ASTIM. Haluk Türktaş. Şekil I: Allerjik inflamasyonda Th2 lenfositlerin rolü. Mast hücresi IL-4, IL-9 IL-13

Transkript

1 ASTIM Haluk Türktaş PATOGENEZ Astım hava yolu inflamasyonu, bronş hiperreaktivitesi ve diffuz reversible hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize kronik bir hastalıktır. Bronş mukoza biyopsi incelemelerinde eozinofil, bazofil, mast hücresi ve Th2 lenfositlerden zengin inflamasyon ve kalıcı yapısal değişiklikler (remodelling) izlenir. Hemen tüm astımlılarda hastalığın süresine ve inflamasyonun derecesine bağlı olmaksızın subepitelyal bağ dokusu artışı vardır ve bu astım için tipiktir. Bununla birlikte epitel desquamasyonu, bronş düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi ve revaskülarizasyon gibi yapısal değişiklikler de görülür. Tekrarlayan viral solunum enfeksiyonları, duyarlı allerjenlerle karşılaşma, iç ve dış ortam irritanları gibi çevresel uyaranlar bronş mukozasında akut inflamatuar ataklara neden olur. Kronik inflamasyon, akut inflamatuar ataklar ve remodelling hava yollarının duyarlılığının artmasına neden olur. Aşırı duyarlı hale gelen hava yolları çok değişik uyarılarla kolayca daralır ve semptomlar ortaya çıkar. Astım kalıtsal bir hastalıktır. Kompleks poligenik geçiş gösterir. Farklı kişilerde farklı genetik varyasyonların olması klinikte değişik astım fenotiplerinin ortaya çıkmasına neden olur. Astımın oluşmasında genetik yatkınlığın yanı sıra çevresel faktörler de çok önemli roller üstlenir. Son yıllarda yapılan bir çok epidemiyolojik çalışma özellikle batılı ülkelerde astım prevalansında önemli artışların olduğunu göstermektedir. On-yirmi yıl gibi kısa sürelerde oluşan prevalansdaki artışların genetik faktörlerle açıklanamayacağı, değişen çevre koşullarının bu artıştan sorumlu olduğu kabul edilmektedir. Gittikçe azalan enfeksiyonlar, aşılanma, yaygın antibiyotik kullanımı, daha temiz ve daha hijyenik ortamların oluşması batılı ülkelerde astımın artmasına neden olurken, oro-fekal kontaminasyonun, enfeksiyonların, endotoksinlerin daha sık görüldüğü gelişmekte olan ülkelerde ise astım daha az görülmektedir. Çevresel faktörlerin astım immünpatogenezindeki rollerini açıklayan bu görüşe hijyen hipotezi denmektedir. Astımlı hastada hava yollarında oluşan allerjik inflamasyonu yönlendiren hücreler Th2 lenfositlerdir. Th2 lenfositlerden salınan sitokinler ortaya çıkan birçok immünolojik olaylardan sorumludur. IL-4 ve IL-13 aşırı miktarda IgE yapımında, IL-5 ve IL-9 eozinofil kemotaksisi ve maturasyonunda, IL-3 ve IL-9 mast hücre gelişiminde, IL-9 ve IL-13 bronş hiperreaktivitesinde, IL-4, IL-9 ve IL-13 ise aşırı müküs yapımında rol oynarlar (Şekil I). Şekil I: Allerjik inflamasyonda Th2 lenfositlerin rolü Aşırı müküs yapımı IL-4, IL-9 IL-13 Mast hücresi IL-4, IL-9 IL-13 Bronş Hiperreaktivitesi IL-9 IL-13 Th2 IL-4, IL-5 IL-9, IL-13 IL-4 IL-13 IgE yapımı Eozinofilik inflamasyon Günlük yaşantıda polen, kedi, ev tozu akarı gibi allerjenler inhalasyonla alınmaktadır. Atopik olmayan kişiler bu allerjenlere zayıf yanıt vermekte ve allerjene özgü IgG1 ve IgG4 gibi antikorlar yapmaktadır. İnvitro ortamda allerjenlerle karşılaşan T lenfositler Th1 hücre özelliği taşıyarak IFN-γ sentez etmektedir. Bunun aksine atopik kişi allerjenle karşılaşınca aşırı miktarda spesifik IgE

2 yapmakta ve Th2 lenfosit kaynaklı sitokinler ortamda artmaktadır. Bu yanıtın farklılaşmasında genetik ve çevresel faktörler önemlidir. Antijen sunan dendritik hücrenin maturasyonu, sunulan antijenin özelliği, mikroortamın sitokin profili polarizasyonda rol oynar. Ortamda IL-4 varlığında CD4+ hücreler Th2 yönünde farklılaşırken, IL-12 varlığında bu farklılaşma Th1 yönünde olur. Th1 ve Th2 hücrelerin diferansiasyonunda transkripsiyon faktörleri önemli roller üstlenir. GATA3 ve STAT-6 Th2 lenfosit gelişimi ve IL-5 sentezini kontrol ederken, T-bet ise Th1 lenfosit gelişimi, IL-12 ve IFN-γ yapımını kontrol eder (Şekil II) Atopik kişilerde Th2 yönünde farklılaşma ve allerjik inflamasyonun oluşması hijyen hipotezi ile açıklanmaya çalışılmaktadır. İntrauterin dönemde anne tarafından rejeksiyonun önlenmesi amacıyla fetusda T lenfositler Th2 polarizasyonu gösterirler. Normal kişilerde doğumdan sonra yaşamın erken dönemlerinde Th1 yönünde değişim olur ve buna immün deviasyon denir. Atopik kişilerde ise immün yanıt Th2 yönünde artarak devam eder. Şekil II: Th1 ve Th2 farklılaşması GEÇ TİP HİPERSENSİTİVİTE OTOİMMÜNİTE CD4 IL-12 T-helper T-bet Th1 IFN-γ IL-2 Th0 (-) (-) Dendritik hücre IL-4 GATA-3 STAT-6 Th2 IL-4, IL-5 IL-9, IL-13 ALLERJİK İNFLAMASYON Allerjiye karşı koruyucu olan Th1 ağırlıklı immünitenin gelişmesinde yaşamın ilk yıllarında karşılaşılan mikroorganizma yoğunluğu önemli rol oynar. Çok değişik mikroorganizmalar ve endotoksinlerle karşılaşan makrofajlar ve dendritik hücreler bunları ortamdan uzaklaştırmak için fagosite ederler ve savunma mekanizmalarını harekete geçirmek için IL-12 üretirler. Ayrıca mikroorganizmalarla karşılaşan NK hücrelerden IFN-γ salınır. IL-12 ve IFN-γ immün sistemin allerjiye karşı koruyucu olan Th1 yönündeki farklılaşmasını diğer bir deyişle immün deviasyonu sağlar. Bu nedenle azalmış enfeksiyonlar, antibiyotiklerin yaygın kullanılması, aşılanma nedeniyle eradike edilmiş çocukluk çağı enfeksiyonları, mikroorganizmalardan ve endotoksinlerden kısmen arınmış hijyenik bir ortamda yaşamak astım ve allerjik hastalıkların daha sık görülmesine neden olur. Enfeksiyonların sık görüldüğü gelişmekte olan toplumlarda, kalabalık ailelerde, endotoksin maruziyetinin erken dönemlerde oluştuğu hijyenik olmayan ortamlarda, kırsal bölgelerde ve çiftliklerde yaşayanlarda Th1 lenfosit ağırlıklı immün sistemin sık ve tekrarlayan uyarılmaları sonucu astım daha az görülmektedir. Hijyen hipotezine göre batılı ülkelerde Th1 uyaranlarının olmaması nedeniyle immündeviasyonun tamamlanamadığı, böylece Th2 ağırlıklı immün yanıtın ortaya çıktığı varsayılmaktadır. Ancak kronik parazit enfestasyonlarının yaygın olduğu bölgelerde allerjik hastalıkların daha az görülmesi hijyen hipotezi ile açıklanamamaktadır. Parazit enfestasyonu Th2 tipinde immün yanıtın ortaya çıkmasına neden olmasına karşın astım ve allerji daha az görülmektedir. Parazitlerle kronik karşılaşma anti-allerjik özelliği olan IL-10 yapımının artmasına neden olmakta, bu da allerjiye karşı korumaktadır. Batılı gelişmiş ülkelerde astım prevalansındaki artışla birlikte Th1 lenfosit ağırlıklı immün mekanizmaların rol oynadığı diabet gibi otoimmün hastalıkların artması da hijyen hipotezine uymamaktadır. Dolayısıyla allerjik hastalıkların ve otoimmün hastalıkların artışı immün deviasyondaki aksamalarla değil, genel Th1 ve Th2 immün yanıtı baskılayan uyarıların azalması ile açıklanabilmektedir.

3 Son yıllarda CD4+ hücrelerden farklılaşan ve effektör immün yanıtı kontrol eden ve baskılayan yeni bir grup T hücresi tanımlanmıştır. Bu hücrelere regulatuar T hücreleri (Treg) denmektedir (Şekil III).

4 Şekil III: Immun yanıtta regulatuar T hücreleri GEÇ TİP HİPERSENSİTİVİTE T-bet Th1 CD4 IL-12 T-helper (-) IL-10 Th0 Treg Foxp3 (-) IL-4 GATA-3 STAT-6 Th2 IFN-γ IL-2 IL-10 TGF-β IL-4, IL-5 IL-9, IL-13 ALLERJİK İNFLAMASYON Bu grupta Th3, TR1, TR, CD4+CD25+ hücreler yer almaktadır. CD4+ lenfositlerden Foxp3 transkripsiyon faktörünün kontrolünde Treg hücreler farklılaşır. Bu hücrelerden IL10- ve TGF-β gibi sitokinler salgılanır. IL-10 ve TGF-β Th1 ve Th2 lenfosit fonksiyonlarını düzenler. Çevresel nonpatojen mikroorganizmalara, inhalasyonla alınan allerjenlere, gastrointestinal sistemde gıda allerjilerine karşı immüntolerans gelişmesi Treg hücreler aracılığı ile olur. Astımda inflamasyonun baskılanmasında Treg hücre kaynaklı sitokinler önemli roller üstlenir. Anti-allerjik özellikleri olan IL-10 ve TGF-β T hücre aktivasyonunu inhibe ederler, T hücrelerden sitokin salınımını baskılarlar, IgE sentez eden B lenfositleri IgG sentez etmeleri yönünde uyarırlar dolayısıyla astımda hava yolu inflamasyonu ve bronş hiperreaktivitesini önleyici görevler üstlenirler (Şekil IV A). Şekil IV: Allerjik inflamasyonun baskılanmasında regulatuar T hücrelerinin rolü M AKUT ALLERJİK REAKSİYON IL-10 Antijen IL-10 TGF-β Tr IL-10 TGF-β B IgG 4 IgE Th1 Th 2 IL-10 Th2 KRONİK ALLERJİK İNFLAMASYON T reg E A B Treg hücrelerden IL-10 ve TGF-β yapımı ve salınımı çevreden gelen değişik immünolojik uyarılarla idame ettirilmektedir. Mikroorganizmalarla, endotoksinlerle ve parazitlerle sürekli karşılaşma Treg hücreleri aktif bir konumda tutmakta, dolayısıyla Th1 ve Th2 lenfosit fonksiyonları kontrol altına

5 alınmaktadır. İnnate ve adaptif immünolojik uyaranların yokluğu Treg lenfositlerin aktivitelerinde ve IL- 10, TGF-β gibi sitokinlerin yapımında azalmaya neden olmaktadır. Böylece Th1 ve Th2 lenfositler üzerinde Treg baskısı azalmaktadır. Dolayısıyla son yıllarda sadece Th2 kaynaklı allerjik hastalıklarda değil, Th1 kaynaklı insüline bağlı diabates mellitus gibi otoimmün hastalıklarda da artışlar görülmektedir. Sonuç olarak günümüzde astım prevalansındaki artış Th1-Th2 dengesizliğinden çok Treg hücrelerin supresif etkilerindeki azalmayla açıklanmaktadır (Şekil IV B). Yapılan çalışmalar astımlı hastaların yaklaşık yarısının atopik olduğunu göstermektedir. Burada önemli bir soru nonatopik (intrinsik) astımlılarda Th2 lenfositlerin rolü olup olmadığıdır. Nonatopik astımlı hastalardan alınan bronş biyopsilerindeki bulgular atopik olanlarla aynı bulunmaktadır. Bronş mukozasında eozinofilik inflamasyon, Th2 kaynaklı sitokinlerde artış, cilt testi pozitifliği ve serum IgE yüksekliği olmaksızın hava yollarında lokal olarak aşırı miktarda salınan IgE nin gösterilmesi immünmekanizmanın nonatopik astımda da aynı olduğunu göstermektedir. Genetik ve çevresel faktörlerin kontrolünde Th2 yönünde farklılaşan lenfositler astımda bronş mukozasında oluşan kronik eozinofilik inflamasyonu ve akut inflamatuar atakları modüle eder. Th2 kaynaklı sitokinler bronş mukozasına eozinofillerin ve bazofillerin göçüne ve bu hücrelerin aktivasyonuna neden olurlar. Mast hücrelerin gelişimi de Th2 kökenli sitokinler aracılığı ile olur. Sonuçta hava yollarında eozinofillerden, bazofillerden, mast hücrelerinden ve lenfositlerden zengin bir inflamasyon oluşur. İnflamatuar hücrelerden açığa çıkan enzimler, sitokinler, prostaglandinler gibi çok geniş bir spektrum gösteren mediatörler ve çevreden gelen viral enfeksiyonlar, irritanlar bronş mukozasında süregen bir uyarıya ve mukozada zedelenmeye neden olurlar (Şekil V). Şekil V: Astımda hava yolu inflamasyonu Dendritik hücre IL-3, IL-5 GM-CSF Th- 2 IL-3 IL-9, IL- 4 IL-4, IL-13 Proteolitik Enzimler İrritanlar, enzimler, viruslar INJURY müküs Ç E V R E S E L F A K T Ö R L E R Eosinofil Basofil İNFLAMASYON Mast hücresi Mediatörler, Lökotrienler, Histamin, Prostaglandinler, Enzimler (myo) fibroblast Düz kas Sinirler Vasküler yapı REMODELLING Hiperreaktivite Bronş obstrüksiyonu Semptomlar Tüm doku zedelenmelerinde olduğu gibi organizma zedelenen bölgeyi onarmak için çaba gösterir. Astımda bronş mukozasında normal olmayan bir onarım proçesi yaşanır ve mukoza ödemi, epitel desquamasyonu, düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi, revaskülarizasyon, subepitelyal fibrozis gibi kalıcı yapısal değişiklikler ortaya çıkar. Bu da hava yollarının aşırı duyarlı hale gelmesine neden olur. Günümüzde astım patogenezinde henüz yanıtlanamamış sorular vardır. Bunlardan birisi astım patogenezinde eozinofillerin gerçekten önemli roller üstlenip üstlenmediği konusudur. Anti-IL-5, anti-il-4 ve anti-ige monoklonal antikor çalışmalarında balgamda, periferik kanda ve kısmen bronş mukozasında eozinofillerin ortadan kaldırılabildiği ancak buna karşın bronş hiperreaktivitesinde belirgin bir düzelmenin olmadığı gösterilmektedir. Bu çalışmalar eozinofillerin effektör hücreler olmayıp, bronş

6 mukozasında ikincil olarak arttıkları sorusunu akıla getirmektedir. Yanıt arayan diğer bir soru ise bronş hiperreaktivitesi ve kalıcı yapısal değişikliklerin kronik inflamasyona sekonder olarak mı ortaya çıktığı konusudur. KOAH da havayolu inflamasyonu olmasına, ya da eozinofilik bronşitte de eozinofilik hava yolu inflamasyonunun varlığına karşın bronş hiperreaktivitesinin olmaması bu soruları akla getirmektedir. Astım tanısı konmadan yıllar önce başka nedenlerle alınan bronş biyopsilerinde subepitelyal fibrozisin gösterilmesi de kalıcı yapısal değişikliklerden inflamasyonun sorumlu olup olmadığı sorusunu sormamıza neden olmaktadır. Tüm bu bulgular astımın çok karmaşık genetik ve çevresel faktörler sonucu ortaya çıktığını göstermektedir (Şekil VI) Şekil VI: Astım patogenezi Çevresel allerjenlere erken tolerans Erken sensitizasyon Genetik yatkınlık (-) (+)? Erken maruziyet Duyarlı havayolları Atopi Mukoza İnflamasyonu Remodelling Th2 yönünde farklılaşmada ve atopi gelişiminde sözü edilen çevresel faktörlerin yanı sıra genetik etkenler de önemli rol oynamaktdır. Benzer hava yolu inflamasyonuna karşın diğer hastalıklarda bronş hiperreaktivitesi oluşmazken astımda bronş aşırı duyarlılığının ortaya çıkması sadece atopinin değil astımlı hastalarda hava yolu duyarlılığı, bronş mukoza yapısı ve fonksiyonlarının da genetik kontrol altında olduğunu göstermektedir. TEDAVİ Bronşial astım hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Bu nedenle astımda tedavinin amacı hava yollarındaki inflamasyonu kontrol altına almaktır. Günümüzde astımnın kesin tedavisi olmamakla birlikte uzun süre kullanılan antiinflamatuar ilaçlarla hava yollarındaki inflamasyon kontrol altına alınabilir. Hastalar antiinflamatuar ilaçları kullandıkları sürece inflamasyon baskılanır, buna bağlı olarak semptomlar kaybolur, solunum fonksiyonlarında ve bronş hiperreaktivitesinde düzelmeler sağlanır. Antiinflamatuar tedavi kesilecek olursa relapslar görülür. Bu nedenle astımlı hasta semptomu olmasa bile antiinflamatuar ilaçlarını düzenli olarak kullanması gerekir. Bu arada, eğer hastanın yakınmaları ortaya çıkarsa bronkodilatör ilaçlarla semptomları giderilir. Dolayısıyla, astım tedavisinde kullanılan ilaçlar iki ana grupta toplanabilir. Bunlar; 1. Astımı kontrol altına alan ilaçlar (Antiinflamatuarlar) 2. Semptomları gideren ilaçlar (Bronkodilatörler) Kontrol Edici İlaçlar: Antihipertansifler ve antidiabetik ilaçlar gibi uzun süre kullanılması gereken, günlük, düzenli alınan ve astımı kontrol altında tutan ilaçlardır. Proflaktik, koruyucu, ya da idame tedavisinde kullanılan ilaçlar olarak da adlandırılır. Kontrol edici ilaçlar hava yollarındaki inflamasyonu baskılarken semptomlarda düzelme, solunum fonksiyonlarında normalleşme, bronş hiperreaktivitesinde azalma ve hastanın yaşam kalitesinde artmaya neden olurlar. Günümüzde bilinen en etkin kontrol edici ilaç inhaler steroidlerdir. Astım tedavisinde inhaler steroid kullanımı sonucu solunum fonksiyonlarında düzelme, semptomlarda azalma, ataklarda hastane yatışlarında ve

7 mortalitede belirgin azalmaların olduğu bir çok çalışmada gösterilmiştir. Diğer kontrol edici ilaçların antiinflamatuar etkileri minimaldir. Kontrol edici ilaçlar: * Steroidler (inhaler, oral) * Uzun etkili beta2-agonistler * Yavaş salınan Teofilin * Lökotrien antagonistleri * Kromoglikat * Nedokromil Semptom giderici ilaçlar: Bronkokonstriksiyonu düzeltip, buna bağlı ortaya çıkan nefes darlığı, öksürük, hışıltılı solunum ve göğüste sıkışma hissi gibi semptomları kısa sürede gideren ilaçlardır. Rahatlatıcı olarak da bilinen bu ilaçlardan en önemlisi kısa etkili beta2-agonistlerdir. Bu grup ilaçlar hergün düzenli olarak kullanılmazlar. Hastalar yakınmaları olduğu dönemlerde semptomlarını gidermek amacıyla kullanırlar. Semptom giderici ilaçlar: * Kısa etkili beta-2-agonistler * Antikolinerjikler Yeterli ve uygun ilaçlarla tedavi edilmemiş astımlı hastada hava yollarıda oluşan kronik inflamasyon bronş mukozasında subepitelyal fibrozis, bronş düz kas hipertrofisi ve hiperplazisi, goblet hücre hipertrofisi gibi kalıcı yapısal değişikliklere neden olur. Hastalığın başlagıcında reversible olan hava yolu obstrüksiyonu, mukozada kalıcı yapısal değişikliklerin oluşması ile irreversible hale gelir ve tedaviye olan yanıt azalır. Ayrıca yapısal değişiklikler nedeniyle astımlı hastada solunum fonksiyonlarındaki kayıp sağlıklı kişilere göre daha fazla olmaktadır. Bu nedenlerle bronş astımlı hastada antiinflamatuar tedavi hastalığın mümkün olduğu kadar erken dönemlerinde başlanmalıdır. Astım ataklarla karakterize kronik bir hastalıktır. Hastalığın bu iki özelliği nedeniyle tedavisi de iki bölümden oluşur. Uzun süreli tedavi (Proflaktik tedavi). Düzenli antiinflamatuar tedavi Gerektiğinde semptom gidermek amacıyla bronkodilatör tedavi. Atakların tedavisi. Uzun Süreli Tedavi: Tüm kronik hastalıklarda olduğu gibi tedavinin başarısında en önemli faktör hasta eğitimidir. Semptomların sürekli değil zaman zaman olması, ilaçların hastaların alışık olmadığı bir yöntemle (inhalasyonla) verilmesi, birden çok ilaç kullanılması gibi astıma özgün faktörler hasta uyumunu daha da güçleştirmektedir. Bu nedenle tedavinin temelini hastanın eğitimi oluşturur. Tedavinin başarılı olabilmesi için dikkat edilmesi gereken diğer iki önemli nokta ise; a) Eğer saptanabilirse inflamasyona neden olan etkenlerin erken dönemde ortamdan uzaklaştırılması ve b) Kalıcı yapısal değişiklikler oluşmadan, erken dönemde antiinflamatuar ilaçların başlanmasıdır. Astım tedavi programı 6 bölümden oluşur. Bunlar: 1. Hastanın eğitimi 2. Tetik çeken etkenlerin uzaklaştırılması 3. Semptomlar ve solunum fonksiyon testleri ile hastalığın ağırlığının 4. saptanması 5. Hastanın kullanacağı ilaçları belirleyip uzun süreli tedavi planı yapılması 6. Oluşabilecek atakların tedavisi için hastaya özgü tedavi planı yapılması 7. Hastanın düzenli takibi 1. Hasta Eğitimi: Tedavinin başarılı olabilmesi için hastanın işbirliğine gereksinim vardır. Hastanın hastalığını tanıyabilmesi, etkenlerden uzak durabilmesi, tedavisini ayarlayabilmesi ve iyi bir yaşam sürebilmesi için hastanın ve ailesinin astım konusunda eğitilmesi gerekir. Bu amaçla hastalığın özellikleri, tetik çeken faktörler, kullanılacak ilaçlar, ilaç yan etkileri, inhalasyon teknikleri, spacer kullanımı, PEF ölçümleri gibi konularda hastanın bilgilendirilmesi gerekir. 2. Tetik çeken etkenlerin uzaklaştırılması: Tetik çeken etkenlerin saptanıp, ortamdan uzaklaştırılması astım tedavisinde önemli bir adımdır. Bu sayede astımlı hastalarda atak sayıları, semptomlar ve ilaç kullanımı azalmaktadır. O nedenle alınan önlemler non-farmakolojik sekonder proflaksi olarak kabul edilir. Allerjenlerin çevreden uzaklaştırılması ile uzun dönemde hava yolu inflamasyonu ve bronş hiperreaktivitesinin azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca, mesleksel astımı olan

8 kişinin erken dönemde etkenden (kimyasal duyarlayıcı) uzaklaştırılması ile irreversibl hava yolu obstrüksiyonunun önlenebileceği bildirilmiştir. Ev içi ve dış ortam allerjenleri ve hava kirliliğini azaltabilmek için alınan çevre kontrol önlemleri atakların önlenmesinde, semptomların ve ilaç kullanımının azalmasında, sonuç olarak hastalığın kontrol altına alınmasında önemli rol oynarlar. 3. Hastalığın ağırlığının saptanması: Semptomların derecesi, solunum fonksiyon testlerinde oluşan azalmalar ve semptomları gidermek için gereksinim duyulan günlük bronkodilatör ilaç miktarlarına bakılarak hastalığın ağırlığı saptanır. Ağırlığına göre astım dört gurupta incelenir. Bunlar intermittan, hafif persistan, orta persistan ve ağır persistandır (Tablo I). Astımı ağırlığına göre gruplamanın amacı tedaviyi hastalığın ağırlığına göre düzenlemektir. a) Hafif İntermittan Astım: En az son üç aydır semptomlar haftada birden az oluyor, kısa sürede geçiyor (birkaç saatten birkaç güne kadar), noktürnal semptomlar ayda ikiden az oluyorsa, eksaserbasyonlar dışında hasta asemptomatik ve solunum fonksiyonları tamamen normal (PEF değerleri beklenenin, ya da hastanın en iyi değerinin %80 inden daha fazla, günlük değişkenlik %20 den az) ise hastada intermittan astımnın varlığından söz edilebilir. Allerjik astımı olup sadece allerjen ile karşılaşınca semptomları ortaya çıkan, egzersiz ile tetiklenen astımı olan ve viral solunum yolu enfeksiyonları ile semptomları ortaya çıkan çocuk hastalar intermittan astım grubunda incelenebilir. b) Hafif Persistan Astım: En az son üç aydır semptomlar haftada birden fazla, ancak günde birden az oluyor, günlük aktiviteyi ve uykuyu etkiliyorsa, kronik semptomlar nedeniyle hastanın haftada 3-4 kez bronkodilatör ilaç gereksinimi oluyorsa, noktürnal semptomlar ayda ikiden fazla oluyorsa ve PEF değerleri %80 nin üzerinde, ancak günlük değişkenlik %20-30 arasında ise hastada hafif persistan astım vardır. c) Orta derecede Persistan Astım: Hergün semptomu olan, semptomlar nedeniyle günlük aktiviteleri ve uykusu etkilenen, haftada birden fazla noktürnal semptomu olan, semptomları gidermek için hergün bronkodilatör ilaç kullanan, PEF değerleri %60-80 arasında ve günlük değişkenliği %30 dan fazla olan hastalardır. d) Ağır Persistan Astım: Bu grup hasta sürekli semptomatiktir. Tedaviye rağmen sık eksaserbasyonlar olur, çok sık gece semptomları ile uyanır, hastalık nedeniyle günlük aktiviteleri kısıtlanmıştır. PEF değerleri %60 ın altında, günlük değişkenlik ise %30 dan fazladır. 4. Uzun süreli tedavi planının yapılması: Astım, ağırlığı hastadan hastaya ve aynı hastada zaman içinde değişiklikler gösterebilen kronik bir hastalıktır. Bu nedenle tedavide temel kural hastalığın ağırlığına göre ilaç doz ve çeşidini ayarlamaktır. Hasta semptomlar ve PEF ölçümleri ile izlenir, bunlarda oluşacak değişikliklere göre tedavi yeniden düzenlenir. Bu şekilde astımın ağırlığına göre tedavinin ayarlanması yöntemine "basamak tedavisi" denir. Burada amaç en az ilaç kullanılarak en etkin tedaviyi sağlamaktır (Tablo I). İlk kez hekime başvuran hastada tedaviye hastanın bulgularına en uygun olan basamaktan başlanır. Hastaya başlangıçta o basamak için geçerli olan ve kısa süreli oral steroidleri de içeren maksimum bir tedavi başlanıp hastalık en kısa zamanda kontrol altına alınır. Eğer hastalık 3 ay süre ile kontrol altında ise bir basamak aşağı inilir. Kontrol sağlanamamış, ya da kontrol altındaki hasta kötüleşmiş ise bir basamak yukarı çıkılır, ancak hastanın ilaçları doğru kullandığından emin olmak gerekir. Öksürük, hışıltılı solunum, nefes darlığı gibi semptomlar sık oluyorsa (haftada üçten çok), özellikle gece semptomları varsa, kısa etkili bronkodilatör gereksinimi artmışsa, günlük PEF değişkenliği fazla ise astım kontrol altına alınamamış demektir ve bir basamak yukarı çıkılır. a) Birinci Basamak: Seyrek eksaserbasyonları olan ve eksaserbasyonlar arasında tamamen normal olan intermittan astımlı hastada kontrol edici tedaviye gerek yoktur. Zaten çok seyrek ve hafif semptomları olan hastanın hergün düzenli bir şekilde uzun süreli ilaç kullanması zordur ve beklenemez. Hastanın yakınmaları olunca semptom giderici ilaçlar kullanması önerilir. Örneğin; egzersiz öncesi, ya da duyarlı olduğu allerjenle karşılaşmadan önce hasta beta 2 -agonist veya kromoglikat kullanır. Semptomları gidermek için gerektiğinde kısa etkili bronkodilatörleri kullanmak birinci basamak tedavinin temelini oluşturur. Burada ilk seçenek ilaç kısa etkili inhaler beta 2 -agonistlerdir. Kısa etkili oral beta 2 -agonist, kısa etkili teofilin ve inhaler antikolinerjikler etkilerinin yavaş başlaması ve yan etkilerinin sık görülmesi nedeniyle ikinci seçenek ilaçlardır. PEF değerlerini dikkate almaksızın eğer 3 ay boyunca haftada birden fazla kısa etkili bronkodilatör gereksinimi olursa, ya da eksaserbasyonlar arasında da PEF değerleri düşük bulunuyorsa bir basamak yukarı çıkılmalıdır.

9 b) İkinci Basamak: Hafif persistan astımı olan hastada hastalığın kontrol altına alınabilmesi için düzenli kontrol edici ilaçların kullanılması gerekir. Bu amaçla ilk seçenek ilaç düşük doz ( mcg) inhaler steroidlerdir. Çocuklarda 4-6 hafta süre ile kromoglikat denenebilir, eğer yeterli yanıt alınamazsa inhaler steroide geçilir. İnhaler steroidlerin lokal yan etkilerini azaltmak için spacer kullanımı ve ilaç alımından sonra ağızın yıkanması önerilir. Eğer düşük doz inhaler steroide rağmen semptomlar devam ederse en az günde 500 mcg dozunda alınan inhaler steroide uzun etkili bronkodilatör ilaçlar eklenir. Proflaktik tedaviye yavaş salınan teofilin, lökotrien antagonsiti, kromoglikat, ya da nedokromil sodyum ile başlanan bir hastada eğer 4 hafta içerisinde semptomlar kontrol altına alınamazsa mutlaka tedaviye inhaler steroid eklemek gerekir. c) Üçüncü Basamak: Orta ağırlıkta persistan astımı olan hasta düzenli günlük kontrol edici ilaçlar ve gerektiğinde verilen kısa etkili bronkodilatör ilaçlarla tedavi edilir. Bu amaçla orta doz inhaler steroid ( mcg/gün) verilir. Lokal yan etkiyi ve sistemik absorbsiyonu azaltmak için spacer kullanılması önerilir. Orta doz inhaler steroidler ile kontrol altına alınamayan hastalarda inhaler steroide ikinci bir kontrol edici ilaç eklemektir. Bu amaçla ilk seçilecek ilaç uzun etkili inhaler beta2- agonistlerdir. Yavaş salınan teofilin veya lökotrien antagonistleri de inhaler steroidlere ek tedavide kullanılabilir. Semptomları gidermek için günde 3-4 den fazla olmaması koşulu ile gerektiğinde kısa etkili inhaler beta2-agonistler alınır. Diğer kısa etkili bronkodilatörler ikinci seçenektir. a) Dördüncü Basamak: Sürekli semptomları olan, noktürnal semptomları sık, hastalık nedeniyle günlük aktiviteler kısıtlanmış ve tedaviye rağmen ciddi eksaserbasyonları olan ağır persistan astımlı hastada astımnın kontrol altına alınması her zaman kolay olmayabilir. Bu grup hastada tedavinin amacı mümkün olan en az semptomla, en az miktarda kısa etkili bronkodilatör kullanarak, ulaşılabilecek en iyi solunum fonksiyon değerlerine ulaşarak, en az ilaç yan etkisi ile hastanın yaşamasını sağlamaktır. Tedavide birden fazla kontrol edici ilaç kullanılır. Yüksek doz inhaler steroide ( mcg) uzun etkili bir beta2- agonist ve yavaş salınan teofilin veya LT antagonisiti eklenir. Hasta gerektiğinde kısa etkili inhaler beta 2 -agonist kullanır. Bir süre için inhaler antikolinerjikler denenip, yanıt izlenir. Bu grup ilaç özellikle beta2-agonist yan etkisi ortaya çıkan hastalarda önem kazanır.

10 Tablo I: Hastalığın ağırlık dereceleri ve buna göre basamak tedavisi HASTALIĞIN AĞIRLIĞI HAFİF İNTERMİTTAN HAFİF PERSİSTAN ORTA PERSİSTAN AĞIR PERSİSTAN Gündüz semptomu haftada 2 den az Gece semptomu ayda 2 den az PEF>%80, Değişkenlik<%20 Gündüz semptomu haftada 3-6 kez Gece semptomu ayda 3-4 kez oluyor PEF>%80, Değişkenlik %20-30 Gündüz semptomu hergün var Gece semptomu ayda 5 ten fazla oluyor PEF %60-80, Değişkenlik >%30 Sürekli semptomatik Gece semptomu çok sık PEF <%60, Değişkenlik >%30 Basamak Dördüncü Basmak Yukarı: Tedaviye hastanın bulgularına en uygun basamaktan başlanır. Kontrol sağlanamazsa bir basamak yukarı çıkılır. Herhangi bir basamkata ve herhangi bir zamanda gerekirse kısa süreli oral steroid verilir. Birinci Basamak BASAMAK TEDAVİSİ İkinci Basamak İnhaler steroid mcg veya Nedokromil, Kromolin, Yavaş salınan teofilin, Lökotrien antagonisti + Gerektiğinde kısa etkili β2-agonist Üçüncü Basamak İnhaler steroid mcg + Uzun etkili β2-agonist (Alternatif: yavaş salınan teofilin, Lökotrien antagonisti) + Gerektiğinde kısa etkili β2-agonist İnhaler steroid mcg + Uzun etkili β2-agonist + Yavaş salınan teofilin veya Lökotrien antagonisti + Gerekirse oral steroid + Gerektiğinde kısa etkili β2-agonist Basamak Aşağı: Eğer en az 3 ay süre ile hasta kontrol altında ise bir basamak inilir Düzenli antiinflamatuar tedaviye gerek yok. Gerektiğinde kısa etkili β2-agonist

11 Eğer bu tedaviler ile istenen sonuç alınamazsa uzun süreli, düşük doz oral steroid denenir. Prednizolon 1-2 mg/kg a başlanır, bir haftadan sonra doz azaltılır ve olabilecek en düşük doz günlük, ya da günaşırı verilerek tedaviye devam edilir. Oral steroid dozunu azaltmak için spacer ile yüksek doz inhaler steroid denenebilir. Oral steroidden inhaler steroide geçilen hastalar adrenal yetmezlik yönünden yakın takibe alınır. Tedavi indeksi (etki/yan etki) açısından inhaler steroidler oral, ya da parenteral steroidlere göre daha üstündür. Tedavi güçlüğü olan bu grup hastalarda Churg-Strauss sendromu gibi altta yatan bir hastalık, ya da steroid rezistansının araştırılması gerekir. Ayrıca çok sayıda ilaç kullanan hastalarda görülen tedavi uyumsuzluğu tedavi güçlüğünün nedeni olabilir bu nedenle ağır persistan astımlı hastaların mutlaka yoğun olarak eğitilmesi gerekir. Atak tedavisi: Bronşial astmalı hastada öksürük, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve hışıltlı solunum gibi semptomların ortaya çıkması, ya da bu semptomların artması ve semptomlara paralel olarak solunum fonksiyonlarında bozulmaların oluşmasına "astma atağı" denir. Atak, tetik çeken etkenler ile karşılaşma sonucu dakikalar içerisinde gelişebileceği gibi bazı hastalarda saatler, günler içerisinde yavaş yavaş gelişir. Yavaş gelişen atakta, atağın ağırlığı hasta ve hekim tarafından gözardı edilebilir dolayısıyla erken ve yeterli tedavi yapılmaz. Mortalite özellikle bu tip hastalarda yüksektir. Bronş düz kas kasılması ile birlikte bronş mukozasında inflamasyonun artması ve müköz tıkaçlar oluşan ataktan sorumludur. Astma atağının ağırlığı semptomlarda basit artışlardan, ölümle sonuçlanan solunum yetmezliğine kadar değişebilir. Semptomlarda başlayan artışlar ağır bir atağın habercisi olabilir. Bu nedenle atak tedavisinde en önemli nokta hastanın nöbetin başladığını erken farkedip, uygun tedaviyi evde en kısa sürede başlamasıdır. Evde başlanan tedavi ile eğer atak kontrol altına alınamazsa hasta hastaneye başvurur. Polikliniğe, ya da acil servise gelen astma atağındaki bir hastanın değerlendirilmesi ve nöbetin ağırlığının saptanması için kısaca öyküsü alınır, fizik muayene yapılır ve PEF değerine bakılır (Tablo II). Fizik muayene: Hastada anksiete, diaforez (soğuk terleme) varsa, nefes darlığı nedeni ile yatamıyor, kelime kelime konuşabiliyor, yardımcı solunum kasları solunuma katılıyor, solunum sayısı 30 dan, kalp hızı 120 den, pulsus paradoksus (inspirasyon ve ekspirasyonda sistolik kan basıncı farkı) 25 mm Hg dan daha fazla ise ve oskültasyonda sessiz akciğer varsa atak ağır demektir Solunum fonksiyonları: Astma atağı ile gelen hastada atağın ağırlığının saptanması ve tedavinin izlenmesi sadece semptom ve fizik muayene bulguları ile yapılmamalıdır. Bunun için daha objektif verilerin olması gerekir. Bu amaçla PEF ölçümleri yapılır. PEF değerleri ve günlük değişkenlik izlenir. PEF ne kadar düşük ve değişkenlik ne kadar fazla ise atak o kadar ağır demektir.

12 Tablo II: Astma atağı ağırlığının kriterleri Hafif Orta Ağır Nefes darlığı Yürürken Konuşurken İstirahatte (Yatabiliyor) (Ortopneik) Konuşma Cümleler Birkaç kelime Kelime Ajitasyon Yok Var Var Yardımcı solunum Katılmıyor Katılıyor Katılıyor kasları Hışıltılı solunum Hafif Aşırı Aşırı Solunum sayısı < >30 Nabız < >120 Pulsus Paradoksus <10 mmhg mmhg >25 mmhg PEF >%80 %60-80 <%60 PaO2 Normal >60 mmhg <60 mmhg PaCO2 <45 mmhg <45 mmhg >45 mmhg O2 saturasyonu >%95 %91-95 <%90 Kan gazları: Hafif ve orta ağırlıkta olan astma atağında kan gazı incelemesinde hipoksi, hipokapni ve respiratuar alkaloz vardır. Eğer atak ağır ise karbondioksit retansiyonu olur, normokapni veya hiperkapni gelişir. Dolayısiyle atağın ağırlığının saptanması ve tedavinin takibinde kan gazları da önemlidir. Ancak her hastada kan gazı takibi şart değildir. Özellikle ağır atakta (PEF beklenenin %40 ından düşük) ve ilk tedaviye yanıt vermeyen hastalarda gerekir. Bunun için oksimetri ile arteriyel oksijen saturasyonu ölçümleri yeterli olabilir. Komplikasyonları olmayan hastalarda akciğer grafisi, EKG gibi incelemeler ile zaman kaybetmemek gerekir. Tedaviye başlayıp hasta stabilize edildikten sonra gerekirse istenebilir. Atak Tedavisinde Kullanılan İlaçlar a) Oksijen: Astma atağının ağırlığı ne olursa olsun tüm hastalarda atak sırasında hipoksemi gelişir. Hipoksemiyi düzeltebilmek, arteriel oksijen satürasyonunu %90 nın (çocuklarda %95) üzerine çıkartabilmek için hastaya oksijen verilir. En kolay oksijen verilme yöntemi nazal kanüllerdir. Genelde 1-2 lt dakikada verilen nazal oksijen ile hipoksemi düzeltilebilir. Astmalı hastada kronik hiperkapni olmadığı için gerekirse oksijen daha yüksek fraksiyonlarda da verilebilir. Özellikle kan gazı bakılamayan hastalarda oksijen vermek gerekir. b) Beta 2 -agonist: İnhalasyon yolu ile verilen kısa etkili beta 2 -agonistler ilk sırada tercih edilen ilaçlardır. Büyük hacimli spacer aracılığı ile 20 dakikada bir, her seferinde tek püskürtme olmak üzere 4-8 nefes verilir. Bebeklerde, ileri yaş hastalarında ve uyumsuz, ya da bilinç bulanıklığı olan hastalarda nebülizör ile 4-6 saatte bir mg salbutamol verilmesi tercih edilir.ağır hastalarda süreki nebülizasyon yapılabilir. c) Kortikosteroidler: Bronkodilatör tedaviye dirençli ataklar sistemik steroid tedavisi ile kısa sürede düzelir. Oral verilen steroidler intravenöz verilenler kadar etkilidir, bu nedenle oral yol tercih edilmelidir. Ancak hastanın bulantı, kusması varsa intravenöz yol kullanılır. Tek doz 1-2 mg/kg metilprednizolon, ya da prednizolon yeterlidir. Ancak gerekirse bu doz arttırılabilir. Steroidlerin etkisi en erken 4 saatte başlar. d) Diğer Bronkodilatör İlaçlar: Hastaların büyük çoğunluğunda yüksek doz inhaler beta 2 -agonistler ve sistemik steroidler ile yeterli sonuç alınır. Ancak bu tedavilerle düzelmeyen hastalarda ek bazı ilaçlar verilebilir. Bunlar antikolinerjikler (ipratropium bromid) ve metilksantinler (teofilin, aminofilin) dir. Antikolinerjiklerin beta 2 -agonist ilaçlar ile birlikte verilmesi ek bronkodilatasyon sağlayabilir. Metil ksantinlerin akut astma atağındaki yeri tartışmalıdır. Bunlar zayıf

13 bronkodilatör ilaçlardır, beta 2 -agonistlere ek bir dilatasyon sağlamazlar. Ayrıca tedavi edici serum düzeylerinin çok dar olması nedeniyle ilaç yan etkileri sık görülmektedir. Bu nedenlerle astma atağında ilk tercih ilaç değildir. Acil servisde intravenöz aminofilin, diğer ilaçlar ile tam düzelme sağlanamayan hastalarda tedavinin ilk 4 saatinden sonra denenebilir. Hasta daha önce (48 saat içerisinde) teofilin kullanmamış ise 6 mg/kg dozda, dakikada yavaş infüzyonla yükleme dozu verilir ve bunu takiben mg/kg/saatte gidecek şekilde idame doz verilir. Hasta 48 saat içerisinde teofilin kullanmış ise yükleme dozu verilmez, sadece idame dozla devam edilir. Serum düzeyleri izlenerek ilaç dozu ayarlanmalıdır. Subkütan, ya da intravenöz adrenalin ise anaflaksi ve anjioödem tedavisinde kullanılır, astma atağında kullanılmaz, ancak elimizde inhaler beta 2 -agonistler yoksa adrenalin verilebilir. Yaşlı hipoksik hastalarda kardiyovasküler yan etkiler sık görüldüğü için dikkatli olmak gerekir. Tedavi Genel durumu değerlendirilen, nöbetin ağırlığı saptanan hastada hemen tedaviye başlanır. Tekrarlanarak verilen yüksek doz kısa etkili inhaler beta 2 -agonist ve erken başlanan oral, ya da parenteral steroid atak tedavisinin temelini oluşturur. Tedavinin amacı: Hava yolu obstrüksiyonunu mümkün olan en kısa sürede düzeltip solunum fonksiyonlarını normale döndürmek. Hipoksemiyi düzeltmek Daha sonra oluşabilecek atakları önlemek için gerekli önlemleri almak (Hasta eğitimi, uygun ve yeterli proflaktik tedavi) Daha sonra oluşabilecek atakta hastanın nasıl davranması, hangi ilaçları kullanması, ne zaman hastaneye başvurması gerektiği konusunda hastayı aydınlatıp, yazılı bir plan oluşturmaktır Akut astma atağı ile hekime başvuran hastanın genel durumu değerlendirilip, nöbetin ağırlığı saptandıktan sonra hemen tedaviye başlanır. Doktor ilk 15 dakikada hastanın yanından ayrılmamalı, daha sonra sık aralıklarla hastayı kontrol edip tedaviye olan yanıtı izlemelidir. Tedavi ile eğer; Klinik bulgular kaybolur ve PEF beklenenin %70 den yukarı çıkarsa tam yanıt, Klinik bulgular düzelir ancak PEF beklenenin %70 den düşük kalırsa kısmi yanıt, Klinik bulgular kötüleşir ve PEF düşerse yanıtsız olarak kabul edilir. Tedavi ile alınan yanıta göre hekim verilen ilaçları ve tedavi yöntemini tekrar gözden geçirerek düzenler. Ağır Atak Tedavisi a) Nazal oksijen 4-6 litre/dakika b) Yüksek doz inhaler beta2-agonist Ağır atakta beta2-agonistlerin nebülizör ile verilmesi tercih edilir. İlk bir saatte 20 dakikada bir 5 mg salbutamol nebülizasyonu yapılır Eğer nebülizör yok ise, ilk bir saatte 20 dakikada bir, spacer aracılığı ile 8-10 nefes, her seferinde spacer içerisine tek bir nefes sıkarak verilir. c) İntravenöz mg/kg prednizolon d) İntravenöz aminofilin ve inhaler antikolinerjikler tedaviye eklenebilir İlk bir saatten sonra; Oksijene devam edilir Prednizolon aynı dozda her 4 saattte bir tekrarlanır Beta2-agonist de aynı dozda 4 saatte bir tekrarlanır Hasta en az 8-10 saat süre ile izlenir; Eğer tedaviye yanıt alınamaz ise hasta yoğun bakıma alınır Eğer yetersiz yanıt varsa hastaneye yatırılır Yanıt yeterli ise hasta taburcu edilir Orta Atak Tedavisi a) Nazal oksijen 1-2 litre/dakikada b) İnhaler beta2-agonist İlk bir saattte 20 dakikada bir spacer aracılığı ile 4-8 nefes verilir. Her seferinde spacer içerisine tek bir nefes sıkılır.

14 Bir saatten sonra yeterli yanıt alınırsa beta2-agonist aynı dozda saatte bir tekrarlanır. c) Oral prednizolon mg/kg Hafif Atak Tedavisi a) İnhaler beta2-agonist Spacer ile 4-8 nefes verilir Eğer tam yanıt alınmazsa aynı doz 20 dakikada bir tekrarlanır. Tam yanıt alınırsa hasta taburcu edilir. Kısmi yanıt olursa orta dereceli atak protokolü uygulanır. Ölümler, sık atak geçiren astmalı hastalarda çok daha sık görülmektedir. Bu nedenle, atak tedavisi yapılıp taburcu edilen hastada atakların tekrarlamaması için gerekli önlemlerin alınması gerekir. Bunun için; Astma atağına neden olan faktörler saptanabilirse mutlaka elimine edilmelidir Kronik tedaviyi uygun ve yeterli kullanması için hasta eğitilmelidir Hastanın inhaler ilaçları doğru teknikle kullanması öğretilmelidir Semptomları arttığı zaman kısa süreli oral steroid kullanmasının gerekliliği anlatılmalıdır Daha sonra oluşabilecek ataklarda, hastanın izleyeceği yolu gösteren yazılı bir tedavi planı verilmelidir Atak tedavisinde neler yapılacağı anlatıldıktan sonra nöbette gelen astmalı hastada neler yapılmamalıdır; Rutin olarak her hastaya antibiyotik başlamak doğru değildir. Balgamda bulunan eozinofiller balgama pürülan özellik kazandırabileceği için tek başına balgam pürülansı antibiyotik başlamayı gerektirmez. Hastada ateş, lökositoz ve akciğer grafisinde pnömoni ile uyumlu bulgular varsa antibiyotik başlanır. Solunum merkezinin depresyonuna neden olabileceği için sedatifler kesinlikle verilmez İnhaler mükolitik ilaçlar hastada öksürüğü ve nefes darlığını arttırabileceği için nöbetteki hastaya verilmez Antihistaminikler ve magnezyum sülfat'ın olumlu bir etkisi gösterilemediği için verilmez Nöbetteki hastaya göğüs fizyoterapisi yapılmamalıdır Hastaların aşırı miktarda sıvı ile hidrasyonu doğru ve uygun değildir KAYNAKLAR 1. Larche M, Robinson DS, Kay AB. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Romagnani S. Immunologic influences on allergy and Th1/Th2 balance. J Allergy Clin Immunol 2004;113: Kay BA Immunmodulation in asthma: mechanisms and possible pitfalls. Cur Op Pharm 2003;3: Umetsu DT, Akbari O, DeKruyff RH Regulatory T cells control the development of allergic disease and asthma J Allergy Clin Immunol 2003;11: Baldwin L, Roche WR Does remodelling of the airway wall precede asthma. Ped Respir Rev 2002;3: Liu AH Something old, something new:indoor endotoxin, allergens and asthma. Ped Respir Rev 2004;5:S65-S71 7. Global initiative for asthma (GİNA). Global strategy for asthma management and prevention. HLBI/WHO workshop report. Natioanal Institute of Health. Natioanal Heart, Lung, and Blood Institute. Publication No: , May The British Guidelines on asthma management 1995 review and position statement. Thorax 1997;52:Supp 1 9. Highlights of the Expert Panel Report II. Guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Institute of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute publication, February Management of asthma in adults. A guide for low income countries. Publication of International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, July Toraks Derneği Bronş Astması Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Derneği Yayınları Nicklas RA. National and international guidelines for the diagnosis and treatment of asthma. Curr Op in Pulm Med 1997;3:51-55

15 13. Türktaş Haluk-Türktaş İpek. Astım. Bozkır Matbaacılık, Ankara Kalyoncu AF- Türktaş Haluk. Ulusal Verilerle Astım. Kent Matbaa, Ankara, 1999 Tıkayıcı Uyku Apne Sendromu (UAS) Çağlar Çuhadaroğlu UAS, uykuda üst solunum yolunun yineleyen tıkanmaları ve bu tıkanmalara bedenin verdiği yanıtlarla ortaya çıkan bir sendromdur. Solunumda ortaya çıkan sorunlar bir yandan uyku kalitesini bozarken, diğer yandan kardiyo vaskuler sistemde ciddi sorunlara yol açmaktadır. Bozulan uyku kalitesi gündüz uykululuğa yol açarak trafik ve iş kazaları gibi sosyal sonuçları beraberinde getirir. Kardiyovaskuler sonuçların başında gelen hipertansiyon ise prevalansı oldukca yüksek bir sorundur. Bu sonuçları ile UAS hem toplumsal hem bireysel sağlığı olumsuz yönde etkileyen bir hastalık olarak karşımızdadır. Uyku apne sendromunun dünyada görülme sıklığı % 1-9 arasında değişen rakamlarda verilmiştir. Ülkemizde bu sıklık % 3 Erkelerde kadınlara oranla iki kat daha sık görülür. 40 yaş üstünde sıklık artar. Kolaylaşan tanı koyma yöntemleri ve hekimlerin artan ilgisi ile UAS sıklığı her geçen gün artmaktadır. Aşağıda UAS ve diğer uykuda solunum sorunları ele alınacaktır. TANIMLAR UYKUDA SOLUNUM BOZUKLUKLARI: Uyku sırasında solunumda patolojik olarak değerlendirilebilecek düzeydeki değişikliklere bağlı olarak gelişen; bu hastalarda morbidite ve mortalitenin artmasına yol açan klinik tablolar. 1. Obstrüktif Uyku Apne Sendromu ( Disomniler, İntirensek Uyku Bozukluğu) 2. Santral Uyku Apne Sendromu ( Disomniler, İntirensek Uyku Bozukluğu) 3. Üst Solunum Yolu Rezistansı Sendromu 4. Overlap Sendromu ( Obstrüktif Uyku Apne Sendromu + Kronik bir akciğer hastalığı) APNE: Uyku sırasında solunumun en az 10 saniye durması olarak tanımlanır. OBSTRÜKTİF( Tıkayıcı) APNE: Uyku sırasında solunum çabasının sürmesine karşın ağız ve burunda hava akımının olmamasıdır SANTRAL APNE: Uyku sırasında hem solunum çabası hemde hava akımının olmamasıdır. Mikst apne: Başlangıçta santral tipte olan apnenin, solunum çabasının başlamasına rağmen sürmesidir. Yeni sınıflamalarda tıkayıcı apneler grubunda ele alınırlar. HİPOPNE: 10 saniye veya daha fazla süre ile oksijen saturasyonunda % 3 lük düşme ya da arousal gelişimi ile birlikte hava akımında en az %50 azalma olmasıdır. APNE İNDEKSİ ( Aİ ): Uyku sırasında saatteki apne sayısına denir APNE + HİPOPNE İNDEKSİ ( AHI ): Uyku sırasında saat başına görülen apne + hipopne sayısıdır. Buna aynı zamanda Solunum Sıkıntısı İndeksi de denir. AROUSAL: Uyku sırasında daha yüzeyel uyku evresine ya da uyanıklık durumuna ani geçişler. ( Arousal, apne ve hipopneyi sonlandırır. ) SOLUNUMSAL AROUSAL İNDEKS :Uyku sırasında saatteki arousal sayısıdır. SOLUNUM ÇABASI (SÇ): Uyku sırasında üst solunum yolu direnç artışı sonucu solunum işinin artmasıdır. PATOFİZYOLOJİ

16 Üst solunum yollunun açıklığı, intraluminal basınç ve üst hava yollarını çevreleyen yumuşak doku direnci arasındaki ilişkiye bağlıdır.çevre dokunun direncinde kas tonüsü özellikle önemlidir. Soluk alma sırasında üst hava yollarına ulaşan basınç ortalama 10 cm H 2 O dur, bu basınç kaslarca karşılanır ve üst hava yollarında bir çökme gerçekleşmez. Uykuda yerçekimi vektörünün yönü hava yolunu kapamaya yönelikdir ( özellikle sırt üstü yatış) ve kaslar hipotoniktir, mandibula geriye doğru yer değiştirir, dil ve küçük dil farenks arka duvarına yaklaşır. Soluk alma sırasında oluşan negatif basınç da buna eklenince üst solunum yolu pasajı daralır. UAS li olgularda ise bu daralma abartılıdır (hipopne), hatta tam kapanmaya da yol açar(apne). Bu sırada solunum kasları halen görevdedir. Bu kaslarda ki sonuçsuz kasılma ve oksijen satürasyonundaki düşüş hastada uyanma yada uyanayazmaya ( arousal ) yol açar, böylece kas tonüsü artmakta ve solunum yolu yeniden açılmaktadır. Bu döngü hastalarda yüzlerce kez yinelenir. Apneler sonlanırken ortaya çıkan oksijen satürasyonundaki artışlar solunum merkezi uyarısını azaltır buda solunum dürtüsünü azaltacak ve üst hava yolunun daralmasına başka bir yoldan katkıda bulunacaktır. KLİNİK Uyku apne sendromunda risk faktörleri: Obezite,yaş,erkek cins,ırk,sigara,alkol,sedatif kullanımı, eşlik eden hastalıklar, yüz çene anomalileri, ve genetik faktörler UAS nin ortaya çıkmasında risk faktörlerini oluştururlar. Beden kitle indeksinin 25 den fazla olması, erkelerde 43 cm, kadında 38 den fazla boyun çevresi UAS için önde gelen risk faktörüdür. Ancak kilolu olmamasına rağmen UAS olan olgulara da sık rastlanır. UAS 40 yaş üstü erkek nüfusda iki kat daha sık görülür. Zenci ırk daha fazla risk altındadır.. Alkol kas tonüsünü azaltıp üst solunum yolunun kapanma eğilimini arttırarak, sigara üst hava yolunda konjesyona yol açıp hava yolunu daraltarak UAS yi kolaylaştırır. Hipotiroidi ve akromegali üst hava yolunun daralmasına yol açar, kas tonüsünün azalmasına neden olur ve UAS ye zemin hazırlar. Mikro ve/veya retrognati, iri tonsiller, iri dil kökü...gibi üst solunum yolunun daralmasına yol açan anatomik sorunlar her yaş grubunda UAS ye yol açarlar. Ülkemizde ve dünyada yapılan araştırmalar UAS nin ailesel geçişi olduğunu göstermiştir. Uyku apne sendromunun belirtileri: Horlama, tanıklı apne ve gündüz uykululuk UAS nin en sık gözlenen belirtileridir. OSAS semptomları kardiyopulmoner ve nöropsikiyatrik olarak iki ayrı başlık altında sınıflanabilir. Horlama, tanıklı apne, atipik göğüs ağrısı ve nokturnal aritmiler ilk grupta iken, gündüz aşırı uyku hali (GAUH) sabah baş ağrısı, bölünmüş uyku, belek zayıflığı, insomnia, kişilk değişiklikleri, uyum güçlüğü, depresyon eğilimi diğer grupda yer alırlar. UAS li olgularda ağız kuruluğu, gece terlemesi, noktüri, libido kaybı ve gastroösefageal reflü belirtileri sık görülen diğer sorunlardır. Uyku apne sendromunda fizik muayene: UAS' lıların çoğu obez, kısa - kalın boyunlu olgulardır. Ancak UAS lıların en az % 40 nın obez olmadığı da unutulmamalıdır. En sık rastlanan fizik muayene bulguları üst solunum yoluna ait bulgulardır. Bunlar; büyük ve gevşek yumuşak damak, büyük, sarkmış ve ödemli bir uvula, hipertrofik tonsil, artmış orofarengeal katlantılar ve küçük bir orofarengeal orifis' dir. Eşlik eden hastalıkların (KOAH, hipotiroidi, akromegali vs.) bulgularıda tanıda yardımcı olur. Özellikle hızlı progresyon gösteren ve erken yaşta kor pulmonale gelişen KOAH lı olgular muhtemel bir UAS birlikteliği (overlap sendromu) açısından tetkik edilmelidirler. UAS nin bir sonucu olabilen hipertansiyon ve kardiyak aritmiler açısından olgular değerlendirilmelidir. Polisomnografi: Polisomnografi gece uykuda sıklıkla özel donanımlı uyku laboratuarlarında uygulanan uyku sorunlarının tansısında kullanılan poligrafik kayıt yöntemidir. Polisomnografi ile uyku evrelemesi yapılır; solunum eforu, soluk akımı; oksijen satürasyonu, bedenin durumu ve elektrokardiyografi ve soluk sesi kayıt edilir. Periyodik bacak hareketlerinin tanısı için tibial EMG yada bacak hareketi alıcısı, bruksizm tanısı için masseter EMG si kayıdı yapılabilir. Uyku evrelemesi: Olgunun uyuyup uyumadığını anlamanın, uyku derinliğini ve kalitesinin izlenmesi için gereklidir. Uyku evrelemesi için standart olan Rechtschaffen ve Kales in 1960 lı yıllarda yayınladıkları kriteler gözetilerek skorlama yapılmaktadır. Amerikan uyku bozuklukları derneğinin arousal

17 (uyanayazma) kriterleri ise skorlamada gözetilen bir diğer uzlaşıdır. Uyku evrelemesi için iki kanal Elektroensfalografi (EEG), 2 kanal elektrookülografi (EOG)ve 1 kanal yüzeyel elektromyografi (EMG)kayıdı yapılmalıdır. Bu kayıtlar sonrasında uykuya dalma zamanı, toplam uyku süresi toplam REM ( rapid Eye Movement) uykusu ne Non-REM uykusu süresi hesaplanır. Non-REM, evre 1 ve evre 2 uyku ile yavaş dalgalı uyku olarak adlandırılan Evre 3ve 4 olmak üzere 4 alt evrede değerlendirilir. Uykunun büyük kısmı Evre 2 dir ( %50) Rem uyku % derin dalgalı uyku % evre 1 uyku tüm uykunun %1-5 idir. Solunum Eforunun ölçümü: Uyku apne sendromunda tıkalı yada daralmış üst hava yoluna yönelik yapılan soluma isteği solunum eforunu arttırır. Santral apnelerde ise solunum eforu kaybolmuştur. Bu durum sıklıkla toraks ve abdomene bağlı kuşaklarla kayıt edilir. Ösefageal balon, trans kutan diafragma EMG si diğer solunum eforu kayıt etme yöntemleridir. Solunum akımının ölçümü: Oral ve nazal yoldan giren çıkan hava buralarda hem akım, hem basınç değişimi hem de ısı farkı yaratır. Thremistör denilen ısıya duralı alıcılar yada akımı direk ölçen kanüller soluk akımını yansıtırlar. Soluk havası karbondioksit ölçümüde soluk akımını yansıtabilir. Oksijen satürayonu ölçümü: Parmaktan pulse oksimetre yoluyla kapiler kan oksijen satürasyonu ve nabız sürekli ve non invazif olarak izlenmektedir. Polisomnografi sırasında yan ve sırt üstü yatışı ayırmak için pozisyon algılıyıcılar, kalp ritmini ölçmek için 1 kanal EKG kullanılmaktadır. Kullanılan EKG Lewis derivasyonu olup ritm dışında kullanılamaz. Polisomnografiye istenildiğinde kardiyak holter eklenebilir. Uyku apne sendromunda rastlanan polisomnografi bulguları: Yüzeyel uykuda (NREM evre 1,2) artma, derin uyku (NREM evre 3,4) ve REM periyodunda azalma,sık tekrarlayan apne, hipopne ve arousal lar, klinik önemi olan olgularda AHİ > 15, sık tekrarlayan oksijen desatürasyonu epizodları UAS li olgunun polisomnografisinde aranan ve sık rastlanan bulgulardır. Radyolojik incelemeler: Sefalometri, bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans incelemeler üst hava yolu genişliğini ve buradaki patolojileri göstermede zaman zaman kullanılmaktadır. Endoskopik inceleme: Nasofaringoskopi, tüm üst solunum yolunun değerlendirmesinde yaralıdır. Bu uygulama genel anestezi altında yapılarak uykuda ortaya çıkan sorun gerçeğe yakın olarak saptanabilir. Diğer tanı yöntemleri: Kan incelemeleri UAS tanısında vazgeçilmez değildir. Olguda polisitemiyi tanımak, tiroid ve hipofiz işlevlerini belirlemede yararlıdır. Keza arter kan gazı incelemesi ve solunum fonksiyon testleri ek bir solunum sorununu belirlemede yaralı olacaktır. TEDAVİ Uyku apne sendromunda tedavi hastanın yaşı, anatomik sorunları ve hastalığın şiddeti gözetilerek planlanır. Hastanın yaşam biçimi, ortamı ve tedaviyi kabulü UAS tedavisinde belirleyici diğer unsurlardır. Çocuklarda sıklıkla iri tonsiller ve adenoid vejetasyon UAS nedeni olduğundan cerrahi ön planda yeğlenir. Apnehipopne indeksi 5 in üstünde ve klinik belirtileri olan olgulara UAS tanısı konulur. AHI 5-15 arasında ise hafif, arasında orta, 30 dan fazla ise ağır UAS tanısı konulur. Apne hipopne indeksi 15 nin üstünde olan olguların mutlaka tedavi edilme endikasyonu vardır. Bu olgularda tedavisiz yaşam süresi tedavi edilen olgulara göre kısadır. AHI si 5 ile 15 arasında olan olgular da ise tedavi için bazı ek risk faktörleri aranır. Myokard infarktüsü riski ( Yüksek

18 kolestrol, geçirilmiş infarktüs, belirgin gece yada gündüz koroner iskemisi, sigara içicisi olmak), şiddetli kardiak aritmiler, tedaviye yanıtsız hipertansiyon korpulmonale ve sol kalp yetmezliği önde gelen risk faktörleridir. Bu ek sorunlardan en az birine sahip olan olgular mutlak tedavi edilmelidirler. AHI 30 un üstünde ise tedavi hızla düzenlenmelidir. Bu olgularda ciddi anatomik sorun yoksa CPAP tedavisi öncelikle yeğlenir. OSAS tedavisinin ekarte edildiği basit horlamanın tedavisi sıklıkla cerrahidir. Tüm hastalar için ortak olan öneriler varken, özgün tedavi için ( CPAP, ağız içiaygıt ve cerrahi) hastanın seçimide önem taşır Genel öneriler ve Önlemler: Zayıflama, alkol ve sedatif kullanımının engellenmesi ve yatış pozisyonunun değiştirilmesi ( sırt üstü yatmak sorunları arttırır) konservatif yöntemlerdir. Hastalık şiddeti ne olursa olsun tüm olgularda önerilmelidir. Kilo verme: Obez hastalarda diet yada cerrahi ( mide rezeksiyonu..vb.) ile kilo verdirme apne hipopne indeksini azaltmaktadır. Böylece birlikte uygulandığı tedavi yöntemlerinin etkisini arttırır. Ne yazık ki UAS li olguların kilo verme başarısı azdır. Olguların çoğu izleyen 2 yıl içinde eski kilolarına dönmektedirler. Alkol ve sedatif kullanımı: UAS lileri apne süre ve sayısını arttırması ; aurosal eşiğini yükseltmesi nedeni ile alkol ve sedatif kullanımı engellenmelidir. Uyku pozisyonunun değiştirilmesi : Sırt üstü yatmak apne eğilimini arttırdığı için yan yatış önerilmelidir. Bunu sağlamak için özel yastık ve gece giyisileri üretilmiştir. Sigaranın bırakılması: Sigaranın üst hava yolu konjesyonunu arttırarak, üst hava yolu açıklığının azalmasına yol açtığı bilinmektedir. Özgün tedavi: Apne hipopne indeksleri 5-15 arası olan olgularda ek risk faktörleri varsa veya hastanın sosyal durumu tedaviyi zorunlu kılıyorsa, apne hipopne indeksi 15 nin üstünde olan olgular gibi ele alınırlar. Hastalar tanıdan sonra cerrahi birimlerce değerlendiril. Üst solunum yolu muayenesi olmaksızın tanı çalışması ve tedavi kararı verilmemelidir. Apne hipopne indeksi 15 nin üstündeki olgularda da üst solunum yolunu daraltan, adenoid ve tonsil sorunları varsa, yada çene yüz iskelet sistemi anomalilerine sahiplerse bu sorunları çözümlenmelidir. Cerrahi düzeltme ile yanıt alınamayan yada cerrahi olarak düzeltilecek bir sorunu olmayan olgularda temel tedavi pozitif hava yolu basıncı uygulayan aygıtları(cpap) kullanmaktadır. Son yıllarda dili ve mandibulayı aşağı-öne çekerek üst hava yolu açıklığını arttıran, böylece horlamayı kesen ve apneleri azaltan ağız içi aygıtlar kullanılmaktadır. CPAP

19 Nazal CPAP( continious positive airway pressure) oda havasını sürekli pozitif basınçla vererek mekanik yolla üst solunum yolu açıklığını sağlayan bir aygıttır. Aygıtın basıncı hastadan hastaya fark gösterir ve uyku laboratuarlarında bu basınç belirlenir. CPAP kullanan olgularda apne ve hipopneler kaybolur, bunlara bağlı bozulmuş uyku kalite bozukluğu düzelir. Olgularda hipertansiyonun kontrol altına alındığı, aritmilerin düzeldiği, libidonun, noktürinin normale döndüğü görülür. CPAP aygıtı tedavide yaygın olarak yeğlenmektedir. Hastalarda ilk gece uyum zorlukları yaşanmakta bu zamanla aşılmaktadır. Ancak yapılan araştırmalar her gece aygıtı kullanan hasta sayısının çok az olduğu, birçok hastanın da gecenin bir kısmında aygıtı kullandığını kanıtlamıştır. Hastaya aygıtı ve yararlarını anlatmak düzenli kontrol etmek uyuncu arttırır. Aygıtın sık rastlanan komplikasyonları, cildin tahrişi, kontak dermatit, rash, maskeden hava kaçağı nedeniyle gelişen konjonktivit, rinore, nazal konjesyon, oronazal kuruluk basınç intoleransı veya expirasyonda zorlukdur. Ender olarak klostrofobi veya boğulma hissi hava yutma, intraoküler basınç artımı, timpanik membran rüptürü görülebilir. 12 mbar üstü basın gereksinimi olan olgularda, astım yada KOAH gibi ekspiryum zorluğu olan olgularda CPAP yerine inspiryum basıncı ekspiryuma oranla daha yüksek olan BIPAP kullanılmaktadır. Son yıllarda ileri derece KOAH lı olgularda UAS de varsa BIPAP aygıtlarının solunum frekansının ayarlanabilir biçimi olan ST modluları yeğlenmektedir. Uyku heterojen bir yapıdır. CPAP basınç gereksinimi REM ve sırt üstü yatarken daha fazla olabilir. Geceden geceye basınç farkı olmaktadır. Bu nedenle basıncı gereksinime göre an an ayarlayabilen otomatik CPAP aygıtları üretilmiştir. Titrasyon sırasında basınç değişimleri fazla olan olgularda öncelikle tercih edilirler. Ağız içi aygıtlar: Ağız içine yerleştirilerek üst solunum yolu çapını arttırma amacı ile üretilmiştir. İki ayrı türü vardır. En çok kullanılan modeli, mandibulayı öne çekip ağızı biraz açarak üst solunum yolunu genişletmekte ve uykuda mandibulanın geriye doğru hareketini engellemektedir. Araçların kullanımı sırasında ilk günlerde tükrük salgısı artışı olabilmektedir. Yine uygulama sırasında temporomandibuler ekleme yük bindiğinden ağrı ve eklemde dejenerasyon gelişme riski ortaya çıkmaktadır. Pozisyonel uyku apne sendromunda başarı ile kullanılmaktadır. Cerrahi tedavi: AHI değeri 15 in üstünde olan olgularda cerrahi tedavinin başarısı azalmaktadır. Ancak anatomik tıkanıklığa yol açan sorunlar ( iki burun deliğinin tıkalı olması, mikrognati, iri tonsiller, iri ve sarkık yumuşak damak...) cerrahi ile düzeltilmelidir. Özelikle CPAP kullanması greken olgularda ciddi nazal akım sorunu varsa olgunun KBB birimince tedavisi öncelikli olabilir. Basit horlaması olan olgular ve hafif UAS si olup ek risk faktörü olmayan olgulara uvulaya yönelik girişimler yapılabilir. Ağır UAS yede uygulanabilin dil kökü cerrahileri, mandibular ve maksiller operasyonlar ağır operasyonlardır ve ender olarak kullanılırlar. ÜST HAVA YOLU DİRENCİ ARTIŞI SENDROMU(ÜHDAS-UARS) Gündüz uykululuk tanımlayan olgulara yapılan PSG lerde apne ve hipopne olmaksızın solunum eforunun arttığı ve buna bağlı arousalların olduğu gözlemlenmiş. RERA ( respiratory event related arousal) kavramı ortaya atılmıştır. Bu olgularda bilinen tanımları ile apne ve hipopne olmamakta üst hava yolunda bunlar olmaksızın artan direnç arousallara yol açmaktadır. Arousalların bozduğu uyku yapısı nedeni ile gündüz uyku hali ve tatminsiz uyku ortaya çıkmaktadır. Bu olgular sıklıkla orta yaşlı, kilolu olmayan bayanlardır. Horlama olmaya bilir. Bu olgulara PSG yapmaksızın tanı konulması olanaklı değildir. UARS henüz tüm dünyada kabul görmemiştir. Bir çok yazar hafif UAS içinde yer vermektedir. Tedavisi UAS gibidir. SANTRAL UYKU APNE SENDROMU Santral uyku apne sendromu (SUAS)) uykuda apneik hastaların %5-10 unu oluşturur..apneler sırasında solunum eforu yoktur. SUAS lu olguların bir bölümü hiperkapniktir. Alveolar hipoventilasyon sendromları ve ciddi kas zaafları ile seyreden nöromuskuler hastalar bu gruptadır. Cheyness stokes tipi solunmla karakterize olan formda hiperkarbi sıklıkla yoktur. Bu tür solunum konjestif yetmezlikli olgularda sıktır. SUAS tanısı koymakl için polisomnografide saptanan apnelerin yarısından fazlası santral olmalıdır.

20 Hastalığın tedavisinde primer sorun tedavisi ön plandadır. Solunum desteği gerekirse solunum frekansı ayarlanabilir ST modlu BIPAPlar tedavide kullanılır. Obezite hipoventilasyon sendromu Pickwickian sendromu olarak da bilinen, morbid obezite, hipoventilasyon ve gündüz hiperkapnisi ile karekterize bir sendromdur. Sıklıkla OSAS ile birliktedir. Hipersomnolans, kr. yorgunluk, sabahları baş ağrısı, sağ kalp yetmezliği ve kor pulmonale diğer klinik özellikleri olarak sayılabilir. En önemli özelliği gündüz hiperkapnisidir. Uykuda PaCO2 10 mm Hg artar. Olguda gündüz hipoksiside vardır. Bu olgularda tipik çanak biçimli nokturnal oksijen satürasyonu trasesi kayıt edilir. Tedavide nazal yolla pozitif hava yolu basıncı tedavisi uygulanır. Olgularda BİPAP modu kullanımı sıktır. Resim 1 UAS patofizyolojisi Küçük Farengeal Lümen Subatmosferik İntraluminal Basınç Pozitif Ekstraluminal Basınç Azalmış Ventilatuar Motor Output ÜSY Dilatör Kas Aktivitesi Pompa Kas Aktivitesi ÜSY Kompliyansı Kaudal Traksiyon Farengeal Daralma Hava akımı İntraluminal Basınç (Bernoulli Prensibi) Kompliyans (Tüp Kanunu) Farengeal Obstrüksiyon Mukozal Adhezyon Apnenin Uzaması PaCO 2 PaO 2 Postapneik Hiperventilasyon Asifiksi Arousal