DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ OLAN ÇOCUKLARDA ÇÖZÜNEBİLİR TRANSFERRİN RESEPTÖRÜ, ERİTROSİT ÇİNKO DÜZEYİ VE SERUM ÇİNKO DÜZEYİ NİN TANIDAKİ YERİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ OLAN ÇOCUKLARDA ÇÖZÜNEBİLİR TRANSFERRİN RESEPTÖRÜ, ERİTROSİT ÇİNKO DÜZEYİ VE SERUM ÇİNKO DÜZEYİ NİN TANIDAKİ YERİ Dr. Ayşe KIRMIZITAŞ UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ ADANA-2005

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca değerli yardım ve katkılarını bizden esirgemeyen tüm hocalarıma, bu araştırmayı yaparken her aşamada büyük katkısını ve desteğini gördüğüm değerli hocam Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ a, tüm pediatri ailesine, değerli yardımlarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Tamer İNAL ve Arş. Gör. Mustafa KELEŞ e, asistan arkadaşlarıma, dostlar karanlıktaki yıldızlar gibidir, ilk önce onlar parlarlar sözünü tekrar hatırlattıkları için sevgili dostlarıma ve yaşamın karşıma çıkardığı zorluklarla baş edebilmem için beni yüreklendiren ve her zaman yanımda olan aileme teşekkürler. Dr. Ayşe KIRMIZITAŞ i

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR...i İÇİNDEKİLER...ii TABLO LİSTESİ...iii ŞEKİL LİSTESİ...iv KISALTMA LİSTESİ... v ÖZET...vi ABSTRACT...vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi Demir ve Demir Metabolizması Demir Eksikliği Anemisi Demir Eksikliği Anemisinde Tanı Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi Çinko Eksikliği GEREÇ VE YÖNTEM İstatistiksel Yöntemler BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ ii

4 TABLO LİSTESİ Tablo No: Sayfa No: Tablo 1. Erişkindeki demir dağılımı...7 Tablo 2. Demir emilimini etkileyen faktörler...9 Tablo 3. Diyetteki demir kaynakları...10 Tablo 4. Demir emilim aşamaları (Conrad ve Umbreit in modeline göre)...11 Tablo 5. Demir eksikliği anemisi nedenleri...17 Tablo 6. Yaş ve cinse göre demir ihtiyacı (WHO)...19 Tablo 7. Demir eksikliği anemisinde görülen klinik bulgular ve semptomlar...20 Tablo 8. Demir eksikliği anemisinin evreleri ve laboratuvar değişiklikleri...28 Tablo 9. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyini artıran nedenler...29 Tablo 10. Demir eksikliği anemisi tanısında FEP değerinin transferrin satürasyonuna üstünlüğü..30 Tablo 11. Çocuklarda demir eksikliği anemisi tanısında kullanılan testler ve sınır değerler...30 Tablo 12. Demir eksikliği anemisi ayırıcı tanısı...31 Tablo 13. Tedavi öncesi ve sonrasında saptanılan değerler...44 Tablo 14. Çalışmaya dahil edilen hastaların geliş nedenlerinin dağılımını gösteren tablo...44 iii

5 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No: Sayfa No: Şekil 1. Tedavi öncesinde ve sonrasındaki hemoglobin değerleri...45 Şekil 2. Tedavi öncesi ve sonrası hematokrit değerleri...45 Şekil 3. Tedavi öncesi ve sonrasında MCH değerleri...46 Şekil 4. Tedavi öncesi ve sonrası demir düzeyleri...46 Şekil 5 Tedavi öncesi ve sonrası demir bağlama kapasitesi değerleri...47 Şekil 6. Tedavi öncesi ve sonrası ferritin değerleri...47 Şekil 7. Tedavi öncesi ve sonrasında transferrin satürasyonu değerleri...48 Şekil 8. Tedavi öncesi ve sonrası serum çinko değerleri...48 Şekil 9. Tedavi öncesi ve sonrası eritrosit çinko düzeyleri...49 Şekil 10. Tedavi öncesi ve sonrası çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri...49 Şekil 11. Serum demiri ve eritrosit çinko düzeyleri arasındaki ilişki...50 Şekil 12. Serum çinko ve demir düzeyleri arasındaki ilişki...50 Şekil 13. Serum çinko ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki...51 Şekil 14. Eritrosit çinko düzeyi ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki...51 Şekil 15. Çözünebilir transferrin reseptörü düzeyleri ve hemoglobin düzeyleri arasındaki ilişki...52 iv

6 KISALTMA LİSTESİ CRIP FEP GABA Hb Htc İRE İRE-BP MCH MCHC MCV RBC RDW stfr TDBK TF Tfr WHO : Sisteinden Zengin Protein : Serbest Eritrosit Protoporfirini : Gamma Amino Butirik Asit : Hemoglobin : Hematokrit : Demire Duyarlı Bölge (İron Responsive Elements) : Demire Duyarlı Bölgeyi Bağlayan Protein (Iron Responsive Elements Binding Protein) : Ortalama Eritrosit Hemoglobini : Ortalama Eritrosit Hemoglobin Konsantrasyonu : Ortalama Eritrosit Hacmi : Eritrosit (Red Blood Cell) : Eritrosit Dağılım Genişliği (Red Cell Distribution Width) : Çözünebilir Transferrin Reseptörü : Total Demir Bağlama Kapasitesi : Transferrin : Transferrin Reseptörü : Dünya Sağlık Örgütü v

7 ÖZET Demir Eksikliği Anemisi Olan Çocuklarda Çözünebilir Transferrin Reseptörü, Serum Çinko ve Eritrosit Çinko Düzeyinin Tanıdaki Yeri Bu çalışmada demir eksikliği anemisi olan hastalarda hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, eritrosit dağılım genişliği, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko değerlerinin demir ve çinko tedavisi öncesi ve sonrasında karşılaştırılması amaçlandı. Çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Genel Çocuk Polikliniği ne yaşları dört ay ile ondört yaş arasında değişen ve tam kan sayımında anemisi olan ve demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile uyumlu olan olgular ile yapıldı. 72 (%55) si erkek, 59 (45) u kız olmak üzere toplam olgu sayısı 131 idi. Olguların ortalama yaşı 5±3.4 idi. Olgulara tam kan sayımı, retikülosit, hemoglobin elektroforezi, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözüebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko ölçümü için kan alındıktan sonra dört ay düzenli, oral olarak 3 mg/kg/gün elemental demir ve 1 mg/kg/gün profilaktik olarak çinko tedavisi uygulandı. Olgularımız düzenli olarak aylık kontrollerle izlendi. Aylık demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, çözünebilir transferrin reseptörleri, serum ve eritrosit çinko düzeyleri, tam kan sayımları yapıldı. Sonuçlar değerlendirildiğinde hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit hacmi, serum ve eritrosit çinko, demir ve ferritin düzeyleri tedavi ile artarken, çözünebilir transferrin reseptörü, total demir bağlama kapasitesi ve eritrosit dağılım genişliğinin azaldığı izlendi. Serum çinko düzeyleri ile ferritin arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanamazken serum demir düzeyleri ile eritrosit ve serum çinko düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulundu (r = p< 0.05). Eritrosit çinko düzeyleri ile ferritin arasında üç aylık tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (r = p<0.05). Çözünebilir transferrin reseptör düzeyleri ve hemoglobin değerleri arasında üçüncü ayda istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı. ( r = p< 0.05). Anahtar Kelimeler: Çözünebilir transferrin reseptörü, eritrosit çinko düzeyi, demir eksikliği anemisi, serum çinko düzeyi vi

8 ABSTRACT The Role of Soluble Transferin Receptor, Serum Zinc and Erytrocyte Zinc Levels in the Diagnosis of Iron Defficiency Anemia in Childhood In this study, determination and comparison of serum iron, iron binding capacity, ferritin, hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, reticulocyte distribution width, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels before and after iron supplemantation is determined in iron defficiency in childhood. The study was conducted in Çukurova University Hospital, Department of Pediatrics. The patients were selected during outpatient visits. All patients included, have had count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity and serum ferritin levels relevant to iron deficiency. The patients ages were ranged between 4 months and 14 years. Total 131 patiens were included; 72 (%55) were males, 59 (%45) were females. The mean age was 5,0±3,4 years. After diagnosis of iron deficiency, count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity, ferritin, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels were recorded in all patients, 3 mg/kg/day oraly iron and 1mg/kg/day zinc supplemantations were given for three months. Then, each patient was followed monthly for three months. In each visit, complete count blood cell, serum iron, serum iron binding capacity, ferritin, solubl transferrin receptors, serum and erytrocyte zinc levels recorded. In the end of the study, the hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, serum and eryrocyte zinc levels, serum iron and ferritin levels were found to be increased while, soluble transferrin receptors, total iron binding capacities and erytrocyte distrubition widths were decreased. There was no correlation statistically between serum zinc and ferritin levels, but there was a significant correlation between serum iron levels and erytrocyte and serum zinc levels (r =0,183 p<0.05). After treatment erythrocyte zinc levels and ferritin levels correlated significantly (p<0.05 r = 0.193). Also solubl transferrin receptor levels and hemoglobin levels were correlated significantly after 3 months (r = p<0.05). Keywords: Erytrocyte zinc levels, iron defficiency anemia, serum zinc level, soluble transferrin receptor. vii

9 1. GİRİŞ Dünya sağlık Örgütü (WHO) nün 1988 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde 1,8 milyar kişi demir eksikliği anemisinden etkilenmiştir. Bu sayı dünya nüfusunun dörtte biridir. Yine WHO nun verilerine göre anemi olmaksızın demir eksikliğinin prevalansının 3.6 milyar, yani dünya nüfusunun üçte birinden fazlası olduğu tahmin edilmektedir 1. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin son derece önemli bir halk sağlığı sorunu oldugu gerçeğini ortaya koymaktadır. Ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde ise bu durum çok daha fazla önem kazanmaktadır. Çinko eksikliği de demir eksikliği gibi ekonomik açıdan düşük düzeyde olan toplumlarda sık görülmektedir. Ayrıca son zamanlarda yapılan çalışmalarda demir ve çinko eksikliğinin birliktelik gösterdiği saptanmıştır. Yine bazı yayınlarda çinko ve demir destek tedavilerinin birbirlerinin etkisini azalttığı gösterilmiştir. Demir ve çinko eksikliğinin her ikisinin de yaygın olması ve birliktelik göstermesi, diğer yandan tedavi süreci içinde demir ve çinko preperatlarının birbirlerinin emilimlerini etkilemesi nedeniyle bu iki elementin eksikliğinde oluşan patofizyolojik olayların ve yeni tedavi yöntemlerinin daha fazla çalışılması gerekmektedir. Bu nedenle biz de her iki elementin demir eksikliği anemisinde düzeyi, tanı ve tedavideki yerleri ile birbirleriyle olan etkileşimlerini göstermek amacıyla bu çalışmayı planladık. 1

10 2. GENEL BİLGİLER Dünya sağlık Örgütü (WHO) nün 1988 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde 1,8 milyar kişi demir eksikliği anemisinden etkilenmiştir. (1) Bu sayı dünya nüfusunun dörtte biridir. Yine WHO nun verilerine göre anemi olmaksızın demir eksikliğinin prevalansının 3.6 milyar, yani dünya nüfusunun üçte birinden fazlası olduğu tahmin edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır. 2-4 Anne sütünün yararları konusunda toplumun bilinçlenmesiyle ilk yaşta anne sütü ağırlıklı beslenmenin yaygınlaşması, inek sütünün bu yaş gurubunda tamamen diyetten çıkarılması ve anne sütünün yetersiz olduğu durumlarda demirle zenginleştirilmiş mamaların kullanımı sonucunda, gelişmiş ülkelerde son yirmi yılda demir eksikliği anemisi sıklığında belirgin bir azalma görülürken, ülkemizin de içinde bulunduğu gelişmemiş veya gelişmekte olan ülkelerde demir eksikliği anemisi önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. Demir eksikliğinin, anemi dışında sistemik fonksiyonlar üzerine de çok önemli olumsuz etkileri vardır. Demir eksikliği anemisinin kolaylıkla tanınıp tedavi edilebilmesi nedeniyle bu mikroelementin eksikliğinde karşılaşılan hematolojik olmayan komplikasyonlar uzun süre gözden kaçmıştır, oysa demir eksikliğinin hücresel fonksiyonlar, büyüme, motor gelişim, davranış ve algılama fonksiyonlarında değişiklikler ile bağlantısını gösteren çok sayıda deneysel ve klinik çalışma bulunmaktadır. Demir eksikliği anemisinin üç aydan uzun sürmesi durumunda oluşan psikomotor bozukluğun geri dönüşümünün tedaviye rağmen istenilen düzeyde olmadığının gösterilmesi, profilaksiye yönelik çalışmalara hız kazandırmıştır. 5 Ayrıca demir eksikliğinin infeksiyonlara karşı bağışıklık mekanizmaları, fiziksel çalışma kapasitesi, metabolik strese yanıt mekanizmasında değişikliğe neden olduğu, fetal gelişim ve prematüre doğum üzerine etkileri, gastrointestinal sistem ve diğer sistemler üzerine olan yan etkileri de gösterilmiştir. 6 2

11 2.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi Demir eski Akdeniz uygarlıkları döneminden beri bilinen bir metaldir ve tarih boyunca araç ve silah yapımında kullanılagelmiştir. Bu tanışıklık demirin erken dönemlerinde ilaç olarak kullanılmaya başlanmasına öncülük etmiştir. Bilinen en eski el yazması belge olan Mısır ın Ebers papirusunda pas, kellikten korunmak için önerilen bir merhemin içinde reçete edilmiştir. Eski Latin uygarlıklarında şarapla karıştırılan bir demir solüsyonu erkekte potansı sağlamak için kullanılmaktaydı. 7 Demirin beslenme ve metabolizmadaki yerini vurgulayan bilimsel çalışmaların temeli Stockholm Karolinska Enstitüsü nün ilk kimya ve farmakoloji profesörü olan Berzelius tarafından 1800 lü yılların başlarında atılmıştır. O dönemde tanımlanmış olan elementlerin birçoğunun atom ağırlıkları ve değerliklerinin saptanmasıyla ilgili çalışmalarıyla tanınan Berzelius 1806 da kanın kırmızı rengini veren maddenin demir içeren organik bir bileşik olduğunu göstermiş, daha sonra 1838 de bu renkli maddenin yüksek miktarlarda oksijen taşıyabildiğini ve doku solunumunda rol oynadığını saptamıştır. 2 Demir eksikliği anemisi ile ilgili ilk bilimsel veriler ise, 1832 de Fransız doktor Blaud un chlorosis diye tanımlanan ve sıklıkla genç kadınlarda solukluk ve halsizlik ile karakterize tabloyu başarıyla tedavi ettiğini bildirmesiyle elde edilmiştir. Blaud bu yayınında kanlarında renk verici madde azalmış olan otuz genç kadını, herbirinde 320 mg. ferröz sülfat ve 320 mg. potasyum karbonat içeren tabletlerden günde 12 taneye varan dozlarla tedavi ettiğini bildirmekteydi 2. Bugün, bu kombinasyonun çözülmeyen ferröz-karbonat oluşturması nedeniyle tek başına ferröz-sülfata göre çok az miktarlarda emilebildiğini ve Blaud un tedavisindeki başarının 750 mg/gün gibi çok yüksek oranda demir verilmesine bağlı olduğunu biliyoruz ve 1890 yılları arasında Blaud un tabletleri (Blaud s pills) tüm dünyada terapötik başarı ve popülariteye sahipti. 8 Hatta 1889 da William Osler bir makalesinde yeterli dozda demir verildiğinde klorosis vakalarında başarısızlık hatırlamıyorum diye yazmıştır 2. Çözünebilir formda demir kullanıldığında çok daha düşük dozların tedavi için yeterli olduğu çok sonraları anlaşılabilmiştir. Normal demir metabolizmasını anlamaya yönelik ilk girişimler 1880 lere rastlar. 2 Bu dönemde çeşitli gıdalarda, feçeste, idrarda ve vücudun değişik organlarında 3

12 sistematik demir analizleri yapılmıştır. Bu araştırmacıların liderlerinden Gustav Bunge, Blaud un tabletlerini alan hastaların dışkılarının siyah renkte olduğunu fark etmiş ve Liebeg in öğretilerine dayanarak sentez reaksiyonlarının sadece bitkilerde olduğunu, hayvanlarda ise sadece yıkım reaksiyonlarının olabileceğini, bu yüzden alınan demirin kullanılamadığını iddia etmiştir 2. Ancak bu sıralarda Wöhler hayvanların hippurik asit sentezlediğini göstermiş ve Liebeg in ortaya attığı fikri yavaş yavaş çürümeye başlamıştır 2. Yine bu dönemdeki birçok bilim adamı, büyük ve karmaşık bir molekül olması nedeniyle hemoglobinin (Hb) prekürsör olarak inorganik demir içermeyeceğine inanıyorlardı 2. Bunge, ıspanağın ve yumurta sarısının zengin demir kaynakları olduğuna inanıyordu 2. Bu nedenle bundan sonraki birçok jenerasyon boyunca, bu iki yiyecek süt çocuğu diyetinde önemli demir kaynakları olarak gösterildi. Ispanaktaki ve yumurta sarısındaki demirin bileşikler halinde olduğu, ince bağırsakta çözülemeden kaldığı ve insanda emilimin az olduğu, 1930 larda başlayan demir dengesi ile ilgili çalışmalar 2 ve son yirmi yılda yapılan izotopik demir çalışmaları ile açıklığa kavuşturulmuştur. 9,10 Bilimsel alandaki bu ilerlemelerle birlikte, inorganik demirin hemoglobinin yapı taşı olma özelliği 1932 de Castle ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarla kesin olarak ispatlanmıştır 2. Ferröz-sülfat gibi eriyebilir demir bileşiklerinin kullanımının oral demir tedavisinde öncelik kazanması da bu dönemde olmuştur. Bu görüş günümüzde halen geçerliliğini korumaktadır. Demir absorbsiyonu konusundaki birçok görüşleri nedeniyle yanlış anlaşılmış olmasına rağmen Bunge, 1890 larda süt çocuklarındaki demir dengesinin dikkat çekici özelliklerini ilk tanımlayan kişi olarak bilinir. 2 Birçok memeli türünün yeni doğanlarının karaciğerlerinde erişkinlerdekinden yüksek miktarlarda demire sahip olduklarını belirtmiş, aynı zamanda sütün demirden fakir bir besin olduğunu ve bu nedenle emzirme döneminde karaciğerdeki demir miktarının hızla düşüş gösterdiğini söylemiştir. Çalışmalarının bir çoğunun deney hayvanları üzerinde olmasına rağmen Bunge, inek sütü ağırlıklı beslenen süt çocuklarında demir eksikliği gelişeceği hipotezini doğru olarak öne sürmüştür. 2 Süt çocuklarında demir eksikliği konusundaki erken düşünceler 1928 de Helen Mackay ın yaptığı çalışmayla olgunlaştırılmıştır. Bu çalışmada Mackay, düşük sosyoekonomik düzeye sahip 434 süt çocuğunu izlemiş ve doğumdan sonra başlayıp ikinci aya kadar süren hemoglobindeki ilk düşme ile beşinci aydan sonra başlayan ikinci 4

13 bir düşme olduğunu ve sadece bu ikinci düşmenin demir tedavisine yanıt verdiğini göstermiştir 2. Mackay anne sütü ile beslenen bebeklerde inek sütü ile beslenenlere oranla daha az demir eksikliği anemisi görüldüğünü de gözlemlemişti. Aynı araştırmacı daha sonraları demirle güçlendirilmiş süt tozunun kullanımına da öncülük etmiştir. Mackay ın bu dönemde vardığı sonuçların tümü ileriki yıllarda doğrulanmıştır ve süt çocuğunda demir metabolizması ile ilgili düşünceleri bugün de kabul görmektedir. Bütün bu çalışmalarının karşılığında 1934 te, Royal College ın 400 yıllık tarihinde ilk kez bir kadın araştırmacı olarak çalışmaları ile en iyi seçilmiştir. 2 Vücut demir dengesinin sağlanmasında demir emiliminin anahtar rolü 1930 lardan beri bilinmektedir. Bu konuda ilk bilimsel çalışmalar 1937 de Mc Cance ve Widdowson tarafından yayınlanmıştır. Bu makalede araştırmacılar demir absorbsiyonunun barsakta düzenlendiğini, bir kez absorbe olduktan sonra barsaktan demir ıtrahının çok düşük olduğunu bildirmişlerdir 2. İzleyen yıllarda, Amerika Birleşik Devletleri Rochester Üniversitesi nde Hahn ve arkadaşları o zamanlar yeni kullanılabilen demirin radyoaktif izotoplarını kullanarak demir dengesinin oluşmasında barsağın rolünü aydınlatmışlardır 2. Daha sonraları Seattle da Finch Laboratuvarları, Göteborg da Hallberg, Johannesburg da Bothwell ve Kansas City de Cook demir emilimini aydınlatmada izotopik teknikleri kullanmışlar ve vücut demir depolarının miktarının ve diyetin içeriğinin de emilimde etkili olduğunu göstermişlerdir. 9,10 İlk defa 1930 da Helen Mackay anne sütü ile beslenenlerde daha iyi bir demir düzeyi olduğunu göstermiş, 1937 de Stearns ve Stinger anne sütü ile inek sütünde yakın miktarda demir bulunmasına rağmen, anne sütü alanlarda negatif bir demir dengesi olmadığını saptamışlardır sonları ile 1970 başlarında radyoaktif demir kullanılarak erişkinlerde demir absorbsiyonu ile ilgili daha geniş bilgiler elde edilmiştir. 9,10 Hububat ve baklagillerdeki demirin %1-7, et ve balıktaki demirin ise %10-25 arasında emildiği gösterilmiştir. Saarinen ve arkadaşları 1977 de, anne sütündeki demirin % 49 oranında emildiğini, bu oranın inek sütünde %10, demirle zenginleştirilmiş mamalarda ise % 4 olduğunu göstermiştir 11. İlk olarak 1868 de Armand Trousseau nun pulmoner tüberkülozda demir eksikliğinin zararlı etkilerini öne sürmesinden sonra, 12 demir eksikliği ile infeksiyon sıklığı arasındaki ilişkiyi inceleyen ilk büyük kapsamlı çalışma 1928 de Mackay ın 5

14 yaptığı ve demir katkılı süt tozu ile tedavi edilen grupta kontrol grubuna göre %50 oranında düşük solunum yolu ve gastrointestinal sistem infeksiyonunu bildirdiği çalışmadır. 2,13 Bundan yaklaşık 40 yıl sonra 1966 da Andelman ve Sered binden fazla olguyu kapsayan çalışmalarında demirle tedavi edilen grupta daha düşük oranda solunum yolu infeksiyonu saptandığını bildirmişlerdir 14. Aynı yıllarda temel biyokimyasal reaksiyonlar ve oksijen transportunda kullanılmak üzere demiri çözünür hale getiren ve dış ortamdan alarak bağlayan, mikroorganizmalara ait siderofor denilen yapıların tanımlanmasıyla hipoferreminin önemli bir konak savunma mekanizması olabileceği düşünülmeye başlanmış ve ilk olarak 1973 de Kochan tarafından, infeksiyondan sorumlu mikroorganizmaların gelişmesini sınırlamada demir eksikliğinin önemini vurgulamak için nutrisyonel immunite kavramı ortaya atılmıştır. 15,16 Demir eksikliği ile beslenme şekli ve gastrointestinal sistem arasındaki ilişki, anne sütünün demir eksikliği anemisini önlemedeki rolü konusundaki incelemeler devam ederken, demir eksikliği ile infeksiyon arasındaki ilişki konusunda yeni fikirlerle birlikte, 1970 lerde araştırmalar demir eksikliğinin immun sistem üzerine etkileri konusunda yoğunlaşmıştır li yıllarda Oski nin demir eksikliği anemisi ile motor-mental gelişim arasındaki ilişkiyi ortaya koymasından sonra, dikkatler demir eksikliği ile kognitif fonksiyonlar ve merkezi sinir sistemi arasındaki ilişkiye yoğunlaşmıştır Demir ve Demir Metabolizması Demir vücuttaki tüm hücreler için gerekli olan, yaşamsal fonksiyonlar açısından son derece önemli olan birçok proteinin yapısında yer alan esansiyel bir elementtir. Demirin organizmadaki en önemli görevi hemoglobin aracılığıyla gerçekleştirdiği oksijen taşıma işlevidir. Fe, Ferröz (Fe ++ ) ve Ferrik (Fe +++ ) durumları arasında birbirine dönüşme özelliği nedeniyle oksijenizasyon, hidroksilasyon gibi birçok metabolik olayı katalize eder. Sitokromlarda elektron taşıyıcısı olması, Krebs siklusunda rol oynayan birçok enziminin fonksiyonel grubunda yer alması ve hemoglobinin O 2 ve CO 2 taşımasına aracılık etmesi nedeniyle aerobik metabolizmanın demire bağımlı olduğu söylenebilir. 6

15 Demirin Vücutta Dağılımı İnsanda total vücut demiri miktarı ağırlık, hemoglobin konsantrasyonu, cins ve yaşa bağlı olarak değişir. Tam zamanlı bir yenidoğanda 75 mg/kg demir mevcutken, bir yaşındaki bir süt çocuğunda vücut demiri erişkindeki gibi mg/kg a kadar düşer. Kimyasal karakteristikleri ve fonksiyonları esas alınarak tanımlanan üç ana demir kompartmanı bulunmaktadır (Tablo 1). 18 Bunun yanında, demir kinetik çalışmalarıyla belirlenen, vücut demirinin %2,2 sini içeren labil havuz demiri olarak adlandırılan ve kesin bir anatomik veya hücresel lokalizasyonu olmayan dördüncü bir kompartman daha tanımlanmıştır. 7 Vücuttaki demirin %65 i hemoglobinde, %22 si ferritin ve hemosiderinde, %10 u miyoglobinde, %3 lük kısmı ise demir içeren diğer bileşiklerde bulunur. Hemoglobindeki demirin fonksiyonu dokulara oksijen taşımaktır. Hemoglobin dört globin zincirinden oluşan bir tetramerdir ve her globin zinciri bir ferröz (Fe ++ ) demir ve protoporfirin tip IX izomerinden oluşan hem grubuna bağlıdır. Moleküler ağırlığı daltondur ve eritrosit proteininin %95 ini hemoglobin oluşturur. Miyoglobin ise kasta bulunan kırmızı renkli bir pigmenttir ve kas kontraksiyonu sırasında oksijenizasyonu sağlar. Molekül ağırlığı dalton olup, bir tek demir atomu içeren bir hem grubu ile bir globin zincirinden oluşur. İnsan vücudunda hemoglobin ve miyoglobin dışında Fe içeren başlıca proteinler sitokromlar, sitokrom oksidaz, homogentisik asit oksidaz, peroksidaz ve katalazlardır. Sitokrom c redüktaz, süksinat dehidrogenaz, NADH dehidrogenaz, asetil koenzim A dehidrogenaz ve ksantin oksidaz da demir flavoproteinleridir. Krebs siklusu enzim ve kofaktörlerinin yaklaşık yarısı demir içerir veya fonksiyonları için ortamda demir bulunması gereklidir 18. Tablo 1. Erişkindeki demir dağılımı Fe konsantrasyonu (mg/kg) Komoartmanlar Erkek Kadın 1- Fonksiyonel demir - Hemoglobin Miyoglobin Hem enzimleri Non-hem enzimleri Transport demiri - Transferrin <1(0,2) <1(0,2) 3- Depo demir - Ferritin Hemosiderin 4 2 7

16 Her bir demir atomunun ince barsaktan emildikten sonra yer aldığı plazma ve ekstrasellüler sıvıdan, hemoglobin yapısına katıldığı kemik iliğine, buradan da periferik dolaşıma geçiş dönemlerini içeren bir siklusta sürekli olarak devridaimi nedeniyle vücut demiri kapalı denilebilecek bir sistemle korunur. 7 Kemik iliğini hemoglobin, dolayısıyla eritrosit yapısında terk eden demir, eritrosit ömrü olan dört aylık periyot boyunca periferik dolaşımda kalır. Bu sürenin sonunda eritrosit, retiküloendotelyal sistem fagositlerince parçalanarak hemoglobin sindirilir ve demir tekrar dolaşıma katılır. Böylece siklus devam eder. Her siklusta bir miktar demir, ferritin veya hemosiderin yapısına katılmak üzere depolara gönderilir. Ferritin ve hemosiderin vücuttaki depo demir bileşikleridir. Depo demirinin az bir kısmı plazmaya salınarak idrar, feçes, ter veya kanla atılır. Bunu karşılayacak aynı miktarda demir barsaklardan emilir. Ayrıca kemik iliğinde yapılan genç eritrositlerin yaklaşık % 10 kadarı periferik dolaşıma katılmadan yine kemik iliğinde fagositlerce yok edilir ve içerdikleri demir plazmaya veya depolara taşınır (inefektif eritropoez). 7 Demir Dengesi ve Demir Emilimi Total vücut demiri, diyetle alınan ve barsaktan emilen demir ile, deri veya mukoza hücrelerinin dökülmesi, kanama gibi çeşitli yollarla kaybedilen demir arasındaki denge sağlanarak korunur. Demir ıtrahı ile ilgili fizyolojik bir kontrol mekanizması saptanamamış olması nedeniyle absorbsiyonun vücut demir havuzunu tek başına kontrol ettiği düşünülmektedir. Dengeli beslenme ile gıdalarla ortalama olarak günde mg demir alınmasına rağmen bunun 1-2 mg ı absorbe edilir. Normalde 120 gün olan yaşam süresini tamamlamış eritrositlerin yıkılması ile hergün yaklaşık 20 mg kadar demir açığa çıkar ve 2.5 mg kadar da tekrar hemoglobin yapısına girer. Hemoglobin yapısına giren bu demir eritrosit yıkımı, vücut depoları, demir içeren proteinlerin parçalanması yoluyla sağlanır. Gastrointestinal ve genitoüriner sistemden hücrelerin dökülmesiyle her gün yaklaşık 1 mg demir kaybı olur. Demir absorbsiyonu primer olarak duodenum ve proksimal jejunumda olur. Gastrointestinal yoldan geçen demirin absorbe edilebilir formda olup olmaması, demirin diyetteki miktarı, diyetin kompozisyonu ve gastrik sekresyon, intestinal motilite, cerrahi işlemler ve intestinal hastalıklar gibi gastrointestinal faktörler demir absorbsiyon hızını etkileyen faktörlerdir. Diyetle alınan demirin % 90 kadarı demir tuzları şeklinde olan 8

17 non-hem demiridir. 3,18,19 Absorbsiyon oranı hem demirine göre daha düşük olup, % 5 kadarı emilir. Gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde süt çocuklarında diyetle alınan demirin ana kaynağı non-hem demiridir. Non-hem demiri gıdalarda ferrik kompleksler şeklindedir ve absorbsiyonu diyetteki diğer faktörlerden ve kişinin demir durumundan etkilenir. Fe +2, Fe +3 e göre daha kolay emilirken; askorbat, sitrat, aminoasitler ve demir eksikliği demir emilimini arttırır. Fizyolojik ph da ferröz demir hızla çözünemeyen ferrik forma dönüşür. Gastrik asit sekresyonu duodenumdaki ph yı düşürerek ferrik demirin çözünürlüğünü ve emilimini kolaylaştırır. Askorbik asit ve sitrat zayıf demir tutuculardır ve elementin duodenal sıvıda daha yüksek konsantrasyonlarda kalmasını sağlarlar. Hızlanmış eritropoez plazma demir döngüsünü hızlandırarak gastrointestinal emilimi arttırır. Ayrıca kobalt, kurşun, stronsiyum, manganez, çinko gibi metaller absorbe edilirken demir ile yarışırlar. Non-hem demiri absorbsiyonunu etkileyen faktörler Tablo 2 de özetlenmiştir. 19 Hem demiri diyetle alınan demirin % 10 kadarını oluşturur. Kaynağı et, balık ve kümes hayvanlarıdır. Bu oran gelişmiş ülkelerde % kadar iken, gelişmekte olan veya gelişmemiş ülkelerde daha düşüktür (% 5-10). 19 Hem demirinin emilimi diğer gıdalardan bağımsızdır ve % 30 lara varan oranda emilebilir. Diyetteki besinlerle alınan demirin yanı sıra, demirden yapılmış kaplar veya kontamine gıdalarla toz, toprak, su gibi eksojen maddelerin içerdiği demir de vücuda alınabilir. Son yirmi yılda demirden zenginleştirilmiş mamalar da diğer demir kaynaklarıdır. Tablo 3 te diyetteki demir kaynakları verilmiştir. Tablo 2. Demir emilimini etkileyen faktörler 1- Diyetle ilgili faktörler: a- Emilimi arttıran faktörler; - Askorbik asit (C vitamini), sitrat, aminoasitler - Et. ( Kümes hayvanları, balık ve diğer deniz ürünleri.) - Düşük ph b- Emilimi inhibe eden faktörler; - Fitatlar - Fosfat, kalsiyum - Polifenoller (çaydaki tanin) - Yumurta sarısı - Oksalat (ıspanakta) - Kepek 2- Konak faktörleri; a- Demir durumu b- Sağlık durumu (infeksiyonlar, malabsorbsiyon) 9

18 Tablo 3. Diyetteki demir kaynakları 1- Hem demiri : Et, balık, kümes hayvanları ve kan ürünlerinde bulunur. Gelişmiş ülkelerde diyetteki demirin %10-15 ini, gelişmemiş ülkelerde ise %10 undan azını oluşturur. Emilimi %20-30 oranındadır. 2- Non-hem demiri : Tahıllar, sebzeler ve bitkilerde bulunur. Gelişmemiş ülkelerde başlıca demir kaynağıdır. Emilimi çok değişkendir, gıdalardan etkilenir ve %10 civarındadır. 3- Kontamine demir : Toz, su ve toprak ile alınır. Bu yolla büyük miktarlarda demir alınmasına rağmen emilimi son derece düşüktür. 4- Fortifiye demir : İnfant mamalarına katılan zenginleştirilmiş demirdir. Emilimi %4 oranındadır Vücuttaki diğer birçok hücreye demirin plazma transferrini ile yaptığı proteindemir şelatı şeklinde ve spesifik transferrin reseptörü aracılığıyla, reseptör kontrolünde endositoz yoluyla alındığı düşünülmekle birlikte, demirin gastrointestinal sistemi kaplayan mukoza hücrelerine alınma mekanizması yoğun çalışmalara rağmen halen tam olarak bilinmemektedir. Demir absorbsiyonunda yakın zamanlara kadar inanılan görüş, aynı şekilde demirin intestinal mukozadan salınan mukozal transferrin reseptörü aracılığı ile endositozla barsak hücresine alındığı şeklinde idi. 20 Buna karşıt olarak yapılan çalışmalarla intestinal hücrelerde transferrin geni gösterilememiştir ve intestinal lümende bulunan transferrinin plazma kökenli olduğu saptanmıştır. 21 Ayrıca demir emilimini arttırdığı bilinen hipoksinin, intestinal transferrin seviyesini etkilemediği, 22 eksojen transferrinin intestinal mukoza hücrelerine demir sokamadığı, 23 intestinal epitelyal hücrelerin fırçamsı yüzeyinde transferrin reseptörü bulunmadığını 3 gösteren çalışmalarla ve son olarak da hipotransferrinemili insan ve farelerde diyetle alınan demirin normalden fazla emildiğinin saptanmasıyla 24 demir emilimi konusundaki görüşler değişmiştir da başlattıkları çalışmalarla Conrad ve Umbreit 25 intestinal mukoza hücrelerinde demir bağlayan mobil ferrin, müsin, integrin gibi yeni proteinlerin varlığını göstermişler ve 1993 te demir absorbsiyon mekanizmasını açıklayan yepyeni bir model ortaya koymuşlardır. Bu modele göre, birçok demir molekülünü bağlayabilme kapasitesi olan musin adlı protein, midenin asit ortamında demirle musin-demir kompleksini oluşturmakta, bu kompleks yapısında yer alan demir, duodenumun alkali ortamında bile absorbsiyonu için gerekli olan çözünebilir formda kalabilmektedir. Böylece intestinal ph da absorbsiyon için uygun hale gelen demir, absorbtif hücrelerin 10

19 yüzeyinde bulunan integrinler aracılığı ile membrandan geçer ve sitoplazmik bir demir bağlayıcı protein olan mobilferrin ile bağlanır. Mobilferrin 56 kilodalton ağırlığında demire afinitesi yüksek olan ancak yarışmalı olarak diğer metalleri de (Ca, Cu, Zn, Pb) bağlayabilen bir proteindir. Her bir molekül mobilferrin bir molekül demir bağlar ve bu bağlanma asit ph larda artar. Mobilferrin, demiri plazmaya verileceği yere, hücrenin bazolateral yüzeyine taşır. Mukozal demirin plazmaya geçiş mekanizması henüz belli değildir, fakat mukozal mobilferrinden plazma transferrinine aktarıldığı düşünülmektedir. Demir absorbsiyon basamakları Tablo-4 de özetlenmiştir. Tablo 4. Demir emilim aşamaları (Conrad ve Umbreit in modeline göre) Diyetle alınan inorganik demir, midenin asidik ph sında müsin ile bağlanır ve demir çözünür hale geçerek bağırsaktan emilim için hazır hale gelir. 2- Duodenum ve üst jejunum kısımlarında yer alan absorbtif hücrelerin yüzeyindeki integrinler demirin mobilferrin ile bağlanıp membrandan geçmesini sağlarlar. Mobilferrin aynı zamanda absorbtif hücrelere demir taşıyıcı protein olarak görev yapar. 3- Eğer hücrede veya dokularda demir miktarı yeterli ise hücreleri oksidatif yıkımdan korumak için demir ferritin şeklinde depo edilir. 4- Transferrin reseptörü absorbtif hücrelerin bazolateral kısmında yer alır ve demirin absorbtif hücrelerden diğer intestinal hücrelere taşınmasında rol oynar. Conrad ve arkadaşlarının modeline göre, mobilferrin plazma demir konsantrasyonlarına duyarlı bir düzenleyici olarak görev yapmakta ve demir taşıma kapasitesi dolmuş bir mobilferrin mukozal demir alımını inhibe ederken, ansatüre mobilferrin, emilimi artırmaktadır. 25 Nötral ph larda demir askorbatlar, fruktoz ve histidin ile şelasyon yapar. Aynı şekilde ph ya bağımlı olarak musin ile diğer katyonlar arasında bağlanma olur. Bu bilgiler ışığında intestinal demir absorbsiyonuna gastrik hidroklorik asit, intestinal musin ve diğer metal katyonların etkisine ve demirin metal katyonlarla emilimin çeşitli basamaklarında yarışmasına açıklık getirilmiş olmakla birlikte, bu model tüm bilimsel çevrelerce kabul görmemiştir. İntestinal demir emilimi konusunda bir başka model de Dancis ve arkadaşları tarafından ortaya atılmıştır. Bu araştırmacılar Sacchromyces cerevisiae mutantlarından demir transportu hatalı olanları izole etmek için genetik seçim yöntemi uygulamışlardır. Bu yöntemde bir ekspresyon plazmidini histidin biyosentezinde rol alan ve demirle baskılanabilen bir promotorun kontrol ettiği bir enzime yerleştirmişler, daha sonra plazmidi, yaşamı için histidin gereken bir maya suşu ile aynı ortama koymuşlar ve histidini olamayan fakat yüksek miktarda demir içeren mutantları ayırmışlardır. Bu çalışma sırasında araştırmacılar membran demir transportunun tamamı ile bakır 11

20 transportuna bağımlı olduğunu bulmuşlardır 26 (Şekil 3). Bu modele göre maya kültürü ortamındaki ferrik demir dışarıdan yönlendirilen bir redüktaz (FRE1) aracılığıyla ferröz forma indirgenir ve bir ferröz taşıyıcı ile hızla hücre içine alınır. Bu ferröz taşıyıcının hücre membranında bulunan dışarıdan kontrol edilen bakıra bağımlı bir oksidaz (FET3) ile birleşmiş olduğu düşünülmektedir. FET3 ün yapısı araştırıldığında şaşırtıcı olarak memelilerdeki bakır oksidazı olan seruloplazminin homoloğu olduğu anlaşılmıştır. Hücre içine alınan ferröz demirin ferrik forma reoksidasyonu transport mekanizmasında zorunlu bir basamaktır 26 ve FET3 için gerekli bakır da hücre içine transmembran bakır transport proteini olan CTR1 ile alınır. Dancis ve arkadaşları memeli barsağındaki demir transportunu demirin maya hücresine alınış mekanizmasıyla aynı olduğu görüşünü savunmaktadırlar. Bakır eksikliği olan domuzlarda demir tedavisine yanıtsız demir eksikliği olduğunu gösteren çalışmalar da bu savını desteklemektedir. 26 Demir emiliminde Dancis ve arkadaşlarının modeli için genetik deliller olmakla birlikte henüz ferröz taşıyıcı konusunda aydınlatılması gereken noktalar bulunmaktadır. 26 Hücreler Arası Demir Transportu - Transferrin Normal erişkinde total vücut demirinin yaklaşık 3 mg veya %1 lik kısmı plazmada dolaşan demirdir ve transferrine (TF) bağlı olarak taşınır. Geni 3. kromozomda yer alan Tf 80 kilodalton ağırlığında, 678 aminoasitten oluşan bir glikoproteindir. 27,18 Elektroforetik olarak β-globulinler gibi hareket eder. TF proteini ile yapısal benzerlik gösterdiğinden kuşlarda ovotransferrin, insanda ekstrasellüler sekresyonlar ile nötrofil granüllerindeki laktoferrin ve melanoma hücrelerinden salgılanan melanotransferrin aynı protein ailesi içinde sınıflandırılırlar. 28,29 TF sentezi primer olarak karaciğerde hepatositlerdedir ve depo demiri miktarına bağlı olarak düzeyi ayarlanır. Depo demiri azaldığında TF sentezi artar. Ferrik haldeki demir atomu TF molekülüne yaklaşık 330 aminoasitten oluşan ve N-terminal ve C-terminal olarak adlandırılan bölgelerden bağlanır. Yapısal olarak birbirlerine çok benzeyen bu terminaller demir ve anyon (genellikle bikarbonat) bağlayan iki adet alt bölge içerirler. Yapılan çalışmalar, transferrin molekülüne demirden önce bikarbonatın bağlandığını ve bu anyonunun demiri TF molekülü içinde tutarak demir ile protein arasında bağlayıcı köprü işlevi gördüğünü göstermiştir. 30 Demir transferrinden ayrılırken karbonat anyonu bir proton alır, metal-protein bağı çözülür ve demir salınır. TF molekülleri üzerindeki 12

21 tüm demir bağlama bölgelerinin toplamı vücudun total demir bağlama kapasitesi (FeBK) olarak adlandırılır. TF nin yaklaşık 1/3 ü demire bağlı durumdadır. Demirin TF e bağlanma oranı (satürasyon yüzdesi) fizyolojik ve patolojik durumlara göre değişiklik gösterir. Radyoaktif 59 demir atomu kullanılarak yapılan ferrokinetik çalışmalar dolaşımda normal demir yarılanma ömrünün 75 dakika olduğunu göstermiştir. Belli zaman diliminde transferrinden salınan demir miktarı plazma demir döngüsü olarak adlandırılır (PIT). Transferrinin normal dolaşımda yarılanma ömrü sekiz gün kadardır. Bir transferrin molekülü yaklaşık 100 veya daha fazla kez transport siklusuna katılır. Fitohemaglütinin (pha) ile mitojenik uyarı yapıldığında, aktive T- lenfositlerinin hem transferrin hem de transferrin reseptörü sentezledikleri gösterilmiştir. 31 TF mrna sı aynı zamanda beyindeki oligodendrositlerde de gösterilmiştir. Oligodendrositlerdeki bu sentezin demirin nöral dokudaki dağılımını düzenlediği ve birçok metabolik olayda rol aldığı düşünülmektedir. 32 Hücre İçi Demir Metabolizması Demir hücre içine transferrin reseptörü (Tfr) aracılğıyla endositoz yoluyla alınır. Bu metabolik olay mono veya diferrik transferrinin enerji ve ısıya bağımlı olara Tfr ne bağlanmasıyla başlar. TF-Fe molekülünün hücre yüzeyindeki reseptöre bağlanmasından sonra Tfr-TF/Fe kompleksi clatrin le kaplı çukurcukların invajinasyonuyla endozom şeklinde hücre içine alınır ve ATP ye bağımlı proton pompası tarafından endozom içindeki ph 5,5 lere düşürülür. Buradaki asidik ortamda demir TF den ayrılır. Serbest kalan demir endozom membranından sitoplazmaya tam olarak bilinmeyen bir taşıyıcı aracılığıyla geçer ve hücre tarafından kullanılır veya ferritin şeklinde depo edilir. Endozomal asidifikasyon sonucu demirsiz kalan apotransferrinin Tfr ne afinitesi yüksektir. Apotransferrin/reseptör kompleksi endozom ile birlikte tekrar hücre yüzeyine transfer edilir. Hücre yüzeyinde nötral ph ile temas sonucu apotransferrin reseptöre olan afinitesini kaybeder ve membrandan ayrılır. Böylece reseptör yüzeyi tekrar kullanım için hazır olur. 26 Ferritin ve Transferrin Reseptörleri Ferrik hidroksifosfat şeklinde depolanmış demir ve bunu çevreleyen apoferritin kılıfının oluşturduğu, moleküler ağırlığı 440 kilodalton olan ve yirmidört subünitesi 13

22 bulunan ferritin, vücudun ana depo demiridir. Her bir ferritin molekülü, ağırlığının yaklaşık % 20 sini oluşturan iki bin demir atomu içerir. H (ağır) ve L (hafif) olmak üzere başlıca iki ferritin subünit vardır.değişik hücreler biyokimyasal ve fizyolojik özelliklerine göre değişik miktarda H ya da L izoferritini içerirler. Dalak ve karaciğerde L subünitesi, kalpte ise H subünitesi bol miktarda bulunmaktadır. 18 Ferritin mrna sı içinde Iron Responsive Elements (IRE) adı verilen mrna nın beşinci kısmında yer alan yirmialtı nükleotidlik bir kısım, ferritin molekülünün sentezinin düzenlenmesini demire bağımlı olarak kontrol eder. IRE e bağlanarak ferritin translasyonunu inhibe eden Iron Responsive Element Binding Protein (IRE-BP) adı verilen bir protein tanımlanmıştır. Sellüler demir konsantrasyonu düşük olduğunda IRE BP aktive olur ve ferritin sentezi azalır. Ferritin vücuttaki tüm hücrelerde ve doku sıvılarında bulunur. En fazla bulunduğu yer demir bileşiklerinin sentezlendiği eritroid ana hücreler ile demir metabolizması ve depolanmasında rol oynayan makrofaj ve hepatositlerdir. Hücre içindeki ferritin düz endoplazmik retikulumda, intrasellüler demir düzeyine göre miktarı ayarlanarak sentezlenir. Normalde plazmadaki ferritin düzeyi sellüler ferritin miktarı ile orantılıdır, yani plazma ferritin konsantrasyonu vücut demir depolarını yansıtır. 1 mg/l serum ferritinin 8-10 mg depo demirine karşılık geldiği çalışmalarla gösterilmiştir 33,34. Akut faz reaktanı olması nedeniyle infeksiyon, kronik inflamasyon, malignite, kronik renal hastalıklar ve karaciğer hastalığı gibi durumlarda serum ferritin düzeyi artar. Ferritin katabolizması sonucu açığa çıkan demir vücut tarafından yeniden kullanılır veya amorf, suda erimeyen ve ferritinden daha fazla miktarlarda demir içeren hemosiderine dönüşür. Hemosiderinin kısmen denatüre olmuş ferritin olduğu düşünülmektedir. Hemosiderin genellikle demir alımının aşırı olduğu durumlarda sentezlenir ve içerdiği demir hemoglobin yapımında kullanılabilirse de, mobilizasyonu ferritin demirine göre çok yavaştır. Neoplastik hücrelere karşı monoklonal antikorlar kullanılarak yapılan çalışmalarda, bu antikorların hücre yüzeyindeki transferrin reseptör glikoproteinine bağlandığı anlaşılmış ve transferrinin yaklaşık 50 yıl kadar önce tanınmış olmasına rağmen, reseptörü (Tfr) 1980 lerin başında tanımlanmıştır. Tfr geni TF genine komşudur. Üç nolu kromozomun uzun kolunda yer alır. Tfr her biri 94 kilodalton molekül ağırlığında iki eş subüniteden oluşan, disülfit bağları ile bağlı bir transmembran 14

23 glikoproteinidir. Tüm hücrelerde bulunmakla birlikte en çok eritroid seri ana hücreleri, plasenta ve karaciğer hücrelerinde bulunur. Hücre yüzeyindeki Tfr sayısı hücresel demir miktarı ile ters orantılı olarak değişir ve bu kontrol Tfr mrna sı üzerinde yapılır. Tfr mrna sı üzerinde ferritindeki IRE ye benzeyen dört adet IRE bulunur. Bu bölgelerin, demire bağımlı olarak sitozolik IRE-BP ile bağlanarak Tfr mrna sının yıkılmasını önlediği, ferritin mrna sına bağlanarak da ferritin translasyonunu önlediği gösterilmiştir. Sellüler demir azaldığında IRE-BP aktivitesi artar ve Tfr mrna sındaki IRE bölgesine bağlanır, mrna nın degredasyonu önlenir ve mrna stabilleşince Tfr sentezi artar Demir Eksikliği Anemisi Hemoglobin yapımında gerekli olan demirin eksikliğine bağlı, hemoglobin değerlerinin fizyolojik sınırların altında olması durumuna demir eksikliği anemisi denir. Hemoglobin değeri normal fizyolojik sınırlar içinde fakat vücut demirinin yetersiz olduğu durumlarda demir eksikliğinden söz edilir. Demir eksikliği anemisi başta süt çocukları olmak üzere tüm yaş gruplarındaki çocuklarda ve genç kadınlarda aneminin en önemli sebebini oluşturarak toplumun önde gelen bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Epidemiyoloji Ülkemizde demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin sıklığı ile ilgili kesin veriler olmamasına rağmen, sıklığın diğer az gelişmiş veya gelişmekte olan ülkelerdekine benzer şekilde çok yüksek olduğu tahmin edilmektedir. Gürsoy ve Neyzi 1966 da İstanbul Rami bölgesinde 0-14 yaş grubu çocuklarda anemi sıklığını hemoglobin değerine göre araştırmışlar ve sadece 14 olguda serum demir tayini yapabilmişlerdir 35. Gedikoğlu ve Koç 1977 yılında Marmara Bölgesi nde yaptıkları çalışmada, 3 ay -12 yaş arasındaki 474 çocukta % 93 oranında demir eksikliği ve % 79 oranında demir eksikliği anemisi saptamışlardır yılında Evliyaoğlu ve arkadaşları 9 aylık 124 süt çocuğunda % 78 oranında demir eksikliği % 62.5 oranında demir eksikliği anemisi bildirmişlerdir 37. Çetin 1997 yılında İstanbul da yaşayan, 6 ay - 19 yaş arasındaki 910 vakada yaptığı araştırmada anemi prevalansını %

24 bulmuştur. 38 Aynı çalışmada en yüksek anemi prevalansı % 75.1 olarak yaş grubundaki çocuklarda saptanmıştır. Bu çalışmada mikrositik anemi saptanan popülasyonda (%18.3) Mentzer indeksine (MCV/Eritrosit Sayısı) göre olası demir eksikliği ve talasemi taşıyıcısı vaka sayısı belirlenmiş, buna göre İstanbul daki olası talasemi minör prevalansı % 1 olarak bulunmuştur. Diğer olgularda mikrositik anemi demir eksikliği anemisi olarak kabul edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü nün 1989 yılında yayınladığı bir rapora göre dünya üzerindeki tüm insanların % 30 kadarında demir eksikliği anemisi olduğu, küçük çocuklar ile gebe kadınlarda bu oranın sırasıyla %43 ve %51 gibi çok daha yüksek oranlara vardığı bildirilmiştir 19. Yine WHO verilerine göre okul çağındaki çocuklarda %37, gebe olmayan kadınlarda %35 ve erişkin erkeklerde %18 oranında demir eksikliğine rastlanmaktadır. Aynı rapora göre gelişmiş ülkelerde demir eksikliği anemisi sıklığı % 8 iken, bu oran gelişmemiş ülkelerde % 36 ya varmaktadır. Afrika ve Güney Asya dünyada anemi prevalansının en yüksek olduğu bölgeler olup, sıklık % 40 ın üzerindedir. Gelişmemiş ülkeler içinde Latin Amerika Ülkeleri anemi sıklığının en az olduğu ülkeler olup, erişkin erkeklerde bu oran %13 iken gebelerde % 30 düzeyindedir. Gelişmiş ülkelerde son yılda anne sütü alımının özendirilmesi, anne sütünün verilemediği durumlarda demirle desteklenmiş mamaların kullanımı ve ilk bir yılda inek sütü alımının kısıtlanması sonucunda demir eksikliği anemisi sıklığında belirgin azalma gözlenmiştir. 2,3,19 Yip ve arkadaşları Amerika da 9-23 aylık çocuklarda demir eksikliği anemisi sıklığının 1969 ile 1986 yılları arasında % 7.5 iken, 1982 ile 1986 yılları arasında %2.8 e düştüğünü bildirmiştir 39. Demir eksikliği anemisinin sıklığı diyet, sosyoekonomik düzey, gebelik yaşı, annenin hamilelikteki demir durumu ile yakından ilişkilidir. Etyoloji Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyüme nedeniyle demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı, kan kayıplarıdır. Demir eksikliği olgularının büyük çoğunluğunda bu üç nedenin birlikte oluşu söz konusudur. Hızlı büyüme ile diyetteki alım azlığı en sık görülen durumdur. Erişkinlerde demir eksikliğinin en sık nedeni olan kan kaybı çocukluk yaş grubunda daha az demir eksikliğine neden olmaktadır. Yine erişkinde intestinal kan kaybı lokalize anatomik 16

25 bölgeden olmasına karşın süt çocuğu ve çocuklarda daha çok diffüz kan kaybı görülmektedir. Süt çocuklarında inek sütü verilmesi veya demir içermeyen mamalarla beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği gelişmektedir. Süt çocukluğu çağında diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının nedeni yalnızca gastrointestinal kanamaya neden olması değil, aynı zamanda demir içeriğinin de az olmasıdır. Ayrıca prematüre bebekler anneden fetusa demir geçişinin son aylarda olması nedeniyle yüksek oranda demir eksikliği riski taşırlar. Demir eksikliği anemisi etyolojisi Tablo 5 te özetlenmiştir. Tablo 5. Demir eksikliği anemisi nedenleri I. Diyete bağlı yetersiz alım II. Artmış demir ihtiyacı - Prematürelik - Düşük doğum ağırlıklı bebekler - İkiz veya diğer çoğul gebelikler - Adölesan devresi - Gebelik - Siyanotik konjenital kalp hastalıkları III. Kan kaybı - Prenatal-perinatal kanamalar 1-Transplasental, retroplasental ve intraplasental kanamalar 2- Plasenta previa 3- Fetotefal kanama 4- Umbilical kord yırtığı - Postnatal kanamalar 1-Gastrointestinal sistem - İntestinal kanama - İnek sütü hipersensitivitesi - Anatomik barsak lezyonları ( hiatus hernisi, ülser,ileit, Meckel divertikülü,barsak duplikasyonu, herediter telenjiektazi, polip, kolit, hemoroid) ve barsak hastalıkları (alerjik gastroenteropati, intestinal lenfanjiektaziye bağlı eksudatif enteropati ) -İlaç kullanımı (aspirin, steroidler, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar) - İntestinal parazitler (çengelli kurtlar) - Henoch-Schönlein purpurası 2- Safra kesesi - Hemokolesistit - Kolelityazis 3- Akciğerler - Pulmoner hemosiderozis - Good-Pasture Sendromu - IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu 4- Burun kanamaları 5- Menstruel kanamalar 6- Kalpte miksoma, valvuler protez ve yamalar 7- Böbrekler - Hematüri - Nefrotik sendrom (üriner transferrin kaybı) 17

26 - Kronik intravasküler hemoliz IV. Azalmış absorbsiyon - Malabsorbsiyon sendromları (Çölyak hastalığı, kronik diyareler, kronik inflamatuvar barsak hastalıkları) - Gastrektomi sonrası Demir gereksinimi Tam zamanlı bebeklerin doğumda karaciğer ve retiküloendotelyal sistem hücrelerinde yer alan demir depoları ve yüksek hemoglobin konsantrasyonları mevcuttur. Tam zamanlı bebeğin total vücut demiri 75 mg/kg kadardır. Gelişme sürecinde ilk aylarda bu yüksek hemoglobin konsantrasyonu düşerken yıkılan hemoglobinden açığa çıkan demir fizyolojik ihtiyaçlar için kullanılır. Demirin yeniden dağılımı yoluyla dördüncü aya kadar total vücut demiri miktarı korunur. Bu aydan sonra depolar azalır ve diyetle demir alımı önem kazanır. 40 Demir eksikliğine bağlı aneminin dördüncü aydan önce görülmesi alışılmış değildir. Dördüncü aydan sonra büyüme hızının artışıyla birlikte demir ihtiyacı artar. Bir yaşındaki süt çocuğu ihtiyacı olan demirin % 70 kadarını yıkılan eritrosit ve hemoglobinden açığa çıkan demirden, % 30 kadarını ise diyetten sağlar. 27 Anne sütü ve inek sütünün her ikisinde de litrede mg kadar demir bulunmakla birlikte, içerdikleri demirin biyoyararlılığı arasında önemli ölçüde fark vardır. Anne sütündeki demir % 50 oranında emilirken, inek sütünün içerdiği demir barsaktan % 10 oranında absorbe olur. Bir litrede oniki mg demir içeren mamalarda ise bu oran % 4 kadardır. 11 Anne sütü demirinin biyoyararlanım oranının böylesine yüksek olmasının nedeni açıklanamamış olmakla birlikte, içerdiği yüksek oranda laktoferrinin demir emilimini arttırdığı bilinmektedir. İnek sütünün yüksek oranlarda kalsiyum, fosfor ve protein içeriğinin yanında sahip olduğu düşük askorbik asit konsantrasyonu inek sütü demirinin emiliminin azlığından sorumlu tutulmaktadır. 3 Bu bilgiler ışığında süt çocuğunu demir eksikliğinden koruma konusunda diyetle ilgili başlıca öneriler şöyle özetlenmektedir. 41 Mümkünse ilk 6 ay anne sütü ile beslenme sağlanmalı, 6 aydan sonra da anne sütü ile beslenmeye devam eden bebeklere 1 mg/kg/gün ek demir verilmelidir. Anne sütü almayan bebekler ilk 12 ay demirle güçlendirilmiş mamalar ile beslenmelidir. Ek gıdalara geçildiğinde demirden zengin tahıllar diyete eklenmelidir. 18