulmoner hastalıklar, miyokardit, perikardit ve birçok olası diğer faktörler yer almaktadır. Transfüzyon az yapılan hastalarda, anemiye bağlı ortaya çıkan hipoksiye ikincil değişiklikler gözlenmektedir. Bunlar arasında artmış sol ventrikül kasılması, yüksek kardiyak atım hacmi, sol ventrikül hipertrofisi, venriküllerde genişleme, derin anemisi olanlarda konjestif kalp yetmezliği bulguları yer almaktadır. Otopsilerde yapılan patolojik incelmelerde, 100 ünitenin üzerinde transfüzyon alanlarda kalpte ciddi miktarda demir birikimi olduğu gösterilmiştir. Demir birikimi öncelikle ventriküler miyokardda, daha sonra atriyal miyokardda ve en son olarak iletim sisteminde olmaktadır. Kardiyak tutulumun derecesi lif başına biriken demir miktarına ve tutulan lif sayısına bağlıdır. Kalpte demir birikmesi hipertrofiye, genişlemeye ve miyakardiyal fibrozise yol açmaktadır. Talaseminin kardiyolojik komplikasyonları aneminin ve demir yüklenmesinin etkilerine kısıtlı değildir. Talasemili hastaların bazıları miyokardite ve kronik pulmoner hipertansiyona bağlı sağ kalp yüklenmesine eğilimlidir. Splenektomi yapılan hastalarda 17

26 pulmoner hipertansiyon riskinin artmış olduğu gösterilmiştir. Beta talasemi majörlü çocuklar nükseden perikardit ataklarına eğilimlidir. Kardiyak hastalık yetersiz transfüzyon yapılan ve yetersiz şelasyon tedavisi alan, yetersiz şelasyon ile birlikte yüksek hemoglobin düzeyini sürdüren ve özellikle de hepatik demir konsantrasyonu 15 mg/g üzerinde olan 15 yaşından büyük hastalarda beklenmektedir (55). Genellikle diğer organlarda belirgin demir birikimi olmadan kalbe ait klinik bulgular ortaya çıkmamaktadır (71, 72). Ancak son yıllarda hepatik demir yükü ile kardiak demir yükünün parallel gitmediğini gösteren yayınlar ağırlık kazanmaktadır (73). Klinik bulgu verdikten sonra ise kalpte geri dönüşümsüz değişiklikler oluştuğu için hastalar kısa sürede kaybedilmektedir. Kalp yetmezliği gelişen hastaların yarısından fazlasında yetmezlik geliştikten sonra beklenen yaşam süresi 3 aydan azdır ve üçte biri ölür. Tanının subklinik evrede konulması oldukça değerli olacaktır. Bu nedenle 10 yaşını geçmiş tüm hastalarda düzenli aralıklarla telekardiyografi, ekokardiyografi, 24 saatlik Holter monitorizasyonu ve egzersiz radyonüklid sineanjiografi ile kardiyak durum değerlendirilmelidir. Ekokardiyografi miyokardda demir yüklenmesini göstermede yararlıdır. Miyokard dokusundaki demirin görüntülenmesinde magnetik rezonans görüntülemenin yararlı olduğu da bildirilmiştir. Hastanın transfüzyon sayısı, seri serum ferritin düzeyleri, şelasyon tedavisine uyum ve hepatik demir konsantrasyonu birlikte değerlendirildiğinde miyokard tutulumu hakkında oldukça belirleyici bilgi sağlar. Fonksiyon bozukluğu saptanan hastalarda daha yoğun şelasyon tedavisi ile kalp fonksiyonlarında düzelme sağlanabilmektedir (74-77) Hepatik komplikasyonlar (56) TM li genç erişkinlerde karaciğer hastalığı morbidite ve mortalitenin yaygın sebeplerinden birisidir. Karaciğer hastalığının oluşumunda transfüzyon ve artmış emilime bağlı demir aşırı yükü, viral hepatitler yer alır. Demir, fibrozis ve siroza ilerleyen hücre hasarına neden olur. Demir, viral hepatitlerin etkisini arttırabilir ve alkol gibi diğer faktörler karaciğer hasarının oluşumunda arttırıcı etkiye sahip olabilir. Karaciğer biyopsisi, vücut demir depolarının ölçümü ve karaciğer hasarının saptanması bakımından değerli bilgi verir. Yeterli şelasyon tedavisi almayan hastalarda karaciğer fibrozisi demir aşırı yükünün kaçınılmaz sonucudur. Karaciğer fibrozisi çocukluk çağında gelişir ve yaşamın ikinci dekadında aşikâr siroza ilerler. Safra taşları sıklıkla ortaya çıktığı için beta talasemi majörlü hastalarda tıkayıcı sarılık kliniği olabilir. Beta talasemi majörlü hastalarda hepatomegali olabilir. Büyük ve hassas karaciğer altta yatan hepatit olabileceğini akla getirmelidir. 18

27 Hepatit B virüsü (HBV) esas olarak kanla bulaştığı için, transfüzyon bağımlı talasemik çocuklar risk altındadır. Günümüzde HBV infeksiyonunun sıklığı, tarama ve aşılama yapılabilen ülkelerde düşük olsa bile önlem alınmayan bazı ülkelerde halen HBV hepatiti sık görülmektedir. TM li hastalarda hepatit C virüs (HCV) prevalansı Kıbrıslı Türklerde %11,7, Malezya ve Çin de % 30 ve İtalya da % 75 civarında bildirilmiştir (55). HCV infeksiyonu bakımından talasemi majörlü hastalar büyük risk altındadır. HCV infeksiyonu genellikle sarılık bulgusu vermediği için ekseri yüksek serum transaminaz düzeylerinin taramada tespiti ile saptanır.transfüze edilecek eritrosit süspansiyonlarının HBV ve HCV açısından taranması, tanı anında hastaların HBV ye karşı aşılanmaları prognoz açısından çok önem taşımaktadır (78) Kemik hastalığı (56) Bu hastalardaki iskelet değişiklikleri kemik iliği kavitesinin genişlemesi ve kemik korteksinin incelmesine bağlı olarak gelişmektedir. En erken değişiklikler el ve ayaklarda olup metakarp, metatars ve falankslarda dikdörtgen ve konveks bir görüntü oluşur. En belirgin değişiklikler kafa ve yüz kemiklerinde oluşur. Maksiller hipertrofi, dental deformite, maloklüzyon, frontal ve zigomatik kemiklerin büyümesi kaba yüz görünümünü oluşturur (43) lı yılların ortalarında hipertransfüzyon rejimlerin uygulanmaya başlanması ile birlikte büyük iskelet deformiteleri önemli ölçüde önlenmiştir. Kemik iliği genişlemesi, küçük travmalar sonrası ya da spontan kemik kırıkları, yetersiz drenaja bağlı nükseden sinüzit atakları gözlenmiştir. Morbiditeye eşlik eden osteoporoz büyük talasemik hastalardaki büyük sorunlardan biridir (79). İyi tedavi edilen talasemi majör hastalarında osteopeninin varlığı 1995 te Giardina ve Goni ve ark. tarafından açıklanmış olup bu hastalarda osteoporozun ciddiyeti ve yüksek insidensi son zamanlarda anlaşılmıştır (80-82) Talasemide endokrin bozukluklar Kronik demir birikimine ikincil endokrin bozukluklar, özellikle Hb miktarlarını 10,5-11 g/dl üzerinde tutmaya yönelik düzenli transfüzyonların uygulandığı, ancak beraberinde etkili dozda şelasyon yapılamayan olgularda sık olarak görülmeye başlamıştır (55). Genellikle hastalar 10 yaşını geçtikten sonra ortaya çıkmaktadır (83-85). Bu hastalarda en sık ölüm sebepleri kalp yetmezliği ve karaciğer yetmezliği iken modern tedaviyle yaşamın daha uzun sürmesi endokrin fonksiyon bozukluğunun önemini arttırmıştır (86). 19

28 Beta talasemi majörlü hastalarda endokrinopatilerin geliştiği iyi bilinmektedir. Aydınok ve ark. (87) talasemi majörlü hastaların % 60 ında, Güler ve ark. (88) % 73,9 unda endokrin anormallikler bildirmişlerdir. Kronik anemi, hipoksi ve aşırı demir yükü bu durumun sorumlusu olarak değerlendirilir (89). Talasemili hastaların otopsi incelemelerinde hipofiz, tiroid, paratiroidler, sürrenal ve gonadlarda demir birikimi ve fibrozis ile karşılaşılmaktadır (72) Beta talasemi majörde bozulmuş glukoz toleransı ve diyabet Talasemide komplikasyonlardan en sık görülen endokrin organlarla ilgili olanlardır. Diyabet, hipogonadizmden sonra en sık görülen endokrin komplikasyonlardan biridir. Diyabet sıklığı % 2,3-24 arasında bildirilmektedir (90-92). Glukoz metabolizmasının prevalansı ve ciddiyeti farklı serilerde değişir; bunun en önemli sebepleri serilerde değişen transfüzyon miktarı, şelasyon tedavisine uyum, hastalığın ciddiyeti, hastalığın komplikasyonları ve yaştır (93, 94). Talasemik hastalarda diyabetin gelişimi başlıca pankreatik adacıklarda demir depolanmasının toksik etkilerine bağlı insülin eksikliği yüzündendir fakat başlıca karaciğer fonksiyon bozukluğu, bazı ilaçlar ve özellikle de hormonlar gibi diğer faktörler ile etkilenebilmektedir (95, 96). İnsülin direnci ve hiperinsülinemi diyabet başlamadan önce görülen bulgulardır. Glukoza beta hücre yanıtının normal olduğu koşullarda karaciğerdeki demir yüküne bağlı insülin klirensinin azalması hiperinsülinemi ile sonuçlanabilir. Diğer taraftan talasemide periferik insülin direncinin varlığı gösterilmiştir. Periferik insülin direncinde glukoz düzeylerinin normal sınırlar içinde sürdürülmesi hiperinsülinemi ile sağlanmaktadır (90, 97, 98). Beta hücre hasarı, bozulmuş glukoz toleransı ve diyabetin bir başka nedenidir. Beta hücre hasarı insülin salgılanmasını azaltır. İnsülin salgılanmasında azalma hiperinsülinemik dönemi izler. Serbest oksijen radikallerinin doku hasarına yol açtığı bilinmektedir. Demir serbest oksijen radikal üretiminde önemli rol oynar (99). İlerleyici beta hücre fonksiyon kaybında, beta hücrelerinin erken dönem aşırı fonksiyonu ve serbest oksijen radikallerinin doku hasarı sorumlu tutulmaktadır (90, 97, 98) Hipotiroidi Tiroid bezi ve hipofiz-tiroid aksına ait bozukluklar talasemi majörlü hastaların klinik izlemi sırasında karşılaşılabilecek endokrin komplikasyonlar içinde yer almaktadır. Özellikle 20

29 yaşamın ikinci dekadında ortaya çıkmakta ve genellikle demir birikimine ikincil diğer komplikasyonlarla birlikte gitmektedir (83, ). Serum ferritin konsantrasyonu ile tiroid fonksiyon bozukluğu arasında kuvvetli bir ilişki olduğu saptanmıştır (82). Talasemik hastalarda çeşitli derecelerde tiroid bozuklukları gelişebilir. Klinik olarak hastaların büyük bölümü ötiroid görünmekle birlikte hormonal inceleme yapıldığında fonksiyon bozukluğu belirlenebilmektedir. On yaşın üzerindeki hastalarda %50 ye varan oranlarda primer hipotiroidinin varlığı gösterilmiştir. Bunların büyük kısmı bazal tiroid hormonlarının normal olduğu, tirotropin salgılatıcı hormon yanıtı ile tanınabilen subklinik primer hipotiroididir ( ). Ülkemizde yapılan çalışmalarda talasemik hastalarda subklinik ve kompanze hipotiroidizm prevalansını sırasıyla Aydınok ve ark. (87) % 16, Turgut ve ark (105) % 27, Güler ve ark. (88) % 30,4, Tutar ve ark. (106) % 47,6 bildirmişlerdir. Hipotiroidinin klinik özellikleri sinsi olduğu için bu komplikasyonu düşünmek çok önemlidir (55) Hipoparatiroidi TM li hastalarda paratiroid bezlerine ait komplikasyonlara daha az rastlanmaktadır. Her ne kadar semptomatik paratiroid hastalığı nadir olsa da özellikle yaş üzerindeki hastalarda sıklıkla hipokalsemi ve hiperfosfatemi saptanmaktadır ( ). Erken bulgular asemptomatik olabilmektedir veya nöromüsküler irritabilite, parmaklarda ve ayaklarda, yüzde uyuşma ve karın ağrısı olabilmektedir. Akut irritabilite, duygusal değişiklik, hafıza bozukluğu, letarji ve konvülziyon talasemide nadiren görülür. Teşhis hipokalsemi ve hiperfosfatemi ile birlikte düşük plazma parathormon düzeyi ile kolaylıkla konulmaktadır. Pratico ve ark. (110) tarafından 113 transfüzyon yapılan hastada subnormal parathormon düzeyleri % 12,4 gösterilmiş ve subklinik hipoparatiroidizmin nispeten yaygın olduğu gösterilmiştir Adrenal yetmezlik Talasemik hastalarda adrenal bezde demir depolanması başlıca mineralokortikoid üretiminin olduğu zona glomerülozadadır. Ancak, ileri yaşlarda zona fasikülatada da birikme olabilmektedir (111). Hastalarda genellikle bazal kortikotropin hormon ve uyarı testlerine glukokortikoid yanıtları normaldir (85, 112, 113). Yaş ilerledikçe uyarılara glukokortikoid yanıtları küntleşebilir (114). Bunun yanı sıra gerek bazal gerekse kortikotropin hormon uyarısına dehidroepiandrosteron sülfat yanıtlarında düşüklük bildirilmiştir. Bu durum yetersiz adrenarşa yol açarak ikincil cinsiyet karakterlerinin oluşumunu engelleyebilecektir (62). 21

30 Cinsel gelişmede gecikme Gecikmiş puberte ya da puberte yokluğu TM de en yaygın endokrin bozukluktur. Kattamis ve ark. (115) tarafından yapılan çalışmada hastalarda hipogonadizm oranı % 42 olarak bulunmuştur. Türkiye den Aydınok ve ark (87) gonadal fonksiyon bozukluğu prevalansını % 47 olarak bildirmiştir. Puberte yetmezliği ya da puberte durması kız ve erkek hastaların takriben % 50 sinde oluşmaktadır. İkincil amenore kız hastaların % 23 ünde, puberte durması erkeklerin % 16 sında ve kızların % 13 ünde, adet düzensizliği kızların % 13 ünde bildirilmiştir (55). Pubertal yetmezlik bu hastalarda başta büyüme geriliği olmak üzere, kozmetik ve psikososyal sorunlara ve doğal olarak üreme kapasitesinin olmamasına yol açmaktadır. Yeni tedavi rejimleri ile transfüzyon yapılan hastalarda cinsel olgunlaşma yetersizliği demir toksisitesinin ilk belirtisi olarak karşımıza çıkmaktadır (55). Olguların büyük kısmında defekt hipotalamus-hipofiz aksında olmakla birlikte hormonal patolojinin düzeyi olgudan olguya değişiklikler göstermektedir. Bu nedenle pubertal yetmezlik gösteren hastalarda uygulanacak tedavi fonksiyon bozukluğunun yerine göre yapılmalıdır. Ancak, her şeyden önce bu komplikasyon gelişmeden önce önlenmelidir, çünkü geliştikten sonra yapılan yerine koyma tedavisi ile tam pubertenin yerleştirilmesi olguların çoğunda başarılamamaktadır. Bu nedenle şelasyon tedavisinin erken yaşlarda düzenli olarak başlanması normal pubertenin sağlanabilmesi için en önemli şart olarak görülmektedir. Bunun yanı sıra çinko tedavisinin erken yaşlardan başlanarak tedaviye eklenmesinin hem fiziksel gelişmeyi hem de gonadal fonksiyonları düzelteceği düşünülmektedir (88, ). Tedavi imkanlarının iyileşmesi sonucunda talasemi hastalarının ömrünün uzaması, hipotalamopitüiter aksın korunmasını daha önemli hale getirmiştir. Bunun için de fertilite başarılabilmiştir (55) Talasemi majörde büyüme geriliği İyi tedavi edilmeyen TM li hastalarda büyüme geriliği kaçınılmaz bir bulgu olmaktadır. TM hastalarında büyüme geriliği Türkiye de yapılan çalışmalarda % 33 olarak bulunmuş (87, 120). Günümüzde uygulanan modern tedavi yöntemleri ile hastaların normal büyüme eğrilerinden sapmaları 9-10 yaşından sonra başlamakta ve pubertal yaşlara gelindiğinde iyice belirginleşmektedir. TM hastalarında boy kısalığının sebepleri karışık olup bunlar arasında birçok faktör bulunmaktadır (115, 116). 22

31 İnfeksiyonlar (55) Talasemik çocuklarda en ciddi infeksiyonlar pnömoni, perikardit, menenjit, peritonit ve osteomyelittir. Pnömoni ve septiseminin splenektomiye eşlik ettiği ve yeterli ortalama hemoglobin düzeyini sürdüren hastalarda bu infeksiyonların görülmediği gösterilmiştir. Koruyucu penisilin ve aşılama pnömokok, meningokok ve Hemophilus influenzae görülme sıklığını azaltmıştır. Talasemik hastalarda Yersinia spp. ile ciddi infeksiyonlar bildirilmiştir. Donörlerin HIV açısından dikkatli taraması yapılmadıkça kan transfüzyonu yapılan talasemi majörlü hastalarda HIV infeksiyonu görülme sıklığı artacaktır. Sıtmaya karşı talaseminin koruyucu etkisi istatikseldir; talaseminin hiçbir şekli infeksiyona karşı tam olarak korumaz. Kronik sıtma anemiyi arttırır, splenomegalinin derecesini de arttırabilir. Endemik bölgelerde kan vericilerinde kronik sıtmanın yüksek sıklığı kaçınılmazdır Diğer komplikasyonlar (55) Demir yükü olan talasemik hastalarda düşük askorbik asid düzeyleri saptanmıştır. Askorbik asidin dokularda fazla demirle ilişkili olan kompleks serbest radikal hasarını önlemek için kullanıldığı düşünülmektedir. Demir yüklü hastalarda klinik skorbüt ender olsa da askorbat eksikliğinin desferoksamin gibi şelatör ajanlara yanıtın azalmasına neden olduğu gösterilmiştir. Beta talasemide E vitamini eksikliği uzun süredir bilinmektedir. Düşük vitamin E düzeyleri emilim ya da metabolizmadaki primer noksanlıktan ziyade E vitamininin antioksidan olarak tüketildiğini göstermektedir. Talasemik hastaların serum magnezyum ve çinko düzeyleri düşük bulunmuştur. Belirgin düşük magnezyum düzeyleri kalp fonksiyonları üzerinde olumsuz etki yapabilir. Çinko eksikliği büyüme geriliğini arttırabilmektedir. Hiperpigmentasyon ve bacak ülserleri talasemik hastalarda görülebilmektedir. Akciğerlerde demir depolanması pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül genişlemesi ve kalp yetmezliğine neden olabilmektedir. Küçük hava yolu tıkanılığı, aşırı havalanma, hipoksemi gibi bir takım işlevsel anormallikler bildirilmiştir. Talaseminin nöromüsküler komplikasyonları yaygın değildir. Bu komplikasyon şiddetli iskelet bulgularına eşlik edebilir. Sensoryonöral işitme kaybı yetersiz kan transfüzyonu yapılan talasemik hastalarda gözlenmiştir. Çeşitli nörolojik sendromlar hematopoetik hücre hiperplazisiyle sıkışmayı takiben görülebilmektedir. 23

32 Yetersiz transfüzyon yapılan beta talasemik hastalarda kemik iliğinde eritrositlerin hızlı yıkımı nedeniyle hiperürisemi oluşur. İkincil gut ve gut artropatisi bildirilmiştir. Bu komplikasyonlar iyi transfüzyon yapılan hastalarda nadir görülür. Yapılan çalışmalarda kronik hastalığı olan çocuklardakine benzer davranış, kişilik bozukluğu, depresyon ve anksiyete gibi psikolojik sorunlar ortaya konmuştur. Psikolojik destek tedavisi yararlı görünmektedir Talasemide tedavi Talasemi minör hastalarının çoğunda genellikle herhangi bir şikayet yoktur, ancak oral folik asit tedavisi önerilmektedir. Bu hastalarda genetik danışmanlık önemlidir. TI da tedavi her olgu için ayrı ayrı tartışılmalıdır. Bazı merkezlerde deformitelerin gelişmesini önlemek için talasemi intermediada talasemi majorde olduğu gibi transfüzyon önerilmektedir. Transfüzyona 5-6 veya daha ileri yaşlarda başlanacak olursa izoimmun hemolitik anemi geliştirme oranının erken transfüzyon başlanan gruptakilere oranla daha yüksek olacağı hatırda tutulmalıdır (121). Bu şekilde eritropoietinin tetiklediği eritroit hiperplazi kontrol altına alınarak talasemiye bağlı kemik komplikasyonları engellenir. Ayrıca normal büyüme ve cinsel gelişim sağlanır. Bu hastalarda ortalama transfüzyon ihtiyacı 3-5 hafta aralarla 1-3 ünitedir (122). Demir birikiminin, kemik iliği hiperaktivitesi sonucu, gastrointestinal demir emiliminin artışı ile ilişkili olduğu TI olgularında, TM olgularına göre demir daha yavaş birikime uğrar (22, 123). Serum ferritin düzeyleri ise TI olgularında vücut demir birikimini yansıtmada yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, serum ferritin değerleri g/L bulunan olgularda karaciğer demir düzeyinin ölçümü önerilir. Karaciğer demir yoğunluğu >7 mg/g kuru karaciğer ağırlığı üzerinde olan olgularda demir şelasyonu başlatılır. Bu olgularda demir birikiminde azalma çok daha hızlıdır ve Desferrioksamin (DFO) şelasyonu (25-35 mg/kg/g x2-3/hafta) nadiren 18 aydan daha uzun süre gereklidir. Deferipron un (DFP) talasemi intermedia olgularında vücut demirini etkin bir şekilde azaltmada başarılı olduğu gösterilmiştir (22, 124). TI olgularında DFP ve Deferasirox un standart dozlarından daha düşük dozlarda ve yakın monitorizasyonla uygulanması önerilir (22). Homozigot ß-talasemi patofizyolojisi başlıca anemi, demir yükü ve demirin toksik etkilerine dayanmaktadır (121, 125). Bu patofizyoloji temelleri, tedavinin temel prensiplerini de oluşturmaktadır ( ): 24

33 1. Anemiyi önlemek: Transfüzyon sağaltımı 2. Demir yükünü azaltmak: şelasyon sağaltımı 3. Splenektomi 4. Komplikasyonların tedavisi 5. Psikolojik destek Transfüzyon sağaltımı Kan transfüzyonu ile derin anemi düzeltilir, dokulara, işlevlerini sağlıklı sürdürebilmeleri için yeterli oksijen sağlanmış olur. İdeal bir kan transfüzyonu; hastanın ABO ve Rh grupları (olanaklı ise subgrupları da) uygun, yedi günden fazla beklememiş, viral belirteçleri (HBV, HCV, HIV) çalışılmış, eritrosit süspansiyonu kullanımıdır (9). Hastaya verilecek miktar ve ne hızda verileceği hastanın yaşına, klinik durumuna, transfüze edilecek üründeki koruyucu maddeye, vericinin hematokriti ve hedef hemoglobine göre belirlenir. Transfüze edilecek olan eritrosit süspansiyonun hematokriti % 75 civarında ise, Hb düzeyini 1 g/dl artırmak için 3 ml/kg eritrosit süspansiyonu gerekir. Genelde ml/kg eritrosit süspansiyonu önerilmektedir. Kardiyomyopatili ya da Hb 5 g/dl altında olan hastalarda eritrosit süspansiyonu 5 ml/kg verilmeli ayrıca transfüzyon sırasında 1-2 mg/kg Furosemid uygulanmalıdır. Splenektomi yapılmamış hasta ortalama olarak her yıl kilogramı başına 180 ml, splenektomi yapılmış hastalar ise 133 ml saf eritrosit ihtiyacı duyarlar. Bir hastanın tam olarak ne kadar kan ihtiyacı olduğunu hesaplamak için değişik tablolar ve grafikler kullanılmaktadır (129). Hastanın hemoglobin değeri; 9,5 g/dl nin altında, transfüzyon sonrası 13,5 g/dl üzerinde olmamalı, ortalama g/dl de tutulmalıdır. Eritrosit süspansiyonu hastanın gereksinimine göre, 2-4 hafta aralıklarla, ml/kg ve 2-5 ml/kg/saat hızında ve kesinlikle hasta başı ya da laboratuar tipi lökosit filtreleri ile uygulanmalıdır (9). Transfüzyon rejimleri hastanın hemoglobinini transfüzyon öncesi 9-10 g/dl olacak şekilde hipertransfüzyon rejimleri veya 11-11,5 g/dl olacak şekilde süper transfüzyon rejimleri şeklinde olabilir. Ilımlı transfüzyon rejimi ile transfüzyon miktarı 143 ml/kg/yıl dan 104 ml/kg/yıl a, ferritin değerleri ise 2448 den 1515 ng/dl ye düşmektedir. Bunun sonucunda hastalarda; kemik iliğinde en az genişleme, normal büyüme ve artmış fiziksel aktivite, dalakta genişleme olmaması veya minimal olması beklenmektedir (129, 130). Transfüzyon rejimlerinin etkinliğini göstermede solubl transferin reseptörleri önemli göstergedir. Özellikle de eritropoezisin baskılanmanıp baskılanmadığını göstermesi açısından önemlidir. Ilımlı rejimlerin supertransfüzyonlara göre farkı olmadığı yayınlanmıştır (43). 25

34 Yapılan çok merkezli çalışmalarda yaz aylarında hastaların transfüzyon öncesi Hb değerleri düşük bulunmuştur. Nedeni hem hastaların hemodilüsyonları hemde kan bağışçılarının iklime bağlı Hb değerlerinin düşüklüğüdür ( ). Günümüzde, talasemi major tedavisinde çoğunlukla hipertransfüzyon tedavi rejimi uygulanmaktadır (18, 43, 122, 133). Hipertransfüzyon uygulaması transfüzyon öncesi hemoglobini 9-10 g/dl arasında tutmak için kullanılmaktadır. Transfüzyon sonrası hemoglobin haftada 1 g düştüğü için 3-4 haftada bir 15 cc/kg eritrosit süspansiyonunun transfüzyonu gerekmektedir. TM li hastalarda transfüzyon tedavisine teşhis konulduktan sonra ve Hb düzeyi 7 g/dl altına düştüğünde başlanması gerekmektedir (132). Hipertransfüzyon tedavisinde amaç, yeterli kan transfüzyonu ile etkin olmayan eritropoez sonucu gelişen aşırı intramedüller ve ekstramedüller hematopoezi baskılamak ve doku hipoksisini engelleyecek yeterli oksijenizasyonu sağlamaktır (18). Hipertransfüzyon sonucu büyüme ve gelişme artar, ekstramedüller hematopoez, yüz ve iskelet anormallikleri, barsaktan aşırı demir emilimi, splenomegali ve hipersplenizm gelişmesi azalır, komplikasyonlar azalır ya da daha geç ortaya çıkmaktadır (132). Hipertransfüzyon tedavisinin en önemli komplikasyonu hemokromatozisdir (18). Transfüzyon öncesi periferik yaymada her 100 beyaz küre sayısına karşılık çekirdekli eritrosit sayısı 5 in altında ise, normal gelişme sağlanmış ise, yıllık kemik grafileri takibinde kemik iliği alanı genişlememiş ise transfüzyon uygulaması başarılıdır (129) Yıllık Transfüzyon izlemi Her defasında verilen eritrosit süspansiyonu (ES) miktarı, her transfüzyon öncesi ve sonrası Hb düzeyi kayıt edilir. Hb değerinde dalağı alınmamış hastalarda 1 g/dl/hafta, dalağı alınmış hastalarda ise 1,5 g/dl/hafta düşme beklenir. Eğer hemoglobin daha fazla bir hızla düşüyorsa şu nedenler araştırılmalıdır: 1. Eritrositlere karşı alloimmunizasyon 2. Hipersplenizm ve/veya hepatomegali 3. Kanın kalitesinde yetersizlik (eritrositlerin yaşam ömrü kısa) 4.Kanama (Örn. gastroentestinal sistemden) 5.Enfeksiyona bağlı eritrosit yıkımının artması (Örn. sıtma) Ayrıca yıllık ortalama Hb düzeyi kayıt edilir, ES miktarı ml/kg hesaplanır, eğer 200 ml/kg/yıl aşmış ise nedeni araştırılmalıdır (132). 26

35 Talasemi transfüzyonunda yenilikler (129) 1. Neosit transfüzyonu: 1980 li yıllardan beri genç eritrosit transfüzyon çalışmaları sürmektedir. Amaç total eritrosit kitlesini azaltmak ve Hb düzeyini uzun süreli korumaktır. Çalışmalarda transfüzyon aralığının % 25 kadar uzadığı ve böylece demir yükünün de aynı oranda azaldığı gösterilmiştir. Son yıllarda aferez cihazları ile konsantre neosit elde etme olanakları araştırılmaktadır. 2. Exchange transfüzyon: Son yıllarda orak hücreli anemide uygulanan otomatik aferez cihazları ile TM li ve TI lı hastalarda da uygulanmaya başlamıştır. Düzensiz transfüzyon alan veya transfüzyona bağımlı olmayan talasemi intermedialı hastalarda Hb değerlerini artırarak doku oksijenasyonunu artırmak ve Hb F düzeyini azaltmak amacı ile yapılmıştır. Exchange transfüzyon yapılan hastalarda transfüzyon aralığı 3-5 haftadan 6-8 haftaya uzamıştır. Hasta grubu iyi seçilerek uygulanmalıdır. 3. Aferez yöntemi ile 2Ü Eritrosit transfüzyonu: Hematokrit düzeyi % 40 üzeri olan gönüllü donörlerden 2Ü ES (400ml) elde edilerek hastaya vermek mümkün olmaktadır. Bu yöntemle eritrosit kaybı olmadığı gibi gereksiz komponent tüketimi önlenmekte ve komponent ayırma işlemlerine göre daha ekonomik olmaktadır (65). 4. Yapay kan: Son yıllarda laboratuar ortamında yapay Hb yapımları ve oksijen taşıyıcılar üzerine çalışmalar yapılmaktadır. Nedeni ise özellikle askeri durumlarda çok miktarda kan gereksinimi, HIV ve benzeri virüs riski ve kan bağışcılarının yetersizliğidir. Yapay kanın avantajları; acil odalarında ve ambulanslarda kullanacak durumda bile hazır olması, virus bulaştırma riskinin olmaması, kan grub tipinin olmaması ve hemen uygulanabilmesi ve alıcıda immün sistemi etkilememesidir. Bu amaçla hemoglobin kaynaklı ve perflorocarbon kaynaklı kan yerine geçen maddeler üzerine çalışmalar yapılmaktadır. Hb kaynaklı olanların insan, hayvan veya rekombinant kaynaklı olanları vardır. Yüzeyi modifiye edilmiş Hb, cros-linked Hb ve polimerize Hb bunlara örnektir (133). Son yıllarda transfüzyon sıklığını azaltmak için Hb F indükleyici maddeler üzerine çalışmalar yapılmaktadır (134). Beyaz arpa suyunun yıllık kan tüketimini % 25 civarında azalttığına dair yayınlar vardır (129) Demir şelasyonu TM olan hastalarda kan transfüzyonlarına ilave olarak intestinal demir emiliminin de fazla olması demir birikimini daha da artırmaktadır. TM de morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni hemokromatozistir. Bunun önlenmesi ve tedavisi için demir şelasyonu uygulanmaktadır (18, 122). 27

36 Demir birikimi, transfüzyona bağımlı splenektomisiz olgularda 0,5 mg/kg/gün ve splenektomili olgularda 0,4 mg/kg/gün kadardır. Vücudumuzda, biriken demirin atılması için düzenleyici hiçbir mekanizma yoktur. Transfüzyonlarla kazanılan demir ilk olarak, göreceli zararsız olduğu, kemik iliği ve retikuloendotelial sistem (karaciğer ve dalak) makrofajları tarafından depolanır. Retikulo endotelial sistemin g civarında olan depolama kapasitesi aşılınca, demir makrofajlardan plazma TF ne verilir ve oradan da parankimal hücrelere girerek doku hasarına neden olur. Demir yüklü olgularda; Demir toksisitesinden sorumlu tutulan parankimal labil demir havuzu, TF ne bağlı olmayan plazma demiri (non transferrin bound iron; NTBI) Retikuloendotelial sistemde eritrosit katabolizmasından salınan demir, demir şelasyonunun başlıca hedeflerini oluşturur. Demir şelasyon tedavisinin amacı; demir yükünü, toksik etkisinin olmadığı, güvenli doku demir seviyelerinde sürdürmek ve bu amaca ulaşılıncaya kadar aşırı demiri detoksifiye ederek, organizmayı demir toksisitesinden korumaktır (22, 121, 134, 135). Demir yükünün saptanması: Optimum demir şelasyon tedavisini sürdürülebilmesi için, vücut demir yükünün doğrulukla saptanması gerekir. Bu amaçla demir birikiminin direk ve indirek göstergelerinden yararlanılır. Serum Ferritin: Vücut demir depolarının en sık kullanılan indirek göstergesidir. Normal olarak ferritin düzeyleri, depo demirinin azalması ile düşüş gösterirken depo demir birikimi ile beraber artış gösterir; TI ve karaciğer hastalığında vücut demir yükünü doğrulukla yansıtmayabilir. Uzun süreli ferritin izlemi, vücut demir yükündeki dalgalanmalarla ile ilgili fikir verecektir. Demir şelasyon sağaltımıyla serum ferritin düzeylerinin µg/ml düzeyinde sürdürülmesi hedeflenmektedir. Talasemi olgularında vücut demir yükünün monitorizasyonu için, serum ferritin düzeyleri 3-4 ay aralarla, yılda 3-4 kez ölçülmelidir (22) Karaciğer demir yoğunluğu Vücut demirinin büyük bölümü karaciğerde depolandığından, karaciğer demir yoğunluğunun, vücut demir yükünün en güvenilir göstergesi olduğuna inanılır. Karaciğer biyopsi preperatında demirin atomik absorbsiyon veya emisyon spektrometri (AAS, AES) ile kimyasal ölçümü sağlanabilir (135). Ancak biyopsi materyalinin 0,4 mg kuru karaciğer ağırlığından daha küçük olduğu örneklerde demir göreceli yüksek bulunur. Ayrıca, orta veya şiddetli karaciğer fibrozisi varlığında, fibrotik bantlara düşen biyopsi örneğinde demir yanıltıcı olarak düşük bulunabilir (136). Bu yüzden, karaciğer demirini doğrulukla ölçen noninvaziv bir teknik tercih nedenidir. Her nekadar, Super-conducting Quantum Interference 28

37 Device (SQUID), karaciğer demir yoğunluğunun doğrudan ölçümü için başarılı, non-invaziv bir teknik olarak kabul edilmekteyse de çok pahalı ve uygulaması zor bir teknolojidir. Bu nedenle yaygın klinik kullanıma uygun değildir. Magnetik rezonans görüntüleme (R2 MRI), 1,8 mg/g kuru karaciğer ağırlığı üzerindeki demir düzeylerini doğrulukla saptayan bir teknik olarak standardizasyon ve validasyonunu tamamlamıştır. Ancak MRI sekanslarının demir yoğunluğu için analizinin bir bedel ödenerek sağlanabilmesi, günümüzde daha yaygın kullanımını sınırlamaktadır. Karaciğer demir yoğunluğunun 3,2-7,0 mg/g kuru karaciğer ağırlığı düzeyinde korunması hedeflenmektedir (22) Kardiyak demir birikimi Talasemik olgularda, kalp demir birikimi ile ilişkili aritmiler ve kalp yetmezliği en sık ölüm nedenini oluşturmaktadır. Bu yüzden myokardial demir birikimini ölçen noninvaziv teknikler, kardiyak riski belirlemede yardımcı olabilir. Kardiak T2* MRI, gradient echo görüntülerle kalp demir yoğunluğunu saptamada standardize ve validiye bir yöntemdir. MRI T2* ın 20 milisaniye üzerinde bulunması, kalpte normal demir birikimini tanımlarken, milisaniye değerleri hafif, 8-14 milisaniye orta şiddette ve <8 milisaniye şiddetli demir yüküne karşılık gelmektedir. Nitekim kalp yetmezliği bulunan talasemik olguların çoğunda (%89 unda), kalp MRI (T2*) şiddetli demir birikimine işaret etmektedir. Buna karşın, karaciğer (R2 MRI) ve kalp demir birikimi (MRI T2*) arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Bundan öte, bazı olgularda, karaciğer demir yoğunluğu düşük iken şiddetli kardiyak demir birikimi gözlenmiştir. Serum ferritin, karaciğer demir yoğunluğu ve kardiyak fonksiyonlar (EF) arasında da anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (22, 137, 138). Tüm bu bulgular, serum ferritin seviyelerinin yanısıra, yılda 1 (en fazla 2) kez karaciğer ve 10 yaş üzerinde kalp demir yoğunluğu izleminin, demir şelasyon sağaltımının yönetiminde, demir yükünü güvenli optimum seviyelerde korumak yönünde, avantaj sağlayabileceğini göstermektedir (22). Demir şelasyonuna başlama; demir şelasyonu, düzenli transfüzyon 1. yılını doldurduğunda ve/veya transfüzyon sonrasında ve/veya serum ferritin 1000 g/l düzeyine ulaştığında başlatılır. Demir şelasyon kararında karaciğer demir yoğunluğunun saptanması koşul değildir. Biyopsi örneğinde biyokimyasal olarak veya günümüzde noninvaziv bir yöntem olarak tercih nedeni olan R2 MRI ile karaciğer demir birikimi >3,2 mg/g karaciğer kuru ağırlığı ise demir şelasyonu başlatılır (22). 29

38 Demir Şelatörleri ve Klinik Kullanımı İdeal demir şelatörü; Fe+3 afinitesi ve spesifisitesi yüksek Metabolizması yavaş Şelasyon etkinliği yüksek Doku penetrasyonu iyi Demirin geri salınımına izin vermeyen Negatif demir dengesini sağlayan Sadece aşırı demiri uzaklaştıran, demir bağımlı enzim sistemleriyle etkileşmeyen Toksik olmayan, yan etkileri kabul edilebilir ve tolerabilitesi iyi kullanımı kolay demir şelatörüdür (22, 128). Desferroksiamin bu endikasyonda kullanılan en önemli ve en etkin demir şelatörüdür (9, 122). Desferroksamin (DFO), Desferal, Strepromyces pilosustan elde edilen heksadenate, Fe +3 e yüksek afinitesi olan bir şelatördür. 500 mg lık flakon (10 flk/kutu) 5 ml destile su ile sulandırılarak kullanıma hazırlanır. İnfüzyon pompasi ile 8-12 saatlik subkutan veya 24 saat sürekli intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Düzenli transfüzyon uygulanan vakalarda birinci yılın sonunda LIC>3,2 mg/g karaciğer kuru ağırlığı ise veya serum ferritin 1000µg/L ye ulaşan vakalarda DFO mg/kg/gün başlanması önerilir. DFO nun dozu ve uygulama sıklığı karaciğer demir yoğunluğu ve yaşa göre 25mg/kg dan 40-50mg/kg a kadar değişmektedir, haftanın en az 5 günü 8-12 saatlik infüzyon şeklinde uygulanması parankimal hücrelerde demir birikimini önleyebilmektedir (124, 128, 139). C vitamini; Demir depolarını mobilize ederek DFO ile daha fazla demir atılımına katkıda bulunur. Bu amaçla sadece DFO infüzyonuna başlamadan hemen önce 200 mg p.o alınır. Ancak, DFO infüzyonundan bağımsız C vitamini kullanılmasından kesinlikle kaçınılmalıdır. Çünkü mobilize olan demir serbest radikal reaksiyonu yaratarak zararlı olabilir (22). Kan transfüzyonu ile eş zamanlı i.v. DFO infüzyonu; Yüksek demir yüklü (ferritin >2000µg/L) olgularda kan transfüzyonlarıyla eş zamanlı olarak aynı sürede ve aynı damar yolundan (aynı setten), 40mg/kg DFO (total 1-2gr), 100cc isotonik sodyum içinde, i.v. infüzyon yoluyla verilir. Bu şekilde DFO infüzyonunun gaita ile demir atılımını arttırdığı bildirilmektedir (22). 30

39 Deferoxamine (Desferal ); S.c, i.v. yolla uygulanır. Yarılanma ömrü 20 dakikadır. Demir atılımı idrar/dışkı iledir mg/kg/gün dozunda kullanılır (128) İzlemi: Odiometri, göz muayenesi yılda bir, Serum ferritin düzeyi 3 ayda bir, Karaciğer demir yoğunluğu yılda bir, Kalp demir yoğunluğu 10 yaş üstünde yılda bir kez bakılır. Avantajları: Uzun süreli deneyim, Etkin olması, Devamlı infüzyon ile kardiyak disfonksiyonda iyileşme yapması, Deferiprone ile kombine kullanılabilir olmasıdır (128,140). Dezavantajları: Desferoksamin uzun süre ya da yüksek dozda verildiğinde ya da yeterli aşırı demir yükü olmadan desferoksamin verildiğinde toksik etkiler daha fazla görülür. Ayrıca, verilen desferoksamin miktarına göre atılabilir demir yetersiz olduğunda desferoksamin toksisitesi artabilir (18). İnfüzyon yerinde şişlik, kaşıntı, kızarıklık yapması Anafilaktoid reaksiyonlara yol açması, Parenteral uygulanması, Uyum sorunu oluşturması,.göz üzerine toksik etkileri olması (Katarakt, görme alanı ve görme keskinliğinde azalma, gece körlüğü), İşitme kaybı yapması, Metafizyal displazi yapması, Yersinia enfeksiyonuna yatkınlık dezevantajlarını oluşturur. Diğer istenmeyen etkiler; ateş, kas ağrısı gibi jeneralize reaksiyonlar tanımlanmıştır. Nadiren anaflaktik reaksiyonlar gözlenmiştir (18, 22, 128). DFO nun, demir ile birlikte, çinko gibi vücuttaki diğer mineralleri de bağlayarak atılmasına neden olduğu gösterilmiştir (141). 31

40 Deferiprone (L1,DFP, Ferriprox ); 1987 den beri birçok klinik çalışmada araştırılmış oral bir demir şelatörüdür da Avrupa komisyonu Ferriprox adıyla ilaca lisans vermiştir. Ülkemizde Mayıs 2004 de piyasaya verilmiştir: DFP 500 mg, bölünebilir tablet formunda bulunmaktadır (22, 128, 140, 142). Kullanma kriterleri şunlardır: Demir şelasyon endikasyonu olan TM ve TI lı olgularda: 1. DFO tedavisinin kontrendike olduğu veya DFO ile cidditoksisite gösteren olgular. 2. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) <%50 olan ve/veya kalp ritm bozukluğu bulunan olgular. 3. DFO tedavisine uyumsuz olan son 12 ayda önerilen DFO nin <%50 sini kullanan ve serum ferritin >2000 µg/l ve/veya karaciğer demir yükü >14 mg/g kuru karaciğer ağırlığı olan 5-6 yaş ve üzeri hastalarda kullanılır (128). Özellikleri: Ağızdan uygulanır. Yarılanma ömrü 2-3 saattir. Demir atılımı idrar yoluyladır. Doz, mg/kg/gün şeklinde uygulanır (22,128) İzlemi: Serum ferritin düzeyi 3 ayda bir, Kc demir yoğunluğu yılda bir, Kalp demir yoğunluğu 10 yaş üstünde yıllık, Tam kan sayımı haftada bir, ALT ayda bir bakılmalıdır.. Avantajları: Ağızdan kullanılması (3 dozda, tok karnına), Güvenilir olması, Kardiyak demiri uzaklaştırmada daha lipofilik ve daha küçük bir molekül olduğundan daha etkin olması, DFO ile kombine kullanılabilir olmasıdır (22, 128). Dezavantajları: Agranülositoz (nötrofil<0.5x10 9/L): DFP nun en ciddi yan etkisi agranulositozdur. Genellikle tedavinin ilk aylarında ve splenektomili olmayan olgularda daha sık tanımlanmaktadır. Kontrol absolü nötrofil sayısı <0,5 x 109/L ise DFP sonlandırılır ve bir daha başlanması önerilmez. Nötropeni (<1.5x10 9/L)(saptanırsa ilaç hemen sonlandırılır). 32

41 75 mg/kg/gün dozda tüm hastalarda etkili olmayabilir. Eklem ağrıları ve artrit yapar. Gastrointestinal sistem şikayetlerine neden olur. Kullanılmayacağı durumlar: 6 yaş altında Nötropeni <1.5x10º/L saptanırsa Trombositopeni varsa Hamilelik ve emzirme döneminde kullanılmaz (22, 128). DFO ve Deferipron kombine kullanımı: DFP hücrelere kolayca girer, Fe bağlar ve kan dolaşımına getirip DFO e aktarır, serbest kalan DFP yeniden demir bağlamak üzere hücrelere geri döner. Bu shutle hipotezi olarak adlandırılmaktadır (128, 143). Deferipron akşamdozu, Desferal infüzyonu başladıktan 1 saat kadar sonra ve Deferipron sabah dozunu Desferal infüzyonu tamamlanmadan 1 saat kadar önce almaları önerilir (DFO: 40-60mg/kg/g, haftada 2 gün, gece, DFP: mg/kg/g, her gün, 3 dozda tok karnına). Avantajları: Plazmadaki toksik demir türlerinin (NTBI: trf bağlı olmayan plazma demiri) atılımını sağlaması, Azalmış toksisite, Artmış etkinlik, Daha iyi uyum avantajlarını oluşturur (128). Deferasirox (ICL670, Exjade ); Mayıs 2007 de ülkemizde piyasaya verilmiştir. 125, 250 veya 500 mg tablet formda bulunmaktadır. Deferasirox, hepatoseluler labil demir havuzunu ve sirkulasyondaki demiri (retikuloendotelial makrofajlardan salınan demir ve NTBI) mobilize eder. Deferasirox un kalp hücreleri ve subseluler kompartmanlara girebildiği ve kalp hücrelerinden demiri uzaklaştırdığı gösterilmişitir. Deferasirox un DFO e kıyasla lipofilik olmasi ve nispeten daha küçük moleküler ağırlığı olması, hücre penetrasyonu ve demir mobilizasyonunu (uzaklaştırma ) desteklemektedir. Ağızdan uygulanır. Yarılanma ömrü 8-16 saattir. Demir atılımı dışkı yoluyladır. Doz 20-30mg/kg/gün şeklinde uygulanır. 33

42 İzlemi: Serum kreatinin ayda bir, ALT ayda bir, Serum ferritin düzeyi ayda bir, Kc demir yoğunluğu yılda bir, Kalp demir yoğunluğu 10 yaş üzerinde, yılda bir bakılmalıdır. Avantajları: Ağızdan kullanılır. Günde tek doz alınır. Yüksek dozda DFO benzer etkinlik gösterir. Dezavantajları: Kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır. Serum kreatinini düzeylerinde artış yapar. Tüm hastalarda negatif demir balansı sağlanamayabilir. Gastrointestinal sistem şikayetleri yapar. Karaciğer fonksiyon testlerini bozar. Ciltte döküntü, Sitopeni, Lens opasitesi ve işitme kaybı yapar (22, 128) Splenektomi Hipersplenizm bulguları geliştiğinde yapılan splenektomi transfüzyon ihtiyacını ve dolayısıyla hemokromatozisi azaltır ve genellikle hipersplenizme bağlı transfüzyon ihtiyacı arttığında adolesanlarda uygulanır (18, 132). Splenektomide amaç TM de etkin transfüzyon rejimi, splenomegali ve hipersplenizm gelişimini geciktirmektedir. Böylece splenektomi yaşamın 2. dekadı ve hatta sonrasına ertelenebilmektedir. Postsplenektomi enfeksiyon riski nedeniyle 5 yaş öncesinde splenektomi yapılmamalıdır. Splenektomi kararı transfüzyon öncesi hemoglobin seviyelerini 9-9,5 g/dl seviyelerinde sürdürmek için gerekli eritrosit suspansiyonu tüketimi ml/kg/yılı aştığında verilir. Yıllık kan tüketim hızındaki artışın hipersplenizm lehine değerlendirilebilmesi için, geç hemolitik transfüzyon reaksiyonu (GHTR) ve eritrosit suspansiyonu düşük Hb içeriği olasılıkları dışlanmalıdır (22). 34

43 Splenektomi endikasyonları şunlardır (132): 1. Kan transfüzyon ihtiyacının ilk ihtiyaca göre %50 ya da daha fazla artması, 2. Yıllık eritrosit transfüzyon ihtiyacının 250ml/kg/yıl üzerinde olması, 3. Ağır lökopeni ve/veya trombositopeni olmasıdır. Splenektomili talasemik hastalarda enfeksiyon, posttravmatik splenektomi olgularına göre daha yüksek mortaliteye sahiptir (%5.1 vs %1.1) (22, 144). Sepsisten en sıklıkla kapsüllü bakteriler (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza ve Neisseria meningitides) sorumludur. Hastalar splenektomiden en az 15 gün önce polivalan pnömokok aşı, Haemophillus influenza type B, meningokok ve influenza aşıları ile aşılanmalıdır. Pnömokok aşısı 10 yaş altı olgularda 3 yılda ve 10 yaş üstü olgularda 5 yılda bir tekrarlanmalıdır. Splenektomi sonrası en az 2 yıl ve 16 yaşına kadar penisilin veya amoksisilin veya eritromisin ile antibiyotik proflaksisi uygulanmalıdır. Ateşli durumda erken antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır. Nedeni bilinmeyen yüksek ateşte parenteral ve geniş spektrumlu antibiyotik başlanmalıdır (22, 132, 145). Splenektomili olguların % 75 de genellikle ılımlı, semptomsuz trombositoz izlenir. Splenektomili hastalarda, pulmoner emboli, portal ven trombozu ve derin ven trombozu gibi trombotik olaylar sıktır. Splenektomi sonrası 1000x10 3 /L üzerinde trombositoz olgularında düşük doz aspirin (100 mg/gün) kullanılması önerilir (22) Komplikasyonların tedavisi ve psikolojik destek Askorbik asit, DFO ile birlikte kullanıldığında şelate olabilecek demir havuzunu genişletir. E vitamininin etkisi tam gösterilememekle birlikte antioksidan olması nedeniyle eritrositlerin yaşam süresini artırır. Kemik iliğinin hiperaktivitesi nedeniyle görece folik asit eksikliği ve demirle birlikte çinko şelasyonu olduğu için çinko eksikliği sık görüldüğünden hastalara folat ve çinko desteği önerilmektedir (130, 132). Talasemili olgularda psikososyal yaşam ve prognoz üzerindeki etkileri nedeni ile komplikasyonların erken tanı ve tedavisi oldukça önemlidir. Hormon bozuklukları yetersiz üretilen hormonun yerine konması ile tedavi edilir. Örneğin; hipotiroidide L-Tiroksin, büyüme hormonu eksikliğinde büyüme hormonu, hipogonadizm için seks steroidleri, tip 1 diyabet için insülin tedavisi uygulanır. Kalp tutulumunda ritm düzenleme ve yetmezlik destek tedavisi (dijital ve diüretikler), karaciğer işlev bozukluğunda nedene bağlı tedavi (interferon, ribavirin ve yetmezlik tedavisi) uygulanır. Osteoporoz valığında da kalsiyum, D vitamini ve bifosfonat tedavileri uygulanır (9, 146). 35

44 Hepatit B aşısının bütün hastalara yapılması gerekir. Safra taşı varsa kolesistektomi yapılmalıdır (146). Komplikasyonlu olgular kesinlikle bir hematolog, endokrinolog, kardiyolog ve psikoloğun bulunduğu merkezlerde değerlendirilmeli ve izlenmelidir (9) Talasemide hematopoetik kök hücre transplantasyonu Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği, periferik kan ve kord kanı kullanılabilir. Transfüzyon ve şelasyon gibi klasik yöntemlerdeki gelişmelere rağmen bugün için beta talasemili hastalarda tek kesin tedavi yöntemi kemik iliği transplantasyonudur. HLA uygun vericisi olan ağır talasemi hastalarında ciddi komplikasyonlar gelişmeden kemik iliği transplantasyonu erken dönemde yapılırsa sonuçlar oldukça başarılıdır. Başarı oranı %58-91 arasında bildirilmektedir. Başarı Klas I olgularda (düzenli şelasyon uygulanan, karaciğer 3cm'den küçük ve fibrozisi olmayan olgular) daha yüksektir. Kemik iliği transplantasyonunun insan lökosit antijeni (HLA) tam uyumlu kardeşten yapılması yeğlenir. Kemik iliği, HLA yla uyumlu kardeşten alındığında kür sağlanabilir. Hepatomegali, hemosideroz ve nakil öncesi karaciğer portal fibroz derecesi büyükse seyir kötüdür. Sonuçlar birkaç kez transfüzyon yapılan ve komplikasyonu olmayan 3 yaşından küçük çocuklarda daha iyidir. Transplantasyon sonrası dönemde hastanın demir yükü dikkatle izlenmelidir. Transfüzyon almamasına rağmen transplantasyon sonrası dönemde serum ferritini uzun süre yüksek kalmakta ve komplikasyonlara neden olabilmektedir (43, 121, 122, ). HbF yapımının arttırılması için HbF arttıran ajanların kullanımı, defektif genler yerine somatik gen tedavi yaklaşımları deneysel aşamalarda olan tedavi yaklaşımlarıdır (149). Hidroksiüre orak hücreli anemide çok başarılı olduğu halde talasemi majorde etkisizdir. Talasemi intermedia da ise etkisi tartışmalıdır. HbF yüksekliği ile giden talasemi intermedialarda (IVS II-1 veya FSC8), diğer tiplere oranla daha etkili gibi görünmektedir (121) Eradikasyon amaçlı tedavi (prenatal tanı, in-vitro fertilizasyon yumurta seçimi) Prenatal tanı, hamileliğin haftalarında koryon vilustan elde edilen DNA da mutasyon analizi ve hamileliğin haftalarında kordon kanında in-vitro zincir sentezi ile konur. Bu gibi klasik prenatal tanı yöntemleri artık yerini in vitro fertilizasyon yöntemine bırakmaktadır. Bu yöntemde talasemi mutasyonu taşımayan fertilize olmuş yumurtanın nakli mümkün olduğu gibi kemik iliği transplantasyonu planlanan hasta bir kardeş varlığında 36

45 talasemi yönünden sağlıklı HLA ya uygun yumurta seçimi de mümkün olmaktadır. Bu yöntem aile fertlerinden birinde mutasyonun bulunamadığı vakalarda da büyük kolaylık sağlayabilir (121) Talaseminin önlenmesi Önemli talasemilerin hepsi için taşıyıcı durumlar tanımlanabilir ve prenatal teşhis yöntemleri ile doğru olarak saptanabilir (150). Hastalığın önlenmesinde genetik danışma ile toplumun eğitimi, riskli çiftlerin uygun testlerle araştırılması, mutasyonların tespit edilmesi ve doğum öncesi tanı esas noktalardır (141, 151, 152). Bir kadına bir kez talasemi taşıyıcısı olarak teşhis konulduğu zaman eşinin test edilmesi gerekir ve eşler genetik konsültasyon için gönderilmelidir. Eşler prenatal teşhisi isterlerse bu mümkün olduğu kadar erken yapılmalıdır. Erken prenatal teşhis, fetal kan örneklemesi, koryon villüs biyopsisi ve globin genlerinin direkt analizi sayesinde gerçekleştirilir (153). Tecrübeli merkezlerde hata oranı %1 in altındadır. Bu hataların çoğu maternal dokuyla fetal DNA nın kontaminasyonu ya da DNA analizindeki teknik sorunlardan kaynaklanmaktadır (154). Hastalığın yaygın görüldüğü Kıbrıs ve Sardunya gibi ülkelerde bu yaklaşımın uygulanması hastalıklı doğan çocuk sayısını büyük oranda azaltmıştır (153) β-talasemi majörlü hastalarda rutin kontroller (153) 1. Düzenli transfüzyon alan hastaların izlenmesi: a. Eritrosit fenotipi (Transfüzyondan önce). b. Öykü, aylık fizik muayene. c. Transfüzyon öncesi ve sonrası tam kan sayımı ölçümü ve kaydı. d. Yılda iki kez indirekt antiglobulin tarama testi (veya direkt Coombs testi pozitif olduğunda). e. Her 3 ayda bir serum aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz, bilirubin, gamma glutamil transferaz, laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz, albümin, total protein ve ferritin düzeyleri. f. Hepatit A ve B paneli (aşıdan önce). g. Yıllık Hepatit C antikoru (eğer antikor pozitifse polimeraz zincir reaksiyonu ile HCV RNA tayini). h. Yıllık protrombin zamanı ve parsiyel tromboplastin zamanı. i. Transfüzyondan 5 yıl sonra (veya hepatomegali varsa) karaciğer biyopsisi. 37

46 2. Kardiyak izlem (transfüzyondan 5 yıl sonra): a. Yıllık elektrokardiyografi, ekokardiyogram. b. 12 yaşın üstündeki hastalarda 24 saatlik Holter monitorizasyonu. c. Kardiyoloji konsültasyonu, büyük yaştaki hastalarda magnetik rezonans görüntüleme, stres testi. 3. Endokrin ve osteoporoz izlemi: a. Yıllık TSH, serbest T4, parathormon, kalsiyum, inorganik fosfor, büyüme hormonu düzeyleri. b. Yıllık glukoz tolerans testi. c. 12 yaşın üstündeki hastalarda gonadotropin ve östradiol veya testosteron düzeyleri. d. Yıllık kemik mineral dansitesi, kemik yaşı, 24 saatlik idrar kalsiyum, kreatinin, hidroksiprolin ölçümleri. e.yılda iki kez serum kalsiyum, inorganik fosfor, alkalen fosfataz, 1,25- dihidroksivitamin D düzeyleri. 4. DFO Tedavisinin Etkilerinin İzlenmesi: a. Yıllık göz ve işitme muayenesi. b. 18 yaşına kadar her 4-6 ayda bir oturma yüksekliğinin ölçülmesi. c. Her 4-6 ayda bir çinko, bakır, selenyum, C vitamini ve E vitamini düzeyleri. d. Yıllık (veya 2 yılda bir) idrar demir atılımının ölçülmesi Talasemide Kalp Disfonksiyonu 1960 larda 16 yaşına kadar ulaşan TM li hastalarda kalp yetmezliğinden ölüm %60 iken günümüzde 40 lı yaşlarda hastaların %80 i yaşamaktadırlar. Buna rağmen halen bu hastalarda ölümün major nedeni kalp yetmezliğidir. Kalp yetmezliğinin ana nedenleri, klinik, tanı ve tedavi Tablo 3 de özetlenmiştir (155). Tablo 3. Kalp yetmezliğinin ana nedenleri, klinik, tanı ve tedavisi. 38