T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜLEYMANİYE SEMİHA ŞAKİR KADIN DOĞUM ve ÇOCUK HASTALIKLARI HASTANESİ TIPTA UZMANLIK TEZİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜLEYMANİYE SEMİHA ŞAKİR KADIN DOĞUM ve ÇOCUK HASTALIKLARI HASTANESİ TIPTA UZMANLIK TEZİ NEONATAL POLİSİTEMİDE ETYOLOJİ VE PROGNOZ DR. BURCU BOZKAYA DANIŞMAN UZM. DR. RENGİN ŞİRANECİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ İSTANBUL 2008

2 ii TEŞEKKÜR Uzmanlık egitimimde yakın ilgi ve destekleri nedeniyle klinik şeflerim Uzm. Dr. Rengin Şiraneci, Uzm. Dr. Sultan Kavuncuoğlu, Uzm. Dr. Gönül Aydoğan, Uzm. Dr. Erdal Adal a, tezimi hazırlamamda büyük emeği geçen Sibel Özbek e, asistanlığım boyunca destekleri bulunan başhekimimiz Uzm. Dr. Celal Yola ya, Çocuk Sağlığı ve hastalıkları kliniğinde beraber çalıştığım tüm doktor ve hemşire arkadaşlarıma ayrı ayrı teşekkür ederim. Hastalarımın gelişim değerlendirmelerini yapan Uzm. Engin Öztüregen e ve tezimi tamamlamamda büyük destekleri olan annem Emel Bozkaya ya, sevgili arkadaşım Zeynep Turşucu ya ve sevgili asistan arkadaşım Dr. Nihal Coşkun a sonsuz teşekkürlerimi sunuyorum. Dr. Burcu BOZKAYA

3 iii İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER...İİİ TABLOLAR LİSTESİ... V ŞEKİLLER LİSTESİ...Vİ SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ...Vİİ 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER FETAL HAYATTA ERİTROPOEZ FETAL HEMOGLOBİNİN ÖZELLİKLERİ YENİDOĞANDA ERİTROPOEZ NEONATAL POLİSİTEMİ ve HİPERVİSKOZİTE PATOFİZYOLOJİ SIKLIK ETYOLOJİ Artmış intrauterin eritropoeze neden olan durumlar Eritrosit transfüzyonunu artıran nedenler KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULAR Santral Sinir Sistemi Kardiyopulmoner Sistem Gastrointestinal Sistem Genitoüriner Sistem Metabolik Komplikasyonlar Hematolojik Komplikasyonlar Diğer Komplikasyonlar NEONATAL POLİSİTEMİDE TARAMA ENDİKASYONLARI NEONATAL POLİSİTEMİDE TANI Kapiller ve venöz hematokrit ölçümleri Hematokrit analiz metodları AYIRICI TANI TEDAVİ Parsiyel exchange transfüzyon endikasyonları... 27

4 iv Parsiyel exchange transfüzyon için kullanılacak sıvılar: Periferik Veya Umblikal Yöntem PROGNOZ Kısa dönem prognoz Uzun Dönem Prognoz GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR GENEL ÖZELLİKLER RİSK FAKTÖRLERİ EK TANILAR SEMPTOMLAR LABORATUVAR BULGULARI FİZİK MUAYENE BULGULARI NÖROLOJİK MUAYENE BULGULARI DGTT II SONUÇLARI TARTIŞMA KAYNAKLAR FORMLAR... 82

5 v TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2.1: Fetusta eritropoez...3 Tablo 2.2:Term yenidoğanda yaşa göre normal ortalama kırmızı kan hücre değerleri..6 Tablo 2.3:Yenidoğanda ve yetişkinlerde eritrosit morfolojisi ve eritrositlerin yaşam süresi...6 Tablo 2.4: Perinatal dönemde hematokrit düzeyini etkileyen faktörler...11 Tablo 2.5:. Neonatal polisitemi etyolojisi...13 Tablo 2.6: Neonatal polisitemide tarama endikasyonları...25 Tablo 4.1. Olguların genel özelliklerine göre grupların değerlendirilmesi...39 Tablo 4.2. Olguların gruplara göre intrauterin gelişimlerinin değerlendirilmesi...41 Tablo 4.3. Olguların gruplara göre risk faktörlerinin değerlendirilmesi...42 Tablo 4.4. Olguların gruplara göre ek tanılarının değerlendirilmesi...44 Tablo 4.5. Olguların gruplara göre semptomlarının değerlendirilmesi...45 Tablo 4.6. Olguların Hct düzeylerine göre semptomlarının değerlendirilmesi...46 Tablo 4.7. Olguların gruplara göre laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi...48 Tablo 4.8. Olguların Hct düzeylerine gore laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi.49 Tablo 4.9. Olguların gruplara göre DGTT II geriliği ve BGG bulgularının değerlendirilmesi...51 Tablo Matürite ile DGTT II sonuçlarının ilişkisi...52

6 vi ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2.1: Wells-Brookfield Viskometresi...7 Şekil 2.2: Kan viskozitesi ile Hct değerleri arası ilişkisi...10 Şekil 2.3: Neonatal polisitemi etki mekanizmaları...12 Şekil 2.4: Neonatal polisitemiye bağlı periferik gangren...20 Şekil 2.5: PET tedavi şeması...30 Şekil 4.1. Olguların cinsiyet ve doğum şekli dağılımı...40 Şekil 4.2. Olguların matüriteye göre dağılımı...41 Şekil 4.3. Gruplara göre semptomların dağılımı...46 Şekil 4.4. Olguların Hct düzeylerine gore semptomlarının değerlendirilmesi...47 Şekil 4.5. Grupların laboratuvar bulgularına gore dağılımı...49 Şekil 4.6. Olguların Hct düzeylerine gore laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi..50

7 vii SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ AGA BERA BNBAS BGG DAÇ DİC DGG DGTT DQ EPO GFH GH GİS GÜS Hb Hct IQ IUGG İMGG KMGG KRS KV LGA MCH MCHC MCV NSD NEK OAE P50 PET : Gestasyon yaşına uygun tartılı yenidoğan : Evoked Response Audiometry (Elektrik Yanıt Odyometrisi) : Brazelton yenidoğan gelişimsel değerlendirme skalası : Büyüme gelişme geriliği : Diabetik anne çocuğu : Disseminated intravascular coagulation (Yaygın damar içi pıhtılaşma) : Dil gelişim geriliği : Denver gelişimsel tarama testi : Development quotient : Eritropoetin : Glomerül filtrasyon hızı : Gestasyon haftası : Gastrointestinal sistem : Genitoüriner sistem : Hemoglobin : Hematokrit : İntellectual quotient : İntrauterin gelişme geriliği : İnce motor gelişim geriliği :Kaba motor gelişim geriliği : Kardiorespiratuar sistem : Kan volümü : Gestasyon yaşına göre fazla tartılı yenidoğan : Ortalama eritrosit hemoglobini : Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu : Ortalama erirosit hacmi : Normal spontan doğum : Nekrotizan enterokolit : Otoakustik emisyon : HbO 2 nin %50 doygunluğa ulaştığı O 2 parsiyel basıncı : Parsiyel exchange transfusion (parsiyel kan değişimi)

8 viii PVL RBC RDS RL RPM SF SGA SPSS SSS TDP TTN TTTS sendromu) USG : Periventriküler lökomalazi : Red blood cell (kırmızı kan hücresi) : Respiratory distress syndrome (hyalen membran hastalığı) : Ringer laktat : Dakika devir sayısı : Serum fizyolojik : Gestasyon yaşına göre düşük tartılı yenidoğan : Statistical package for social sciences (sosyal bilimler için istatistik paket programı) : Santral sinir sistemi : Taze donmuş plazma : Transient tachypne of neonate (yenidoğan geçici taşipnesi) : Twin to twin transfusion syndrome (ikizden ikize transfüzyon : Ultrasonografi

9 1. GİRİŞ VE AMAÇ Venöz hematokritin %65 veya üzerinde olması olarak tanımlanan neonatal polisitemi ile ilgili modern tıp literatüründe 1969 a kadar bilgi çok azdır. Bu zaman sürecinde, yükselmiş hematokrit (Hct) ve viskoziteye sekonder bulguları olduğu düşünülen bazı yenidoğan vakaları bildirilmiştir (106) yılında Wood, venöz hematokrit değerleri yüksek olan iki yenidoğanda 36. ve 72. saatlerde gelişen anoreksi, letarji, apne, siyanoz ve konvülziyon, daha geç dönemde de trombositopeni bildirmiştir (106). Bu olgulardaki klinik bulguların, flebotomi ve plazma infüzyonları ile kaybolduğu belirtilmiştir (106) lerde bazı araştırmacılar, polisitemi ve kan viskozitesi ile sistem disfonksiyonları arasındaki bağlantıyı araştırmışlardır. Bu çalışmalar, Hct, kan viskozitesi, organ kan akımı, organ fonksiyonları arasındaki ilişkileri anlamamızda yardımcı olmuştur. Son 10 yılda yenidoğan polisitemisi ile ilgili yeni veri çok azdır. Yenidoğan polisitemisi ile ilgili verilerin kesinleşmesi, klinik yaklaşımı kolaylaştırmakta ve polisiteminin organ disfonksiyonu etyolojisindeki rolünü de netleştirmektedir. Pekçok kaynakta yayınlanmış, toplum kökenli çalışmalara göre, günümüzde neonatal polisitemi, geniş ve rahat akımı olan periferik bir venden alınan hematokritin % 65 ve üzerinde olması olarak; hiperviskozite ise, viskozite ortalamasının 2 standart deviasyon üzerinde olması olarak tanımlanmaktadır (8,49). Hiperviskozite tanısının konması için kanın viskozitesinin ölçülmesi gerektiği, ancak bu ölçüm için oldukça pahalı olan ve en gelişmiş ülkelerde bile belirli merkezlerde bulunabilen viskometreye ihtiyaç olduğundan, hematokrite dayandırılan ölçümler yapılmıştır. Fakat hiperviskozite için polisitemik seviyeden yüksek olan değerler tesbit edilmiştir (49,74,131). Yenidoğanlar hayata erişkinlere kıyasla çok yüksek hematokrit değerleriyle başlarlar. Bu, fetal gelişme sürecine ait fizyolojik bir adaptasyon mekanizmasıdır ve yaşamın ilk birkaç gününde devam eder. Neonatal polisitemi ve hiperviskozite sendromu, yenidoğan popülasyonunda azımsanmayacak bir sıklığa sahip olması ve pek çok yaşamsal sistemi etkileyerek tehlikeli sonuçlara yol açabilmesi nedeniyle dikkati çeken ve araştırılan bir durumdur.

10 2 Yenidoğan döneminde polisitemi ve hiperviskozite sık görülmekte fakat çoğunlukla belirgin bir semptom vermemektedir. Semptomatik polisitemik bebeklerde az da olsa solunum sistemi, gastrointestinal, kardiopulmoner, üriner ve santral sinir sistemi gibi önemli organları ilgilendiren semptom ve bulgular ortaya çıkmakta ve hayatı tehtit edici olabilmektedir. Yenidoğan popülasyonunda polisitemi sıklığı %1-5 olup, çeşitli araştırmalarda sıklık %0,4-12 arasında bildirilmektedir. Çalışmamızda, neonatal polisitemik olguların değerlendirilmesi, etyolojide rol oynayan risk faktörlerinin değerlendirilmesi, polisitemi tanısı alan olguların somatik ve nörogelişimsel özelliklerini değerlendirmek amaçlanmıştır tarihleri arasında Süleymaniye Semiha Şakir Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi yenidoğan servisimizde neonatal polisitemi tanısı ile yatırılan hastalar incelenmiştir. Hastaların dosyaları retrospektif olarak incelenerek, neonatal polisitemi açısından risk faktörleri, semptomları, bulguları ve tedavi şekilleri değerlendirilmiştir. Hastalar telefon ile çağrılarak gelen hastaların fiziksel ve nöromotor gelişimleri incelenmiş, OAE (Otoakustik emisyon) incelemeleri yapılmış ve ay aralığındaki olgulara DGTT II (Denver Gelişimsel Tarama Testi) uygulanmıştır. Tedavi şekillerine göre iki ayrı hasta grubu, karşılaştırmalı olarak değerlendirilmiştir.

11 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. FETAL HAYATTA ERİTROPOEZ Tüm kan hücreleri embriyonik bağ dokusundan gelişir. Embriyoda ilk kan yapımı gebeliğin 14. gününde başlar. Fetusta kan yapımı mezoblastik, hepatik ve myeloid olmak üzere üç ayrı evre gösterir. Mezoblastik evre, gebeliğin 14. gününde mezenkimal dokudan oluşan kan hücrelerinin vitellus kesesinde görülmesi ile başlar. İlk hematopoetik hücreler yolk kesesi damarlarının değişmesinden meydana gelen ve hemisitoblastlar olarak adlandırılan hücrelerdir. Eritropoez, primer olarak intravasküler olup, megaloblastiktir (27). Gebeliğin 2. ayının sonunda kan yapımı karaciğere geçer. Karaciğer, üçüncü aydan altıncı aya kadar hematopoezin ana organıdır ve eritropoezin yarısının yapıldığı yerdir. Fetusta ayrıca dalak, timus ve lenf bezlerinde de kan yapımı olur ve bu durum doğumdan sonraki birinci haftaya kadar devam eder. Myeloid evre 4. ve 5. gebelik aylarında başlar. Gebeliğin son üç ayında hematopoezin ana organı kemik iliğidir (Tablo 2.1). Tablo 2.1: Fetusta eritropoez (27) Evre Gestayon zamanı Eritropoez yeri Hemoglobin türü Mezoblastik eritropoez 0-6 hafta Yumurta kesesi Gower1 Gower 2 Hepatik eritropoez 6-24 hafta Karaciğer sinüzoidleri, dalak, lenf bezleri Gower2,Portland Hemoglobini, HbF Miyeloid eritropoez 24. haftadan başlayarak Kemik iliği HbF HbA

12 4 Fetal eritropoez doğrudan fetusa bağlıdır. Annenin eritropoetini plasentayı geçmez. 1. ve 2. trimesterlerde eritropoetin (EPO) üretimi fetal karaciğer tarafından yapılır. 3. trimester boyunca ve yaşamın ilk haftalarında EPO üretimi karaciğerden böbreklere geçer. Özellikle gebeliğin geç devrelerinde fetusun kan yapımı erişkindekinden 3-5 kez daha hızlıdır. Kord kanındaki EPO düzeyi erişkindekinden daha yüksektir. Fetal eritropoez sırasında değişik hemoglobinler yapılır. İlk sentezlenen epsilon globinlerdir. Bunlar tetramer yapıdadır haftadan itibaren görülen Gower 1 hemoglobini 2 zeta ve 2 epsilon zinciri içerir haftalar arasında görülen Gower 2 hemoglobini 2 alfa ve 2 epsilon zincirinden oluşur. Genç embriyolarda görülen Portland hemoglobini ise 2 zeta ve 2 gamma zincirinden oluşur. Gama globinin yapılması ile birlikte fetal Hb yapımı başlar. HbF, 2 alfa ve 2 gamma zincirinden oluşur. Gebeliğin 40. gününde Hb Gower 1 ve 2, toplam hemoglobinin %66 sını oluştururken, HbF geri kalan kısmı oluşturur. 24. haftadan sonra ise HbF, total hemoglobinin % ini oluşturur (27). Fetal HbA sentezi, en erken gestasyonun 9. haftasında başlar. Gestasyonun 21. haftasına kadar HbA, total hemoglobinin % 5-10 unu oluşturur. İntrauterin haftadan sonra HbA oranı yükselirken, HbF oranı düşer (27) FETAL HEMOGLOBİNİN ÖZELLİKLERİ Anne dolaşımındaki fetal eritrositler denatürasyona karşı kuvvetli alkali direçleri ile ayırtedilir. HbA ile karşılaştırıldığında HbF, oksidasyona daha yeteneklidir. Oksijen için daha büyük afinitesi vardır. HbF, HbA'ya kıyasla alkalen ortama daha dayanıklıdır. Fetal eritrosit volümleri daha büyük olup, dolaşımdaki yaşam süreleri daha kısadır (27,97). Fetal hayatta erken evrede HbF hakimdir ancak zamanla fetal eritrositler yerlerini hava solunumuna daha iyi adapte olan eritrositlere terketmeğe başlarlar ve HbA nın miktarı belirginleşir. Term bebeklerde total hemoglobinin %53-95 ini HbF, %30 unu HbA oluşturur. Doğumdan sonra HbF hızla azalarak 3. ayda % 5 e kadar iner.

13 YENİDOĞANDA ERİTROPOEZ Yenidoğan bebeklerde eritrosit ömrü erişkinlerinkinden daha kısadır. Zamanında doğanlarda gün, prematürelerde gündür. Yenidoğan eritrositlerinin ozmotik ve mekanik frajiliteleri erişkin eritrositlerden daha fazladır. Yenidoğanda eritrositlerin şekilleri de farklılık gösterir. Eritrosit zar yapısında da bir takım farklılıklar vardır. Örneğin kan grup antijenleri daha az belirgindir. Zarın geçirgenliği ve eritrosit metabolizmasında da erişkine göre farklılıklar gorülür. Doğumda kordonun, erken veya geç kesimine bağlı olarak değişmekle birlikte eritrosit sayısı yaklaşık mm3 de 'dur ( ). Hemoglobin düzeyi 18-23gr/dl'dir. Doğumdaki hemoglobin seviyesi pretermlerde term yenidoğanlara göre daha düşüktür (23,27). Başlangıçtaki bu polisitemi ve hemoglobin düzeyi birkaç haftada azalır. Göbek bağının kesilme zamanı, yenidoğan bebeğin kan değerleri üzerinde belirgin derecede etkili olur. Plasenta damarlarında, bebektekinin 1/4-1/3'ü kadar kan bulunur. Normalde doğumdan sonraki ilk 15 saniye içinde plasentadaki kanın 1/4'ü, birinci dakikada 1/2 si bebeğe geçer. Doğumdan sonra umblikal arterlerde hemen büzülme olur ve bebeğin kanı plasentaya geçmez. Buna karşılık umblikal ven açık olduğundan plasentedan bebeğe kan akımı devam eder. Plasentedan bebeğe kan akımı, yerçekimine bağımlı olduğundan, doğumdan sonra plasentanın tutulma düzeyi önemlidir. Özellikle sezaryenle doğan bebeklerde, plasentanın annenin 20 cm kadar altında 30 saniye kadar tutulması önerilmektedir. Buna karşılık hidrops fetaliste doğumdan hemen sonra göbek bağının kesilmesi gerekmektedir. Plasental transfüzyon ne kadar fazla olmuşsa, o kadar fazla plazma dolaşımdan çıkarak durum dengelenir ve göbek bağının kesilme zamanı ne olursa olsun, ilk birkaç gün kan hacminde farklılık olmaz. Buna karşılık hemoglobin ve hematokrit farklılıkları olur. Yenidoğan kan hacmi ml/kg (ortalama 85 ml /kg), prematurelerde kan hacmi daha fazla olup, ml/kg'dır. Zamanında doğan bebeklerde kan hacmi ml/kg kadardır.

14 6 Fetusta hemoglobin değeri gebeliğin haftasına kadar artar, bundan sonra doğuma kadar nisbeten değişmeden kalır. Ortalama eritrosit hacmi ve retikülosit sayısı ise gebelik süresince giderek azalır. Sağlıklı bir yenidoğan bebekte doğumdan sonraki ilk hafta içinde hemoglobinde düşme olmazken, doğum ağırlığı düşük olan bebeklerde gr/dl kadar azalma olur. Term yenidoğanda yaşa göre normal ortalama kırmızı kan hücre değerleri tablo 2.2 de verilmiştir. Tablo 2.2:Term yenidoğanda yaşa göre normal ortalama kırmızı kan hücre değerleri (27) Yaş Hemoglobin(g/dl) Eritrosit(/mm3) Hematokrit(%) MCV(fl) MCH(pg) MCHC(%) Kordon kanı 16,8 5, gün 18,4 5, hafta 17 5, hafta 16,8 5, Yenidoğan eritrositlerinin şekilleri preterm, term yenidoğanlar ve erişkinler arasında farklılıklar göstermektedir (tablo2.3). Yenidoğanda eritrositler belirgin olarak makrositiktir. Fakat ilk haftadan sonra ortalama eritrosit hacmi (MCV) düşmeye başlar ve 9. haftada erişkin düzeylere düşer. Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) doğumda 32 iken daha sonra artmaktadır (27). Tablo 2.3:Yenidoğanda ve yetişkinlerde eritrosit morfolojisi ve eritrositlerin yaşam süresi (27) Bikonkav(%) Konkav(%) Sfer(%) Vaküol Yaşam süresi (gün) Yenidoğan Prematüre Erişkin

15 7 Yenidoğanın kan bulgularını değerlendirirken kanın alındığı yer önemlidir. Genellikle topuktan alınan kapiller kanın Hct değeri, venöz kandakine göre daha yüksektir. Özellikle ilk günlerde bu farklılık 1 gr/dl den fazla olabilir. Prematürelerde, asidozda, hipotansiyonda veya hipovolemi gibi durumlarda kapiller/venöz kan Hct oranı 1.2/1 den fazladir. Bu nedenle hasta bebeklerde Hct değerlendirilirken dikkatli olunması gerekir (8,33) NEONATAL POLİSİTEMİ ve HİPERVİSKOZİTE Hiperviskozite ve polisitemi eş anlamlı olarak kullanılsa da, farklı tanımlardır. Polisitemi, eritrosit kütlesindeki anormal artıştır. Yenidoğanlarda venöz Hct in %65 in üzerinde olması durumudur (106). Viskozite ise, bir sıvının birbirine bitişik iki tabakası arasındaki yer değiştirmeye karşı o sıvının direncini sağlayan özellik olarak tanımlanır. Viskozite, sıvının birim alanı üzerine etki eden kuvvetlerin veya kayma geriliminin kayma hızına bölünmesine eşittir. Tam kan homojen bir sıvı olmadığı için kayma gerilimi ve kayma hızındaki değişikliklere olan cevabı diğer sıvılardan farklıdır (106). Wells'in çocuklarda ve yenidoğanlarda çalışmak için geliştirdiği bir mikroviskometrede, viskoziteyi tespit etmek, hiperviskozite tanısı koymak ve polisitemik durumlarda hiperviskoziteyi tedavi etmek mümkün olmuştur (52). Viskozitenin ölçülmesi zordur. Ölçüm için Wells-Brookfield viskometresi kullanılır. Fakat hemen hemen hiçbir yenidoğan yoğun bakım ünitesinde bu cihazlar bulunmamaktadır (49,106). Şekil 2.1: Wells-Brookfield Viskometresi

16 8 Polisitemi ve hiperviskozite tanımları, çalışma ve metoda göre değişmektedir. Gross ve ark., gestasyon yaşına uygun tartılı (AGA) yenidoğanların kord kanı örneklerinde hiperviskoziteyi, ortalamanın 2 standart deviasyon üzerinde olması olarak tanımlamışlardır (41,106). Ramamurthy ve ark., üç farklı bölgeden (periferik ven, umblikal ven kapiller) kan örneği alarak hiperviskoziteyi araştırmışlar ve ortalamanın 3 standart deviasyon üzerinde olması olarak tanımlamışlardır (101,102,106). Umblikal venöz hematokritin %63 ve üzerinde olduğu durumlarda hiperviskozite tespit etmişlerdir. Aynı zamanda kapiller örneklerin, periferik venden yüksek olduğunu, periferik venin de umblikal venden yüksek değerlerde olduğunu saptamışlar ve özellikle kordon kanı hematokritine dayandırılarak polisitemi ve hiperviskozite tanısı konabileceğini rapor etmişlerdir (101). Bu çalışmaların sonuçları önceden Oh ve Lind in yayınlanmış çalışmaları ile de uygunluk göstermektedir. Oh ve Lind in çalışmalarında da kapiller örneklerin, simültane alınan periferik venöz örneklerden % 10 yüksek olduğu bildirilmiştir (94,95,106). Pekçok kaynakta yayınlanmış, toplum kökenli çalışmalara göre, günümüzde polisitemi, geniş ve rahat akımı olan periferik bir venden alınan hematokritin %65 ve üzerinde olması olarak; hiperviskozite ise, viskozite ortalamasının 2 standart deviasyon üzerinde olması olarak tanımlanmaktadır. Hiperviskozite sendromu, kan akımına karşı rezistans artışına sekonder gelişen bir dolaşım bozukluğu sendromudur (8). Hematokrit düzeyinden başka tam kan viskozitesini etkileyen pekçok faktör vardır. Bunlar: a. Plazma proteinleri. Plazma proteinlerinin normal şartlar altında, kan viskozitesine etkisi çok azdır. Erişkinlerde hiperproteineminin eşlik ettiği Waldenstrom makroglobulinemisi veya diyabet gibi hastalıklar da, hiperviskoziteye neden olabilir. Hiperproteinemi ile giden bu hastalıklara yenidoğanda rastlanmaz (13,106). b. Eritrositler: eritrositlerin sayısı, deformabilitesi, filtre olabilme yeteneği, agregasyonu ve rulo formasyonu viskoziteyi etkilemektedir. Eritrosit deformabilitesinin azaldığı durumlarda, daha rijit hücreler ortaya çıkacağı için kan viskozitesi artar. Deformabilite azalması, diyabet kontolünün kötü olduğu diabetik anne çocuklarında tanımlanmıştır (8,107,131).

17 9 c. Lökositler: yenidoğan lökositleri, eritrositlere kıyasla daha büyüktür ve daha az deformasyona uğrar. Konjenital lösemi gibi, lökositlerin çok yüksek konsantrasyonlara ulaştığı durumlarda, kan viskozitesini etkileyebilirler. d. Fibrinojen: Yüksek fibrinojen düzeyleri, eritrosit agregasyonu ve rulo formasyonunu artırarak, viskoziteyi özellikle düşük kayma hızlarında artırır. Yenidoğanda fibrinojenin düşük konsantrasyonda olması, kan viskozitesine etkisinin düşük olmasına neden olur. e. Trombositler: normalde trombositler kan viskozitesini etkilemezler. Erişkinin vazookluzif hastalıklarında trombosit agregatları, daralmış damar alanlarında kan viskozitesini etkileyebilir. Normal hematokriti veya polisitemisi olan yenidoğanlarda trombosit agregatları, kan viskozitesini etkileyen bir faktör olarak kabul edilmemektedir. f. Kan ph sı: ph 7 nin altında olduğu durumlar, tam kan viskozitesini artırır.bu durum, asidozda eritrositlerin içine sıvı geçişine bağlıdır. Asfiksi de, kan viskozitesinin artışından sorumlu faktörlerden biridir. g. Damar çapı ve akım hızı: Aorta gibi geniş kan damarlarında kan akım hızı yüksek olup, viskozite düşüktür. Venöz ve kapiller dolaşımlarda olduğu gibi düşük akım durumlarında ise kayma hızı düşük ve eritrositlerin agregasyon eğilimi fazla olduğu için kan viskozitesi artar (113). Polisitemi ve hiperviskozitedeki pek çok klinik problem, organ kan akımındaki bozukluğa bağlanmaktadır (8,131). Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinin çoğunda viskometre bulunmadığı için yenidoğan hiperviskozitesinin esas belirleyicisi olarak hematokrit düzeyi kullanılmaktadır (131). Yapılan çalışmalarda polisitemisi olan yenidoğanların %47 sinde hiperviskozite saptanmış, hiperviskozitesi olan yenidoğanların % 24 ünde polisitemi saptanmıştır. Normal bebeklerin %1'inde polisitemi olmadan hiperviskozite saptanırken, Hct'i %60-64 olan bebeklerin %25 inde hiperviskozite olduğu bulunmuştur (8,30,106). Hct ve viskozite ilişkisi % 65 e kadar lineer bir eğri gösterirken, % 65 den sonra hematokritteki progresif artışlar, viskozitede logaritmik artışlara yolaçar ve logaritmik bir eğri gösterir (27) (Şekil2). Dolayısıyla hematokritte meydana gelebilecek hafif değişiklikler bile belirli kayma hızlarında viskozite üzerinde anlamlı değişiklikler

18 10 meydana getirecektir. Günümüzde değişik kayma hızları için kullanılan viskozite eğrileri kordon kanında, hematokritin %40-63 olduğu aralıkta yapılan tam kan viskozite ölçümlerine göre hesaplanmıştır (113). HCT Şekil 2.2: Kan viskozitesi ile Hct değerleri arası ilişki (kayma hızı=l 15/sn)(101) 2.5. PATOFİZYOLOJİ Memelilerde Hct düzeyi, kanın oksijen taşıma kapasitesinin göstergesi olan böbrek doku oksijen düzeyi tarafından negatif geri dönüşüm ile düzenlenir. Prenatal hipoksi sonucunda artan eritropoetin yapımı, eritropoezi artırmaktadır. İn utero dönemde arteryel oksijen desatürasyonuna sebep olan tüm faktörler bebeklerin yüksek Hct düzeyi ile doğmalarına sebep olur. Bu düzey % 65 in üzerindedir. Ve erişkin için düşünüldüğünde bu Hct düzeyleri; paralizi, myokard enfarktüsü oluşturacak ve serebral kan akımını azaltacak kadar tehlikelidir (8,106).

19 11 Tablo 2.4: Perinatal dönemde hematokrit düzeyini etkileyen faktörler A. Umblikal kordun klemplenme zamanı B. Umblikal kord klemplenmeden önce yenidoğanın plasentaya göre relatif yüksekliği C. Kan örneğinin alınma yeri D. Postnatal yaş E. İntrauterin gelişme F. Fetal hipoksi G. Yaşanan bölgenin deniz seviyesinden yüksekliği Pek çok bebek doğumda transfüzyona maruz kalır. Doğumun ardından uterusun kontraksiyonu ile plasenta kanı bebeğe doğru pompalanır. Umblikal kordun geç klemplenmesi durumunda da, postnatal plasental transfüzyon sonucunda neonatal kan volümü artarak polisitemi oluşur. Tüm bu değişiklikler doğumdan sonra yaklaşık 2 haftalık bir relatif polisitemi dönemine girilmesine sebep olur. Hct düzeyi 2. saatte pik yapıp, saatte stabilize olur (88). Polisitemi ve Hiperviskoziteye bağlanan klinik bulguların oluşma mekanizmaları şunlardır (8,140): Hiperviskozitenin bölgesel etkilerine bağlı olarak doku hipoksisi, asidoz, ve hipoglisemi gelişir. Kan akımı hiperviskoziteye bağlı olarak bozulur. Oksijen taşıma kapasitesi, hemoglobin düzeyi ve kan akımı tarafından belirlenmektedir ve normal hematokrit sınırlarında maksimaldir. Hematokrit düşük olduğunda, oksijen bağlama kapasitesinin azalması ile oksijen transportu azalır (110). Yüksek hematokrit düzeylerinde ise hiperviskoziteye sekonder olarak kan akımı azalıp, oksijen transportu da benzer şekilde azalmaktadır. Hematokrit sabit iken kan volümünün artışı, damar yatağını genişletip, periferik damar direncini azaltarak, kan akımını ve sonuçta oksijen transportunu artırır. Bu gözlemler, polisitemi tedavisinin temelini oluşturmaktadır (88). Polisitemi/hiperviskozite ile birlikte serebral kan akımının ve arteryel glukoz konsantrasyonunun azaldığı, serebral glukoz alımının ve serebral glukoz dağıtımının bozulduğu gösterilmiştir ( ).

20 12 Mikrodolaşımda trombüsler oluşur. Trombüsler; santral sinir sistemi, böbrekler, sürrenaller, kardiyopulmoner sistem ve gastrointestinal sistemde semptomlara neden olabilir. Bazı yayınlarda polisitemi ile ilişkili morbiditeden, azalmış mikrosirkülasyon sorumlu tutulmaktadır (93). Drew ve ark. nın yaptıkları çalışmalarda ise, polisitemi/hiperviskozite sendromunda nörolojik prognozu belirleyen primer faktörün hiperviskozite olduğunu bildirmektedirler (30,93). Sonuç olarak, viskozite arttıkça perfüzyon ve doku oksijenizasyonu bozulmakta, plazma glukoz konsantrasyonu düşmekte, serebral glukoz alımı bozulmakta ve mikrotrombüs oluşumu ile serebral morbidite riski artmaktadır (8,93,110). Prenatal hipoksi eritropoetin yapımı eritropoez İntrapartum hipoksi Kord klempinin geç kapanması plasentadan fetusa kan geçişi postnatal plasental transfüzyon fetal kan volümü artar neonatal kan volümü artar Şekil 2.3: Neonatal polisitemi etki mekanizmaları 2.6. SIKLIK Yenidoğan polisitemisi sıklığı % arasında, hiperviskozite insidansı ise % 6,7 dolaylarında olup, SGA ve LGA olan yenidoğanlarda sıktır. Ancak polisitemili yenidoğanların çoğu AGA dır. İnsulin kullanan diabetli annelerden doğan yenidoğanlarda görülme sıklığı %40 ın üzerindedir. Gestasyonel diabetli annelerden doğan yenidoğanlarda ise bu sıklık yaklaşık %30 dur. Göbek kordu geç klemplenen yenidoğanlarda, yüksek rakımda yaşayan annelerin bebeklerinde olduğu gibi neonatal polisitemi etyolojisinde yer alan faktörlerin varlığında sıklık artmaktadır (8,31,36).

21 ETYOLOJİ Tablo 2.5:. Neonatal polisitemi etyolojisi (27) Pasif (eritrosit transfüzyonu ile) Maternofetal transfüzyon Ikizler arası transfüzyon Kordonun geç klampe edilmesi Kordonun sıvazlanması Yerçekimi (bebeğin anneden aşağıda tutulması) Klemplenmeden önce güçlü uterin kontraksiyonlar Aktif (artmış intrauterin eritropoez) a-plasental yetmezlik ile birlikte perinatal asfiksi, IUGG, dismatürite, LGA, Postmatürite Ağır maternal kalp hastalığı, Annenin sigara içmesi, Gebelik toksemisi, Maternal diyabet Maternal hipertansiyon sendromları, Oligohidramnios, Plasenta previa, Ablatio plasenta b-endokrin ve metabolik bozukluklar Neonatal hipo-hipertiroidi, Konjenital adrenal hiperplazi, Beckwith Wiedemann sendromu c-kromozom anomalileri trizomi 21 trizomi 13 trizomi 18 d-yüksek irtifaya bağlı Artmış intrauterin eritropoeze neden olan durumlar -İntrapartum asfiksi: Uzamış fetal distreste bebeğe doğru umblikal kan akımı artar. Asidoz, kapiller sızmayı arttırarak plazma volümünü düşürür. -İntrauterin gelişme geriliği (IUGG) ve gestasyon yaşına göre düşük doğum tartılı yenidoğan (SGA) : IUGG, fetal büyüme hızının çeşitli olumsuz etkiler nedeniyle azalması ve fetusun genetik büyüme potansiyeline ulaşamamasıdır. SGA yenidoğanlar ise, doğum ağırlıkları 10. persentilin altında olan yenidoğanlar olarak tanımlanmaktadır. Bu bebeklerde polisitemi daha sık olarak tespit edilmektedir. Plasenta yetersizliğine bağlı kronik intrauterin hipoksi bu durumdan sorumlu tutulmustur (50,88,92). Kronik intruterin hipoksiye yol açan nedenler maternal veya fetal olabilir. Fetal faktörler konjenital malformasyonlar ve intrauterin enfeksiyonları içerir. Annede hipertansiyon ve sigara içme de kronik hipoksiye neden olan maternal nedenlerdendir. Narang, SGA bebeklerde polisitemi insidansının %24.3; Merchant, %47 olduğunu,

22 14 Drew ise hiperviskozite sıklığının %16.5 olduğunu göstermişlerdir (31,89,92). İntrauterin gelişme geriliği olan yenidoğanlarda polisitemi, lökopeni ve trombositopeni ile karakterize bir hematolojik sendrom olduğu düşünülmektedir (59,92). -Postmatürite: Postmatüritede plasentanın beslenmesi bozulduğu için in utero hipoksi oluşur. Fetusta hipoksiye yanıt olarak eritropoez artar. -LGA: LGA yenidoğanlarda polisitemi sıklığı yüksektir (118,135). Etki mekanizmasının Diabetik anne çocuklarında olduğu gibi hiperinsülinemi olduğu düşünülmektedir (131). -Annede diyabet: Diyabetik anne bebeklerinin %40'ında, gestasyonel diabetik anne bebeklerinin ise % 5-30'unda polisitemi saptanmıştır (26). Diyabetik anne bebeğinde polisitemi gelişimi için ileri sürülen mekanizma hiperinsülinizmin oksijen tüketimini arttırarak fetal hipoksiye neden olması ve eritropoetinin artmasıdır (90,97,141). Green ve ark., gebeliğin geç dönemlerindeki sıkı glisemik kontrolün neonatal polisitemi insidansını belirgin derecede azalttığını göstermişlerdir (40,54). Bir diyabetik anne bebeğinde görülen böbrek veni trombozu polisitemiye bağlanmıştır. -Annede hipertansiyon: Kurlat ve ark., hipertansif annelerin bebeklerinde polisitemi riskinin genel populasyondan 12,6 kat fazla olduğunu göstermiş ve maternal hipertansiyonun fetal büyümeden bağımsız olarak anlamlı bir polisitemi riski oluşturduğunu kanıtlamışlardır (67). Bu araştırmacılar erken tanı ve tedavi için tüm hipertansif anne bebeklerinin rutin olarak polisitemi açısından taranmasını önermektedirler. Preeklamptik annelerin yenidoğan bebeklerinde ayrıca nötropeni ve trombositopeni de sık görülür (62,63,68). İmmünolojik faktörler ve trombositlerin artmış kullanımı bu bebeklerde görülen trombositopeniden sorumlu tutulmaktadır (21,115). -Annenin sigara içmesi: Sigara içen annelerin bebeklerinde plasental kan akımının azalmasının yanında fetusa geçen karbonmonoksit de diğer önemli bir faktördür (19). Gebelikte sigara içilmesi hem polisitemi riskini artırmakta, hem PET ihtiyacını artırmaktadır (9,87). -Maternal kalp hastalığı: Fetusta kronik hipoksiye ve sonuçta eritropoez artışına neden olur.

23 15 -Kromozom anomalileri: Polisiteminin sık görüldüğü durumlardan biridir (58,133). Kronik fetal hipoksi ve yüksek eritropoetin değerlerine bağlanmaktadır. Down sendromu da polisiteminin sık görüldüğü durumlardan biridir. Widness ve ark., Down sendromlu 16 bebeğin eritropoetin düzeylerinin kontrollerle karşılaştırıldığında belirgin yüksek olduğunu bulmuşlar ve bu grupta neonatal polisitemi insidansının yüksek oluşunu, kronik fetal hipoksiye bağlamışlardır (133). Kivivuori ve ark., Down sendromlu bebekte doğumda polisitemi insidansının yüksek olduğunu doğrulamıştır (9,59) Eritrosit transfüzyonunu artıran nedenler -Kordonun geç klempe edilmesi: Plasental damarlardaki kan, fetal kan volümünün l/3'üdür. Bir dakikada yarısı bebeğe geçebilir. Kordonun klemplenmesinde 15 sn gecikme ile ml/kg, 1 dk gecikme ile ml/kg, 2 dk gecikme ile ml/kg. kan akışı olacağı bildirilmektedir (22,24). -Yer çekimi: Bebek, plasentadan 10 cm aşağıda tutulduğunda umbilikal venle geçiş artar, 50 cm yukarıda tutulduğunda plasental transfüzyon önlenir (8). -İkizden ikize transfüzyon sendromu (TTTS): Monokoryonik ikizlerde %15 sıklıkta görülür. Alıcı venöz taraftadır. Doğum sonu venöz hematokrit farkı %12-15 den fazladır. Honma ve ark. monokoryonik ikizlerde, ikizden ikize transfüzyon sonucu alıcı ikizde 1 yaşında nörolojik sekel gelişiminin polisitemi ile ilişkili olduğunu göstermişler, Sugama ve arkadaşları ise alıcı bir ikizde beyin anomalisi bildirmişlerdir (124). TTTS in kronik formunda, verici olan ikizde, anemi, hipovolemi ve gelişme geriliği olmakta, alıcıda polisitemi, hipervolemi ve makrozomi olmaktadır (44). Alıcının artmış idrar çıkışı polihidramniosa neden olmaktadır. Ters olarak, verici ikizde, renal perfüzyonun azalmasına bağlı oligüri ve oligohidramniosa neden olmaktadır (4). Hipertansiyon ve ciddi anemiye bağlı her iki ikizde de kalp yetmezliği görülebilmektedir. Lökomalazi, multikistik ensefalopati, iskemik infarktlar gibi serebral hipoksik-iskemik lezyonlar da her iki ikizde bildirilmiştir (34,124). Dickinson ve Evans ın çokmerkezli çalışmasında, yaşayan yenidoğanların %27.3 ünde anormal kranyal ultrason bulguları, %10.8 inde periventriküler lökomalazi bildirilmiştir (34). Perinatal mortalite hızı %70 düzeylerindedir (34,44). İkizler arasında görülen nörolojik morbiditede artış tanımlanmıştır. ikizlerin %27 sinde yüksek nörolojik morbidite ve %12 sinde serebral palsi tanımlanmıştır (44).

24 16 TTTS in tanı kriteri son yüzyılda, neonatal dönemden prenatal döneme kaymıştır. Eski kriterlerde ikizler arası ağırlık farkı %15-20 den fazla, Hb farkı 5 gr/dl den fazla ise, TTTS tanısı konmakta iken, artık bu kriterler kullanılmamaktadır. Bugün prenatal ultrason kriterleri ile TTTS tanısı koyulmaktadır. (44) -Yüksek rakımda yaşayanlar: Yüksek rakımlar doku hipoksisisine sebep olarak, eritropoetin salınımına, artmış eritrosit yapım hızına ve neticede artmış oksijen taşıma kapasitesi ile birlikte polisitemiye yol açarlar (134). Wirth ve ark, deniz seviyesinden 1610 m. yukarıda olan Colarado da yaptıkları çalışmada deniz seviyesinde olan Virginia ya kıyasla polisitemi sıklığının iki kat fazla olduğunu saptamışlardır (106). -Annenin kullandığı ilaçlar: Oksitosin gibi uterus kasılmasını artıran ilaçlar doğumdan sonraki ilk 15 saniye içinde plasental transfüzyonu belirgin olarak değiştirmediği halde, kordonun birinci dakika ve sonrasında klampe edildiği durumlarda bebeğe doğru önemli miktarda kan akımına neden olmaktadır (22,24,97). -Doğum şekli: Göbek kordonunun erken klampe edildiği sezaryen doğumlarda aktif uterus kontraksiyonunun yokluğu ve yerçekimi etkisinin olmamasından dolayı plasental transfüzyon riski daha düşüktür (97). Normal spontan doğumlarda risk sezaryen doğuma kıyasla daha yüksektir KLİNİK VE LABORATUVAR BULGULAR Santral Sinir Sistemi Bilinç değişiklikleri (letarji, aktivite azalması, hiperirritabilite) Proksimal kas hipotonisi Vazomotor instabilite Konvülziyon Emmede azalma Tromboz, infarkt (88,107,131) Serebral hemoraji Apneik epizodlar (41,64,137) Anormal ağlama İlk 8 saatte özellikle ekstremitelerin proksimal kaslarında belirgin hipotoni, uyandırılma güçlüğü olur saat içinde görülen irritabilite, hipertoni, irkilme hareketleri, vazomotor bozukluklar, SSS kan akımının azaldığını gösteren bulgulardır.

25 17 Nörolojik bulgular polisitemiye sekonder hiperviskoziteye bağlıdır. Sugama ve arkadaşları, monozigotik ikizlerde, donör ikiz tamamen normal bir psikomotor gelişim gösterirken, alıcı olan ikiz eşinde psikomotor gerilik ve polimikrogiri saptamışlar, bu beyin anomalisini polisitemiye bağlı dolaşım bozukluğu ile ilişkilendirmişlerdir (124). Arendar ve ark., edinsel paraplejili 30 yenidoğandan oluşan serisinde, başka tanımlanmış bir neden yokken %22 oranında polisitemi bildirmiş, sonuçta tromboz/emboli ya da iskemi/hipoksi gibi vasküler bir olayın paraplejiye yol açan pek çok faktörün ortak sonucu olduğu yorumunu getirmişlerdir (7,25). Hematokrit ile beyin kan akımının ters ilişkili olduğu gösterilmiştir (101,127,128). Polisitemide beyin kan akımı azalmıştır. Bu durum, PET sonrası % 30 artış ile normale dönebilir (108,125). Rosenkrantz ve ark., koyun deneylerinde serebral kan akımındaki bu azalmanın sebebini, tıkanıklığa bağlı azalmış serebral perfüzyondan ziyade artmış arteryel oksijen içeriğine karşı fizyolojik bir yanıt olduğunu göstermişlerdir (109,110,111). Hiperviskozitenin neden olduğu yavaş kan akımı ve mikrotrombüs oluşumu sonrası gelişen serebral vasküler tıkanmaya bağlı olarak intraserebral kanama ve multipl serebral enfarktlar görülebilir (5,12,25). Rosenkrantz, polisitemi/hiperviskozite ile birlikte serebral kan akımının ve arteryel glukoz konsantrasyonunun azaldığını, serebral glukoz dağıtımı ve serebral glukoz alımının bozulduğunu göstermiştir (109,110). Norman ve ark., polisitemi ile ilişkili morbiditeden yetersiz mikrosirkülasyonun sorumlu olduğunu saptamışlardır (93). Drew ve ark. ise polisitemi/hiperviskozite sendromunda nörolojik prognozu belirleyen primer faktörün hiperviskozite olduğunu bildirmektedirler (30,31). Sonuçta viskozite arttıkça perfüzyon ve doku oksijenizasyonu bozulmakta, plazma glukoz konsantrasyonu düşmekte, serebral glukoz alımı bozulmakta ve mikrotrombüs oluşumu artmaktadır. Artmış eritrosit kütlesinin yıkımına bağlı gelişen hiperbilirubineminin komplikasyonu olarak kernikterus gelişimi de bildirilmiştir (76). Polisitemili yenidoğanlarda serebral disfonksiyon bulguları ve yapısal anomaliler, vazomotor instabilite, çesitli yazarlar tarafından bildirilmiştir (15,41). Semptomatik polisitemili yenidoğanların uzun süreli takibinde motor ve konuşmaya ait anormal bulgular, belirgin nörolojik gelişme defekti, zeka geriliği gibi bulgular tespit edilmiştir (14,15,30).

26 18 Asemptomatik yenidoğanların takibi konusunda ise literatürde yeterli bilgi olmamakla beraber çesitli çalışmalarda kan değişimi yapılan ve yapılmayan yenidoğanların takiplerinde nörolojik anomalilerin, değişim yapılmayan grupta daha belirgin olduğu tespit edilmiştir. Polisitemide nörolojik disfonksiyonun etyolojisi ve patofizyolojisi hakkındaki bilgilerimizin ışığı altında, asemptomatik vakalara PET yapılmasının faydalı olduğuna dair yeterince kanıt bulunmamaktadır (10,11,14,43). Yenidoğan köpeklerde yapılan bir deneysel çalışmada ise, hiperviskozitenin intrakranyal kanama riskini arttırdığı bildirilmektedir (73). Hiperviskozite tanısı konularak takip edilen 42 yenidoğan arasından ikisinin, otopsi bulguları ile ani yenidoğan ölümü şeklinde kaybedildiği bildirilmektedir. Tüm bu verilerden elde edilen bilgileri özetlersek; polisitemi, akut ve kronik hipoksiye fetusun adapasyon sürecinde oluşan bir cevaptır. Hipoksinin geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olduğu bilinmektedir. Yenidoğan döneminde polisiteminin kendisi, uzun dönem nörolojik disfonksiyon açısından önemli bir risk faktörü olsa da, hematokriti düşürmek için uygulanan PET, uzun dönem prognozu etkilememektedir. Black ve Bada nın verilerine göre, yenidoğan döneminde semptomatik olan ve geç sekelleri olan vakalar incelendiğinde, çoğunda intrauterin asfiksi, hipoksi gibi perinatal risk faktörlerinin olduğu gözlenmiştir (15). Sonuç olarak, hipoksik-iskemik olaylara fetusun adaptasyon sürecinde hematokrit yükselerek, serebral disfonksiyon tetiklenmektedir. Tüm bu bulgular, hematokriti düşürmek için yapılan PET un uzun dönem prognoz üzerine etkisi olmadığını göstermektedir Kardiyopulmoner Sistem Siyanoz Taşikardi Konjestif kalp yetmezliği Kardiyomegali Solunum güçlüğü sendromu Pulmoner vaskülaritede artma Pulmoner hipertansiyon Alveoler infiltrasyonlar Ekstremite gangreni (77,96,116)

27 19 Olguların %60-80'inde pletore ve siyanoz vardır (94). Taşipne, siyanoz, taşikardi ve kardiyomegali gibi kardiyopulmoner bulgular polisitemik yenidoğanların %50 kadarında bildirilmiştir (69,106). Polisitemik hiperviskozite gelişecek yenidoğanlar hayatın ilk saatinde hipervolemiye bağlı taşipneik olabilir ve solunum sıkıntısı kliniği görülebilir. Solunum sıkıntısı, artmış pulmoner vasküler dirence ve kan viskozitesindeki artışa sekonder intrapulmoner şanta bağlıdır (106). Yapılan pekçok araştırma PET yapılan hastalarda solunum semptomlarında tam düzelme göstermiştir. Nadiren masif transfüzyon doğumdan hemen sonra belirgin taşikardi ve kardiomegali ile birlikte konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir. Bu vakalarda azalmış periferik perfüzyon ve gecikmiş kapiler dolum görülmektedir. Polisitemik hastaların akciğer grafilerindeki bu bulgular siyanotik konjenital kalp hastalığı ile karışmasına yol açabilir (41). Ekokardiyografi ile pulmoner vasküler direncin arttığı, kalp hızı ve kardiak outputun azaldığı gösterilmiştir (9,71,91,131). Swetnam ve ark. nın yaptığı çalışmada polisitemiyi düzeltmek için yapılan PET un, kalp hızında ve kardiak outputta artış ile pulmoner ve periferik damar direncinde azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (125). Pulmoner kan akımındaki yavaşlamaya bağlı olarak ventilasyon/ perfüzyon dengesinin bozulması hastalarda hipoksiye neden olmaktadır (91,131). Polisitemi ve hiperviskoziteye karşı çesitli organlarda fizyolojik adaptasyon mekanizmaları bildirilmistir. Hct değerinin yüksek olduğu durumlarda pulmoner vasküler direncin belirgin ölçüde arttığı, kalp debisinin azaldığı ve kalp yetersizliği bulgularının geliştiği bilinmektedir (15,20,137). Özellikle semptomatik yenidoğanlarda kardiotorasik indeksin belirgin olarak yükseldiği tespit edilmiştir (69). Fouron ve Hebert in yenidoğan koyunlarda yaptıkları çalışmalarında yükselen hematokrit etkisiyle pulmoner vasküler direncin, sistemik dirence oranla daha fazla arttığını göstermişlerdir (106). Hematokritin %70 e yükseldiği düzeylerde, pulmoner vasküler direnç, sistemik dirence eşit olur. Pulmoner dirençteki bu değişiklik, kan akımının duktus arteriosusa doğru yönelmesine ve sağdan sola şanta neden olmaktadır (91) yılında, Scott ve Evans, monokoryonik ikizlerde yaptıkları çalışmalarda, alıcı olan ikizlerden birinin bacağında iskemi ve gangren geliştiğini yayınlamışlardır (116).

28 20 Şekil 2.4: Neonatal polisitemiye bağlı periferik gangren Gastrointestinal Sistem Beslenme güçlükleri NEK Abdominal distansiyon Hayvan deneylerinde polisitemiye bağlı gastrointestinal sistemde kan akımının azaldığı ve histopatolojik olarak mukoza kanamaları ve transmural nekrozlar gösterilmiştir. Bu nedenle polisitemik yenidoğanlarda beslenme güçlüğü ve intoleransı, abdominal distansiyon ve kusma görülebilir. Hatta klinik bulgular NEK ve intestinal perforasyona kadar ilerleyebilir (16). NEK, polisitemi ve hiperviskozite ile ilişkili en önemli GİS semptomudur. NEK sıklıkla preterm yenidoğanlarda görülür, ancak preterm olmayan polisitemik yenidoğanlarda da sık bir bulgudur. Tüm NEK vakalarının %12 kadarı term yenidoğanlardır (138) gr'ın üzerinde NEK gelişen yenidoğanlann %58'inde polisitemi saptanmıştır (61,99,138). Polisitemili ve hipervolemik köpek yavrularında kardiak outputa bağlı olmaksızın gastrointestinal sistemin kan akımının azaldığı gösterilmiştir (72,75). Polisitemi, safra asitlerinin enterohepatik dolaşımını ve pankreas ekzokrin fonksiyonunu da etkilemektedir. Polisitemili yenidoğanlarda yapılan karaciğer ve

29 21 pankreas fonksiyon testlerinde normal hematokriti olan yenidoğanlara kıyasla, serum safra konsantrasyonlarının yüksek olduğu, duodenal sıvıda lipaz ve tripsin aktivitesinin düşük olduğu saptanmıştır (18,106). Boehm ve ark, 35 yenidoğanda polisiteminin, safra asitlerinin enterohepatik dolaşımı ve pankreatik enzimlerin aktiviteleri üzerine etkisini araştırmış ve sonuçta yaşamın ilk günlerinde polisiteminin klinik semptom olmadan sözü geçen fonksiyonların gelişimini geciktirdiği sonucuna varmışlardır (18). PET yapılan vakalarda ise safra asidi ve lipaz konsantrasyonlarının normale döndüğü görülmüştür. Fakat bu bulguların klinik semptomlarla bağlantısı gösterilmemiştir (106). Black ve ark., etkilenen bebeklerde beslenme güçlüğü sıklığını %61 olarak bildirmektedirler. NEK ise polisitemi/hiperviskozite sendromunun yol açtığı en gürültülü tablolardan biridir (16). Genellikle prematürelerde geliştiği bilinen NEK, 2000 gramın üzerindeki bebeklerde görüldüğünde %58 oranında polisitemi ile birlikte olduğu gösterilmiştir (106). Term yenidoğanlarda polisitemi/hiperviskozite ile NEK arasında bir ilişki olduğu kesin olsa da, NEK'in hastalığın kendisinin mi yoksa tedavisinin mi sonucu geliştiği net değildir. Önceleri hiperviskozitenin mezenterik damar yatağındaki mikrodolaşımı engelleyerek hipoksi zemininde NEK'e neden olduğu düşünülmekteydi (70). Ancak daha sonraki yıllarda yapılan araştırmalar göstermiştir ki; bu ilişki olasılıkla direkt polisiteminin kendisinin değil, tedavisi için yapılan PET'un sonucudur. Black ve arkadaşlarının polisitemik bebeklerde yaptığı randomize bir çalışmada, PET yapılmayan hastaların sadece %6 sında gastrointestinal semptom gözlenirken, PET yapılan hastaların %51 inde ciddi gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir (16,43). PET yapılan hastaların 1/3 ünde radyolojik olarak pnömatozis intestinalis saptanırken, PET yapılmayan hastalarda rastlanmamıştır (16). Wiswell ve Cornish, umblikal ven yoluyla plazma ile parsiyel exchange transfüzyon (PET) uygulanan polisitemik olguların %3.7'sinde, Black ve ark. ise %18.5'unda NEK oluştuğunu bildirmişlerdir (16,136). Buna karşılık yalnızca destek tedavisi alan 51 polisitemik olgunun hiçbirinde NEK gelişmemiştir. Hein ve ark., ticari bir ürün olan Plasmanat kullanarak, periferal infüzyon yoluyla uyguladığı PET sonrası 185 polisitemik bebeğin hiçbirinde NEK gözlememişlerdir (45). Görüldüğü gibi yalnızca polisitemi/hiperviskozitenin kendisi değil, tedavide kullanılan PET'un uygulama yolu (umblikal ven, periferal) ve hatta dilüsyon için kullanılan sıvı da NEK gelişimi için belirleyici faktörlerdir.

30 Genitoüriner Sistem Oligüri Akut böbrek yetmezliği Renal ven trombozu Priapizm Testiküler infarkt (107,130,131) Polisitemiye baglı hiperviskozite ile seyreden bir olguda oligürik böbrek yetersizliğinin kısmi kan değisimi ile düzeltilmesi, böbreklerin de bu sendromda bir hedef organ olabileceğini ortaya koymaktadır (47). Polisitemik bir yenidoğanda böbrek disfonksiyonu, perinatal asfiksiye sekonder akut tübüler nekroz ile beraber olabilir. Bu nedenle polisitemik bir yenidoğanın böbrek fonksiyon bozuklukları multifaktöryeldir (106). Kotagal ve Kleinman normovolemik polisitemik köpek yavrularının renal fonksiyonları üzerinde araştırmalar yapmışlardır. Renal kan akımının, hematokrit düzeyinden etkilenmediği, fakat, plazma volümündeki azalmanın, plazma akımını ve glomerüler filtrasyon hızını (GFH) azalttığını saptamışlardır. Sonuç olarak; idrar çıkışı, Na ve K atılımı da azalmaktadır (106). GFH nın düştüğü, tübüler reaksiyonun bozulduğu, idrar analizinde proteinüri, hemoglobinüri, nadir de olsa oligüri ve böbrek yetmezliği ortaya çıktığı görülmüştür (43). Aperia ve Berquist yaptıkları çalışmalarda, polisitemili yenidoğanlarda glomerüler filtrasyonun, PET yapılan veya hemodilüsyon yapılan olgularda süratle düzeldiğini tespit etmişlerdir (6). Oh ve arkadaşları, kordonun geç klempe edildiği yenidoğanların, erken klempe edilenler ile karşılaştırdığında kan voiümlerinin, sistolik kan basınçlarının ve GFH nın daha yüksek olduğunu göstermişlerdir (95). Goldberg ve ark., idrar tahlilleri yapılan 7 hipervisköz yenidoğanın 6 sında proteinüri ve birinde hemoglobinüri saptamışlardır. Proteinüri saptanan olgulardan birinde ise proteinüri ile birlikte hematüri, hemoglobinüri, renal ven trombozu (RVT) ve akut böbrek yetmezliği (ABY) de tespit edilmiştir (6,38,47). Renal sistemde dolaşımın yavaşlaması ve mikrotrombüslerin oluşumu ile klinik olarak RVT gelişebilir (27,76).

31 23 Nadiren gelişmekle birlikte polisitemik ve hipervisköz yenidoğanlarda vasküler tıkanmaya bağlı olduğu düşünülen priapism, yani uzamış penil ereksiyon görülebilir (130) Metabolik Komplikasyonlar Hipoglisemi (% 12-40) Hipokalsemi (%1-11) Hipomagnezemi Hipoglisemi, polisitemik bebeklerde en sık (% 12-40) rastlanan metabolik problemdir. Polisitemi tanısı alan her bebeğin kan glukoz düzeyine bakılmalıdır (13,104). Hipoglisemiye giren polisitemik koyunlarda yapılan çalışmanın verileri, hipogliseminin, azalmış plazma volümüne sekonder olduğu hipotezini desteklemektedir. Polisitemide azalmış kan akımı ile beraber glukoz taşıma kapasitesi de azalmaktadır. Sonuçta plazma glukoz konsantrasyonu, özellikle venöz konsantrasyon normalden düşüktür (106). Rosenkrantz'ın çalışmalarında polisitemi/hiperviskozite ile birlikte serebral kan akımının, arteriyel glukoz konsantrasyonunun ve serebral glukoz alımının azaldığı gösterilmiştir (109,110). Polisitemi tanısı alan her bebeğin kan glukoz düzeyine bakılmalıdır (131). Hipokalseminin yanısıra kolekalsiferolün renal metabolitinin de düşük olduğu saptanmıştır (131). Saggese ve ark. ise polisitemik infantların kord kanında ve postnatal venöz plazmalarında "kalsitonin geni ile ilişkili peptid" düzeyinin yüksek olduğunu göstermişlerdir (114). Bu peptid, lokal vazodilatasyonu stimüle ederek vasküler tonusu düzenlemekte ve hipokalsemiye yol açmaktadır. Polisitemik bebeklerde düzeyinin yüksek oluşu, polisitemiye yanıtta rol oynadığını düşündürmektedir Hematolojik Komplikasyonlar Hiperbilirubinemi Trombositopeni (% 20-30) Nadir olgularda koagülasyon bozuklukları (fibrinojen tüketim artışı, fibrin monomerlerinde artış, dissemine intravasküler koagülasyon) (13,41,43,104) Antitrombin III düzeylerinde düşüklük (57,104,131) Retikülositoz (23,107,131)

32 24 Artmış eritrosit kütlesi, hemoglobin katabolizmasını arttıracağı için hiperbilirubinemi sık görülür (1 gram Hb den 34 mg. bilirubin açığa çıkmaktadır.). Bazen safra taşlarına rastlanabilir (88). Acunaş ve arkadaşları, trombositopeninin polisitemide semptomların ağırlığı ile bağlantı gösterdiğini, olasılıkla hiperviskozitenin bir göstergesi olabileceğini ileri sürmektedirler (3,57,60). Viskoziteye olan etkisinin yanısıra polisitemi, kan damarları içindeki trombosit dağılımını etkileyebilir (1). Kandaki eritrositlerin yoğunluğu arttıkça, bunlar kan akımının orta noktalarında konsantre olurlar ve daha hafif olan trombositler akımın periferine, damar duvarına doğru atılırlar. Bu duruma trombosit marjinasyonu denir ve normal kan örneklerinde trombosit sayısının az görülmesine sebep olur (113). Stuart, diyabetik anne bebeklerinde prostaglandin metabolitlerinde değişiklikler tanımlamışlardır. DAÇ nda prostasiklin üretiminin azalıp, trombosit tüketimini ve trombozu arttırdığını kanıtlamışlardır (123). Polisitemide gözlenen trombositopeni de aynı şekilde trombosit aktivasyonunu yansıtmaktadır Diğer Komplikasyonlar Renk değişiklikleri (pletore, siyanoz, sarılık) Periferik gangren (77,96,116) Scott ve Letts, 15 yıl içinde amputasyona giden 10 yenidoğan bebekte polisiteminin önemli bir predispozan faktör olduğunu belirtmiştir (77,116) NEONATAL POLİSİTEMİDE TARAMA ENDİKASYONLARI Belirli yüksek risk gruplarında neonatal polisitemi taraması yapılmalıdır (tablo2.6). Yüksek risk grubundaki yenidoğanların 2. saatte taranması önerilmektedir. Yenidoğan asemptomatik ise; 2. saatte saptanan normal değerler (Hct<%65) ileri tarama gerektirmez. 2. saatte Hct değerleri %65 in üzerinde ise 12. ve 24. saatlerde tarama tekrarlanmalıdır. Polisitemiyi düşündürecek klinik semptomu olan tüm yenidoğanlar polisitemi açısından değerlendirilmelidir (48,56).