KLİNİĞİMİZDE SON ALTI YILDA İZLENEN EKSTRAPULMONER TÜBERKÜLOZ OLGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şef Doç. Dr. Turan ASLAN KLİNİĞİMİZDE SON ALTI YILDA İZLENEN EKSTRAPULMONER TÜBERKÜLOZ OLGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Fevziye Saadet Gençaslan (Uzmanlık Tezi) İstanbul 2007

2 T.C. Sağlık Bakanlığı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şef Doç. Dr. Turan ASLAN KLİNİĞİMİZDE SON ALTI YILDA İZLENEN EKSTRAPULMONER TÜBERKÜLOZ OLGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Fevziye Saadet Gençaslan (Uzmanlık Tezi) İstanbul 2007

3 TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasında ve asistanlık hayatımdaki desteklerinden dolayı başta hocam Doç. Dr. Turan Aslan a, klinik şef yardımcılarımız Doç.Dr. Birsen Durmaz Çetin ve Dr. Nuray Uzun a, başasistanımız Dr. Alper Gündüz ve tüm çalışma arkadaşlarıma teşekkür ediyorum. Dr. Fevziye Saadet Gençaslan iii

4 ÖZET Bu çalışmada Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği nde Ocak 2000 Haziran 2006 tarihleri arasındaki sürede izlenen 70 ekstrapulmoner tüberküloz olgusu retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Olguların 38 (%54.3) i kadın, yaş ortalaması (yaş aralığı 14 83) idi. Onbir olguda (%15.7) altta yatan hastalık veya kolaylaştırıcı etmen vardı. Olguların 12 (%17.14) sinde tüberküloz geçirme öyküsü vardı. Olguların 25 (%35.71) inde tanı ile semptomların ortaya çıkması arasındaki süre bir ayın üzerinde idi. Eşlik eden anormal laboratuvar bulguları; 39 (%55.71) unda eritrosit sedimentasyon hızında artış, 34 (%48,6) ünde anemi, 44 (%62.85) ünde CRP yükselmesiydi. Akciğer filmi 56 (%80) olguda normaldi. Biyopsi yapılan 23 olgunun 20 (%86.96) sinde kazeifiye ve nonkazeifiye granülomlar saptandı. Kültür örneği alınan 51 olgunun 26 (%50.98) sında Mycobacterium tuberculosis izole edildi. Ekstrapulmoner tüberküloz tipleri sırası ile tüberküloz menenjit (%61,4), tüberküloz peritonit (%21.42), kemik eklem tüberkülozu (%10), tüberküloz lenfadenit (%11,4), miliyer tüberküloz (%8,6), tüberküloz plörezi (%8,6), gastrointestinal sistem tüberkülozu (%1,4), genitoüriner sistem tüberkülozu (%5,7) idi. Hospitalizasyonlar süresi içinde mortalite oranları %4,3 ve sekel oranları %14.3 olarak saptandı. Sonuç olarak; ekstrapulmoner tüberküloz seyrek görülmeyen ve hemen hemen her organı tutabilen bir hastalıktır. Bu nedenle şüpheci yaklaşım tanı için en önemli adımdır. Erken tanı ve tedavi prognoz ve sekellerin önlenmesi açısından büyük önem taşımaktadır. tuberculosis Anahtar sözcükler: Ekstrapulmoner tüberküloz, Mycobacterium iv

5 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 GEREÇ ve YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ve ÖNERİLER KAYNAKLAR v

6 KISALTMALAR AB: Antibiyoterapi AG: Arabinogalaktan AGP: Peptidoglikan Arabinogalaktan AIDS: Aquired Immunodeficiency Syndrome ARB: Asidorezistan Basil ARDS: Adult Respiratory Distress Syndrome ark.: Arkadaşları ATP: Adenosin Trifosfat BCG: Bacille Calmette-Guérin BOS: Beyin Omurilik Sıvısı BT: Bilgisayarlı Tomografi CDC: Centers for Disease Control CMI : Cell Mediated Immunity CR: Kompleman reseptörü RP: C Reactive Protein DAT : 2,3-di-O-Açiltrehaloz DIC: Disseminated İntravascular Coagulation DNA: Deoksiribonükleik Asit DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü DTH : Delayed- Type Hypersensitivity EKG: Elektrokardiyogram ELISA: Enzyme Linked Immunosorbent Assay EMB: Etambutol vi

7 EPT: Ekstrapulmoner Tüberküloz ESR: Eritrosit Sedimantasyon Hızı EZN: Erlich Ziehl Neelsen DGTS: Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisi HIV: Human Immunodeficiency Virus IFN: İnterferon IL-1: İnterlökin 1 IL-6: İnterlökin 6 IL-8: İnterlökin 8 IL-10: İnterlökin 10 i.m.: İntramüsküler INH: İzoniazid LP: Lomber Ponksiyon magp: Mycolylarabinogalaktan Peptidoglikan MCP: Monosit Kemotaktik Protein MGIT: Mycobacteria Growht Indicatör Tube MHC: Major Histocompatibility Complex MNL: Mononükleer Lökosit MRI: Magnetic Resonance Imaging NK: Naturel killer PCR: Polymerase Chain Reaction PE: Proline Glutamate PMNL: Polimorfonükleer Lökosit PPD: Pürified Protein Derivative vii

8 PPE: Proline -Proline Glutamat PZA: Pirazinamid RIF: Rifampisin SM: Streptomisin SSS: Santral Sinir Sistemi SXT: Trimetoprim Sülfometoksazol TB: Tüberküloz TBM: Tüberküloz Menenjit Tc: T-sitotoksik TDM : α,α Trehaloz Dimycolates TGF: Transforming Growth Faktör Th: T- helper TMM : α,α Trehaloz Monomycolates TNF: Tümör Nekroz faktörü TU: Tüberkülin Unit VSD: Verem Savaş Dispanseri VSDB: Verem Savaş Daire Başkanlığı viii

9 GİRİŞ VE AMAÇ Tüberküloz, insanları tarih boyunca etkileyen eski ve önemli bir enfeksiyon hastalığıdır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre, dünyada her yıl 8 milyon yeni tüberküloz vakası ortaya çıkmakta ve her yıl 1,9 milyon insan tüberküloz nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Ülkemizde DSÖ nün 2002 yılına ait raporunda tüberküloz insidansı yüzbinde 27 olup ekstrapulmoner tüberküloz formları, tüm tüberküloz olgularının yaklaşık olarak %16 sını oluşturmaktadır(1). Tüberküloz her doku ve organı tutabilen çok geniş spektruma sahip bir hastalıktır. Akciğer dışında yerleşen ve ekstrapulmoner tüberküloz adı altında toplanan çeşitli organ ve doku tüberkülozları sinsi olarak ilerleyerek primer enfeksiyondan yıllar sonra ortaya çıkabileceği gibi; hızla ilerleyerek akut bir tablo da oluşturabilir. Bunların başlıcaları; miliyer tüberküloz, tüberküloz menenjit, plevra ve perikard, kemik ve eklem, genitoüriner ve gastrointestinal sistem tüberkülozlarıdır. EPT(ekstrapulmoner tüberküloz) özellikle tüberkülozun endemik olduğu ülkelerde hemen her enfeksiyonun ayırıcı tanısında düşünülmelidir(2,3,4). EPT sıklığı, yıllar içinde akciğer tüberküloz sıklığındaki değişmelerden çok etkilenmeden yavaş da olsa sürekli bir artış göstermiştir. Bu artıştan EPT un tanısı ve bildiriminin artması, EPT ile savaşta başarısızlık, gereğinden fazla ve yanlış olarak EPT tanısının konulması gibi faktörler sorumlu tutulmuştur. Bunlar arasında yanlış tanı, özellikle geniş kapsamlı çalışmalarda tanının %71-77 oranında bakteriyolojik olarak kanıtlanması nedeni ile çok olası görülmemektedir. Amerika da yılları arasında akciğer tüberkülozu oranı azalırken; EPT 1964 te %7.8 den 1986 da %17.5 a çıkmıştır. Öte yandan 1985 yılından itibaren AIDS in yayılışına parelel olarak tüm tüberküloz formlarında artış görülmüştür. Gelişmekte olan ülkelerde bu oranların çok daha yukarıda olacağı kesindir. Ancak bu ülkelerde özellikle EPT vakalarının bildirilmemesi sağlıklı istatistik bilgilerine ulaşmayı imkansız kılmaktadır. Nitekim ülkemizde 1989 da Verem Savaş Dispanserleri nin verilerine göre sadece 516 EPT lu olgu görülmektedir (5). Tanı olanaklarının arttığı, ancak enfeksiyon hastalıklarının bildiriminin düzenli yapılmadığı ülkemizde, bu sayının gerçeği yansıtmadığı çok açıktır. 1

10 Son yılarda özellikle gelişmiş toplumlarda doğumsal veya HIV, lösemiler, diabet, alkol ve uyuşturucu bağımlılığının neden olduğu kazanılmış immün yetmezliği olan kişilerin sayısının artışına bağlı olarak M.avium kompleksinde yer alan bakterilerin de katılımı ile tüberküloz insidansının tekrar artma trendine geçişi, M.tuberculosis suşları arasında çoklu ilaç direnci gösteren isolatların artması mikobakterilerle ilgili çalışmaların yeniden hız kazanmasına neden olmuştur lı yılarda iki ilaca karşı %1-2 oranında olan direnç 1991 yılında dört ilaca karşı %13 gibi yüksek oranlara ulaşmıştır. Hastalığın en düşük insidansı 5-20 yaş grubunda, en yüksek insidansı ise 60 yaş üstündekilerde gözlenmektedir (6). Bu çalışmada, kliniğimizde yılları arasında izlenmiş olan ekstrapulmoner tüberkülozlu olguların dağılımı, demografik özellikleri, fizik muayene ve laboratuar bulguları, uygulanan tedavi, tedavi yan etkileri, morbidite ve morbidite oranlarını retrospektif olarak araştırmak, ülkemizdeki ve dünyadaki verilerle karşılaştırmak ve farklılıkları ortaya koymak amaçlanmıştır. 2

11 GENEL BİLGİLER Tüberküloz, Mycobacterium tuberculosis complex olarak adlandırılan bir grup mikobakteri ( M.africanum, M.microti, M.tuberculosis, M.bovis) tarafından oluşturulan, enfekte dokularda granülomların varlığı ile karakterize, değişik klinik görünümlere sahip, kronik nekrotizan bakteriyel bir enfeksiyondur. Hastalığın oluşumundan %97-99 oranında M.tuberculosis sorumludur (7). Tüberküloz; enfeksiyon ve aktif hastalık şeklinde birbirini izleyen iki farklı sürece sahiptir. Tüberküloz basili ile enfekte olan kişilerin yaklaşık %10 unda yaşamlarının her hangi bir döneminde aktif hastalık gelişir. Hastalık tüm organları tutabilir, fakat en sık yerleştiği organ (%85) akciğerdir. Tedavi edilmeyen hastaların %50 si beş yıl içinde ölür (2) de etkenin bulunmasına, 1921 de etkili aşının(bcg) geliştirilmesine ve 1950 li yılların ortasından beridir etkili bir şekilde tedavi edilebiliyor olmasına rağmen hükümet politikalarında yeterince önemsenmeyişi, yetersiz kontrol programları, son yıllarda gelişen HIV epidemisi, çok ilaca dirençli tübeküloz (TB), sağlık alt yapısındaki bozulma nedenleri ile tüberküloz tüm dünyada özellikle de yoksul ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olarak varlığını sürdürmektedir (2). EPİDEMİYOLOJİ Dünyada durum: Son 10 yılda dünyada TB konusunda önemli gelişmeler olmuştur. TB hasta sayıları ve ölümlerinin durumu 10 yıl önce önemli bir yazı ile gündeme gelmiştir (8). Bu yazıda dünya nüfusunun üçte birinin TB basili ile enfekte olduğu, tüberküloza bağlı yıllık hastalanma ve ölümlerin tahmini rakamları ortaya konulmuştur. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) öncülüğünde1991 den bu yana yeni bir TB kontrol stratejisi hızla yayılmış ve günümüzde TB kontrolünün temel yöntemi olarak kabul görür hale gelmiştir. Bu strateji, doğrudan gözetimli tedavi stratejisidir (DGTS). Bu gün dünya nüfusunun % 34 ü tüberküloz basili ile enfektedir, her yıl yaklaşık 8 milyon kişi TB hastalığına yakalanmakta ve yaklaşık 2 milyon insan ölmektedir (9). 3

12 DGTS stratejisi: 1. TB kontrolü ile ilgili uygulamalar için politik iradenin ortaya konması, 2. Semptomatik hastalarda pasif yöntemle bakteriyolojik tanı, 3. Gözetimli tedavi, 4. Ücretsiz ve sürekli ilaç sağlanması 5. Kayıt - raporlama- analiz sistematiğinin kurulması, unsurlarını içermektedir. Tüberküloz hasta sayılarındaki artışlar ve tüberküloz kontrol çalışmalarının yeterince başarı sağlayamaması nedeni ile DSÖ, 1993 yılında tüberküloz için acil durum ilan etmiştir. Dünyada bir hastalık için ilk kez acil durum ilan edildiği bilinmektedir (10) yılında da verem savaşının yeni doğrultusunu ortaya koymuştur (10). Böylece 1990 lı yıllarda başlayan DGTS uygulamaları, dünyada hızlı bir şekilde yayılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün Küresel TB Kontrolü 2002 Raporu nda, 2000 yılında dünyada kayıtlı tüberkülozlu yeni hasta sayısının , bunların sının yayma pozitif olduğu belirtilmektedir. Tahmin edilen yeni hasta sayıları ise toplam 8.74 milyon, yeni yayma pozitif olgu sayısı 3.84 milyondur. Dünyada TB insidansı 1998 yılında 144/ , yayma pozitif TB insidansı ise 63/ dir (1). Bu gün 22 ülke TB hastalarının %80 ini barındırmaktadır. Bunlardan en çok hastanın bulunduğu beş ülke; Hindistan, Çin, Bangledeş, Filipinler ve Güney Afrika dır (11). DGTS programları uygulanan bölgelerde kayıtlı yeni yayma pozitif TB hastalarının sayısı 2000 yılında tür. Dünyada 2000 yılı sonunda 148 ülkede DSÖ stratejisi uygulanmaktadır. Yayma pozitif hastalarda 1999 yılında saptanan tedavi başarısı, DGTS uygulanan bölgelerde %80.2, uygulanmayan bölgelerde %27,6 bulunmuştur. DGTS uygulanmayan yerlerde hastaların küçük bir kısmı değerlendirilmekte, tedavi başarısı da tüm hastaların tedavi başarısı olarak tanımlanmaktadır. Bu nedenle tedavi başarısı düşüktür. Örneğin, dünyada 1999 yılı kohortunda DGTS uygulanan yerlerde hastaların %96 sının, DGTS uygulanmayan yerlerde %41 inin tedavi sonuçları değerlendirilebilmiştir. Türkiye, 4

13 DGTS uygulanmayan bir ülke olarak listelenmekte ve Türkiye, tedavi sonucu veremeyen, yani değerlendirilemeyen bir ülke olarak kayıtlara geçmektedir (1). Sanayileşmiş ülkelerde son 10 yıl içinde TB kontrolü çabaları sonuç vermiştir ve hasta sayılarında yeniden düşüş eğilimi görülmektedir. Günümüzde bu ülkelerde TB sorununun önemli bir kısmını göçler oluşturmaktadır (12). DGTS stratejisinin önemli başarılar sağlaması ve yapılan maliyet yararlılık analizlerinde çok etkili olduğunun gösterilmesi, dünya çapında önemli bir harekete yol açmıştır. Ayrıca DSÖ öncülüğünde StopTB adı ile tüberküloza karşı sosyal ve politik hareketi hızlandırmaya yönelik uluslararası bir örgütlenme oluşturulmuştur (13). DSÖ nün Doğu Avrupa bölgesinde (eski Sovyetler Birliği ülkeleri) TB kontrolü son on yılda büyük yıkıma uğramıştır. Bunun sonucunda hastalık insidansı ve ilaç direnci oranları hızla artmaktadır; ölüm oranları yüksektir. Bunun temel nedeninin ekonomik çöküntüyü izleyen sağlıktaki kötüleşme olduğu belirtilmektedir (14). Sahra Güneyi Afrika ile Güney Doğu Asya da HIV ve TB birlikteliği büyük bir sorundur. Son yıllarda Eski Sovyetler Birliği ülkelerinde de bu iki hastalığın birlikteliği artış göstermektedir. Çoğul ilaca dirençli TB sorunu dünya çapında önemli bir olgudur ve dünyanın bütün ülkelerinde TB tedavisini zorlaştırmaktadır (15). Dünyada 58 ülke ya da bölgede yapılan ilaç direnci saptama çalışmasında, ilaç direncinin yaygın olarak bulunduğu ve bazı ülkelerde ciddi boyutlarda olduğu (sıcak noktalar) görülmüştür (16). Dünyada tüberküloz hastalarının %80 i yaşları arasındadır. Bir yılda tüberkülozdan yaklaşık 2 milyon insan ölmektedir. Tüberküloz ölümlerinin hemen tümü önlenebilir ölümlerdir. Tüberküloz ölümleri genellikle genç ve erişkinlerde olmaktadır. Türkiye de durum: Türkiye de bu yüzyılın başında ciddi bir epidemi yaşanıyordu. TB ölümleri, bütün ölüm nedenleri içinde birinci sırada yer alıyordu. Bu durum 1950 li yıllara kadar devam etti yılında TB ölümleri yüzbinde 262, 1950 yılında yüzbinde 204 idi. Ülkemizde tüberkülozun durumu değerlendirildiğinde, hastalık insidansı açısından başarılı kontrol programı uygulamış ülkeler ile kötü programlar uygulamış ülkeler arasında yer almaktadır. Hastalık insidansı Avrupa ülkelerinin çoğunda yüzbinde 20 den az iken (17) Hindistan, Bangladeş, Çin gibi ülkelerde yüzbinde 100 ün üstünde, hatta yüzbinde 5

14 200 ün üstündedir (1). Ülkemizdeki TB insidansı 2000 yılında Verem Savaş Dispanserlerine kayıtlı hastalara göre hesaplandığında yüzbinde 27 dir (1). Verem Savaşı Daire Başkanlığı tarafından DSÖ ne gönderilen ve 1999 raporunda yer alan bilgiye göre; Türkiye nin 1997 yılı nüfusu , yıl içinde yeni tanı konan yeni TB hastalarının sayısı , insidansı yüzbinde 33,1 dir (18). Yine DSÖ nün 2002 raporuna göre nüfusumuz ve tanı konulan hasta sayısı , insidans yüzbinde 27 dir (1). Bu rakamlar Türkiye deki gerçek sayının altında kalmaktadır. Çünkü hastaların bir kısmı dispanserlerden başka hastanelerde tanı almakta ve tedavi başlanmaktadır. Dispanserlerde kayıtlı olmayan hastaların sayısı konusunda elimizde sağlam veri yoktur. Ülkemizde tüberküloz ile enfekte nüfusun oranı yüksektir, yani enfeksiyon havuzu hala büyüktür. Enfeksiyon havuzu konusunda yılları ve yıllarını kapsayan iki döneme ilişkin elimizde veri vardır (19). Bu veriler Tablo 1 de sunulmuştur. Görüldüğü gibi da nüfusun %56 sı; de ise %25 i enfektedir. Tablo 1. BCG li kişilerle BCG siz PPD pozitif ve negatif kişilerin sayı ve oranları Nüfus BCG li sayı (%) (%25) (%64) BCG siz PPD (-) sayı (%) (%19) (%11) BCG siz PPD (+) sayı (%) (%56) (%25) Ülkemizde tüberküloz hastalarının çoğunluğu genç yaştadır. Bakteriyolojik tanı koyma konusunda ciddi eksikliklerimiz vardır. Dispanserlerin VSDB na gönderdiği sonuçlar incelendiğinde hastaların %24 ü mikroskopi pozitif bulunmuştur (1). Bu pozitiflik oranı yanıltıcıdır. Çünkü VSD ler kendi saptadıkları pozitiflikleri bildirmekte, hastanede saptanan pozitiflikleri kayıt sistemi nedeniyle bildirememektedirler (20). Ülkemizde ilaç direncini ortaya çıkaracak merkezi bir çalışma yapılmamıştır. Fakat hastane ve dispanserlerde yapılan çalışmalardan ilaç direnci oranlarının yüksek olduğunu biliyoruz(19). Tedavi almayan ya da yetersiz tedavi almış bir çok kronik olgu 6

15 toplumda serbestçe yaşamlarını sürdürmektedir. Bu durum yakın gelecekte daha çok sayıda primer ilaç direnci olan hastayı karşımıza çıkaracaktır. Aylık raporlarda dispanserlerde tedavi edilen hastaların cinsiyet ayrımını yapamadığımız için ülkemizdeki hastaların cinsiyet dağılımını bilmiyoruz. Cinsiyet dağılımı olmadığından ve yaş dağılımında 20 yıllık dilimler kullandığımız için ülkemiz verileri Avrupa Sürveyans çalışması ile Dünya Sağlık örgütü raporlarında yer almamaktadır (1,17). MİKOBAKTERİLERDE HÜCRE DUVARI YAPISI Mycobacteriacea ailesine mensup olan mikobakteriler; sporsuz, hareketsiz, aside dirençli, bölünme süreleri saat olup yavaş üreyen, pleomorfik çomaklardır. Ailenin tek genusu Mycobacterium lardır. Tablo-2: Mikobakterilerin sınıflandırılması Alem: Prokaryot (bakteri) Bölüm: Firmicutes Sınıf: Actinobacteria Takım: Actinomycetales Aile: Mycobacteriaceae Genus: Mycobacterium Tür: M.tuberculosis Mikobakteriler hücre duvarlarında taşıdıkları bazı yapı elemanları ile konağın immün cevabını da etkileyerek asemptomatik taşıyıcılıktan, kronik granülomatöz, tedaviye cevap vermeyen yüksek mortalite ile seyreden enfeksiyonlara kadar değişen klinik tablolara yol açar. Mikobakterilerin hücre duvarı kompleksinde en iç tabaka plazma membranıdır.orta tabakanın koru ve duvarın iskeletini peptidoglikan arabinogalaktan(agp) ın mikolik asit esterinden oluşan mycolylarabinogalaktan 7

16 peptidoglikan(magp) oluşturur. Mikolik asitlerin dışında çok sayıda farklı polar veya apolar yapıda nonkovalent bağlı lipid ve glikolipidler hücre duvarında yer alır. Mikobakterilerin en dışında ise polisakkarit ve proteinlerden az miktarda da lipidlerden oluşan kapsül yer almaktadır. Bu yapılar içerisinde alfa-1,4 glukan, bir arabinomannan ve mannan içeren içeren lipomannan ve lipoarabinomannan gibi kapsüler polisakkaridler son derece önem arz eder. Mikobakterilerin hücre duvarında gram negatif bakterilerde olan porin proteinleri de bulunur. Şekil 1. Mikobakteri hücre duvarı yapısı lipoarabinomannan glikolipid yüzey molekülleri porin yapı mikolik asitler arabinogalaktan peptidoglikan plazma zarı Plazma membranı tipik olarak protein ve fosfolipidlerden oluşan çift katmanlı bir yapıdadır. Kuramsal olarak periplazmik boşluk sayesinde orta tabaka yanı peptidoglikandan ayrılır. Hücre duvarının orta tabakası peptidoglikan, arabinogalaktan(ag), mikolik asitler, açiltrehalozlar, olisakkarid içeren lipidler ve fosfatidilinositolün glikozil derivatları yer almaktadır. Bu yapılara antijenik özelliğe sahip glikoproteinler ile porin yapılar da katılmaktadır. Peptidoglikan yapı bakteriye şeklini verir,hücre duvarına bütünlük ve sertlik kazandırır, içerdiği diaminopimelik asit sayesinde lizozimlere karşı dirençlidir. Bu tabakaya arabinogalaktanın kovalent olarak bağlanması ve daha sonra da mikolik asitin arabinogalaktan yapısı üzerinde arabinan zincire bağlanması ile orta tabakanın sentezi tamamlanmış olur. 8

17 Mikolik asitler α dallanma gösteren βhidroksillenmiş büyük yağ asitleridir. Mikobakterilerde tüm hücre duvarı kalınlığının %50 si ile hücre lipidlerinin %60 ını oluşturur. Hücre duvarında hidrofobik bir bariyer oluşturur. Mikolik asitler mikobakterilerin virulansı ve konakla ilişkisi üzerine önemli etkileri vardır. M.tuberculosis in akciğerin en çok havalanan bölgeye yerleşmelerinin nedenlerinin biri olarak mikolik asit üretiminin oksijen bağımlılığı gösterilebilir. Mikolik asidin aside dirençli oluşu fagolizozomal füzyonda vakuol içerisindeki asit ortamda mikobakterilerin hayatta kalmasını sağlar. Ayrıca mikolik asitlar ilk bilinen CD1 antijenler olup konağın mikroorganizmaya karşı immun cevabını da etkilerler. Buna karşılık serbest komplemanın bağlanmasını engelleyerek klasik fagositozu önlerler. Açil trehalozlar; hücre duvarının orta tabakası ile kapsül tabakası içerisinde yer alan bu glikolipidlerin iki türü bulunmaktadır. Bunlar; α,α trehaloz dimycolates(tdm) ve α,α trehaloz monomycolates(tmm) in yer aldığı mikolik asit esterleri ve poliaçil trehalozlardır. TDM besi yerlerinde görülen serpentin kord fenomeninden sorumlu güçlü bir toksindir. TDM granülomatöz inflamasyon ve timik atrofiye neden olmaktadır. Lökosit göçünü durdurmaktadır. İmmün sistem için güçlü bir uyarıcıdır. Poliaçiltrehalozlar makrofaj içerisinde fagolizozomal füzyonun oluşumunu engellerler. Poliaçiltrehalozlardan M.tuberculosis in en dış kompartmanlarında lokalize, tür spesifik bir glikolipid olan 2,3-di-O-açiltrehaloz (DAT) humaral immün cevabı provake eder ve pulmoner tüberkülozlu hastaların %80 inde bu maddeye karşı antikor cevabı görülür. Ancak ortaya çıkan cevap son derece spesifik olup (%97); serolojik tanıda marker olarak kullanılabilir. DAT T lenfositlerde proliferasyonu inhibe ederek proinflamatuar sitokinlerin salınımını engellemektedir. Olisakkarit içeren lipidler immünojeniktir, olisakkarit yapının verdiği güçlü antijenik özelliğe sahiptir. Fosfatidilinositol ün glikozil derivatları mikobakterilerle konak arasındaki immünolojik ilişkilerin düzenlenmesinde ve bakterinin konak makrofajları içerisinde yaşamasında önemli rol oynarlar. Kapsül; bakterinin patojenitesinde rolü büyüktür. Bu bağlamda kapsüler glikanların bakterinin konak hücreye adezyon ve penetrasyonunda rol oynadığı sekrete edilen ve yüzeyde eksprese edilen bazı enzimler ve transporterlerin intrasellüler çoğalmada etkin 9

18 oldukları M.tuberculosis kültür filtratları ile yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Kapsülde lokalize olan enzimler oksijen radikallerini detoksifiye eder ve mikroorganizmanın korunmasında son derece etkilidir. Kapsülde bulunan toksik lipidler ve temasla aktive olan diğer litik maddeler makrofaj aktivasyonunu ve lenfosit proliferasyonunu engeller. Mikobakterilerin bu olağan üstü hücre duvarı yapıları bu bakterileri diğer bakterilerden ayırt eden intrasellüler yaşam ve kronik enfeksiyon yapma, asit ve alkali ortama direnç, antibiyotiklere direnç, dezenfektan, enzimler, serbest radikaller gibi kimyasal toksik maddelere direnç ve ekmek kırıntısı gibi toplu kümeler halindeki kuru kolonileri oluşturma özelliğini kazandırmaktadır. (21, 22, 23, 24, 25, 26) TÜBERKÜLOZ BASİLİNİN BULAŞ YOLLARI VE KONAKTAKİ SEYRİ Bu gün ulaşılan noktada, tüberkülozun; hava yolu ile bulaşan hastalıkların klasik bir örneği olduğu kabul edilmiştir. Hava yolu ile bulaşta; içinde 1-3 canlı tüberküloz basili içeren ve birkaç saat havada asılı halde kalabilen 1-5 µm büyüklüğünde damlacık çekirdekleri önemli rol oynar. Tüberküloz hastalığında en çok bulaştırıcı olan kaynak, aside dirençli basil(arb) pozitif olan akciğer ve larenks tüberkülozlu olgulardır. Bu olgularda tüberküloz bulaşını etkileyen bazı faktörler olduğu belirtilmiştir. Kaynak olgu, çevresel faktörler, karşılaşma süresi ve yoğunluğu ile tüberküloz basilinin ve hedef kişinin özellikleri sayılabilecek faktörler arasındadır. BULAŞI ETKİLEYEN FAKTÖRLER 1. Kaynak olgunun özellikleri: Olgunun yayma pozitif balgam çıkarma miktarı, değişik solunum manevralarıyla (öksürme, hapşırma, konuşma vs) bakteri içeren aerosol oluşturma potansiyeli, tüberkülozun klinik formu, tedavi alıp almaması önemlidir. Kaynak olgunun aerosol oluşturma potansiyeli olan fonksiyonlardan konuşma ile 0-210, öksürme ile ve hapşırma ile partikül oluştuğu saptanmıştır. Bir başka deyişle bir kez öksürme ile oluşturulan partikül miktarı, ortalama 5 dakika konuşma ile oluşturulan miktara eşittir. 10

19 Bulaşta oluşan partiküllerin sayısı ile birlikte çapı da önemlidir. Çapı 100 µm den az olan damlacıklar normal atmosferde buharlaşmaya yeteri kadar küçük damlacıklar oluşturmadan 60 cm den daha yakına düşerler. Yere düşen partiküller toz ile kaplanarak karmaşık bir yapı oluştururlar ve tekrar havaya karışıp inhale edilseler bile hava yollarına gitmeleri çok düşük bir olasılıktır. Çok sayıda basil içeren daha büyük bir partiküle göre bir basil içeren damlacık çekirdeği daha bulaştırıcıdır. Çünkü büyük partiküller alveollere ulaşamaz. Partiküllerin 15 µm den büyük olanları burun, 5-10 µm olanlar büyük hava yollarında tutulup mukosiliyer sistemle dışarı atılırken, 0.5 µm büyüklüğünde olanlar ise çökmez, hava akımı ile yer değiştirirler. Bazı çalışmalarda ekstrapulmoner tüberkülozlu olgulardan tüberküloz bulaşı olduğu bildirilmiştir. Nadiren lenfatik ve hematojen bulaşma, kontamine aletlerin taşıyıcı olduğu bulaş yolu, bakterinin direkt inokulasyonu ve lokal bulaşma olduğu gösterilmiştir. Aslında tüberküloz basili içeren her materyalin işlenmesi ile bulaşıcı damlacık çekirdeklerinin oluşabileceği unutulmamalıdır. Ayrıca Angus BJ ve ark. kültür pozitif ve penisinde primer kutanöz Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonu olan bir olgunun eşine, bir yıl sonra endometrial tüberkülosis tanısı konduğunu ve her iki olgudan üretilen suşların duyarlılıkları ve identifikasyonunun aynı olduğunu, sonuçların moleküler yöntemlerle doğrulandığını bildirmiş, nadir olarak cinsel yolla tüberküloz bulaşının olabileceğini de vurgulamışlardır. Kaynak olgunun kültür ve yayma durumuna bakılmaksızın uygulanan tüberküloz tedavisi ile bulaştırıcılık azalır. Tedavi almamış yayma pozitif olgulardan yılda yaklaşık on yeni bulaşın olduğu tahmin edilmektedir. Kaynak olgu kaviteli akciğer tüberkülozu ise ortalama yirmi kişiyi enfekte edebilir. Tedavi alan kaynak olgularda doğru tedavinin başlanmasıyla, öksürük sıklığında anlamlı bir düşüş, balgamdaki basil sayısında hızlı bir azalma ve dolayısıyla temaslıları enfekte etme olasılığında azalma, yeni tüberküloz olgularının ortaya çıkmasını önlemektedir. Doğru ve etkili tedavi başlandıktan sonra olguların bulaştırıcılıkları pratik olarak 2-3 haftada sona erer. 2.Çevresel Faktörler: Kaynak olgu ile paylaşılan ortamın havalandırması yetersiz kapalı bir mekan olması bulaşmayı artırır. 11

20 Gemi yolculukları, okul servisleri ya da ortak kullanılan ve yetersiz havalandırmalı kapalı mekanları paylaşan kişiler arasında doğal olarak gelişen salgınlar verileri artırmıştır. Standart ısı ve nem koşulları sağlanan kapalı ortamlarda aerosol halindeki basillerin %60-70 i 3 saat, %48-56 sı 6 saat ve % si 9 saat canlı kalabilmektedir. Bu nedenle bulunulan ortamlardaki damlacık çekirdeklerinin ventilasyon ya da filtrasyon ile uzaklaştırılması, oda havasının 6-12 kez taze hava ile değiştirilmesi ve ultraviyole ile karşılaşma (güneş ışığı ile direkt karşılaşan basiller 5 dakikada ölür) bulaşıcılığı önlemede etkin önlemlerdir. 3.Karşılaşma süresi ve yoğunluğu: Kaşılaşma süresi ne kadar uzun ve kaynak olgunun basil yoğunluğu ne kadar fazla ise bulaş riski o kadar yüksek olur. 4.Tüberküloz basilinin özellikleri: Bishal WR. ve ark.nın Lurie nin pulmoner tüberkül hesaplama yöntemini kullanarak tavşanlarda M.tuberculosis suşlarının virulansını değerlendirdikleri çalışmalarında suşlar arasında virulans farkı olduğunu ve daha virulan basillerin hem alveolar makrofajlar hem de konak immun yanıtına daha büyük direnç gösterdiklerini belirtmektedirler. 5.Hedef kişinin özellikleri: Temaslının daha önce tüberküloz geçirip geçirmediği, BCG durumu, tüberküloz hastalığı gelişimini artıran bir durum varlığı (diabetes mellitus, silikosis,uzun süre kortikosteroid kullanımı, transplantasyon, HIV pozitifliği vs.), kaynak olgu ile karşılaşma sonrası gelişecek durumun belirlenmesinde önemlidir. Örneğin BCG aşısı yapılmış bir populasyonda yoğun bir bulaş olasılığı oldukça azdır(5,19, 27, 28, 29, 31) 12

21 Tablo 3. Tüberküloz Bulaşını Etkileyen Faktörler KAYNAK OLGUNUN ÖZELLİKLERİ * Aside dirençli basil pozitif balgam çıkarma miktarı * Aerosol oluşturma potansiyeli * Tüberkülozun klinik formu * Tüberküloz tedavisi alıp almadığı 2. ÇEVRESEL FAKTÖRLER Havalandırma, ultraviyole, güneş ışığı 3. KARŞILAŞMA SÜRESİ VE BASİL YOĞUNLUĞU 4. MİKROORGANİZMANIN ÖZELLİKLERİ 5. HEDEF KİŞİNİN ÖZELLİKLERİ *Geçirilmiş tüberküloz öyküsü *Riski artıran faktörlerin varlığı *BCG aşısının olup olmadığı TABLO 4. Öksürük sayısına göre aynı evde yaşayan yakın temaslı hastaların 0-14 yaş grubu çocuklarda enfeksiyon prevalansı Hastaların öksürük sayısı Yakın temaslılarda İnfeksiyon Durumu Sayı/Gün Yüzde(%) 12 kez 25, kez 31,8 48 den fazla 43,9 13

22 TABLO 5. Kaynak olguların bakteriyolojik durumları ve temaslıların yakınlık derecesine göre enfeksiyon durumları Kaynak olgunun bakteriyolojik durumu Yakınlık derecesi * M+ K +(%) M- K+(%) M- K-(%) Ev içi temas 20,1 1,0 0,9 Yakın akraba, arkadaş 3,7 0,0 0,0 İş ark. 0,3 0,0 0,0 * M=Mikroskopi, K=Kültür BASİLİN KONAKTAKİ SEYRİ Bulaştırıcı özellikteki balgam yayması pozitif tüberkülozlu bir hasta ile karşılaşan PPD negatif temaslıların %30 unda klinik ve radyolojik hiçbir bulgu olmaksızın PPD pozitifleşir (primer enfeksiyon). İnfekte olan bu kişilerin %5 inde enfeksiyonu izleyen ilk 5 yıl içinde erken hastalık gelişimi ile primer tüberküloz gelişir. İnfekte olup primer tüberküloz gelişmeyen geri kalan %95 i oluşturan latent enfeksiyonlu kişilerin de %5 inde yaşamlarının herhangi bir döneminde geç reaktivasyon hastalığı (sekonder tüberküloz) gelişir. M.tuberculosis ile karşılaşma sonucunu mikroorganizmanın virulansı ve karşılaşılan olguda basile karşı gelişen konakçı immun yanıtı belirler. Tüberküloz enfeksiyonu, kaynak olgu ile karşılaşma sonrası, 1-3 basil içeren damlacık çekirdeklerinin alveole ulaşmasıyla başlar. Alveolde 4 olay gerçekleşebilir. 1. Basiller güçlü bir konakçı yanıtı ile herhangi bir lezyon oluşturmadan alveoler makrofajlar tarafından yok edilebilirler. 2. Basil başlangıçta çoğalabilir fakat immun yanıtla birkaç mm çapında küçük kazeöz lezyonlar oluşur ve koruyucu immünite gelişir. Bu durumda klinik ve radyolojik hiçbir bulgu olmaksızın PPD pozitifleşerek primer enfeksiyon oluşur. Az sayıda basilde dorman halde kalarak latent enfeksiyonu oluşturabilir. 3. Basiller çoğalmaya devam eder, geniş kazeöz lezyonlar oluşur, kan ve lenf damarları yoluyla özellikle akciğer, böbrek, beyin ve kemik doku başta olmak üzere tüm vücuda dağılır, primer tüberküloz ya da erken hastalık olarak isimlendirilen tabloyu oluşturur. 14

23 4. Primer enfeksiyon sonrası dorman halde kalan basillerin çoğalmaya başlaması ile geç reaktivasyon hastalığı (sekonder tüberküloz) gelişir. Basiller makrofaj hücre yüzeyindeki integrin ailesine ait reseptörlere, mannoz reseptörlerine ve kompleman reseptörlerinden CR1, CR3 ve CR4 e bağlanır. Basil alveoler makrofajlar içine alınır. Burada alveoler makrofajların üç önemli fonksiyonu vardır: 1. Mikrobakterisidal etki gösteren proteolitik enzim ve metabolitler üretir. 2. Solubl mediatörler, sitokinler üretir: Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α), interlökinler (IL-1, IL-6, IL-10 ), transforming growth faktör beta (TGF-β). Bu sitokinler tüberkülozun klinik bulgularının çoğunun ortaya çıkışı ile ilgili immun regülatör etkilidir. Örneğin IL-1 ateş oluşumuna katkıda bulunur; IL-6 B lenfositlerden immunglobulin yapımını artırır; TNF-α, interferon (IFN)-γ ile sinerjik etkilidir ve nitrik oksit metobolitlerinin yapımını artırır, ateş, kilo kaybı, doku nekrozu gibi immun patolojik etkileri vardır, granülom gelişiminde rol oynar; IL-10 monosit ve lenfositlerden sitokin üretimini inhibe eder; TGF-β, T hücre proliferasyonunu baskılar. Son iki sitokin doku hasarı ve yoğun inflamasyonu önleyebilir. 3. Mikobakteriyel antijenleri T hücrelerine sunar. Basil alveoler makrofaj hücre membranında beliren yalancı ayaklar ile çevrenelerek, makrofaj içinde fagozoma alınır. Fagozom içine alınan basil farklı mekanizmalarla yok edilmeye çalışılır. En önemli hücre içi öldürme mekanizmaları fagozom-lizozom birleşmesi, reaktif oksijen ve reaktif nitrojen ara ürünlerinin üretimidir. Bu mekanizmalarda fagozom-lizozom birleşmesi sonrası ortamda bulunan enzimlerin fonksiyonlarını en iyi şekilde gösterebilmeleri için ATP bağımlı bir proton pompasıyla ortamın asiditesinin ( ph :5) sağlanması gerekir. Ancak M.tuberculosis yoğun amonyak üretebilme yeteneği nedeni ile lizozomal enzimlerin etkisini azaltarak ve diğer mikobakteriyel ürün olan sülfatidler ile birlikte fagozom-lizozom birleşmesini inhibe ederek vakuol içindeki toksik çevreden kaçabilir. Araştırmacılar M.tuberculosis ve insan makrofajları arasındaki etkileşimin enfeksiyonun başlamasından aktif hastalık gelişimine kadar, çok önemli bir rol oynadığını bildirdi. Diğer hücre içi öldürme mekanizmalarından nitrojen ve oksijen ara ürünlerinin üretimi ise basilin protein yapısı ve DNA sında hasar oluşturarak ölümüne neden olur. Ancak M.tberculosis in bu mekanizmalardan olası kaçabilme yollarından biri, kompleman resptörlerini kullanarak 15

24 makrofaj içine girmesidir. Fagozom içindeki basillerin çeşitli yollarla ( fagolizozomdan sitoplazmaya kaçış, lizozomal enzimlere direnç, makrofaj aktive edici moleküllerin yapımının önlenmesi, metobolizma veya hücre döngüsünün durdurulması vs.) fagositozdan kaçarak çoğalması, genellikle düşük aktiviteli makrofajlarda gelişir. Basillerin makrofaj içinde, alveoler boşluklarda çoğalmaya başlamasını; lezyon bölgesine kandan yeni monosit göçü ve makrofaj aracılı basillerin komşu lenf bezlerine taşınmasını izler. Sonuçta basil lenfohemotojen yol ile tüm vücuda yayılarak immun yanıt gelişene kadar yeni enfeksiyon odakları oluşturur. Makrofajlar fagositoz ve mikobakteriyel üremenin durdurulmasının yanı sıra, salgıladıkları sitokinler ve kemokinler ile granülom oluşumunda ve bakterilerin öldürülmesinde rol oynarlar. Salgılanan sitokinlerden özellikle IL-12 ve TNF-α doğal öldürücü hücreleri (naturel killer NK) aktive ederler. Aktive NK hücreler IFN-γ üretimi yoluyla nonspesifik olarak alveoler makrofajları aktive ederler. Bu uyarı CD4 T helper (Th) lenfosit yanıtının oluşumunu kolaylaştırır. Ayrıca NK hücreler, içerisinde basil üreyen makrofajları da ortadan kaldırabilir. Bu fonksiyonları ile NK hücreler, hem enfeksiyonun erken döneminde henüz spesifik immün yanıt oluşmadan enfeksiyona karşı antijenden bağımsız konakçı savunmasında, hem de koruyucu immünitenin gelişmesinde önemli rol oynarlar. Makrofajlardan salınan kemokinlerden özellikle monosit kemotaktik protein (MCP-1) ve IL-8 in ise granülom oluşumunda rol oynadıkları düşünülmektedir. Tam tanımlanmamış olmakla birlikte yabancı cisim tipi düşük aktiviteli granülom oluşumunda γ/δ T hücrelerinin de etkisi olduğu belirtilerek, CD4 T hücre aracılıklı spesifik immün yanıt gelişmeden önce hastalık sürecinin ilerlemesi sınırlandırılmaya çalışılmaktadır. Ancak sonuç, konak yanıtı ile basil miktarı ve virulansına göre değişir. Basilin alveole yerleşmesinden 2-3 hafta sonra ise antijene özgü konakçı immün yanıtı oluşur. Antijene özgü immün yanıt: Mikobakterilere karşı antijene özgü konakçı yanıtının gelişimi, T hücreleri, makrofajlar ve diğer özelleşmiş antijen sunucu hücreler olan dentritik hücreler arasıdaki koordineli etkileşime bağlıdır. Dentritik hücreler, yüzeylerinde doku uygunluk kompleksi (major histocompatibility complex MHC) genetik elemanlarını ve T hücelerinin aktivasyonuna yardımcı hücre iç adezyon molekülü -1 gibi diğer molekülleri taşıdıkları için antijen sunumunda etkilidirler. 16

25 Makrofaj içinde ortada kaldırılmaya çalışılan basilin antijenik yapılarından bazıları (epitoplar) MHC ye bağlanarak makrofaj yüzeyine taşınır ve değişik T lenfosit alt gruplarına sunulur. Sunumda MHC II sınıf moleküleri ile sunulan antijenleri CD4+ Th lenfositler; MHC sınıf I molekülleri ile sunulan antijenleri ise CD8+ T sitotoksik (Tc) lenfositler tanır. Aktive olan Th lenfositler IL-2 ile klonal genişleme gösterip, sitokinlerden özellikle IFN-γ ve TNF-β üreterek inaktif makrofajları aktive eder ve hücre içi basil çoğalması etkin olarak kontrol edilir. CD4+ Th lenfositler makrofajları aktive etme işleminin yanı sıra, sitotoksik T lenfosit aktivitesi göstererek basilleri doğrudan yok edebilir. Bu iki farklı davranış biçimi lezyonda bulunan basil sayısı, antijenin tipi, aktive makrofajlardan salgılanan sitokinin tipi ile belirlenip, CD4+ Th lenfositlerin nasıl aktivite göstereceğini belirler. Sitotoksik T lenfositler ise granül eksositozu veya FasL-Fas mekanizmalarını kulanarak enfekte hedef hücrelerde lizise ve hücre içi basilin doğrudan öldürülmesine yol açarak konakçı savunmasına katılır. Fas ligandına sahip T lenfositler hedef hücre yüzeyinde bulunan Fas reseptörü ile etkileşime girerek hedef hücrede apopitozisi uyarır. Tüberkülozda Th lenfositlerin iki alt grubu Th1 ve Th2, makrofaj aktivasyonu konusunda birbirine karşıt etki gösterir. Th1 antijenin olduğu bölgeye makrofajları toplarken, Th2 makrofaj aktivasyonunu baskılayan IL4, 5, 6, 10 üretir. Th2 lenfositler ve CD8+ Tc lenfositler daha çok B lenfositlerin antikor üretimine yardımcı olmaktadır. Tüberkülozda hücre aracılı immun yanıt( Cell Mediated Immunity CMI) için makrofajları aktive eden esas hücreler ise Th1 lenfositlerdir. Konağın CMI yanıtı makrofaj aktivasyonu ile basil çoğalmasını inhibe eden bir süreç olarak tanımlanırken gecikmiş tip aşırı duyarlılık (Delayed- Type Hypersensitivity DTH) yanıtı basillerin üremesi için uygun hücre içi ortamı ortadan kaldırıp, basil yüklü aktive olmamış makrofajları ve komşu dokuları hasarlayarak basil çoğalmasını önleyen bir süreçtir. Bu iki sürecin gelişimi tüberküloz patogenezinde belirgin rol oynamaktadır. Tüberküloz patogenezindeki evreler Alveoler makrofajların ilk enfeksiyonundan kavite oluşumuna kadar devam eden olaylar beş evrede açıklanmıştır: 17

26 Evre I: Başlangıç evresi (Birinci hafta) Tüberküloz basilinin inhalasyonu ile başlar. Bu evrede alveoler makrofajların mikrobisidal gücü ve basilin virulans özellikleri sonucu belirler. Alveoler makrofajlar basilin akciğere yerleşip yerleşmemesinde belirleyici rol oynar. İnfeksiyonun gelişmesine karşı konak direnci ise kısmen genetik kontrol altındadır. Sıçanlarda tüberküloz duyarlılığının otozomal dominant bir gen (Bcg geni) tarafından kontrol edildiği ve benzer bir uzantının insanlarda 2. kromozomun uzun grubunda olduğu ileri sürülmüştür. Bcg geni T lenfositlerden bağımsız olarak makrofaj aktivasyon düzeyini belirlemektedir. Evre 2: Ortak yaşam, basillerin çoğalma ve yayılma evresi (2-3. hafta) Bu evrede güçlü virulan basil alveoler makrofaj içinde çoğalır, makrofajı parçalar ve sekrete edilen kemotaktik faktörlerin etkisi ile dolaşımdaki inaktif makrofajların lezyon bölgesine gelmesine neden olur. İnaktif makrofajların sitoplazmalarındaki sitoplazmik vakuoller basilin logaritmik çoğalması için ideal bir ortamdır. Bu aşama konak ve basilin tam bir ortak yaşam sergiledikleri dönemdir. Her ikisi de birbirine zarar vermemektedir. Basil yüklü makrofajlar lenfatiklerle bölgesel lenf nodlarına taşınır. Burada da kontrol altına alınamazlarsa lenfohemotojen yol ile tüm vücuda yayılarak çoğalmaya devam ederler. Çünkü hücresel immun yanıt henüz gelişmemiştir. Evre 3: Hücre aracılı immun yanıt ve geç tip aşırı duyarlılığın gelişimi (3-9 hafta) Bu evrede lezyonlardaki basil sayısı CMI ile yok edilemeyecek kadar fazladır. Gelişen DHT yanıtı basillerin logaritmik çoğalmasını durdurur ve oluşan granülomların merkezinde kazeöz nekroz odaklarının gelişmesine yol açar. Bu odaklarda basiller canlılıklarını sürdürebilir, fakat uygun olmayan ortam koşulları nedeniyle artık çoğalamazlar. Kazeöz dokulardaki basillerin bir kısmı ölür, bir kısmı dorman halde kalırlar. Basil çoğalmasının önlenmiş olmasının bedeli doku hasarı olmuştur. Basilin akciğerlerde ilk yerleştiği orta alt akciğer zonlarındaki primer lezyon (Ghon odağı), hiler ve paratrakeal lenfatiklerle birlikte primer kompleksi oluşturur. Evre 4: CMI ve DTH yanıtları arasındaki karşılıklı etkileşim İmmun sistemi yeterli kişilerde eğer kazeöz odak erimezse, gelişen süreç CMI tarafından durdurulur. Tüberkülin etrafı fibroz bir duvarla çevrilerek ortadaki kazeöz odak koyulaşır ve süreç yaşam boyu durdurulur. Ancak kazeöz odaktan basil kaçışı olur 18

27 ve basil aktive makrofajlar tarafından tutulup yok edilemezse, DTH yanıtı tekrarlanarak makrofajlar öldürülmeye devam edecektir. Gelişen kazeöz nekroz daha geniş ve şiddetli olacaktır. Gelişen 0,1-1,3 mm çapındaki küçük kazeöz odaklar makrofajlar tarafından hiç iz bırakmadan temizlenir. 2-8 mm çapında olanlar hidrolitik enzimlerle eritilir ve geride fibröz bir doku oluşur; 5-20 mm çapındakiler ise çevresi fibröz bir kapsülle çevrili tüberkülomları oluşturur. Sonuçta immun sistemi yeterli kişilerde basillerin yok edilmesi ile süreç durdurularak sadece PPD pozitifliği ile primer enfeksiyon ortaya çıkmaktadır. İmmun sistemi baskılanmış kişilerde ise genişleyen kazeöz nekrozların akciğerde doku hasarına neden olduğu ve klinik olarak primer tüberküloz geliştiği bildirilmiştir. Evre 5: Erime ve kavite oluşumu Bu evre genellikle primer enfeksiyon veya hastalık sonrası endojen reaktivasyon ya da eksojen reenfeksiyon sonrası gelişen yetişkin tip akciğer tüberkülozunda görülmektedir. Nadiren primer tüberkülozda CMI yeteri kadar güçlü olsa bile süreç ilerleyip kavite oluşabilir. Kavite gelişiminin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte lezyon bölgesine gelen makrofajlardan salınan hidrolitik enzimlerin etkisi ile DTH gelişiminin sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Son zamanlarda mikobakterilerin makrofajları uyararak matriks metalloproteinazlarının yapımını artırdıkları ve bu enzimlerin de kollejen I-IV ü harap ederek kavite oluşturdukları ileri sürülmektedir. Kavite oluşumu hem kişinin hastalığının yayılmasına hem de hastalığın bulaştırıcı özellik kazanmasına neden olmaktadır. Sonuçta tüberküloz hava yolu ile bulaşan hastalıkların en önemlilerinden biri olsa da son zamanlarda tanımlanan farklı bulaş yollarının varlığı ve patogenezindeki bilinmeyenlerle hala evrensel bir problemdir (2, 30, 31, 32, 33, 34, 35). PATOLOJİ Tüberkülozda görülen patolojik değişiklikler büyük oranda basil antijen konsantrasyonuna ve aşırı duyarlılık reaksiyonunun (DTH) derecesine bağlıdır. Yerel antijen yükünün ya da doku hasarlayıcı immün yanıtın fazla olduğu durumlarda eksudatif lezyonlar; antijen yükünün ve doku hasarlayıcı az olduğu durumlarda proliferatif lezyonlar ortaya çıkar. Fakat çoğu vakada bu iki lezyon tipinin bir arada olduğu karışık lezyonlar daha yaygındır (36, 37). 19

28 Primer enfeksiyonun seyri sırasında akciğer ve diğer dokularda oluşan ilk lezyonları sınırlamak üzere inaktif makrofajlar bu bölgelerde toplanarak granülom oluşum sürecini başlatırlar. Bu granülomlarda merkezde konsantrik kitleler halinde yan yana dizilen makrofajlar ile bunları çevreleyen lenfositler ve fibröz doku bulunur. Zamanla makrofajlar epitelioid hücrelere dönüşürken iki veya daha fazla makrofajın birleşmesi ile langhans tipi dev hücreler oluşur. Basil inhalasyonundan 2-3 hafta sonra konakçının özgül immun yanıtı gelişince granülomlar olgunlaşır, hücre aracılıklı immün yanıt (CMI) ile makrofajlar, epitelioid hücreler ve langhans tipi dev hücreler ileri düzeyde aktive olur. Basillerin yok edilme gücüne bağlı olarak granülom (tüberkülom) merkezinde değişik büyüklükte kazeifikasyon nekrozu gelişebilir (yumuşak tüberkül) veya gelişmeyebilir (sert tüberkül). Tipik bir tüberkül; merkezde bulunan (veya bulunmayan) bir kazeöz nekroz alanı, bunu çevreleyen epitelioid hücreler ve langhans tipi dev hücreler, daha dışta monosit ve lenfositler ile en dışta da fibroblastlar bulunur. Epitelioid hücreler, mononükleer hücreler ve fibroblastlardan oluşan bu üç tabakalı yapı tüberküloz granülasyon dokusu olarak tanımlanır. Granülom merkezinde kazeifikasyon nekrozu gelişmemiş sert tüberküller enfeksiyonu sınırlandırmada konakçıda sağlanan en güçlü doku reaksiyonudur ve genellikle fibrozis gelişimiyle iyileşirler. Eğer immün yanıt geliştikten sonra basiller tüberkül içinde yeterince yok edilmezse, tüberkül merkezinde basil antijen yüküne bağlı olarak kazeifikasyon nekrozu gelişir. Eğer lezyonlardaki basil yükü ve aşırı duyarlılık reaksiyonu fazla ise kazeifikasyon nekrozu giderek genişleyecektir. Sonuçta ya genellikle birbirleriyle birleşen küçük gevşek bir organizasyon gösteren yumuşak tüberküller ortaya çıkacak (miliyer ve dissemine tüberküloz) ya da küçük veya geniş tüberküloz pnömonisi odakları gelişecektir. Oluşan bu eksudatif lezyonlarda gevşek bir organizasyon içinde yerleşmiş lenfositler, makrofajlar ve granülositler görülürken epitelioid hücreler ve dev hücreler ya seyrek olarak ya da hiç görülmeyecektir. Bu lezyonlarda yaygın eksudasyon ve doku nekrozu sıklıkla görülecektir. Doku nekrozları genellikle ilerleyip erir ve kavite gelişimine yol açar. Nekroz gelişmezse eksudatif lezyonlar tam olarak iyileşebilir (27, 36, 37). 20

29 KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR Primer Tüberküloz Daha önce M.tuberculosis ile karşılaşmamış veya BCG ile aşılanmamış tüberkülin testi negatif bir kişide, inhalasyon yoluyla alınan tüberküloz basili ilk 2-3 haftada gerek akciğerlerde ilk yerleştiği yerde gerekse lenfo-hematojen yayım odaklarında süratle çoğalır ve buralarda ilk granülomlar oluşmaya başlar. İmmun yanıtın gelişmesi ile bu lezyonlarda kazeifikasyon nekrozu oluşur, basil çoğalması ve lenfohematojen yayılım durdurulur ve kişide tüberkülin deri testi pozitifleşir. İmmün yanıtın yeterince güçlü olduğu kişilerde lezyonlar genellikle hiç bir klinik ve radyolojik bulgu oluşturmaksızın sıklıkla skar ve kalsifikasyonla iyileşir (Evre 1-3). Tüm bu süreç primer enfeksiyon olarak tanımlanır ve konakçıda tüberkülin deri testi pozitifliği ile karakterizedir. Eğer konakçının immun yanıtı yeterli değilse, granülomlardaki kazeifikasyon nekrozu genişleyecek ve sonuçta akciğerdeki, komşu lenf bezlerindeki ve hematojen yayım odaklarındaki lezyonlar ilerleyecektir. Akciğerdeki primer odak ve bu lezyonun drene olduğu komşu lenf bezlerinde granülomatöz inflamasyon genişleyecek ve radyolojik olarak görünür hale gelecektir (7). Konakçıda değişik klinik tablolara yol açan bu gelişme primer tüberküloz olarak adlandırılır. Tüberkülozun yaygın olduğu ülkelerde tüberküloz basili ile karşılaşma yaşamın erken yıllarında gerçekleştiği için primer enfeksiyon daha çok çocukluk döneminde görülür (38). Primer enfeksiyondan sonra çoçuklarda hastalık gelişme riskini artıran en önemli nedenler, erken yaşlarda mikroorganizmanın alınması, malnitrüsyon, diğer enfeksiyonlerın varlığı (kızamık, kabakulak, özellikle de HIV) ve immunsupresif tedavidir (steroid alımı). Primer tüberkülozda tipik olarak akciğerin periferinde orta ve alt zonlarda lober veya segmental yerleşimli pnömonik bir lezyon gelişir (primer odak veya Ghon odağı). Bu lezyon genellikle tek, %25 oranında birden çok görülür. Genellikle aynı taraf hiler ve/veya paratrakeal veya mediastinal lenf bezleri büyür. Akciğerdeki primer odak ve aynı tarafta büyümüş bu lenf bezi ile birlikte primer kompleks ya da Ghon kompleksi olarak adlandırılır. Primer kompleks vücudun herhangi bir yerinde gelişebilir fakat %95 vakada akciğerde görülür. Primer kompleksin lenf bezi 21

30 kompenenti genellikle akciğer kompenentinden daha geniş bir kitle oluşturur. Bu nedenle akciğerde parankim lezyonu sıklıkla görülmez. Lenfatik drenaj özelliği nedeni ile sol akciğerdeki parankim lezyonları genellikle bilateral adenopati gelişimine neden olurken; sağ akciğerdeki parankim lezyonları sadece sağ hiler / mediastinal adenopatiye yol açarlar. Primer tüberkülozda primer tüberkülozun akciğer ve lenf bezi kompenentleri bazı koplikasyonların gelişimine neden olabilir ve bu komplikasyonlara ait semptom ve bulgular görülebilir. Akciğerde primer odakta lezyonlar ilerleyebilir ve bronkopnömoni, lober pnömoni veya kavitasyon gelişebilir (ilerleyici primer tüberküloz). Bazen visseral plevranın altındaki primer lezyonda bulunan basiller ve kazeöz materyal plevraya rüptüre olabilir ve plevral effüzyon gelişebilir. Primer lezyonun büyümüş lenf bezi kompenenti (hiler, paratrakeal, subkarinal veya mediastinal) bir segmental veya lober bronşa baskı yaparak, hava yolu darlığı, obstrüktif amfizem ve atelektazi gelişimine neden olabilir. Gerek primer odaktan gerekse büyümüş lenf bezinden gerçekleşen lenfo-hematojen yayılım tüberküloz menenjit, milier tüberküloz, dissemine tüberküloz ve ARDS gelişimine yol açarken, akciğer apekslerine hematojen yayılım odağında kavitasyon gelişebilir (27). Sekonder tüberküloz Primer enfeksiyon geçiren ve tüberkülin deri testi pozitifleşen kişilerde enfeksiyondan en az 5 yıl sonra yaşamlarının her hangi bir döneminde gelişen tüberküloz, sekonder tüberküloz veya yetişkin tipi akciğer tüberkülozu olarak adlandırılmaktadır. Sekonder tüberküloz en yaygın tüberküloz tipi olup hastalığı sağlam kişilere bulaştırmaktan sorumlu olduğu için halk sağlığı açısından büyük önem taşır (39). Bu tüberküloz şekli endojen reaktivasyonla veya eksojen reenfeksiyonla gelişebilir. 1.Endojen reaktivasyon Primer enfeksiyon sırasında lenfo-hematojen yolla akciğerlerden diğer organlara yayılan basiller bu organların retiküloendotelyal sistemi tarafından tutulur ve yayılım odaklarında küçük tüberküller oluştururlar. Bu lezyonlarda basiller belirli bir sayıya 22

31 ulaştıklarında aktive T lenfositler lezyonlara girerek kazeifikasyon nekrozu oluşturur ve bu odakların çoğu kontrol altına alınır ve yok edilir. Fakat oksijen parsiyel basıncının yüksek olduğu bazı organlarda ( kemik, böbrek, meninksler ve özellikle akciğer apeksleri) geride kalan az sayıda basil, makrofajlar, kazeöz odaklar veya kalsifiye odaklarda canlılıklarını sürdürebilirler. Dormant basiller olarak tanımlanan, canlı fakat çoğalamayan bu basiller uzun yıllar bulundukları odaklarda varlıklarını sürdürebilirler. Stres, steroid tedavisi, kanser kemoterapisi veya HIV enfeksiyonu gibi hücresel immün yanıtta geçici supresyon yapan olaylar sonucunda dormant haldeki basiller çoğalmaya başlar. Hücresel immün yanıt düzeldikten sonra yeterli basil çoğalmasının veya antijen birikiminin olduğu odaklara T lenfositler girerek yaygın kazeöz nekroza ve erimeye yol açarlar. Bu olay akciğer dışı organ tüberkülozuna ve akciğer apeksinde kaviter akciğer tüberkülozu gelişimine neden olur. Apikal-subapikal akciğer tüberkülozu gelişimindeki bu olay endojen reaktivasyon olarak tanımlanır (27). 2. Eksojen reenfeksiyon Daha önce primer enfeksiyon geçirmiş ve tüberkülin deri testi pozitif olan kişiler tüberküloz basili ile yeniden karşılaşırsa, mevcut hücresel immünite bu basillerin alveollerde yerleşmesini ve çoğalmasını büyük oranda önler fakat bu koruma tam değildir. Eğer tüberküloz basili ile karşılaşma yoğunsa ve sık tekrarlanıyorsa basiller hava yolu ile geldikleri akciğer apeksine yerleşebilirler. Bu basiller düşük virulans özelliği gösterirler ve hematojen yolla yayılım kapasiteleri oldukça düşüktür. Akciğer apeksine yerleşen bu basiller çoğalarak belli bir sayıya ulaşarak T lenfositleri aktive ederler. Aktive T lenfositler lezyon bölgesine gelerek kazeifikasyon nekrozu oluştururlar. Böylece basillerin büyük çoğunluğu yok edilirken az sayıda basil dormant halde kalır ve bu şekilde canlılıklarını sürdürürler. Daha sonraları hücresel immun sistemin zayıfladığı anda basiller tekrar çoğalmaya başlar ve aynen endojen reaktivasyonda olduğu gibi kaviter akciğer tüberkülozu gelişimine neden olurlar. Tüberkülin pozitif bireylerde inhalasyonla aldıkları yeni basillerin oluşturduğu hastalık gelişim süreci ekzojen re-enfeksiyon olarak tanımlanmaktadır. Sekonder tüberküloz gelişiminde enfeksiyon riskinin düşük olduğu gelişmiş ülkelerde endojen reaktivasyonun, enfeksiyon riskinin yüksek olduğu gelişmekte olan ülkelerde ise ekzojen re-enfeksiyonun sekonder tüberküloz gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. 23