Kronik Miyeloid Lösemide İlk Seçenek Tedavi

Transkript

1 DERLEME Kronik Miyeloid Lösemide İlk Seçenek Tedavi Ahmet Emre EŞKAZAN, a Teoman SOYSAL b a Hematoloji Kliniği, Diyarbakır Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Diyarbakır b Hematoloji BD, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Teoman SOYSAL İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Hematoloji BD, İstanbul, TÜRKİYE soysal12@istanbul.edu.tr ÖZET Kro nik mi ye lo id lö se mi (KML) has ta la rın da, BCR-ABL ti ro zin ki naz in hi bi tö rü (TKİ) olan ima ti nib me si la tın te da vi se çe ne ği ola rak su nul ma sın dan son ra KML te da vi sin de ye ni bir dö nem baş la mış tır. İma ti nib ön ce si dö nem de, KML has ta la rı nın me di kal te da vi sin de ön ce le ri al kil le yi ci ler ve hid rok si ü re kul la nıl mış, bun lar la sa de ce he ma to lo jik ya nıt el de edil miş fa kat bu du rum sağ ka lım üze rin de çok an lam lı ge liş me ye yol aç ma mış tır. Da ha son ra kul la nıl ma ya baş la nan in ter fe ron-al fa (İNF-α), kro nik mi ye lo id lö se mi has ta la rı nın kü çük bir gru bun da si to ge ne tik ya nıt oluş tur muş ve bu ol gu lar da sağ ka lı mı art tır mış tır. Al lo je ne ik he ma to po e tik kök hüc re nak li (AHKHN) KML te da vi sin de baş vu ru lan yön tem ler ara sın da ki tek kü ra tif te da - vi ol ma sı ne de niy le ima ti nib ön ce si dö nem de önem li se çe nek ol muş tur. An cak trans plan tas yon iş le mi ne bağ lı ola rak er ken mor ta li te ris ki ve graft-ver sus-host has ta lı ğı baş ta ol mak üze re çeşit li komp li kas yon ola sı lık la rı var dır. İma ti nib in te da vi de kul la nı ma gir me si ile bir lik te KML tanı sı ile ya pı lan trans plan tas yon sa yı la rın da hız lı bir dü şüş ol muş ve AHKHN kro nik mi ye lo id lö se mi için ilk te da vi se çe ne ği ol mak tan çık mış tır. Ran do mi ze bir faz III ça lış ma olan IRIS ça lış ma sın da ye ni ta nı alan KML has ta la rın da ima ti nib me si lat ile in ter fe ron-al fa/ara-c kom bi nas yo nu kar şı laş tı rıl mış tır. Bu ça lış ma so nu cun da ima ti nib gü nü müz de ye ni ta nı KML has ta la rı nın te da vi sin de al tın stan dart ol muş tur. İlk ön ce le ri ima ti nib te da vi si ni to le re ede me yen, bu te da vi ye ya nıt sız ve ya ye ter li ya nı tı ol ma yan has ta lar da kul la nı lan ikin ci ku şak TKİ ler (da sa ti nib, ni lo ti nib), gü nü müz de ba zı ül ke ler de ilk se çe nek te da vi ola rak da ruh sat lan - mış tır. Anah tar Ke li me ler: Kro nik mi ye lo id lö se mi; ima ti nib; ni lo ti nib; da sa ti nib ABS TRACT With the in tro duc ti on of ima ti nib mesy la te, a BCR-ABL tyro si ne ki na se in hi bi tor (TKI) for the pa ti ents with chro nic mye lo id le u ke mi a (CML), a new era has be en star ted. Pri or to the ima ti nib era, the first me di cal tre at ment op ti ons for CML pa ti ents we re alk yla ting agents and hydrox yu re a, which only in du ced he ma to lo gic res pon ses, but no im pro ve ment in sur vi val. Af ter - wards, in ter fe ron-al fa (INF-α) the rapy in du ced cyto ge ne tic res pon ses in a small gro up of pa ti ents, and even im pro ved sur vi val. Al lo ge ne ic he ma to po i e tic stem cell trans plan ta ti on (al lohsct) was the only cu ra ti ve mo da lity for the tre at ment of CML in the pre-ima ti nib era. Ho we ver, this pro ce - du re has so me comp li ca ti ons inc lu ding the risk of early trans plant-re la ted mor ta lity and graft-ver - sus-host di se a se. Af ter ima ti nib, the re has be en a re duc ti on in the num bers of trans plants in CML pa ti ents, and al lohsct is no lon ger a tre at ment of first cho i ce for CML. Newly di ag no sed chro nic pha se CML pa ti ents we re ran domly as sig ned to ima ti nib or in ter fe ron-al fa/ara-c com bi na ti on in the ran do mi zed pha se III IRIS tra il. With this study, ima ti nib be ca me a gold stan dart in the tre at - ment of CML pa ti ents. Se cond ge ne ra ti on TKIs (da sa ti nib, ni lo ti nib) we re first de ve lo ped for pa ti - ents who we re in to le rant or re sis tant to ima ti nib, re cently they are li cen sed as first-li ne the rapy in so me co un tri es. Key Words: Chro nic mye lo id le u ke mi a; ima ti nib; ni lo ti nib; da sa ti nib Copyright 2012 by Türkiye Klinikleri Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2):7-12 Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2) 7

2 Ahmet Emre EŞKAZAN ve ark. ro nik mi ye lo id lö se mi (KML) has ta la rın da, BCR- ABL ti ro zin ki naz in hi bi tö rü (TKİ) olan ima ti nib me si la tın (STI571) te da vi se çe ne ği ola rak su nul - ma sın dan son ra sa de ce KML te da vi sin de ye ni bir dö ne me gi ril mek le ka lın ma mış, bu ör nek di ğer kan ser te da vi le ri için de he def ha li ne gel miş tir. İma ti nib ön ce si dö nem de, KML has ta la rı nın me di kal te da vi sin de ön ce le ri al kil le - yi ci ler ve hid rok si ü re kul la nıl mış, bun lar la sa de ce hema to lo jik ya nıt el de edil miş fa kat bu du rum sağ ka lım üze rin de çok an lam lı ge liş me ye yol aç ma mış tır. 1-5 Da ha son ra kul la nıl ma ya baş la nan in ter fe ron-al fa (İNF-α), kronik mi ye lo id lö se mi has ta la rı nın kü çük bir gru bun da sito ge ne tik ya nıt oluş tur muş ve bu ol gu lar da sağ ka lı mı art tır mış tır. 6 An cak bu te da vi ile el de edi len si to ge ne tik ya nıt oran la rı dü şük tür ve sa de ce dü şük bir has ta yüz de - sin de ger çek leş mek te dir. Al lo je ne ik he ma to po e tik kök hüc re nak li (AHKHN) KML te da vi sin de baş vu ru lan yöntem ler ara sın da ki tek kü ra tif te da vi ol ma sı ne de niy le ima ti nib ön ce si dö nem de önem li se çe nek ol muş tur. 7 An - cak trans plan tas yon iş le mi ne bağ lı ola rak er ken mor ta li - te ris ki ve graft-ver sus-host has ta lı ğı baş ta ol mak üze re çe şit li komp li kas yon ola sı lık la rı var dır. AHKH N nin yaş lı has ta lar da te da viy le iliş ki li mor ta li te ola sı lı ğı da ha faz la - dır. Has ta lı ğın ev re si al lo je ne ik ke mik ili ği nak li nin ba şarı sın da önem li dir. Kro nik ev re de uy gu lan dı ğın da blas tik ev re de uy gu la nan la ra oran la has ta lık tan ba ğım sız ya şam sü re si da ha uzun dur. İma ti nib in te da vi de kul la nı ma girme si ile bir lik te KML ta nı sı ile ya pı lan trans plan tas yon sa yı la rın da hız lı bir dü şüş ol muş ve AHKHN kro nik miye lo id lö se mi için ilk te da vi se çe ne ği ol mak tan çık mış tır. Ran do mi ze bir faz III ça lış ma olan IRIS ça lış ma sın da ye - ni ta nı alan KML has ta la rın da ima ti nib me si lat ile in ter - fe ron-al fa/ara-c kom bi nas yo nu kar şı laş tı rıl mış tır. 8 Bu ça lış ma so nu cun da ima ti nib gü nü müz de ye ni ta nı KML has ta la rı nın te da vi sin de al tın stan dart ol muş tur. IRIS çalış ma sı nın 7. yıl gün cel le me sin de, ima ti nib ko lun da ki has ta lar da ge nel sağ ka lım %86 bu lun muş tur. Kü mü la tif tam si to ge ne tik ya nıt (TSY) oran la rı 1., 5. ve 7. yıl lar da sı ra sıy la %69, %87 ve %89 dur. 9 İlk ön ce le ri ima ti nib teda vi si ni to le re ede me yen, bu te da vi ye ya nıt sız ve ya yeter li ya nı tı ol ma yan has ta lar da kul la nı lan ikin ci ku şak TKİ ler (da sa ti nib, ni lo ti nib), gü nü müz de ba zı ül ke ler de ilk se çe nek te da vi ola rak da ruh sat lan mış tır. 10 Bu ya zı da kro nik ev re KML has ta la rın da kul la nı lan gün cel ilk ba samak te da vi se çe nek le rin den söz edi le cek tir. KRO NİK Mİ YE LO İD LÖ SE Mİ DE Bİ RİN Cİ BA SA MAK TE DA Vİ YE YA NIT TA NIM LA RI Gü nü müz de KML te da vi si nin ama cı BCR-ABL içe ren hüc re le ri yok et mek böy le ce mo le kü ler re mis yon ve şifa KRONİK MİYELOİD LÖSEMİDE İLK SEÇENEK TEDAVİ sağ la mak tır. KML de öl çü le bi lir te da vi he def le ri he ma - to lo jik, si to ge ne tik ve mo le kü ler ya nıt el de et mek ve bu - nun de vam lı lı ğı nı sağ la mak tır. Gün lük pra tik te ti ro zin ki naz in hi bi tör (TKİ) te da vi si ne ya nıt de ğer len dir me - sin de Eu ro pe an Le u ke mi a Net (ELN)-Av ru pa Lö se mi Ağı kri ter le ri kul la nıl mak ta dır (Tab lo 1). 11 He ma to lo jik ta kip fi zik mu a ye ne, tam kan sa yı mı ve çev re sel kan yay ma sı nı kap sa mak ta olup; tam he mato lo jik ya nı ta ula şı la na ka dar 2 haf ta da bir, tam he ma - to lo jik ya nıt oluş tuk tan son ra da en az 3 ay da bir ya pıl ma lı dır. Si to ge ne tik ta kip ke mik ili ği in ce le me - sin de Ph (+) me ta faz ba kıl ma sı esa sı na da ya nır; si to ge - ne tik ya nıt, flu o re sans in si tu hib ri di zas yon (FİSH), ve/ve ya kon van si yo nel si to ge ne tik in ce le me le ri ile ta - kip edi lir. Tam si to ge ne tik ya nıt el de edi le ne ka dar 6 ay lık ara lar ile ve tam si to ge ne tik ya nıt el de edil dik ten son ra da yıl da bir ve ya da ha sey rek si to ge ne tik de ğer - len dir me ya pıl ma sı öne ril mek te dir. Mo le kü ler iz lem pe ri fe rik kan dan mo le kü ler test ler (ger çek za man lı poli me raz zin cir re ak si yo nu/re al ti me poly me ra se cha in re ac ti on) (GZ-PZR) ile MMY ye ula şı la na ka dar 3 ay da bir ya pıl ma lı dır, da ha son ra sın da ise en az 6 ay da bir tek rar lan ma lı dır. 11 İla ca ye ter siz ya nıt ya da ya nıt sız lık ve ya ya nıt kay bı du ru mun da mu tas yon ana liz le ri yapıl ma lı dır. TABLO 1: KML tedavisinde yanıt değerlendirme kriterleri. Yanıt Tanımı Tam hematolojik yanıt Lökosit < 10000/mm³ Trombosit <450000/mm³ Miyelosit + metamiyelosit < %5 Bazofil <%20, blast ve promiyelosit olmaması Ekstramedüller tutulum olmaması Splenomegali tespit edilmemesi Sitogenetik yanıt TSY Ph (+) metafaz %0 KSY Ph (+) metafaz %1-35 MSY (TSY+KSY) Ph (+) metafaz %35 Minör SY Ph (+) metafaz %36-65 Minimal SY Ph (+) metafaz %66-95 Moleküler yanıt MMY BCR-ABL nin ABL ye oranının uluslararası skalaya göre %0,1 olması TMY BCR-ABL mrna transkriptlerinin gerçek zamanlı ve/veya nested PZR ile iki ardışık ölçümde tespit edilememesi (duyarlılık > 10 4 ) TSY: Tam sitogenetik yanıt; KSY: Kısmi sitogenetik yanıt; MSY: Majör sitogenetik yanıt. MMY: Majör moleküler yanıt; TMY: Tam moleküler yanıt. 8 Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2)

3 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİDE İLK SEÇENEK TEDAVİ KRO NİK EV RE KRO NİK Mİ YE LO İD LÖ SE Mİ Bİ RİN Cİ BA SA MAK TE DA Vİ SE ÇE NEK LE Rİ Her üç TKİ de (ima ti nib, da sa ti nib, ni lo ti nib) KE-KML has ta la rı nın ilk ba sa mak te da vi sin de kul la nıl mak ta dır (Tab lo 2). 10,12 AHKHN ve di ğer ke mo te ra pi ajan la rı, TKİ te da vi le ri ile el de edi len yük sek ya nıt ve ge nel sağ ka lım oran la rı ne de niy le ar tık KE-KML has ta la rın da bi rin ci teda vi se çe ne ği ol mak tan çık mış tır. İMA Tİ NİB BCR-ABL ti ro zin ki naz in hi bi tö rü olan ima ti nib me si la - tin (Gle e vec; No var tis) kli nik uy gu la ma ya gir me si ile KML te da vi sin de önem li bir dö nem baş la mış tır. Ran do - mi ze bir faz III ça lış ma olan IRIS ça lış ma sın da ye ni ta nı alan KML has ta la rın da ima ti nib me si lat ile in ter fe ronal fa/ara-c kom bi nas yo nu kar şı laş tı rıl mış tır. 8 Ma jör sito ge ne tik ya nıt ora nı (MSY) ilk yıl so nun da ima ti nib alan kol da %83, in ter fe ron/ara-c alan grup ta ise %20 TABLO 2: Kronik evre KML hastalarında birinci basamak tedavisinde kullanılan TKİ ler ve tedavi dozları. İlaç Endikasyon Aldığı Çalışma Doz İmatinib IRIS (International Randomized 400 mg/gün Study of interferon versus imatinib) 8 Dasatinib DASISION (Dasatinib versus 100 mg/gün Imatinib Study in Treatment- (tek seferde) Naïve CML Patients) 13 Nilotinib ENESTnd (Evaluating Nilotinib 2x300 mg/gün Efficacy and Safety in Clinical Trails- Newly Diagnosed Patients) 14 Ahmet Emre EŞKAZAN ve ark. sap tan mış, bu da ima ti nib me si la tın Ame ri kan Be sin ve İlaç Da i re si- Fo od and Drug Ad mi nis tra ti on (FDA) ta ra - fın dan 2001 yı lın da ilk ba sa mak KE-KML te da vi si için onay lan ma sı na ne den ol muş tur. KE-KML has ta la rın da ima ti nib te da vi si nin do zu oral ola rak 400 mg/gün dür. 12 İma ti nib te da vi si ile el de edi len ya nıt lar ka lı cı ol mak ta - dır, IRIS ça lış ma sı nın 60 ay lık iz le min de ima ti nib alan has ta lar da ma jör si to ge ne tik ya nıt %92, tam si to ge ne tik ya nıt ise %87 sap tan mış ve el de edi len si to ge ne tik ya nı - tın sü rek li ol du ğu gö rül müş tür. 9 İma ti nib te da vi si ne tam ya nıt ol du ğun dan söz edebil mek için te da vi ye baş la dık tan son ra ki 3 ay için de tam he ma to lo jik ya nıt, 6 ay için de ma jör si to ge ne tik ya nıt, 12 ay için de tam si to ge ne tik ya nıt ve 18. ay da ma jör mole kü ler ya nı tın sağ lan mış ol ma sı ge rek ti ği bil di ril mek - te dir. 11 Er ken KE-KML has ta la rın da ima ti nib te da vi si ne ya nı tın de ğer len di ril me sin de göz önün de bu lun du rul - ma sı ge re ken ler Tab lo 3 te gös te ril miş tir. Gü nü müz de ki bil gi ler ışı ğın da ima ti nib te da vi si, ila cı kes me yi ge rek ti - ren yan et ki ler, et kin lik kay bı, nüks ya da has ta lık progres yo nu ol ma dı ğı sü re ce ömür bo yu sür dü rül me li dir. İma ti nib te da vi si sı ra sın da mi ye lo süp res yon, ödem, cilt dö kün tü le ri, kas ve is ke let ağ rı la rı, bu lan tı, kus ma, is hal, hal siz lik ve ba şağ rı sı, do za ba ğım lı he pa to tok si si te gi bi yan et ki ler gö rü le bi lir. 15 Bu yan et ki ler ge nel lik le teda vi nin ilk 4 haf ta sı için de or ta ya çı kar. İla ca bağ lı yan et ki ler ne de niy le te da vi nin son lan dı rıl ma sı has ta la rın an cak %5 ka da rın da gö rül müş tür. Mi ye lo süp res yo na bağ lı ge li şen si to pe ni ler kro nik ev re KML has ta la rın da te da vi ye bir kaç gün ara ver dik ten son ra dü ze le bi lir an - cak ile ri ev re has ta lar da dü zel me da ha uzun sü re de olur. KML te da vi sin de kul la nı lan TKİ le re ait yan et ki ler ve TABLO 3: Erken kronik evredeki hastalarda imatinibe yanıtın değerlendirilmesi. 11,16 * Yanıt Değerlendirme zamanı (ay) Optimal Suboptimal Yanıtsız Uyarı Başlangıç Yüksek risk; KKA/Ph+ 3 THY ve en azından SY yok (Ph+ > %95) THY den az minör SY (Ph+ %65) 6 En az KSY (Ph+ %35) KSY den az (Ph+>%35) SY yok (Ph+ > %95) 12 TSY KSY (Ph+ %1-35) KSY den az (Ph+ > %35) MMY den az 18 MMY MMY den az TSY den az Tedavinin herhangi bir Stabil veya MMY MMY kaybı/mutasyonlarβ THY kaybı; TSY kaybı; BCR-ABL kopya döneminde mutasyonlar ; KKA/Ph+ sayısı artışı; KKA/Ph- KKA: Klonal kromozomal anomali; KKA/Ph+: Ph+ hücrelerde ek KKA; KKA/Ph-: Ph- hücrelerde ek KKA; THY: Tam hematolojik yanıt; KSY: Kısmi sitogenetik yanıt; TSY: Tam sitogenetik yanıt; MMY: Majör moleküler yanıt (BCR-ABL /ABL %0,1); β: imatinibe duyarlı BCR-ABL kinaz alan mutasyonları; : İmatinibe duyarlılığı düşük BCR-ABL kinaz alan mutasyonları. *Türk Hematoloji Derneği Kronik miyelositik lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar Ulusal Tanı ve Tedavi Rehberi. Sürüm 1.01-Mart 2011 den ve Avrupa Lösemi Ağı kriterlerinden uyarlanmıştır. Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2) 9

4 Ahmet Emre EŞKAZAN ve ark. bu yan et ki le rin yö ne ti mi ay rı bir bö lüm de da ha ge niş an la tıl mak ta dır. YÜK SEK DOZ İMA Tİ NİB Ye ni ta nı KML has ta la rın da, yük sek doz ima ti nib te da - vi si nin ir de len di ği ba zı ça lış ma lar da ya pıl mış tır. ELN ta ra fın dan ger çek leş ti ri len bir faz III ça lış ma da, yük sek So kal risk sko ru olan KML has ta la rı 400 mg ile 800 mg gün lük ima ti nib do zu la rı na ran do mi ze edil miş tir. Her iki grup ara sın da 12. ay da ki TSY ve MMY oran la rı arasın da fark bu lun ma mış tır mg/gün ko lun da ki hasta lar da ya nıt lar da ha hız lı el de edil miş ol sa da, 12. ay da ki ya nıt lar ben zer bu lun muş tur. Al man CML IV ça lış ma sı, üç kol lu (ima ti nib 800 mg/gün vs. ima ti nib 400 mg/gün vs. ima ti nib 400 mg/gün + İNF-α) ran do mi ze bir ça lış ma olup, bu ça lış ma so nu cun da 12. ay da MMY ora nı ima ti nib 800 mg/gün ko lun da di ğer kol la ra gö re da ha yük sek (%59 vs. %44 ve %46) bu lun muş tur. 18 An cak yük sek doz ima ti nib ko lun - da da ha faz la yan et ki ge liş ti ği ve te da vi ye ara ve ril me ge rek li li ği doğ du ğun dan, ay rı ca da ha hız lı el de edi len ve da ha yük sek MMY oran la rı nın sağ ka lım avan ta jı ol du ğu gös te ri le me di ğin den yük sek doz ima ti nib te da vi si bu has ta grup la rın da öne ril me miş tir. Ulus la ra ra sı bir faz III ça lış ma olan TOPS (Tyro si - ne Ki na se In hi bi tor Op ti mi za ti on and Se lec ti vity Study) ça lış ma sın da, ye ni ta nı 476 KE-KML has ta sı iki ko la (ima ti nib 400 mg/gün vs. ima ti nib 800 mg/gün) ran do - mi ze edil miş tir ve 6. ay da ki MMY ve TSY oran la rı 800 mg/gün ko lun da da ha yük sek bu lun muş an cak 12. ay de ğer len dir me sin de, bu oran lar da iki kol ara sın da fark lı lık tes pit edil me miş tir. Ay rı ca her iki grup ta da olay sız ve ge nel sağ ka lım oran la rı 24. ay da ben zer bulun muş tur. 20 Yük sek doz ima ti nib ko lun da 400 mg/gün ko lu ile kar şı laş tı rıl dı ğın da, da ha faz la yan et ki gö rül dü - ğü ve bu kol da te da vi ye ara ve ren has ta sa yı sı nın da ha faz la ol du ğu tes pit edil miş tir. İMA Tİ NİB İLE KOM Bİ NAS YON TE DA Vİ Sİ İma ti nib te da vi si ile sağ lan mış ba şa rı la ra rağ men, 400 mg/gün te da vi si ile has ta la rın an cak kü çük bir kıs mın da TMY ge li şe bil di ği için, ya nıt oran la rı nın art tı rıl ma sı ama cıy la KML has ta la rın da ima ti ni bin baş ka ke mo te ra - pö tik ler le kom bi nas yon la rı de nen miş tir. Ye ni ta nı KE- KML has ta la rı nı içe ren dört kol lu [ima ti nib 400 mg/gün vs. ima ti nib 400 mg/gün + Ara-C (20 mg/m 2 /gün D 15-28, 28 gün de bir) vs. ima ti nib 400 mg/gün + pe gi le in ter - fe ron-al fa-2a (90 μg/haf ta) vs. ima ti nib 600 mg/gün], ran do mi ze bir faz III ça lış ma olan SPI RIT (STI571 Prospec ti ve Ran do mi zed Tri al) ça lış ma sı nın, ilk ara de ğer - len dir me sin de ima ti nib + pe gi le in ter fe ron-al fa-2a kolun da ima ti nib 400 mg/gün ko lu na gö re, 12. ay TSY ve MMY oran la rı nın da ha iyi ol du ğu göz len miş tir (sı ra sıy - la, %71 ve %61 vs. %57 ve %40). An cak ça lış ma nın ilk yı lın da in ter fe ron ko lun da ki has ta la rın %46 sı te da vi yi kes miş tir ve 4 yıl lık olay sız sağ ka lım oran la rı bu iki grup ara sın da ben zer bu lun muş tur (%92 vs. %91). 21 So nuç ola rak KE-KML ol gu la rın da yük sek doz imati nib ça lış ma la rı ve de vam eden kom bi nas yon ça lış ma - la rın dan el de edi len ara ve ri ler he nüz ima ti nib için fark lı doz ve kom bi nas yon te da vi le ri nin stan dart doz da ima ti - nib te da vi si nin ye ri ni al ma sı na yol aç ma mış tır. Nİ LO Tİ NİB KRONİK MİYELOİD LÖSEMİDE İLK SEÇENEK TEDAVİ Ni lo ti nib (Ta sig na; No var tis) ima ti ni be kim ya sal ya pı sı ne de niy le ben zer özel lik ler ta şı yan an cak in vit ro ola rak ima ti nib me si lat tan kat da ha et kin olan bir ikin ci ku şak TKİ dir. 22 ABL pro te i ni ne olan öz gül lü ğü nün faz - la ol ma sı, c-kit ve trom bo sit kay nak lı bü yü me fak tör re sep tö rü-pla te let De ri ved Growth Fac tor Re cep tor (PDGFR) ile da ha az çap raz re ak ti vi te gös ter me si nin, bu ila cı kul la nan has ta lar da ba zı yan et ki le rin (ör.: plev ral ef füz yon) da sa ti ni be gö re da ha az gö rül me si nin bir ne de - ni ol du ğu dü şü nül mek te dir. Ni lo ti nib, da ha ön ce ki ça lış ma lar da ima ti ni be direnç li ya da ima ti nib te da vi si ne ya nı tın bo zul du ğu hasta lar da 2x400 mg/gün do zun da kul la nıl mak tay ken, çok mer kez li, ran do mi ze 3 kol lu (ni lo ti nib 600 mg/gün vs. ni lo ti nib 800 mg/gün vs. ima ti nib 400 mg/gün) bir faz III ca lış ma olan ENESTnd ile ge rek 2x300 mg/gün ge rek - se 2x400 mg/gün do zu nun ben zer dü zey de ima ti ni be gö - re da ha er ken ve yük sek ya nıt oluş tur ma sı so nu cun da ye ni ta nı KE-KML has ta la rın da bi rin ci ba sa mak te da vi - de kul la nıl mak üze re FDA dan Ha zi ran 2010 ta ri hin de en di kas yon al mış tır. 14,23 Bu ça lış ma ya gö re 12. ay da ki MMY oran la rı ni lo ti nib 2x300 mg/gün ve ni lo ti nib 2x400 mg/gün kol la rın da ima ti nib 400 mg/gün ko lu na gö re an lam lı ola rak yük sek bu lun muş tur (%44 ve %43 vs. %22, p<0,0001). 12. ay da ki tam si to ge ne tik ya nıt ora nı ni lo ti nib 2x300 mg/gün ko lun da ima ti nib ko lu na gö re da ha yük sek tes pit edil miş tir (%80 vs. %65, p<0,0001). Ni lo ti nib ile ya nıt lar da ha hız lı el de edil miş ve 6. ay da ki MMY oran la rı ni lo ti nib 2x300 mg/gün, nilo ti nib 2x400 mg/gün ve kol la rın da ima ti nib 400 mg/gün kol la rın da sı ra sıy la %33, %30 ve %12 bu lun muş tur. ENESTn d nin 24 ay lık ta kip ve ri le rin de, tüm son la nım nok ta la rın da ni lo ti ni bin ima ti ni be olan üs tün lü ğü nün de vam et mek te ol du ğu gö rül müş tür Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2)

5 KRONİK MİYELOİD LÖSEMİDE İLK SEÇENEK TEDAVİ ENESTnd ça lış ma sı nın so nuç la rın da ni lo ti nib kulla nan has ta lar da 3-4. de re ce trom bo si to pe ni ima ti nib kul la nan la ra gö re da ha faz la dır, an cak ima ti nib kul la nan has ta lar da 3-4. de re ce ane mi ve nöt ro pe ni ni lo ti nib kulla nan lar dan da ha sık tır. 14 Ni lo ti nib kul la nan lar da di rekt bi li ru bin ar tı şı ve hi perg li se mi ye da ha faz la rast lan mış - tır. Ni lo ti nib kul la nan has ta lar da kar di yak yan et ki ler (örn. pe ri kar di yal ef füz yon, arit mi ler) da ha sık gö rül se de, 24 ay lık ta kip so nuç la rın da QT uza ma sı (> 480 msn.) ni lo ti nib kul la nan has ta lar dan sa de ce bi rin de gö rül müş, QT de ğe ri > 500 msn. olan has ta tes pit edil me miş tir. 24 DA SA Tİ NİB Da sa ti nib (Sprycel; Bris tol-myers Squ ibb) in vit ro ola rak ima ti ni be gö re yak la şık 350 kat da ha et kin olan ikin ci ku şak bir TKİ dir. 25 Sa de ce BCR-ABL ye öz gün ol ma yan, Src ai le si ve baş ka ki naz la rı da in hi be edip, hüc re pro li - fe ras yo nu nu en gel le yen ti ro zin ki naz in hi bi tö rü dür. 26 Da sa ti nib kul la nan has ta lar da olu şan plev ral ef füz yo nun, ila cın bu et ki le rin den do la yı ge liş ti ği dü şü nül mek te dir. Ye ni ta nı kon muş 519 kro nik ev re KML has ta sı da - hil edi le rek ya pı lan ran do mi ze çift kol lu bir faz III çalış ma olan DA SI SI ON ça lış ma sın da da sa ti nib 100 mg/gün ile ima ti nib 400 mg/gün kar şı laş tı rıl mış tır. 13 En az 12 ay - lık ta kip son ra sın da TSY oran la rı da sa ti nib ko lun da imati nib ko lu na gö re da ha yük sek bu lun muş (%77 vs. %66, p=0,007), an cak her iki grup ara sın da ge nel sağ ka lım açısın dan bir fark lı lık tes pit edil me miş tir (%97 vs. %99). DA SI SI ON ça lış ma sı nın 24 ay lık ta kip so nu cun da ki güncel le me sin de, kü mü la tif ola rak TSY ve MMY oran la rı da sa ti nib ko lun da ima ti nib alan has ta la ra gö re da ha yüksek tes pit edil miş tir (sı ra sıyla, TSY; %86 vs. %82, MMY; %64 vs. %46). 27 Her iki grup yan et ki ler açı sın dan karşı laş tı rıl dık la rın da, 3-4. de re ce trom bo si to pe ni nin da sati nib ko lun da da ha faz la sap tan dı ğı, ay nı za man da da sa ti nib ko lun da ki has ta la rın %14 ün de plev ral ef füz - yon tes pit edil di ği (ima ti nib ko lun da %0) gö rül müş tür. Di ğer he ma to lo jik ol ma yan yan et ki ler da sa ti nib ko lun - da ima ti ni be gö re da ha az bu lun muş tur. Bu ça lış ma sonu cun da FDA, Ekim 2010 ta ri hin de da sa ti ni be, ye ni ta nı kro nik ev re KML ol gu la rın da 100 mg/gün do zun da kulla nım en di kas yo nu ver miş tir. AL LO JE NE İK HE MA TO PO E TİK KÖK HUCRE NAK Lİ Ti ro zin ki naz in hi bi tör le ri nin te da vi al ter na ti fi ola rak gün lük kli nik uy gu la ma ya gir me sin den son ra, KML teda vi sin de al lo je ne ik he ma to po e tik kök hücre nak li nin ye ri azal mış, sa de ce TKİ te da vi si ne di renç du rum la rı na (özel lik le T315I mu tay so nu olan has ta lar da) ve ile ri ev - re (AE/BE) has ta la ra sı nır lı kal mış tır. 11 Ar tık gü nü müz - de kro nik ev re KML has ta la rı nın bi rin ci ba sa mak te da vi sin de, AHKH N den vaz ge çil miş ve ya son de re ce sey rek baş vu rul mak ta dır. Tİ RO ZİN Kİ NAZ İNHİ Bİ TÖR TE DA Vİ SÜ RE Sİ VE TE DA Vİ NİN SON LAN DI RIL MA SI Bu gü ne ka dar ki ve ri ler de KML has ta la rı nın TKİ ile teda vi ye tam ya nıt lı ol sa lar da hi, te da vi ke sil dik ten son - ra ge nel lik le has ta lık la rı nın tek rar la dı ğı gös te ril miş tir. Pros pek tif, çok mer kez li ran do mi ze ol ma yan STIM (Stop Ima ti nib) ça lış ma sı na, en az 3 yıl sü re ile ima ti nib al mış olan ve iki yıl ve ya da ha uzun sü re TMY si bu lu nan 69 KML (KE/AE) has ta sı (%47 si ima ti nib ön ce sin de in ter - fe ron kul lan mış) da hil edil miş tir. 28 Kırk iki has ta (%59), te da vi ke sil dik ten son ra ki 7 ay için de mev cut ya nıt la rı - nı kay bet miş tir. Bu 42 has ta nın ta ma mı ima ti nib tek rar baş lan dık tan son ra bu te da vi ye ya nıt ver miş, bun la rın 26 sın da TMY tek rar sağ lan mış tır. Gü nü müz de TKİ teda vi si nin uzun sü re li ola rak ke sil me si kli nik ça lış ma ve ge be lik dı şın da öne ril me mek te dir. SO RU LAR-SO RUN LAR Ahmet Emre EŞKAZAN ve ark. So nuç ola rak, ima ti nib kli nik uy gu la ma ya gir dik ten son - ra KML te da vi sin de ye ni bir dö nem baş la mış tır. Has ta - la rın bir ço ğu bu te da vi se çe ne ği ile da ha uzun ve sağ lık lı bir ya şam sü re si ne sa hip ol sa da, mev cut te da vi ya nıt la - rı nın art tı rıl ma sı na yö ne lik gi ri şim ler ol muş tur. İkin ci ku şak TKİ ler bu se bep le ön ce le ri ima ti nib te da vi si ne direnç li ve bu te da vi yi to le re ede me yen has ta lar da kul la - nıl mış, bu has ta lar da alı nan ba şa rı lı so nuç la rın ar dın dan ilk ba sa mak te da vi de ima ti nib le kar şı laş tı rıl dık la rın da el de edi len da ha er ken ve üs tün ya nıt lar ne de niy le birin ci ba sa mak ta da kul la nıl ma ya baş lan mış tır. İkin ci ku - şak TKİ le rin bi rin ci ba sa mak te da vi de kul la nıl ma la rı so nu cun da, ima ti ni be gö re da ha hız lı ve yük sek ya nıt oran la rı na ula şıl mış tır, an cak bu ya nıt la rın uzun sü re li sağ ka lım üze ri ne olan et ki le ri nin gö rü le bil me si için bir sü re da ha geç me si ge re ke cek tir. Üçün cü ku şak TKİ ler, kom bi nas yon te da vi le ri ve ba zı ye ni ajan la rı içe ren teda vi mo da li te le ri KML has ta la rı için umut ve ri ci so nuç - lar ver miş olup, bu gü ne ka dar KML nin bi yo lo ji si ve KML has ta la rı nın te da vi sin de an la şı lan la rın ya nın da ha - len ce vap lan ma mış birçok so ru mev cut tur. Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2) 11

6 Ahmet Emre EŞKAZAN ve ark. KRONİK MİYELOİD LÖSEMİDE İLK SEÇENEK TEDAVİ 1. Haut A, Abbott WS, Wintrobe MM, Cartwright GE. Busulfan in the treatment of chronic myelocytic leukemia. The effect of long term intermittent therapy. Blood 1961;17: Kennedy BJ. Hydroxyurea therapy in chronic myelogenous leukemia. Cancer 1972;29(4): Fava C, Cortes J. Optimizing first-line therapy for patients with chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2009;46(2 Suppl 3):S Saglio G, Baccarani M. First-line therapy for chronic myeloid leukemia: new horizons and an update. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(3): Tanaka MF, Kantarjian H, Cortes J, Ohanian M, Jabbour E. Treatment options for chronic myeloid leukemia. Expert Opin Pharmacother 2012;13(6): Kantarjian HM, Smith TL, O'Brien S, Beran M, Pierce S, Talpaz M. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med 1995;122(4): Pavlu J, Szydlo RM, Goldman JM, Apperley JF. Three decades of transplantation for chronic myeloid leukemia: what have we learned? Blood 2011;117(3): O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Baccarani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase 2003;348(11): Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for 2006;355(23): Shami PJ, Deininger M. Evolving treatment strategies for patients newly diagnosed with chronic myeloid leukemia: the role of second-generation BCR-ABL inhibitors as first-line therapy. Leukemia 2012;26(2): Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2009;27(35): KAYNAKLAR 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Chronic Myelogenous Leukemia. Version Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase 2010;362(24): Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Lobo C, et al. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;362(24): Thanopoulou E, Judson I. The safety profile of imatinib in CML and GIST: long-term considerations. Arch Toxicol 2012;86(1): Türk Hematoloji Derneği Kronik miyelositik lösemi ve Kronik Miyeloproliferatif Hastalıklar Ulusal Tanı ve Tedavi Rehberi. Sürüm Mart Baccarani M, Rosti G, Castagnetti F, Haznedaroglu I, Porkka K, Abruzzese E, et al. Comparison of imatinib 400 mg and 800 mg daily in the front-line treatment of high-risk, Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia: a European LeukemiaNet Study. Blood 2009;113(19): Berger U, Engelich G, Reiter A, Hochhaus A, Hehlmann R; German CML Study Group. Imatinib and beyond--the new CML study IV. A randomized controlled comparison of imatinib vs imatinib/interferon-alpha vs imatinib/lowdose AraC vs imatinib after interferon-alpha failure in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. Ann Hematol 2004;83(4): Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, Druker BJ, Branford S, Kim DW, et al. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J Clin Oncol 2010;28(3): Baccarani M, Druker BJ, Cortes-Franco J, Hughes TP, Kim DW, Pane F, et al. 24 months update of the TOPS study: a phase III, randomized, open-label study of 400mg/d (SD- IM) versus 800 mg/d (HD-IM) of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Blood 2009; 114, abstract Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, et al. Imatinib plus peginterferon alfa-2a in 2010;363(26): O'Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, Jia T, Manley PW, Mestan J, et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005;65(11): Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, Bhalla K, Alimena G, Palandri F, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007;110(10): Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, De Souza C, Flinn IW, Stenke L, et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011;12(9): Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, Norris D, Barrish JC, Behnia K, et al. Discovery of N- (2-chloro-6-methylphenyl)- 2-(6-(4-(2-hydroxyethyl)- piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin- 4- ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS ), a dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J Med Chem 2004;47(27): Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Overriding imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science 2004;305(5682): Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, Baccarani M, Agarwal MB, Undurraga MS, et al. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 2012;119(5): Mahon FX, Réa D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010;11(11): Turkiye Klinikleri J Hem Onc-Special Topics 2012;5(2)