Endometriozis Etiyopatogenezi

Transkript

1 DERLEME Endometriozis Etiyopatogenezi Dr. Erkut ATTAR a a Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Erkut ATTAR İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, İstanbul, TÜRKİYE attar@ttmail.com, ÖZET Ös tro jen ba ğım lı bir has ta lık olan en do met ri o zis te ste ro id bi o sen te zi nin ge ne tik ve mo le kü - ler özel lik le ri nin ta nım lan ma sı has ta lı ğın eti yo pa to gen zi nin an la şıl ma sın da ye ni bir ba kış açı sı oluş - tur muş tur. Bu özel lik le rin ta nım lan ma sı has ta lı ğın te da vi si açı sın dan da GnRH ana log la rı nın te da vi de kul la nı lı şın dan bu ya na ge çen yak la şık on yıl dan son ra çe şit li ye ni lik ler sun muş tur. Eti - yo pa to ge nez gü nü mü de ki bil gi ler ışı ğın da tek bir ku ram dan zi ya de bir ne den ler bü tü nü ola rak ele alın ma lı ve ko ru yu cu den ge nin (ho me os taz) her ol gu da fark lı bir ne den ve ya ne den ler ta ra fın dan bo zul ma sıy la en do met ri o zis ge li şe bi le ce ği dü şün ce si ile ha re ket edil me li dir. Bu açık la ma ya gö re, her han gi bir ol gu da hor mo nal fak tör ve ya çev re sel fak tör, di ğe rin de ge ne tik ve ya im mu no lo jik fak - tör ler ve ya bun la rın et ki le şim le ri so nu cun da ters akım la ge len en do met ri um hüc re le ri nin ek to pik ola rak üre me po tan si ye li bu lun dur du ğu nu ve ya ka zan dı ğı nı söy le ye bi li riz. En do met ri o zi sin fark lı tip le ri nin fark lı ne den ler den kay nak la na bi le ce ği ay rı ca göz önün de bu lun du rul ma lı dır. En do met - ri o zis ta nı sı nın ko lay laş ma sı, has ta lı ğın fark lı tip le ri nin mo le kü ler özel lik le ri nin be lir len me si, tü - mör bi yo lo ji si ve çev re sel fak tör ler le olan iliş ki si nin net leş me si ve özel lik le ge ne tik yat kın lık la bu ne den ler ara sın da bağ lan tı lar ku rul ma sı eti yo pa to ge ne zin da ha net an la şıl ma sı nı sağ la ya cak tır. Bu ge liş me ler gü nü müz de ol du ğu gi bi en do met ri o zis te da vi sin de ve özel lik le pro fi lak si sin de ye ni te - da vi se çe nek le ri nin oluş ma sı na ne den ola cak tır. Gü nü müz de en do met ri o zis kli nik an lam da has ta - la rın te da vi ler den gö re ce ği ya ra rın en üst dü ze ye ula şa bil me si için ar tık pel vik ağ rı kap sa mın da ele alın ma lı dır. Anah tar Ke li me ler: Endometriyoz; genetik; çevresel sorunlara maruziyet; östrojenler; aromataz; over tümörleri ABS TRACT Definition of genetical and molecular characteristics of steroid biosynthesis gave us a new perspective to understand the etiopathogenesis of endometriosis, that is an estrogen dependent inflammatory disorder. Explanations of these mechanisms also enable us to discover new treatment modalities since the use of GnRH analogues in the treatment of endometriosis for the last ten years. Under the influence of current research and findings, etiopathognesis of endometriosis can be explained as a combination of different causes rather then by a single theory. Possibly, the cells that arrived to the peritoneal cavity by retrograde menstruation previously have potential to implant and grow. According to this approach in etiopathogenesis, the disease can develop because of a certain cause in every other case and homeostasis of the body can be changed to the disease state. While explaining the etiopathogenesis of the disease, we should also keep in our mind that the disease has three different forms. Finding of noninvasive methods for the diagnosis of endometriosis, defining the molecular mechanisms of different forms of the disease and better understanding the relationship of endometriosis with the tumor biology and environmental factors, and especially finding the connection of genetic susceptibility with these causes will give us a better vision to understand the pathogenesis of disease. As a result, we will also have new treatment methods to cure and perhaps to prevent the disease. Currently, a multidisciplinary clinical approach is necessary for the for the sake of the patients with endometriosis. Key Words: Endometriosis; genetics; environmental exposure; estrogens; aromatase; ovarian neoplasms Copyright 2010 by Türkiye Klinikleri :1-6 1

2 Erkut ATTAR n do met ri o zis üre me dö ne min de ki ka dın la rın yakla şık % 7-10 un da gö rü len bir has ta lık tır. 1-4 Has talık ilk de fa 1921 yı lın da Samp son ta ra fın dan ta rif edil miş tir. Has ta lı ğın ta ri fiy le bir lik te Samp son, has ta lı - ğın eti yo pa to gen zin de adet ka nı nın ters akı mı (ret rog - rad mesn tru as yon) ku ra mı nı öne sür müş tür. Bu ku ra mı des tek le yen bir bul gu ola rak adet ka nı nın akı şı nı en gel - le yen du rum lar da en do met ri o zis gö rül me sık lı ğı art makta dır. Adet ka nı nın ters akı mı, adet gö ren ka dın la rın yak la şık %70 in de gö rül mek te dir an cak has ta lı ğın ne den sa de ce bu ka dın la rın gö re li ola rak kü çük bir kıs mın da gö rül dü ğü ko nu sun da bir açık la ma ya pı la ma mış tır. Adet ka nı nın ters akım ku ra mı gü nü müz de pe ri to na sı nır lı en do met ri o zi sin ve en do met ri o ma la rın eti yo pa to gen zin açık lan ma sın da önem li bir rol oy na mak ta dır. Has ta lı ğın eti yo pa to ge ne zi ko nu sun da Samp son un ku ra mı dı şın da in si tu ge liş me, len fa tik da ğı lı m ve in dük si yon ku ra - mı gi bi baş ka ku ram lar da öne sü rül müş tür. Bu ku ram - la rın hiç bi ri has ta lı ğın ne de ni ni açık la ya bil mek için ye ter li ola ma mış tır. Gü nü mü ze ka dar ya pı lan araş tır ma - lar da has ta lı ğın eti yo pa to ge ne zi ko nu sun da he nüz yeter li bir ve ri el de ede bil me mi zi sağ la ya ma mış tır. Has ta lı ğın üç fark lı bi çi mi ola rak kar şı mı za çı kan en do - met ri o ma la rın, pe ri to ne al ve yü zey sel en do met ri o zi sin ay rı kli nik ve mo le kü ler özel lik ler gös ter di ği dik ka te alın dı ğın da bu fark lı bi çim le rin fark lı ne den ler den kaynak lan dı ğı dü şü nü le bi lir. Or tak bir özel lik ola rak, en do - met ri o zis ös tro jen ba ğım lı bir has ta lık tır ve ek to pik ola rak yer le şen en do met ri o tik hüc re ler ös tro jen hor mo - nu na ya nıt ve rir ler. Dü zen li adet ka na ma la rı ile bir lik te bu hüc re ler de dön gü sel de ği şik lik ler ol mak ta dır. So nuç ola rak, bu gü ne ka dar ya pı lan yo ğun araş tır ma lar ve son za man lar da ki bil gi bi ri ki mi has ta lı ğın eti yo pa to ge ne zi - nin tek bir ku ram dan zi ya de bir ne den ler bü tü nü ola rak ele alın ma sı ge rek ti ği ko nu sun da bi zi yön len dir mek te - dir. Bu gün cel bil gi le rin ışı ğın da has ta lı ğın ne den le ri ni ge nel ola rak şu şekil de sı ra la ya bi li riz: a. Hor mo nal Faktör ler, b. Ge ne tik Fak tör ler, c. Çev re sel Fak tör ler, d. Bağı şık lık sis te mi ne ait so run lar, e. Kan ser Bi yo lo ji si. Eti yo pa to ge nez bu ne den le rin bir bü tü nü ola rak bel ki de her ol gu da fark lı bi çim de de ğer len di ri le bi lir. Bu neden ler de ği şik za man lar da de ği şik oran lar da has ta lı ğın ge liş me si ne kat kı da bu lu na bi lir ler. Has ta lı ğın ge liş me si bir an lam da or ga niz ma da ki ho me os ta zın bo zul ma sı anla mı na gel mek te dir. ENDOMETRİOZİS ETİYOPATOGENEZİ ne zi ne ba kıl dı ğın da, en do met ri o zis ol gu la rın da en do - met ri al ve ya en do me ti ro tik do ku da mo le kü ler dü zen - siz lik ler mey da na gel mek te dir. Hor mo nal ne den ler le il gi li ola rak, ste ro id üre ti min den so rum lu gen le ri dü zenle yen trans krip si yon fak tör le ri nin ifa de sin de ki ve/ve ya DNA ya bağ lan ma ak ti vi te sin de ki de ği şik lik ler eti yo pa - to ge nez ve te da vi açı sın dan en çar pı cı olan la rı dır. Bi yo - lo jik ola rak ak tif ös tro jen yu mur ta lık lar da pa rak rin yol la et ki le şen iki hüc re nin or tak ça lış ma sı ile ko les te rol den üre til mek te dir. Ste ro id sen te zin de StAR ve aro ma taz enzim le ri çok önem li bir yer tut mak ta dır (Şekil 1). Sen te - zin hı zı nı be lir le yen iki aşa ma dan il ki ste ro i do ge nic acu te res pon se pro te in (StAR) ta ra fın dan ko les te ro lün mi to kon dri içe ri si ne alın ma sı dır. İkin ci aşa ma ise andros ten di o nun aro ma ti ze edi le rek ös tro na dö nüş tü rül - me si dir. En do met ri o tik do ku lar da bu lu nan bu en zim ler ye rel ola rak ken di li ğin den ös tro jen sen tez len me si ni sağlar. 5,6 Ste ro id bi o sen te zin de ki bu özel lik ler ve eti yo pa to - ge nez de hor mo nal fak tör le rin ro lü nün da ha da ay dın la tıl ma sı aro ma taz in hi bi tör le ri nin en do met ri o zis te da vi sin de kul la nı mı gün de me ge tir miş tir. 7 ENDOMETRİOTİK DOKULARDA AROMATAZ AKTİVİTESİ VE ÖSTROJEN SENTEZİ Hor mo nal ne den ler, ba ğı şık lık sis te mi ve ya kan ser bi yolo ji si gi bi de ği şik pen ce re ler den has ta lı ğın eti yo pa to ge - ŞEKİL 1: Steroidogenez sentezinde iki önemli basamak: İlk basamak steroidogenic acute response protein (StAR); kolesterolün mitokondri içerisine girişini sağlar. P450Arom (Aromataz); Steroid sentezinde son basamak androjenlerin östrojene dönüşümünü sağlar. 2

3 ENDOMETRİOZİS ETİYOPATOGENEZİ Erkut ATTAR na rak ken di ös tro je ni ni ya pa bil me ye te ne ği ne sa hip tir (Şekil 4). Bu bul gu lar en do met ri o zis eti yo pa to ge ne zi ve te da vi si ko nu sun da ye ni bir ba kış açı sı oluş tur muş tur. 23 TÜMÖR BİYOLOJİSİ ÇEVRESEL VE GENETİK FAKTÖRLER ŞEKİL 2: Normal endometrium, endometriozisli hastaya ait endometrium ve endometriotik doku moleküler özellikleri: Farklı dokularda Transkripsiyon Faktörleri (COUP-TF, SF-1, WT1), COX2 StAR ve Aromataz varlığı, E2 ve PG2 sentezi. En do met ri o zis has ta la rı nın en do me ti ru mun da ve en do met ri o tik odak lar da stro mal hüc re ler de StAR ve aro ma taz ak ti vi te si, pro te in ve mrna se vi ye le rin de artış lar gö rül mek te dir. 6,8-11 Nor mal en do met ri um da ise StAR ve aro ma taz en zim le ri ne rast lan maz (Şekil 2). Adet ka nı nın ters akı mı ile pe ri ton bo şu ğu na ula şa rak imp - lan te olan en do met ri o tik hüc re ler de aro ma taz sen te zi 400 kat ar ta bil mek te dir. 9,10 Ben zer şekil de (Pros tog lan din E 2 ) PGE 2 sen te zin de önem li rol oy na yan Cyclo oxy ge na - se-2 en zim (COX-2) üre ti mi en do met ri o zis li has ta lar da hem öto pik hem de ek to pik do ku lar da ar tış gös ter mek - te dir. 12,13 PGE 2 en do met ri o zis te ös tro jen bi yo sen te zin de ste ro id sen te zin den so rum lu gen le ri uyar mak yo luy la çok önem li bir rol oy na mak ta dır. 6,10,11,14,15 Bu gen ler arasın da özel lik le StAR ve aro ma ta zın en güç lü uya ra nı dır. COX-2 ara şi do nik asi din (AA) Pros tog lan din G 2 (PGG 2 ) ye dö nüş me sin den so rum lu dur; PGG 2 da ha son - ra PGE 2 ye dö nüş mek te dir (Şekil 3). IL-1β ve PGE 2 pozi tif ge ri bil di rim et ki siy le en do met ri o tik ve en do met ri al stro ma hüc re le rin de COX-2 üre ti mi ni uyar mak ta dır [16-18]. VEGF ve E 2 ise ute rus en do tel hüc re le rin de COX-2 sen te zi ni dü şü rür. 12,19,20 En do met ri o tik hüc re ler de PGE 2 ba ğım lı StAR ve aro ma taz gen ifa de si PGE 2 re sep tör alt gru bun dan sa de ce EP 2 re sep tö rü üze rin den ol mak ta dır. 21 EP 2 re sep tö rü nün uya rıl ma sı hüc re için de camp nin hı - za yük sel me si ne ne den olur. 10,22 Do la yı sıy la bu hüc re - ler de camp ana log la rı da StAR ve aro ma taz ak ti vi te si nin, pro te in ve mrna sen te zi nin hız la ar tı şı - na ne den ol mak ta dır. 10 Nor mal en do met ri um da ise EP 2 re sep tör var lı ğı na rağ men bu olay lar göz len mez. Öto pik en do met ri um da PGE 2 ba ğım lı ste ro id sen te zi camp altın da ki in hi bi tör me ka niz ma lar ta ra fın dan sus tu ru lur. So nuç ola rak, ute rus boş lu ğu dı şın da ki her en do met ri o - tik hüc re abe ran ola rak bu lun dur du ğu en zim le ri kul la - Ma lign bir has ta lık ol ma ma sı na rağ men en do met ri o zis ma lign has ta lık la rın ba zı özel lik le ri ne sa hip tir. 24,25 Endo met ri o zis ile kan ser ara sın da ki iliş ki sa de ce kli nik olmak la kal ma yıp bu alan da ki araş tır ma lar en do met ri o zis eti yo pa to ge ne zi ne de ışık tut mak ta dır. En do met ri o zis li has ta lar da pe vis te ma lign tü mör ris ki art mak ta dır. 26,27 En do met ri o id, ber rak hüc re li kan ser ler ve over kan se ri - ne en do met ri o zis li has ta lar da da ha sık rast lan mak ta - dır. 28,29 An gi o ge ne zis özel li ği de en do met ri o zis ile kan ser ara sın da ki iliş ki ye ör nek oluş tur mak ta dır. 30 Mat riks me- ŞEKİL 3: COX-2 endometrik hücrelerde araşidonik asidin (AA) Prostoglandin G2 (PGG2) ye dönüşmesinden sorumludur. ŞEKİL 4: Endometriotik hücrelerde asteroid sentezi, bölünme ve inflamasyon: Endometriotik hücreler kendi östrojenini salgılama özelliğine sahiptir. 3

4 Erkut ATTAR ta lop ro te i naz la rı (MMP) ola rak ad lan dı rı lan bir grup pro te in de tü mör bas kı la yı cı gen ler ve pro to on ko jen ler ta ra fın dan dü zen len mek te olup en do met ri o tik do ku nun imp lan tas yo nun da önem li rol oy na mak ta dır. 31 Çe şit li kan ser tip le rin de gö rü len ge ne tik de ği şik lik le re en do - met ri o zis li has ta lar da da rast lan mak ta dır En do met - ri o zi sin ge ne tik te mel le ri ko nu sun da gi de rek ar tan bir bil gi bi ri ki mi ne sa hip ol mak ta yız. Di ğer ta raf tan, ge ne tik du yar lı lı ğın en do met ri o zi se yol aç tı ğı ko nu sun da eli miz de kli nik ve de ney sel ve ri ler bu lun mak ta dır. Kli nik ve ri ler, ol gu su num la rı, bi rin ci de re ce de ak ra ba lık ve ikiz ça lış ma la rı na ait so nuç lar dır. Ai le sel yat kın lık ile il gi li ya pı lan ça lış ma lar en do met ri - o zi sin ge ne tik ile iliş ki si ko nu sun da bir te mel oluş tur - muş tur. 35,36 Mo no zi go tik ikiz ler de de en do met ri o zis açı sın dan bir lik te lik gö ze çarp mak ta dır. 37 Yaş ve ağrı başlangıcı açısından kız kardeşler arasında belirgin bir benzerlik göze çarpmaktadır. 38 En do met ri o zis le il gi li çeşit li gen le rin po li mor fik özel lik le ri ve yat kın lık ara sın - da ki iliş ki yi açık la ya bil mek ama cıy la ça lış ma lar ya pıl mış tır Her şeye rağ men, gü nü mü ze ka dar ya pı - lan bu ça lış ma lar en do met ri o zis ta nı sın da cer ra hi gi ri şi - min zo run lu ol ma sı açı sın dan ger çek po pu las yo nu yan sı ta ma yan ça lış ma lar dır. Çev re sel fak tör ler ba ğı şık lık sis te min de, hor mo nal sis tem de ya rat tı ğı de ği şik lik ler le ve ya epi ge ne tik fak tör - ler üze rin den has ta lı ğın ge liş me si için bir ze min ha zır - la ya bil mek te dir. Çev re sel fak tör ler ara sın da gü nü müz de has ta lık la iliş ki si en çok bi li nen tok sin 2,3,7,8-tet ra ben - zo-p-di o xin (Di o xin) ol muş tur. 42,43 Di ok sin ste ro id sen te - zi üze rin de güç lü bir et ki gös ter mek le be ra ber, ba ğı şık lık sis te mi ne ait mo le kü ler de ği şik lik le re de yol aça bil mek - te dir. Di o xin ste ro id sen te zi ne ait önem li trans krip si yon fak tör le ri ni de uyar mak ta dır. Di ğer ta raf tan, Di o xin ve - ya ben ze ri çev re sel uya ran lar dan arı nıl ma sın dan so rum - lu gen ler de va ro lan so run lar ve ya olu şa bi le cek mu tas yon lar has ta lı ğa bir yat kın lık sağ la ya bi lir. 44 AROMATAZ GEN AKTİVİTESİ İnsan da aro ma taz gen trans krip si yo nu de ği şik do ku lar da en az on fark lı pro mo tor ta ra fın dan sağ lan mak ta dır En do met ri o tik do ku lar da ve yu mur ta lık lar da aro ma taz mrna gen ifa de sin den PGE 2 /camp ba ğım lı prok si mal pro mo tor II so rum lu dur 9,10,14 (Şekil 5). En do met ri o tik doku lar da ve ya en do met ri o zis li has ta la rın öto pik en do - met ri um la rın da bu pro mo to ra ait trans krip si yon fak tör le rin de de dü zen siz lik ler gö rü le bil mek te dir. Bu na ilk ve ri le bi le cek ör nek, te mel trans krip si yon uya ran la - ENDOMETRİOZİS ETİYOPATOGENEZİ ŞEKİL 5: CYP-19 geni ve farklı dokularda aromataz gen ifadesi. rın dan ste ro i do ge nik fak tör-1 (SF-1) ın en do met ri o tik do ku lar da bek len me dik şekil de var lı ğı dır. 48 En do met ri - o tik do ku lar da p300/cbp (CREB-bin ding pro te in) ak ti - va tö rü ola rak ça lış mak ta dır. Nor mal öto pik en do met ri um da ise PGE 2 ve ya camp bağ lan tı lı pro mo - tor II ak ti vi te si ni in hi be eden chic ken oval bu min upstre am trans crip ti on fac tor (CO UP-TF), Do sa ge-sen si ti ve sex re ver sal, ad re nal hypop la si a cri ti cal re gi on, on chromo so me X, ge ne 1 (DAX-1) ve Wilms Tu mor-1 (WT-1) gi bi çe şit li trans krip si yo nel in hi bi tör ler bu lun mak ta dır. 49 CO UP-TF hem nor mal en do met ri um da hem de en do - met ri o tik do ku lar da da bu lun ma sı na rağ men SF-1 sa de ce en do met ri o tik do ku lar da bu lun mak ta dır. Trans krip si - yo nel sis te min bir par ça sı ola rak CO UP-TF nor mal endo met ri um da SF-1 et ki si ni ora ta dan kal dır ma ya ça lış mak ta dır. En do met ri o tik do ku lar da ise SF-1 bu konu da üs tün lük sağ la mak ta ve CO UP-TF in et ki sin den kur tul mak ta dır. 14 Nor mal en do met ri um da aro ma taz inhi bis yo nu için baş ka et kin me ka nizm lar da bu lu nur. C/EP Bα ve C/EB Pβ den ge si bu me ka nizm lar dan bir tane si dir. 50 Aro ma taz ve StAR gen le ri ne ait pro mo tor la rı dü zen le yen ele man lar bir bir le ri ne ben zer lik gös ter mek - te dir SF-1, C/EBPs and CREB her iki gen de de PGE 2 bağım lı dü zen le yi ci ler dir Bu pro mo tor lar in hi bi tör trans kri si yon fak tör le ri nin (CO UP-TF, WT-1) et ki siy le ses siz ka lır. En do met ri o tik do ku lar da sal gı la nan PGE 2 ise StAR, si de cha in cle a va ge (P450scc), 3β-hydrok sis te - ro id dehy dro ge naz (HSD) type II, 17-hydrok si laz/17-20-lya se (P450c17) ve aro ma taz (P450arom) gen le ri ni uyar mak ta dır. Ter si ne, nor mal en do met ri um da son basa mak ta ös tro nu ös tra di o le dö nüş tü ren 17β-HSD-1 olma sı na rağ men StAR ve aro ma taz ol ma dı ğı için ös tra di ol sen te zi ger çek leş mez. 4

5 ENDOMETRİOZİS ETİYOPATOGENEZİ Erkut ATTAR KAYNAKLAR 1. Ho us ton DE, Nol ler KL, Mel ton LJ 3rd, Selwyn BJ.The epi de mi o logy of pel vic en do met ri o sis. Clin Obs tet Gyne col 1988;31(4): Cra mer DW, Miss mer SA. The epi de mi o logy of en do met ri o sis. Ann N Y Acad Sci 2002; 955: Sensky TE, Li u DT. En do met ri o sis: as so ci a ti - ons with me norr ha gi a, in fer ti lity and oral contra cep ti ves. Int J Gyna e col Obs tet 1980;17(6): Es ke na zi B, War ner ML. Epi de mi o logy of endo met ri o sis. Obs tet Gyne col Clin North Am 1997;24(2): Bu lun SE, Yang S, Fang Z, Gu ra tes B, Ta mu - ra M, Zho u J, et al. Ro le of aro ma ta se in endo met ri al di se a se. J Ste ro id Bi oc hem Mol Bi ol 2001;79(1-5): Tsa i SJ, Wu MH, Lin CC, Sun HS, Chen HM. Re gu la ti on of ste ro i do ge nic acu te re gu la tory pro te in ex pres si on and pro ges te ro ne pro duc - ti on in en do met ri o tic stro mal cells. J Clin Endoc ri nol Me tab 2001;86(12): At tar E, Bu lun SE. Aro ma ta se in hi bi tors: the next ge ne ra ti on of the ra pe u tics for en do met ri - o sis? Fer til Ste ril 2006;85(5): Gu ra tes B, Se bas ti an S, Yang S, Zho u J, Ta - mu ra M, Fang Z, et al. WT1 and DAX-1 in hi bit aro ma ta se P450 ex pres si on in hu man en do - met ri al and en do met ri o tic stro mal cells. J Clin En doc ri nol Me tab 2002;87: Nob le LS, Simp son ER, Johns A, Bu lun SE. Aro ma ta se ex pres si on in en do met ri o sis. J Clin En doc ri nol Me tab 1996;81(1): Nob le LS, Ta ka ya ma K, Ze i to un KM, Put man JM, Johns DA, Hins hel wo od MM, et al. Pros - tag lan din E2 sti mu la tes aro ma ta se ex pres si on in en do met ri o sis-de ri ved stro mal cells. J Clin En doc ri nol Me tab 1997;82: Sun HS, Hsi a o KY, Hsu CC, Wu MH, Tsa i SJ. Tran sac ti va ti on of ste ro i do ge nic acu te re gu la - tory pro te in in hu man en do met ri o tic stro mal - cells is me di a ted by the pros tag lan din EP2 re cep tor. En doc ri no logy, : p Wu, M., et al., Dis tinct Re gu la ti on of Cyclo - oxy ge na se-2 by In ter le u kin-1{be ta} in Nor mal and En do met ri o tic Stro mal Cells. J Clin Endoc ri nol Me tab, 2004;144(9): Ota H, Iga ras hi S, Sa sa ki M, Ta na ka T. Dis tribu ti on of cyclo oxy ge na se-2 in eu to pic and ecto pic en do met ri um in en do met ri o sis and ade nom yo sis. Hum Rep rod 2001;16(3): Ze i to un K, Ta ka ya ma K, Mic ha el MD, Bu lun SE. Sti mu la ti on of aro ma ta se P450 pro mo ter (II) ac ti vity in en do met ri o sis and its in hi bi ti on in en do met ri um are re gu la ted by com pe ti ti ve bin - ding of ste ro i do ge nic fac tor-1 and chic ken oval bu min ups tre am pro mo ter trans crip ti on fac tor to the sa me cis-ac ting ele ment. Mol Endoc ri nol 1999;13(2): At tar E, To ku na ga H, Imir G, Yil maz MB, Redwi ne D, Put man M, et al. Pros tag lan din E2 vi - a ste ro i do ge nic fac tor-1 co or di na tely re gu la tes trans crip ti on of ste ro i do ge nic ge nes ne ces - sary for es tro gen synthe sis in en do met ri o sis. J Clin En doc ri nol Me tab 2009;94(2): Ta mu ra M, Se bas ti an S, Gu ra tes B, Yang S, Fang Z, Bu lun SE. Vas cu lar en dot he li al growth fac tor up re gu la tes cyclo oxy ge na se-2 ex pres si on in hu man en dot he li al cells. J Clin En doc ri nol Me tab 2002;87(7): TTa mu ra M, Se bas ti an S, Yang S, Gu ra tes B, Fang Z, Bu lun SE. In ter le u kin-1be ta ele va tes cyclo oxy ge na se-2 pro te in le vel and enz yme ac ti vity vi a in cre a sing its mrna sta bi lity in hu - man en do met ri al stro mal cells: an ef fect me dia ted by ex tra cel lu larly re gu la ted ki na se 1 and 2. J Clin En cri nol Me tab 2002;87(7): Ta mu ra M, Se bas ti an S, Yang S, Gu ra tes B, Fer rer K, Sa sa no H, et al. Up-re gu la ti on of cyclo oxy ge na se-2 ex pres si on and pros tag lan din synthe sis in en do met ri al stro mal cells by malig nant en do met ri al epit he li al cells: a pa rac - ri ne mec ha nism me di a ted by PGE2 and nuc le ar fac tor-kb. J Bi ol Chem 2002;277(29) : Ta mu ra M, Deb S, Se bas ti an S, Oka mu ra K, Bu lun SE. Es tro gen up-re gu la tes cyclo oxy ge - na se-2 vi a es tro gen re cep tor in hu man ute ri ne mic ro vas cu lar en dot he li al cells. Fer til Ste ril 2004;81: Ta mu ra M, Se bas ti an S, Yang S, Gu ra tes B, Fang Z, Oka mu ra K,et al. In duc ti on of cyclo - oxy ge na se-2 in hu man en do met ri al stro mal cells by ma lig nant en do met ri al epit he li al cells: evi den ce for the in vol ve ment of ex tra cel lu larly re gu la ted ki na ses and CCA AT/en han cer bin - ding pro te ins. J Mol En doc ri nol 2003;31: Ze i to un KM, Bu lun SE. Aro ma ta se: a key mo l- e cu le in the pat hoph ysi o logy of en do met ri o sis and a the ra pe u tic tar get. Fer til Ste ril 1999;72: Zha o Y, Agar wal VR, Men del son CR, Simpson ER. Es tro gen bi osyn the sis pro xi mal to a bre ast tu mor is sti mu la ted by PGE2 vi a cyclic AMP, le a ding to ac ti va ti on of pro mo ter II of the CYP19 (aro ma ta se) ge ne. En doc ri no logy 1996;137(12): Bu lun SE. En do met ri o sis. N Engl J Med 2009;360(3): Star zins ki-po witz A, Ga et je R, Ze it vo gel A, Kot zi an S, Han drow-metz mac her H, Herr - mann G, et al. Tra cing cel lu lar and mo le cu lar mec ha nisms in vol ved in en do met ri o sis. Hum Rep rod Up da te 1998;4(5): Banz C, Un get hu em U, Ku ban RJ, Di ed rich K, Leng yel E, Hor nung D. The mo le cu lar sig na - tu re of en do met ri o sis-as so ci a ted en do met ri o - id ova ri an can cer dif fers sig ni fi cantly from en do met ri o sis-in de pen dent en do met ri o id ova - ri an can cer. Fer til Ste ril 2010;94(4): Blu men feld Z. Hor mo nal sup pres si ve the rapy for en do met ri o sis may not im pro ve pa ti ent he - alth. Fer til Ste ril 2004;81(3): Van Gorp T, Amant F, Ne ven P, Ver go te I, Mo er man P. En do met ri o sis and the de ve lop - ment of ma lig nant tu mo urs of the pel vis. A revi ew of li te ra tu re. Best Pract Res Clin Obs tet Gyna e col 2004;18(2): Ver cel li ni P, Pa raz zi ni F, Bo lis G, Ca ri nel li S, Din del li M, Ven do la N, et al. En do met ri o sis and ova ri an can cer. Am J Obs tet Gyne col 1993;169(1): Me lin A, Lund holm C, Mal ki N, Swahn ML, Spa ren P, Berg qvist A. En do met ri o sis as a prog nos tic fac tor for can cer sur vi val. Int J Cancer 2010 Oct He aly DL, Ro gers PA, Hi i L, Wing fi eld M. Angi o ge ne sis: a new the ory for en do met ri o sis. Hum Rep rod Up da te 1998;4(5): Ko ko ri ne I, Ni sol le M, Don nez J, Eeck ho ut Y, Co ur toy PJ, Mar ba ix E. Ex pres si on of in ters ti - ti al col la ge na se (mat rix me tal lop ro te i na se-1) is re la ted to the ac ti vity of hu man en do met ri - o tic le si ons. Fer til Ste ril 1997;68(2): Horn ste in MD, Tho mas PP, So ber AJ, Wyshak G, Al bright NL, Frisch RE. As so ci a ti - on bet we en en do met ri o sis, dysplas tic na e vi and his tory of me la no ma in wo men of rep ro - duc ti ve age. Hum Rep rod 1997;12(1): Wyshak G, Frisch RE. Red ha ir co lor, me la - no ma, and en do met ri o sis: sug ges ti ve as so ci - a ti ons. Int J Der ma tol 2000;39(10): Vla hos NF, Ka lam po kas T, Fo ti o u S. En do - met ri o sis and ova ri an can cer: a re vi ew. Gyne - col En doc ri nol 2010;26(3): Ken nedy S, Mar don H, Bar low D. Fa mi li al endo met ri o sis. J As sist Rep rod Ge net 1995;12(1): Ken nedy S, Had fi eld R, Mar don H, Bar low D. Age of on set of pa in symptoms in non-twin sisters con cor dant for en do met ri o sis. Hum Rep - rod 1996;11(2): Mo en MH. En do met ri o sis in mo nozy go tic twins. Ac ta Obs tet Gyne col Scand 1994;73(1):

6 Erkut ATTAR 38. Had fi eld RM, Mar don HJ, Bar low DH, Ken - nedy SH. En do met ri o sis in mo nozy go tic twins. Fer til Ste ril 1997;68(5): At tar R, Agac han B, Ku cuk hu se yin O, Top tas B, At tar E, Is bir T. As so ci a ti on of in ter le u kin 1be ta ge ne (+3953) poly morp hism and se ve - rity of en do met ri o sis in Tur kish wo men. Mol Bi ol Rep 2010;37(1): At tar R, Agac han B, Ku ran SB, Top tas B, Eral tan IY, At tar E, et al. Ge ne tic va ri ants of vascu lar en dot he li al growth fac tor and risk for the de ve lop ment of en do met ri o sis. In Vi vo 2010;24(3): At tar R, Ca ci na C, So zen S, At tar E, Agac han B. DNA re pa ir ge nes in en do met ri o sis. Ge net Mol Res 2010;9(2): Sim sa P, Mi hal yi A, Scho e ters G, Kop pen G, Kya ma CM, Den Hond EM, et al. In cre a sed ex po su re to di o xin-li ke com po unds is as so ci - a ted with en do met ri o sis in a ca se-con trol study in wo men. Rep rod Bi o med On li ne 2010;20(5): Bru ner-tran KL, Os te en KG. Di o xin-li ke PCBs and en do met ri o sis. Syst Bi ol Rep rod Med 2010;56(2): Had fi eld RM, Ma nek S, We eks DE, Mar don HJ, Bar low DH, Ken nedy SH; OXE GE NE Colla bo ra ti ve Gro up. Lin ka ge and as so ci a ti on stu - di es of the re la ti ons hip bet we en en do met ri o sis and ge nes en co ding the de to xi fi ca ti on enz - ymes GSTM1, GSTT1 and CYP1A1. Mol Hum Rep rod 2001;7(11): Se bas ti an S, Bu lun SE. A highly comp lex orga ni za ti on of the re gu latry re gi on of the hu - man CYP19 (aro ma ta se) ge ne re ve a led by the hu man ge no me pro ject. J Clin En doc ri nol Me tab 2001;86: Se bas ti an S, Ta ka ya ma K, Sho zu M, Bu lun SE. Clo ning and cha rac te ri za ti on of a no vel en dot he li al pro mo ter of the hu man CYP19 (aro ma ta se P450) ge ne that is up-re gu la ted in bre ast can cer tis su e. Mol En doc ri nol 2002;16: At tar E, Bu lun SE. Aro ma ta se and ot her ste ro - i do ge nic ge nes in en do met ri o sis: trans la ti o nal as pects. Hum Rep rod Up da te 2006;12(1): Bu lun SE, Ut su no mi ya H, Lin Z, Yin P, Cheng YH, Pa vo ne ME, et al. Ste ro i do ge nic fac tor-1 and en do met ri o sis. Mol Cell En doc ri nol 2009; 300(1-2): Gu ra tes B, Ams ter dam A, Ta mu ra M, Yang S, Zho u J, Fang Z, et al. WT1 and DAX-1 re gu - la te SF-1-me di a ted hu man P450arom ge ne ex pres si on in go na dal cells. Mol Cell En doc ri - nol 2003;208: Yang S, Fang Z, Ta kas hi S, Hi ro no bu S, Ji anfeng Z, Gu ra tes B, et al. Re gu la ti o nof aro ma - ta se P450 ex pres si on in en do met ri o tic and ENDOMETRİOZİS ETİYOPATOGENEZİ en do met ri al stro mal cells by CCAT/en han cer bin ding pro te ins: dec re a sed C/EBP be ta in endo met ri o sis is as so ci a ted with ove rex pres si on of aro ma ta se. J. Clin En doc ri nol Me tab 2002;87: Man na PR, Dyson MT, Eu bank DW, Clark BJ, Lal li E, Sas so ne-cor si P, et al. Re gu la ti on of ste ro i do ge ne sis and the ste ro i do ge nic acu te re gu la tory pro te in by a mem ber of the camp res pon se-ele ment bin ding pro te in fa mily. Mol En doc ri nol 2002;16: Man na PR, Eu bank DW, Lal li E, Sas so ne- Cor si P, Stoc co DM. Trans crip ti o nal re gu la ti on of the mo u se ste ro i do ge nic acu te re gu la tory pro te in ge ne by the camp res pon se-ele ment bin ding pro te in and ste ro i do ge nic fac tor 1. J Mol En doc ri nol 2003;30: Chris ten son L, Stra uss JI. Ste ro i do ge nic Acu - te RE gu la tory Pro te in- An Up da te on its Re - gu la ti on and Mec ha nism of Ac ti on. Arch Med Res 2001;32: Bu lun SE, Fang Z, Imir G, Gu ra tes B, Ta mu - ra M, Yil maz B, et al. Aro ma ta se and en do - met ri o sis. Se min Rep rod Med 2004;22(1): Ai la wa di RK, Jo ban put ra S, Ka ta ri a M, Gu ra - tes B, Bu lun SE. Tre at ment of en do met ri o sis and chro nic pel vic pa in with let ro zo le and no - ret hin dro ne ace ta te: a pi lot study. Fer til Ste ril 2004;81(2):

7 DERLEME Epidemiyoloji Dr. Gürkan UNCU a a Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bursa Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Gürkan UNCU Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, Bursa, TÜRKİYE guncu@uludag.edu.tr ÖZET Endometriozis günümüzde hâlâ nedeni anlaşılamamış önemli bir sorundur. Sadece yol açtığı sorunlar tedavi edilebilmektedir. Semptomları diğer hastalıklarınkilerle karıştığından geç tanı konulabilmektedir. Üstelik kesin tanı için minimal de olsa cerrahi gerekmektedir. Henüz tam standart hale getirilememiş skorlama sistemi de yararlı olmamaktadır. Bu nedenle gerçek sıklığı bilinmemektedir. Anah tar Ke li me ler: Endometriozis, laparoskopi, laporotomi, tanı, sıklık ABS TRACT Endometriosis is a big problem that its cause couldn t learned yet. Nowadays its only symptoms may cured. It is late diagnosed because its symptoms are confused with other diseases. In addition to, surgery (however minimal) is obligate for decision diagnosis. Scoring system is present but not effective because it didn t standardized yet. So, its truly incidence isn t considered. Key Words: Endometriosis, laparoscopy, laparotomoy, diagnosis, incidence :7-13 Copyright 2010 by Türkiye Klinikleri ü nü müz de en do met ri o zis, ne de ni bi lin me yen, sa de ce do ğur du ğu so run la rı te da vi ede bi le ce ği miz bir has ta lık ola rak kar şı laş tı ğı mız ve bi lin mez li ği ni de vam et ti ren çok önem li bir so run dur. En do met ri al gland ve stro ma sı nın ute rus dı şın da ol ma sı ola rak ta nım la nan bu has ta lı ğın ne de ni ha len açık lı ğa ka vuş - tu ru la ma mış tır. Hi po tez ler çok uzun yıl lar dan iti ba ren var dır ve ha len hi po tez olarak de vam et mek te dir. Ne de ni bi lin me yen, bu lu na ma yan bir has ta lık ol du ğu için risk grup la rı nın bi lin me si çok önem li dir. Gü nü müz de en do met ri o zis has ta lı ğı nın tanı sı nın ko nul ma sı için ge çen sü re, so run la rın or ta ya çı kı şın dan iti ba ren or ta la ma 5-6 se ne dir. Bu sü re nin böy le si ne uzun ol ma sı nın en önem li ne de ni semp tom la rın en do met ri o zi se öz gü ol ma yıp, ay nı semp tom la rın baş ka so run lar da da sık lık la ol ma - sı ve bu ne den le en do met ri o zi sin ak la geç gel me si dir. Bir baş ka önem li ne den de endo met ri o zis ta nı sı nın ko nul ma sın da ki ka rı şık lık ve zor luk tur. En do met ri o zis ta nı sı nın ko nul ma sın da en gü ve ni lir yön tem, alı nan odak lar da pa to lo jik in ce le me ile en do met ri al gland ve stro ma nın sap tan ma sı dır ve bu her za man ko lay ol ma - mak ta dır. Ta nı ko nul ma sı için mut la ka la pa ros ko pi ve ya la pa ro to mi ge rek mek te dir. La pa ros ko pi her ne ka dar mi ni mal in va ziv bir cer ra hi ol sa da, cer ra hi dir. Di ğer bir 7

8 Gürkan UNCU ko nu da la pa ros ko pi de ya da baş ka ne den ler le ya pı lan lapa ro to mi de kar şı la şı lan en do met ri o zi sin na sıl ta nım lan - dı ğı ve han gi kri ter ler le bu ta nı nın ko nul du ğu dur. Her ne ka dar gü nü müz de stan dar di ze edil me ye ça lı şı lan mo di fi ye bir skor la ma sis te mi var sa da bu skor la ma siste mi nin ay nı va ka da ki şi ler ara sın da cid di fark lı lık lar yarat tı ğı bi lin mek te dir, kul la nı la bi lir li ği tam ola rak ka nıt lan ma mış tır. Bü tün bu so run lar en do met ri o zi sin ger çek sık lı ğı nı öğ ren me mi zi de en gel le mek te dir. PREVALANS VE İNSİDANS En do met ri o zis pre va lans tah min le ri ta nı kon ma sı için kul la nı lan yön te me bağ lı dır. Tüp li gas yo nu ya pı lan kadın lar da sap ta nan en do met ri o zis oran la rı 2 ça lış ma da %2 ve %18 ola rak bil di ril miş tir. 1,2 İnfer ti li te ne de niy le başvu ran has ta lar ara sın da en do met ri o zis sık lı ğı %5 ve %50 ara sın da dır. 3,4 Pel vik ağ rı ne de niy le has ta ne ye baş vu ran has ta lar ara sın da en do met ri o zis sık lı ğı %5 ile %20 arasın da dır. 5-7 En do met ri o zis ris ki nin özel lik le yük sek oldu ğu bir grup şid det li dis me no re ile baş vu ran ado le san has ta gru bu dur ve bu grup ta sık lık %50 ci va rın da - dır. 8,9 Bu has ta gru bu nun de tay lı de ğer len di ril me si, has talı ğın er ken ta nı al ma sı ve bel ki prog res yo nu nun ön len - me si açı sın dan önem li dir. Ho us ton ve ark.nın, yaş gru bun da, yıl la rı ara sın da yap tık la rı in ce le - me de: yaş gru bun da en do met ri o zis in si dan sı 17/ ka dın yıl iken, yaş gru bun da bu oran 285/ ka dın yı lı na ulaş mak ta ve yaş gru bun - da 184/ ka dın yı lı na ge ri le mek te dir. 10 En do met - ri o zis ta nı sı sık lık la do ğur gan lık dö ne mi nin baş lan gı cı nı ta ki ben baş la yan ve er ken post me no poz dö ne me ka dar ge çen sü re için de kon mak ta dır. Bu bul gu lar en do met ri - o zi sin hor mo na ba ğım lı lı ğı nı de mog ra fik ola rak ta göster mek te dir. 4-7,10 RİSK FAKTÖRLERİ 1. Yaş 2. Sos yo e ko no mik du rum 3. Irk 4. Mens tru as yon özel lik le ri 5. Ge be lik hi ka ye si 6. Oral kon tra sep tif kul la nı mı 7. Ai le hi ka ye si 8. İntra u te rin et ken le re ma ruz kal ma 9. Si ga ra EPİDEMİYOLOJİ 10. Çev re sel fak tör ler, yi ye cek ve içe cek alış kan lık - la rı, ya şam şek li 11. Vü cut ağır lı ğı 12. İmmün sis tem has ta lık la rı ko mor bi di te si 13. Muh te lif 1. YAŞ Me narj ön ce si en do met ri o zis çok na dir gö rü lür, li te ra - tür de ol gu su num la rı şek lin de ya yın lar ol mak la bir lik te bi lin me si ge re ken, en do met ri o zis has ta lı ğı nın üre me çağı nın has ta lı ğı ol du ğu dur. Post me no po zal dö nem de de çok az gö rü lür en do met ri o zis va ka sı nın de ğer len - di ril di ği bir ça lış ma da in fer ti li te so ru nu ile la pa ros ko pi ya pı lan 660 has ta da or ta la ma yaş 31, kro nik pel vik ağ rı so ru nu ne de niy le araş tı rı lan 409 has ta da grup ta or ta la ma yaş 32, myom ne de niy le de ğer len di ri len 1880 has ta da or ta la ma yaş 42 ve 735 over kis ti va ka sın da da or ta la ma yaş 34 ola rak bil di ril miş tir SOS YO E KO NO MİK DU RUM Li te ra tür de en do met ri o zi sin sos yo e ko no mik dü ze yin yük sek ol du ğu has ta lar da gö rül dü ğü ne da ir ve ri ler olmak la bir lik te bu du rum çok tar tış ma lı dır. 12 Sos yo e ko - no mik dü zey de en do met ri o zis has ta lı ğı nın sık gö rül me si nin 2 ne de ni var dır. Bi rin ci si, en do met ri o zis has ta lı ğı nın ya kın ma la rı bu ke sim ta ra fın dan ön ce lik li ola rak de ğer len di ril mek te ve he ki me baş vu rul mak ta dır. En do met ri o zis has ta lı ğı nın semp tom la rı ha yat ka li te si - ni şid det le bo zan so run lar dır, bu semp tom la rın var lı ğın - da bir çok ka dın he ki me baş vu ra ma mak ta dır. İkin ci ne den ise en do met ri o zis ta nı sı ko nul ma sı için ya pıl ma - sı ge re ken la pa ros ko pi nin bir cer ra hi ol ma sı ve ma li ye - ti nin yük sek li ği dir. Bu ne den ler den do la yı en do met ri o zis sos yo e ko no mik dü ze yi yük sek olan lar da faz la gi bi gö rün mek le bir lik te bu ve ri ler doğ ru yu yansıt mı yor ola bi lir IRK Sos yo e ko no mik özel lik te ki tar tış ma bu ra da da de vam etmek te dir. Be yaz lar da en do met ri o zis da ha faz la sap tan - mak ta dır ama bu nun ger çe ği ne ka dar yan sıt tı ğı tar tış ma lı dır. As ya lı lar da da ha sık gö rül dü ğü nü bil di ren ya yın lar var dır (OR 8.6, 95% CI ). 13,14 4. MENS TRU AS YON ÖZEL LİK LE Rİ Mens trü el ka na ma hac mi ile en do met ri o zis ara sın da ya - kın iliş ki var dır. Dar row ta ra fın dan ya pı lan bir va ka kon - trol lü bir ça lış ma da yaş ara sın da ki en do met ri o zis has ta la rı nın özel lik le ri araş tı rıl mış ve ka na ma sü re si 6 8

9 EPİDEMİYOLOJİ gün den faz la (OR = 2.5, 95% CI = ), ka na ma sı şiddet li olan lar da (OR = 2.5, 95% CI = ), kramp tarzın da ka rın ağ rı sı olan lar da (OR = 2.5, 95% CI = ), şika yet le ri git tik çe ar tan lar da (OR = 6.6, 95% CI = ), ve tam pon kul la nan lar da (OR = 3.6, 95% CI = ) en do met ri o zis ris ki nin art mış ol du ğu bil di ril - miş tir. 14 En do met ri o zis ile iliş ki li di ğer sik lus özel lik le ri arasın da me narş ya şı ve sik lüs uzun lu ğu var dır. Pe ri ton boşlu ğu na ge çen art mış en do met ri yal ha cim ile ba ğın tı lı olan er ken me narş (<11 yaş), kı sa sik lus uzun lu ğu (<27 gün), uza mış mens trü el ka na ma, dü şük pa ri te gi bi faktör ler en do met ri o zis ile po zi tif bir ko re las yon gös te rir. Er ken me narş ve kı sa sik lüs uzun lu ğu özel lik le çok kuvvet li ba ğın tı gös te ren risk fak tör le ri dir. Dis me no re önem li bir risk fak tö rü ol mak la bir lik te ço ğun luk la bir semp tom ola rak ka bul edi lir in fer til en do met ri yo zis li ol gu su nun 3794 can lı do ğum yap mış va ka ile ya pı lan kar şı laş tır ma lı ça lış ma - da, en do met ri o zis ol gu la rın da mens trü el sik lüs uzun lukla rı an lam lı öl çü de da ha kı sa bu lun muş tur (<27gün - >38gün); (OR=2,1; %95CI:1,5-2,9). Cra mer ve ark., kadın lar ara sın da adet sı ra sın da tam pon kul la nan lar da endo met ri yo zis ih ti ma li nin da ha dü şük ol du ğu nu, ay nı ça lış ma, en do met ri yo zis li has ta la rın da ha az sık lık ta ko i- tus yap tık la rı nı öne rir ken bu ol gu lar, muh te me len şiddet li dis pa ro ni a ne de niy le ko i tus tan ka çın mak ta dır lar. 16 Son za man lar da özel lik le er ken yaş lar da baş la yan dis me no re nin ute rus kramp la rın dan oluş tu ğu ve bu kramp la rın ret rog rad mens tru as yo nu te tik le ye rek en do - met ri o zi se ne den ol du ğu ve bu an lam da er ken yaş lar da baş la yan dis me no re nin de risk fak tö rü ola rak ka bul edilme si ge rek ti ği öne sü rül müş tür GE BE LİK Hİ KA YE Sİ Kli nik ve epi de mi yo lo jik ve ri ler ge be lik sa yı sı ile en do - met ri o zis sık lı ğı ara sın da ters ko re las yon ol du ğu nu göster mek te dir. 18 Nul lig ra vid ler de mul ti par la ra gö re an lam lı ola rak faz la gö rü lür, kal dı ki en do met ri o zi sin en önem li semp to mu in fer ti li te dir ve en do met ri o zis ta nı sı ço ğun luk la in fer ti li te araş tır ma sı ya pı lır ken ko nu lur. 4 Bir ça lış ma da mul ti par ka dın lar da nul li par lar la kar şı laş - tı rıl dı ğın da en do met ri o zis gö rül me sık lı ğı için OR 0.9 (95% con fi den ce in ter val, CI, ) bu lun muş tur. 15 En az 1 dü şü ğü olan lar spon tan abor tu su ol ma yan lar la karşı laş tı rıl dı ğın da OR 0.3 (95% CI ) ola rak bil di ril - miş tir. 19 Can di a ni ta ra fın dan ya pı lan bir ça lış ma da yıl la rı ara sın da pel vik en do met ri o zis ta nı sı ko nu lan Gürkan UNCU 241 has ta, 437 en do met ri o zis ol ma yan kon trol gru buy la kar şı laş tı rıl mış, en do met ri o zis sık lı ğı do ğum sa yı sı ile ters ko re le bu lun muş tur. Bu ça lış ma da ilk do ğum da ki yaş ve spon tan dü şük en do met ri o zis le iliş ki li bu lun ma - mış tır. 20 Tu bal li gas yon ya pı lan has ta lar da ya pı lan ça lış ma - lar mul ti par lar da en do met ri o zis sık lı ğı nın da ha dü şük ol du ğu nu gös ter mek te dir. 19 Ge be iken ge çi ri len sü re de ret rog rad mens tru as yon da ha az mik tar da ol mak ta ve muh te me len do ğum son ra sı olu şan ser vi kal di la tas yon mens trü el akı mın ko lay laş ma sı nı sağ la mak ta dır. 6. ORAL KON TRA SEP TİF KUL LA NI MI Oral kon tra sep tif (OK) kul la nı mı ve en do met ri yo zis arasın da ki iliş ki nin çö züm len me si de güç tür çün kü ça lış - ma la rın ço ğu OK kul la nı lan has ta lar da te da vi sı ra sın da semp tom la rın azal dı ğı nı ifa de et mek te ve te da vi son ra sı şika yet le rin art tı ğı nı bil dir mek te dir. Şika yet ler de ki azal - ma muh te me len mens trü el ka na ma mik ta rın da ki azalma ya ve ovu las yon süp res yo nu na; te da vi son ra sın da ki ar tış en do met ri yo zis odak la rı nın te da vi sı ra sın da es tro - jen ve pro ges te ron ta ra fın dan uya rıl ma la rı na bağ lı dır. Bu ça lış ma lar da çok önem li ve ön le ne me yen bir çel di ri ci fak tör ise bu has ta lar da OK kul la nı mı baş la ma sı nı ge rekti ren dü zen siz mens trü el ka na ma ve ya pel vik ağ rı ya kınma la rı nın ken di le ri nin en do met ri yo zis pa to ge ne zi ile olan iliş ki si dir yıl lık sü re de tu bal li gas yon ya pı lan 3384 mul ti par ka dın da sap ta nan 126 en do met ri o zis ol gu su 504 en do - met ri o zis ol ma yan kon trol gru buy la kar şı laş tı rıl mış, ha - len OK kul la nı mı için OR 0.5 (95% CI ) ola rak bil dirl miş tir. Bu ça lış ma da uzun sü re li ra hi mi çi araç kulla nı mı en do met ri o zis için bir risk fak tö rü oluş tur muş - tur. 22 Ox ford Fa mily Plan ning As so ci a ti on ça lış ma sı na gö re, en do met ri o zis sık lı ğı için, hiç kul lan ma mış lar la kar şı laş tı rıl dı ğın da, ha len kul lan mak ta ve ya ya kın zaman da kul la nı mı bı rak mış olan lar da RR 0.4 (CI ), 2-4 yıl ön ce bı rak mış lar la kar şı laş tı rıl dı ğın da RR 1.8 olarak bil di ri liş tir. 23 En yük sek oran kul la nıp bı ra kan lar da, en dü şük oran ha len kul lan mak ta olan lar da dır. 1 Pa raz zi ni ve ark. ta ra fın dan bil di ri len va ka kon trol - lü bir ça lış ma da 376 en do met ri o zis va ka sı 522 en do met - ri o zis ol ma yan va ka ile kar şı laş tı rıl mış, oral kon tra sep tif kul la nı mı için re la tif risk 1.6 (%95 CI ) ola rak bulun muş tur. OK kul la nıp bı ra kan lar da risk 1.7 (95% CI ), ha len kul lan mak ta olan lar da 0.9 (95% CI ) ola rak bu lun muş tur. OK kul la nım sü re si ile il gi li anlam lı bir ve ri el de edi le me miş tir. Hiç ra him içi araç 9

10 Gürkan UNCU kul lan ma yan lar la kar şı laş tı rıl dı ğın da risk 1.3 (95% CI ) bu lun muş ve bu kul la nım sü re siy le iliş ki li bulun ma mış tır En do met ri o zis ris ki ile ba ri yer yön temle ri ara sın da bağ lan tı bu lun ma mış tır. Ni sol le Poc het M. ta ra fın dan, en do met ri o zis de OK kul la nı mı nın et ki li bir te da vi ol ma dı ğı, OK kul la nan ka dın lar da ris kin azal ma - dı ğı, bu sü re nin ge çi ci ol du ğu ve te da vi nin de vam et ti ği sü re ce bas kı ve at ro fi nin de vam et ti ği fa kat te da vi yi bıra kın ca en do met ri o zi sin he men ak ti ve ol du ğu id di a edilmiş tir. 23 Oral kon tra sep tif kul la nı mı nın en do met ri o zis sık lığı nı azal ta ca ğı na da ir id di a nın da yan dı ğı di ğer bir nok - ta, hor mo nal kon tra sep si yo nun et ki me ka niz ma sı na da yan mak ta dır. Over fonk si yon la rı nın bas kı lan ma sı na bağ lı ola rak mens tru as yon mik ta rın da da azal ma ola cak ve gü nü müz de en do met ri o zis eti o lo ji sin de en faz la ka - bul edi len ret rog rad akım te o ri si ge re ği, ba tın içe ri si ne gi den en do met ri al gland ve stro ma mik ta rın da da azal ma ola cak tır. Di ze re ga MS ve ark. ta ra fın dan ya pı lan bir ça lış - ma da, en do met ri o zi sin spon tan ola rak oluş ma sı ve de - vam et me sin de hor mo nal du ru mun ne ka dar et ki li ol du ğu araş tı rıl mış tır. Bu ça lış ma da si las tik kap sül için - de es tro jen ve pro ges te ron lar kas tre edil miş may mun la - rın cil tal tı na yer leş ti ril miş, 3 haf ta son ra may mun la rın en do met ri um la rı çı kar tıl mış ve pe ri to ne al ka vi te ye bıra kıl mış tır. Son ra sın da may mun lar 4 gru ba ay rıl mış tır (1) Kon trol, te da vi al ma yan (2) sa de ce ös tro jen ve ri len (3) sa de ce pro ges te ron ve ri len (4) es tro jen ve pro ges te - ron bir lik te ve ri len. Tüm may mun la ra 4,12, ve 16 haf ta son ra la pa ro to mi ya pı la rak vi ab le en do met ri al plak la rı olup ol ma dı ğı araş tı rıl mış tır. 4 haf ta son ra kon trol gru - bu da hil ol mak üze re bü tün grup lar da en do met ri o zis sap tan mış tır. 12 ve 16 haf ta son ra, es tro jen ve pro ges te - ron ve ri len may mun lar da can lı en do met ri al do ku sap ta - nır ken hor mon ve ril me yen grup ta sa de ce vi ab le ol ma yan en do met ri al alan lar bu lun muş ve so nuç ta pe ri - to ne al yü zey de en do met ri al do ku nun yer leş me si için baş lan gıç ta hor mon des te ği ne ih ti yaç ol ma dı ğı ama bir kez imp lan tas yon ger çek leş tik ten son ra es tro jen ve ya pro ges te ro non tek tek ya da bir lik te bu do ku la rın ak tif kal ma sı na ne den ol du ka la rı bil di ril miş tir. 27 Bu tez ka bul edil di ği tak dir de OK le rin en do met ri o zi si bas kı la ma ya - ca ğı gi bi tam ter si ne bu du ru mu kö tü yön de et ki le ye ce - ği ne da ir bir yo rum yap mak müm kün ol mak ta dır. 7. Aİ LE Hİ KA YE Sİ En do met ri o zis, 1. de re ce ak ra ba lar da en do met ri o zis varlı ğın da (an ne ve kız kar deş) da ha sık gö rül mek te dir. EPİDEMİYOLOJİ Simp son JL., ta ra fın dan ya pı lan bir araş tır ma da, 123 histo lo jik ola rak en do met ri o zis sap tan mış has ta nın 279 birin ci de re ce ak ra ba la rı nın 19 un da (6.9%) en do met ri o zis sap tan mış tır. Ter si ne bu has ta la rın eş le ri nin bi rin ci dere ce ak ra ba la rın da bu oran sa de ce %1 ola rak bu lun muş - tur. Bu ra da bir çok ge ne tik ge çiş ten bah se di le bi lir ama en man tık lı sı po li ge nik/mul ti fak to ri yel ge çiş tir. 28 Ma tal li o ta kis ta ra fın dan bil di ri len ça lış ma da, en do - met ri o zis sap ta nan ka dın la rın kız kar deş le rin de 11.6, anne le rin de ise 8 kez ar tış bil di ril miş tir. 29 Lamb M. ve ark. ta ra fın dan 43 en do met ri o zis ol gu - sun da ge ne tik ge çiş özel lik le ri araş tı rıl mış, bu has ta la rın %34.9 unun an ne sin de ve % 21.2 si nin kız kar de şin de endo met ri o zis sap tan mış tır. Bu de ğer ler le ge nel po pu las - yon da en do met ri o zis va ka la rı nın bi rin ci de re ce ak ra ba la rın da bek le nen en do met ri o zis sık lı ğı % 6.2 ve % 3.8 ola rak bil di ril miş tir. 30 Top lam da bi rin ci de re ce de gö rül me sık lı ğı % 4.9 dur. Bu ön ce ki ça lış ma da ve ri len % 6.9 dan kü çük gö rün mek le bir lik te ara la rın da is ta tik sel an lam lı fark yok tur. Bü yü kan ne ve tey ze gi bi ikin ci dere ce ak ra ba lar için bu oran % 0.4 ve % 3.1 ola rak bu lun - muş tur. İkin ci de re ce ak ra ba lar için or ta la ma risk % 1.9 dur. 30 Mo en MH ta ra fın dan ta ra fın dan bil di ri len 563 endo met ri o zis va ka sın da ol gu la rın % 94 ünün ak ra ba la rı hak kın da bil gi edi nil miş, bu ol gu la rın 522 si, ak ra ba sı en do met ri o zis ol ma yan 149 ka dı nın oluş tur du ğu kon trol gru bu ile kar şı laş tı rıl mış tır. Ça lış ma gru bun da ki va ka la - rın an ne le ri nin % 3.9 un da en do met ri o zis var ken bu oran kon trol gru bun da % 0.7 ola rak bu lun muş tur. Kızkar deş te en do met ri o zis gö rül me sık lı ğı ça lış ma gru bun - da % 4.8 iken bu oran kon trol gru bun da % 0.6 ola rak bil di ril miş tir. Bi rin ci de re ce ak ra ba lar için re la tif risk 7.2 (95% CI 2.1, 24.3) ola rak he sap lan mış tır. Ai le de en do - met ri o zis hi ka ye si var lı ğın da cid di en do met ri o zis ol ma ora nı % 26 ya kar şın % 12 ola rak bil di ril miş tir. 31 Bu çalış ma da en do met ri o zis ol gu la rı nın kız ço cuk la rın da bu has ta lı ğa sa hip ol ma ris ki an ney le ay nı ola rak ve ril mek - te dir. Ret ros pek tif ko hort bir baş ka ça lış ma da 80 en do - met ri o zis 60 kon trol ol gu su nun 1. de re ce ak ra ba la rın da - ki en do met ri o zis ora nı, en do met ri o zis gru bun da %5.9, kon trol gru bun da % 3 ola rak bu lu nuş tur. 32 Ay nı ça lış ma cı en do met ri o zis has ta la rı nın an ne ve ikiz kız kar deş le rin de ki du ru mu araş tır mış, 515 en do - met ri o zis has ta sı nın 8 in de mo no zi got ikiz bul muş, bu va ka la rın 6 sın da (%75) semp to ma tik en do met ri o zis oldu ğu nu bil dir miş tir. 33 Bu en do met ri o zi sin ge ne tik ge çi - 10

11 EPİDEMİYOLOJİ şi nin ne ka dar önem li ol du ğu nu gös te ren çok önem li bir ve ri dir. Bu ça lış ma lar her ne ka dar en do met ri o zis va ka la rı - nın ça lış ma gru bun da yük sek ol du ğu nu gös ter se de so - nuç iti ba riy le bun lar va ka kon trol lü ça lış ma lar dır ve en do met ri o zis va ka la rı nın ya kın la rı bu has ta lı ğa kon trol gru bun da ki has ta lar dan da ha du yar lı dır ve da ha ko lay has ta lık ol du ğu nu ifa de et miş ola bi lir ler. Mont go mery GW ta ra fın dan, en do met ri o zis ile ilgi li gen le rin ana liz edil di ği bir ya yın da, il gi li 76 ge nin so nuç la rı ve ril miş, ke sin bir so nuç bil di ri le me ye ce ği ve ça lış ma la ra ih ti yaç ol du ğu vur gu lan mış tır. 34 En do met ri o zi se du yar lı lık gen le ri nin araş tı rıl dı ğı In ter na ti o nal En do ge ne ça lış ma sı 2002 yı lın da ya pıl - ma ya baş lan mış he nüz so nuç la rı ve ril me miş tir. En do - met ri o zi sin ge ne tik ge çiş özel lik le ri ni araş tı ran ça lış ma la ra ih ti yaç var dır İNTRA U TE RİN ET KEN LE RE MA RUZ KAL MA En do met ri o zis has ta lı ğı nın ös tro jen ba ğım lı ve pro ges - te ro nun te da vi de önem li bir ajan ol du ğu ger çe ğin den hare ket le, ste ro id hor mon dü zey le ri nin en do met ri o zis olu şu mun da bir fak tör ola bi le ce ği dü şü nül müş tür. Missmer ta ra fın dan bil di ri len ça lış ma da en do met ri o zis has tala rı nın do ğum ağır lı ğı nın dü şük ol du ğu, bu du ru mun çev re sel ve ge ne tik fak tör le re bağ lı ola bi le ce ği gi bi, ço ğul ge be lik ler den ikiz eşi ola rak do ğan ka dın lar da ki yük sek en do met ri o zis sık lı ğı nın, tek ge be lik ler de ki östro jen dü ze yi ile kar şı laş tı rı lı dı ğın da, ço ğul ge be lik ler de va ro lan yük sek ös tro jen dü ze yi ne de bağ lı ola bi le ce ği vur gu lan mış tır. 36,37 Bu dü şün ce yi des tek le yen di ğer bul gu, di e tils til - bes te ro le ma ruz ka lan lar da sap ta nan %80 e ya kın en do - met ri o zis var lı ğı dır. 38 Lak tas yon sü re si nin uza ma sı nın do la şım da ki ös tro jen dü ze yi ni azal ta rak en do met ri o zis sık lı ğı nı azalt tı ğı ise di ğer bir id di a dır Sİ GA RA Si ga ra tü ke ti mi nin hor mo nal or tam la iliş ki le ri ol du ğu bi lin mek te dir. Si ga ra tü ke ti mi nin en do met ri o zis ile ilişki si ni in ce le yen ça lış ma lar çe liş ki li so nuç lar ver mek te - dir. 10,11,18,36 Cra mer ve ark. özel lik le 17 ya şın dan ön ce baş la mış ve gün de 1 pa ket ve ya da ha faz la si ga ra tü ke ti - mi nin söz ko nu su ol du ğu ol gu lar da en do met ri o zis ris ki - nin da ha dü şük ol du ğu nu öne sür müş ler dir. Ves sey ve ark va ka yı içe ren ça lış ma la rın da si ga ra ile en do - met ri o zis ara sın da bir iliş ki sap ta ma mış lar dır. İtal ya endo met ri o zis gru bu ta ra fın dan bil di ri len ça lış ma da da si ga ra ile en do met ri o zis ara sın da iliş ki bu lun ma mış tır. Gürkan UNCU Bul gu lar ara sın da ki bu çe liş ki muh te me len si ga ra içen bi rey ler de ki, si ga ra nın için de ki ni ko tin ve ko ti ni nin stero id sen te zi ni boz ma sı ve an dro jen le rin ös tro je ne dö nü - şü mü nü bas kı la ma sı nın oluş tur du ğu gö re ce li es tro jen ye ter siz li ği ile bir lik te vü cu da gi ren di o xin mik ta rı nın yük sek ol ma sı na ve di o xi nin ba ğı şık lık me ka niz ma sı üze rin de ki et ki le ri ne bağ lı ola bi lir. 10. Yİ YE CEK-İÇE CEK ALIŞ KAN LIK LA RI Ba zı ça lış ma lar ka fe in ve al kol tü ke ti mi nin de en do met - ri o zis ge li şi mi üze rin de et ki li ola bi le ce ği ni öner miş ler - dir. Al kol alı mı ös tro jen dü ze yi nin yük sel me si ne ve sik lus sü re sin ce im mün ya nı tın bo zul ma sı na ne den olmak ta dır. Ab dal la ve ark. en do met ri o zis has ta la rın da al - kol tü ke ti mi nin da ha yük sek ol du ğu nu bil di rir ken, Go ods te in ve ark. in fer til va ka lar ara sın da yaş, si ga rakah ve tü ke ti mi, cin sel part ner sa yı sı gi bi de ği şik de ğiş - ken le rin ko var yens et ki le ri dü zel til dik ten son ra or ta mik tar da al kol tü ke ten ler de en do met ri o zis OR=1,7 iken bu de ğer al kol tü ke ti mi söz ko nu su olan bi rey ler de OR=1,8 ola rak be lir len miş tir. Baş ka bir ça lış ma da ise endo met ri o zi sin al kol tü ke ti mi ile iliş ki si sap tan ma mış tır. Al kol tü ke ti mi es tro jen bi yo ya rar la nı mı üze ri ne çe şit li et ki ler ya par ken ret rog rad ola rak pe ri to ne al boş lu ğa ge - çen mens trü el ef lü en se olu şan ce vap üze rin de de et ki li ola bi lir yıl la rı ara sın da ya pı lan bir araş tır - ma da 284 en do met ri o zis ol gu su 660 kon trol gru bu ile kar şı laş tı rıl dı ğın da, yağ lı yi ye cek ler le bes le nen ler de endo met ri o zis sık lı ğı da ha yük sek bu lun muş tur VU CUT AĞIR LI ĞI En do met ri o zis ve vü cut kit le in dek si (kg/m 2 ) ara sın da za yıf bir ters oran tı sap tan mış tır (12,14,18). En do met ri - o zis ola sı lı ğı boy la po zi tif (OR:2.8, CI: ) vu cut ağırlı ğı ve vu cut/küt le in dek siy le ne ga tif ko re las yon (OR:0.7, 95% CI, ), (OR:0.7, 95% CI, ) gös ter mek - te dir. 39 Pre me no po zal ka dın lar da vü cut küt le in dek si ile me me kan se ri ara sın da ters bir oran tı var lı ğı pros pek tif ça lış ma lar da ve me ta a na liz ler de gös te ril miş tir. Vü cut kit le in dek si yük sek olan has ta lar da adet dü zen siz li ği ve ano vu la tu ar in fer ti li te da ha sık tır. Bu grup ta me me kanse ri ris ki da ha dü şük ve bu nun la bir lik te ano vu la tu ar infer ti li te ola sı lı ğı da ha yük sek tir. Me me kan se ri ris ki nin dü şük ol ma sı nın ne de ni ovar yen kö ken li hor mon lar la kar şı laş ma nın da ha dü şük ol ma sı dır. 12,18 Da ha uzun kadın lar da en do met ri o zis ris ki da ha yük sek tir çün kü uzun boy lu lar da fol li kü ler faz da es tra di ol se vi ye le ri da ha yüksek ola bi le ce ği bil di ril miş tir

12 Gürkan UNCU Bun lar la bir lik te yük sek bel/kal ça ora nı öl çü le ri var lı ğı ile en do met ri yo zis ola sı lı ğı aza lır ken, dü şük do - ğum ağır lı ğı ile en do met ri yo zis ola sı lı ğı art mak ta dır İMMÜN SİS TEM HAS TA LIK LA RI KO MOR Bİ Dİ TE Sİ Si na i i ve ark. ve Bosc hert ve ark va ka lık en do met - ri yo zis ça lış ma la rın da ro ma to id ar tri ti %2 (ge nel po pu - las yon da %0.8); sis te mik lu pus eri te ma to zu su %0.8 (ge nel po pi las yon da %0.05); hi po ti ro i diz mi %6.8 (ge nel po pü las yon da 1.9); hi per ti ro i dizm %1,5 (ge nel po pü las - yon da %1.1); mul tipl skle roz %0,6 (ge nel po pü las yon da %0.1) ola rak sap ta mış lar dır. En do met ri o zis ile im mün sis tem mor bi di te ba ğın tı sın da se bep ve so nuç iliş ki si nin (eğer var sa) yö nü he nüz be lir len me miş tir. 41, MUH TE LİF Eg zer siz ile en do met ri o zis ara sın da ters ko re las yon bulun muş tur (OR, 0.6; 95% CI, ), ama bu et ki haf ta - da 4 sa at ve üze rin de ya pı lan eg zer siz için ge çer li dir. Dü zen li eg zer siz es tro jen se vi ye le ri nin de azal ma sı nı sağ la dı ğın dan en do met ri o zis ola sı lı ğı nı azal tır. 43 Fa kat bu hi po tez için cid di bir ya nıl tı cı fak tör var dır: en do - met ri o zis li ka dın lar kro nik pel vik ağ rı ne de niy le da ha az eg zer siz yap ma ya eği lim li dir. Eg zer siz has ta lı ğın olası lı ğı nı azalt sa da has ta lık or ta ya çık tık tan son ra fi zik sel eg zer siz alış kan lı ğı na en gel ola rak ger çek et ki yi göl ge li - yor ola bi lir. US Na ti o nal He alth ta ra fın dan ya pı lan araş tır ma da yıl la rı ara sın da ya pı lan bir ça lış ma da 2 yıl dan faz la, haf ta da en az 3 kez ve en az 30 da ki ka eg zer si zin en do met ri o zis ola sı lı ğı nı azalt tı ğı gös te ril miş tir. 44 Di ğer 2 ça lış ma da ise, haf ta da 3-7 sa at lik eg zer si zin %40, 4 saat lik eg zer si zin ise % 60 azalt tı ğı bil di ril miş tir. 45 Ya şa nı lan or tam da kar şı la şı lan mad de le rin en do - met ri yo zis ge liş me si üze rin de et ki le ri ola bi lir. Bun la rın ba şın da ya pı ola rak ste ro id le re ben ze yen po lik lo rin li bife nil bi le şik le ri ve ya di ok sin ge lir. Bu mad de ler muh te - me len im mun sis tem üze rin den et ki ye rek en do met ri o zi se ne den olu yor ola bi lir. 46 Kan da bu madde le rin se vi ye le ri nin en do met ri o zis ile olan iliş ki si nin in ce le di ği ça lış ma la rın so nuç la rı çe liş ki li çık mış tır. 47 Or - tam fak tör le ri ile il gi li de ğer len dir me ler den el de edi len so nuç lar üze rin de sos yo eko no mik sta tü ve ya mens trü el semp tom lar et ki li olu yor ola bi lir. Ya kın za man da ki ça lışma lar di ok si ne ma ruz ka lı nan du rum lar da en do met ri o - zi sin faz la gö rül dü ğü nü id di a et mek te dir. 48 Kır mı zı saç var lı ğı ile en do met ri yo zis ola sı lı ğı artar ken Af ri ka da en do met ri yo zis sık lı ğı ve epi de mi yo - Arttığı durumlar - Erken menarj - Polimenore - Hipermenore - Nulliparite - Müller anomalilerinin varlığı - Düşük doğum ağırlığı - İkiz eşi olmak - Dietilstilbeserola maruz kalmak - Birinci derece akrabalarda endometriozis varlığı - Zayıf ve uzun olmak - Dioksine maruz kalmak - Alkol ve kafein tüketimi - Yağlı ve kırmızı etten zengin beslenmek - İmmün hastalıkların varlığı Azaldığı durumlar - Birden fazla doğum yapmış olmak - Laktasyon - Anne karnında tütüne maruz kalmak - Artmış VKİ - Artmış bel/kalça oranı - Sigara içmek - Egzersiz - Sebze ve meyveden zengin beslenmek lo jik bul gu lar bu grup ta kro nik pel vik ağ rı sık lık la pelvik en fek si yon la iliş ki len di ril di ğin den net le şe me miş - tir. Hos tes ler de ve özel lik le hem şi re ler ol mak üze re di - ğer sağ lık ça lı şan la rın da en do met ri o zis sık lı ğı yük sek bulun muş tur. 49 SONUÇ EPİDEMİYOLOJİ TABLO 1: Endometriozis sıklığının arttığı ve azaldığı durumlar. En do met ri o zis top lum da sık gö rü len has ta lık lar gru bun - da dır. Semp tom la rı nın baş ka has ta lık lar la çok faz la karış ma sı ve ta nı yön te mi iti ba riy le ya şa nan güç lük ler, has ta lı ğın teş hi si ni cid di şekil de ge cik tir mek te dir. Bu neden le risk grup la rı nın be lir len me si çok önem ka zan - mak ta dır (Tab lo 1). En do met ri o zi sin sık gö rül dü ğü du rum lar da, semp tom la rı nın var lı ğın da ön ce lik le ak la gel me li ve ta nı için ge rek li gi ri şim ler ya pıl ma lı dır. Bu has ta gru bu nun de tay lı de ğer len di ril me si, has ta lı ğın er - ken ta nı al ma sı ve bel ki prog res yo nu nun ön len me si açısın dan önem li dir. 12

13 EPİDEMİYOLOJİ Gürkan UNCU 1. Matalliotakis IM, Cakmak H, Fragouli YG, Goumenou AG, Mahutte NG, Arici A. Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in the Yale series. Arch Gynecol Obstet 2008;277: Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ 3rd. Endometriosis and infertility: a laparoscopic survey of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril 1982;38(6): Duignan NH, Jordan JA, Coughlan BM. One thousand consecutive cases of diagnostic laparoscopy. J Obstet Gynecol Br Commonw 1972;79: Peterson EP, Behrman SJ. Laparoscopy of the infertile patient. Obstet Gynecol 1970;36: Hasson HM. İncidence of endometriosis in diagnostic laparoscopy. J Reprod Med 1976;16: Kleppinger RK. One thousand laparoscopies at a community hospital. J Reprod Med 1974;13: Liston WA, Bradford WP, Downie J. Laparoscopy in a general gynecologic unit. Am J Obstet Gynecol 1972;113: Bullock JL, Massey FM, Gambrell RD. Symptomatic endometriosis in teen-agers: a reappraisal. Obstet Gynecol 1974;43: Goldstein DP, de Cholnoky C, Emans SJ. Laparoscopy on the diagnosis and management of pelvic pain in adolescents. J Reprod Med 1980;24: Houston DE, Noller KL, Melton LJ, Selwyn BJ. The epidemiology of pelvic endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1988;31(4): Gruppo italiano per lo studio dell endometriosi. Prevalence and anatomical distribution of endometriosis in women with selected gynaecological conditions: results from a multicentric Italian study. Hum Reprod 1994;9: Signorello LB, Harlow BL, Cramer DW, Spiegelman D, Hill JA. Epidemiologic determinants of endometriosis: a hospital based case-control study. Ann Epidemiol 1997;7: Mangtani P, Booth M. Epidemiology of endometriosis. J Epidemiol Community Health 993;47: Jacoby VL, Fujimoto VY, Giudice LC, Kuppermann M, Washington AE. Racial and ethnic disparities in benign gynecologic conditions and associated surgeries. Am J Obstet Gynecol 2010;202: Darrow SL, Vena JE, Batt RE, Zielezny MA, Michalek AM, Selman S. Menstrual cycle characteristics and the risk of endometriosis. Epidemiology 1993;4: Cramer DW. Epidemiology of endometriosis: In: KAYNAKLAR Wilson EA, ed. Endometriossis. New York: Liss; McLeod BS, Retzloff MG. Epidemiology of endometriosis:an assessment of risk factors. Clin Obstet Gynecol 2010;53: Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, Berger MJ, Belisle S, Schiff I, Albrecht B, Gibson M, Stadel BV, Schoennaum SC. The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking and exercise. JAMA 1986;11: Sangi-Haghpeykar H, Poindexdet AN. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995;85: Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24: Vessey MP, Villard-Mackintosh L, Paninter R. Epidemiology of endometrium in women attending family planning clinics. BMJ 1993;306: Cramer DW, Conn CI. Risk and benefits of oral contraceptive use in women over 35. Maturitas Suppl 1988;1: Nisolle-Pochet M, Casanas-Roux F, Donnez J. Histologic study of endometriosis after hormonal therapy. Fertil Steril 1988;49: Parazzini F, Ferraroni M, Bocciolone L, Tozzi L, Rubessa S, La Vecchia C. Contraaceptive methods and risk of pelvic endometriosis. Contraception 1994;49: Kirshon B, Poindexter AN. Contraception: a risk factor for endometriosis. Obstet Gynecol 1988;71: Moen MH. Is a long period without childbirth a risk factor for developing endometriosis? Hum Reprod 1991;6: Dizerega GS, Barber DL, Hodgen GD. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance, and suppression. Fertil Steril 1980;33: Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC. Herititable aspects of endometriosis. I.Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980;137: Matalliotakis IM, Arici A, Cakmak H, Goumenou AG, Koumantakis G, Mahutte NG. Familial aggregation of endometriosis in the Yale Series. Arch Gynecol Obstet 2008;278: Lamb K, Hoffmann RG, Nichols TR. Family trait analysis: a case control study of 43 women with endometriosis and their best friends. Am J Obstet Gynecol 1986;154: Moen MH, Magnus P. The familial risk of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72: Nouri K, Ott J, Krupitz B, Huber JC, Wenzl R. Family incidence of endometriosis in first-, second-, and third-degree relatives: case-control study. Reprod Biol Endocrinol 2010;8: Moen MH. Endometriosis in monozygotic twins. Acta Obstet gynecol Scand 1994;73: Montgomery GW, Nyholt DR, Zhao ZZ, Treloar SA, Painter JN, Missmer SA, et al. The search for genes contributing to endometriosis risk. Hum Reprod Update 2008; 14: Treolar S, Hadfield R, Montgomery G, Lambert A, Wicks J, Barlow DH, et al. International Endogene Study Group. Fertil Steril 2002;78: Motorras R, Rodriquez F, Pivoan JI. Epidemiology of endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1996;63: Missmer SA, Cramer DW. The epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin N Am 2003;30: Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Michels KB, Hunter DJ. In utero exposure and the incidence of endometriosis. Fertil Steril 2004;82: Buck Louis GM, hediger ML, Pena YB. Intrauterine exposure and risk of endometriosis. Hum Reprod 2007;22: McCann SE, Freudenheim JL, Darrow SL. Endometriosis and body fat distribution. Obstet Gynecol 1993;82: Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, Nieman LK, Stratton P. High rates autoimmune and endocrine disorders, fibromyalgia, chronic fatique syndrome and atopic diseses among women with endometriosis: a survey analysis. Hum Reprod 2002;17: Boshert S. Autoimmune woes more common with endometriosis. Ob Gyn News 2002;1: Baker ER, Mathius RS, Kirk RF. Female runners and secondary amenorrhea: correlation with age, parity miliage and plasma hormonal and sex hormone binding globulin concentrations. Fertil Steril 1981;36: Dhillon PK, Holt VL. Recreational physical activity and endometrioma risk. Am J Epidemiol 2003; 58: Vitonis AF, Hankinson SE, Hornstein MD, Missmer SA. Adult physical activity and endometriosis risk. Epidemiology. 2010;21: Rier SE, Martin DC, Bowman RE. Endometriosis in rhesus monkeys (macaca mulatta) following chronic exposure 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin. Fundam Appl toxicol 1993;21: Lebel G, Dodin S, Dewally E. Organochlorine exposure and the risk of endometriosis. Fertil Steril 1988;69: Mayani A, Barel S, Soback S. Dioxin concentrations in women with endometriosis. Hum reprod 1997; 12: Marino JL, Holt VL, Chen C, Davis S. Lifetime occupational history and risk of endometriosis Scand J Work Environ Health 2009;35(3):

14 DERLEME Endometriozis Hormonlar ve Genetik Dr. Önder ÇELİK, a Dr. Yağmur MİNARECİ b a Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Malatya b Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Diyarbakır Asker Hastanesi, Diyarbakır Yazışma Adresi/Correspondence: Dr. Önder ÇELİK İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum AD, Malatya, TÜRKİYE oncelik@inonu.edu.tr ÖZET En do met ri o zis, sık lık la rep ro dük tif yaş ta ki ka dın lar da gö rü len, me na poz ve ya oo fe rek to mi son ra sın da ge ri le yen, ös tro jen ba ğım lı bir has ta lık tır. İnsan lar da en do met ri al do ku, mens tru el sik - lus bo yun ca hem ös tro jen hem de pro ges te ron et ki si al tın da dü zen li de ği şim gös te rir, bu ne den le en do met ri al hüc re ler, ge ne tik re kom bi nas yon ha ta la rı na kar şı çok has sas tır. Çe şit li ge ne tik ve çev - re sel fak tör ler, en do met ri o zis et yo lo ji sin de öne me sa hip tir. En do met ri o zi sin ge ne tik ya nı ile il gi li çok önem li ipuç la rı ol ma sı na kar şın, han gi ge ne tik me ka niz ma la rın has ta lık tan so rum lu ol du ğu he - nüz net li ğe ka vuş tu ru la ma mış tır. Öto pik en do met ri al do ku da, tü mör bas kı la yı cı gen ler ile on ko gen - le rin eks pres yon la rın da ki de ği şik lik ler, en do met ri al hüc re le rin ute rus dı şın da ya şa ma ve ço ğal ma sı na yat kın lık ya rat mak ta dır. En do met ri o zi sin ge ne tik ka rak te ri nin gün ışı ğı na çı kar tıl ma - sı ve re sep tör dü ze yin de hor mo nal et ki le rin or ta ya kon ma sı, has ta lı ğın te da vi sin de ki ba şa rı nın da anah ta rı ola cak tır. Bu der le me, son ge liş me ler eş li ğin de en do met ri o zis ten so rum lu tu tu lan aday gen ler ve hor mon lar göz den ge çi ril miş tir. Anah tar Ke li me ler: En do met ri yoz; ös tra di ol; ös tron; pro ges te ron; gen ler ABS TRACT En do met ri o sis, is an es tro gen de pen dent di se a se, of ten hap pens in wo men at pro duc - ti ve age and reg res ses af ter me na pa u se or oo fe rec tomy. Un der the inf lu en ce of sex ste ro ids, hu man en do met ri um un der go es se qu en ti al de ve lop ment du ring mens tru al cycle. Mul tip le ge ne tic and envi ro men tal fac tors se em to be im por tant in the eti o logy of en do met ri o sis. Alt ho ugh the re is re a so - nab le body of evi den ce to de mos tra te an as so ci a ti on bet we en en do met ri o sis and ge ne tic in he ri tan ce, a ca u se and ef fect re la ti ons hip has not be en es tab lis hed. It ap pe ars fe a sib le to hypot he si ze that so - me chan ges in the ex pres si on pat tern of tu mor sup res sor and on co ge nes oc cur in eu to pic en do - met ri um which co uld pre dis po se to over growht and sur vi val of en do met ri al fo ci out si de the ute rus. Prog ress in ge ne tics re qu i res a bet ter un ders tan ding of the na tu re of mo le cu ler sig nals and re cep - tors bet we en cells and ge ne tic cha rac te ris tics of the di se a se which is a key de ter mi nant of the success of the tre at ment. In this ar tic le, we gat her to get her re cent fin dings to pro vi de an over vi ew of the cur rent know led ge of can di da te ge nes and sex ste ro ids in en do met ri o sis. Key Words: En do met ri o sis; es tra di ol; es tro ne; pro ges te ro ne; ge nes :14-22 Copyright 2010 by Türkiye Klinikleri ndometrial stromal hücreler (ESH), peritoneal mezotelyuma implantasyona yatkınlıkta en kritik hücrelerdir. Endometrial hücrelerin genetik farklılıklarının, implantasyon yatkınlığına etkisi herediter olduğu iddia edilmektedir. 1 Simpson ve ark. tarafından yapılan çalışmada, birinci derece akrabasında ciddi endometriozis olan kadınlarda, ailesinde endometriozis olmayan kadınlara göre 6 kat daha fazla hastalık riski mevcuttur. 2 Ciddi endometriozis i olan 10 kadından birinin kızında veya annesinde hastalığın klinik manifestasyonu vardır. Kennedy- 14

15 ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK nin ça lış ma sın da, en do met ri o zis ai le öy kü sü po zi tif olan ka dın la rı, bi rin ci de re ce ak ra ba la rı sağ lık lı olan kadın la ra gö re, da ha cid di ve er ken en do met ri o zis ge liş - tir me ye me yil li ol duk la rı nı or ta ya koy muş tur. 3 Mo no zi go tik ikiz ler le ya pı lan ça lış ma lar, en do met ri o - zis için yük sek kon kor dans oran la rı or ta ya koy muş ve yi ne, mo no zi go tik ikiz ler de di zi go tik ikiz le re oran la has ta lık gö rül me ris ki da ha yük sek sap tan mış tır. 4 Tüm bun la ra rağ men has ta lı ğın HLA ile iliş ki si or ta ya ko na - ma mış tır ve po li ge nik mul ti fak tör yel bir ka lı tım mo de - li üze rin de du rul mak ta dır. Ben zer şekil de, bir ge ne tik fak tö rün ai le vi yat kın lı ğa ne den ol du ğu; kit le sel ça lış - ma lar, in san ol ma yan pri mat ve di ğer me me li mo del le - ri ile ka nıt lan mış tır El de ki ve ri ler, en do met ri o zi sin, tıp kı as tım ve di a bet te ol du ğu gi bi, komp leks ge ne tik ka lı tım la ge ne tik ge çiş gös ter di ği ni or ta ya koy mak ta dır. Bu nun an la mı, ge no tip te bu lu nan bir çok gen, bir bi riy - le et ki le şi me gir mek te ve has ta lı ğa yat kın lık ya rat mak - ta ama fe no tip te has ta lı ğın gö rül me si için, çev re sel risk fak tör le ri ne ma ru zi yet ge rek mek te dir. Bu çev re sel risk fak tör le ri için de en çok in ce len miş ola nı di ok sin dir. Diok sin (kim ya sal adıy la 2, 3, 7, 8 tet rak lo ro di ben zo-p-di - ok sin, TCDD) kim ya sal yan ma ile or ta ya çı kan, do ğa da her yer de bu lu na bi len ve çok ya vaş ola rak yı kı ma uğ ra - yan bir hid ro kar bon dur. Bu mo le kül, be sin zin ci rin de bi rik me ye eği lim gös te rir. Gün lük (5-25 ppm) di ok sin - e 4 yıl bo yun ca ma ruz ka lan rhe sus may mun la rın da, cid di ye ti do za ba ğım lı olan en do met ri o zis ge liş miş tir. 5 Mes le ki ma ru zi yet le ve ya di yet le alı nan di ok sin, li po fi - lik özel li ğin den do la yı adi poz do ku da bi ri kir ve aril hidro kar bon re sep tö rü ile bir leş ti ğin de olu şan komp lex, trans krip si yon fak tö rü ola rak ha re ket eder. Hay van çalış ma la rın da, di ok sin in kar si no je nik ve im mu no sup re - sif et ki le ri ol du ğu or ta ya ko nul muş tur. 6 Di ok sin ma ru zi ye ti ile en do met ri o zis ge li şi mi ara sın da ki di rekt ne den iliş ki si açık de ğil dir. Di ok si nin, aril hid ro kar bon re sep tör le ri ara cı lı ğı ile CYP1A1 ve 1B1 en zim le ri nin eks pres yo nu nu art tır dı ğı bi lin mek te dir. Her ne ka dar en do met ri o zis li ka dın lar da sa bit bir ge no mik anor mal - lik bu lun ma mış ol sa da, bir çok aday gen var dır. En do - met ri o zi se yat kın lık ya ra tan aday gen le ri be lir le mek için, tek nük le o tid po li mor fizm ve mu tas yon sık lık la rı - nı in ce le yen ve kon trol grup la rıy la kar şı laş tı ran çe şit li ça lış ma lar ya pıl mış tır ve ha len çok sa yı da ça lış ma de - vam et mek te dir. El de edi len ve ri ler ne ti ce sin de, en do - met ri o zis ile iliş ki li ol du ğu id di a edi len fonk si yo nel gen ler ve bun la rın de ğiş ken dü zey ler de eks pre se edi len ürün le ri Tab lo 1 de sı ra lan mış tır. Aday gen ler için de endo met ri o zis le en çok iliş ki len di ri len ler aşa ğı da tar tı şıl - mış tır. Gen HOXA-10 MMP 3, 7, 9 17-βHSD-2 C-MYC BAX BCL-2 PTEN mtor AKT1 4EBP1 CYP1A1/ 1B1 CYP450c17α CYP45019a1 HOXA-11 KRAS Galaktoz 1-p üridil transferaz Glutatyon S-transferaz M1/T1 TGF-β1 P53 N-asetil transferaz 1/2 Ürün Transkripsiyon faktörü Önder ÇELİK ve ark. TABLO 1: Endometriozis in patogenezisinde yeri olan aday genler ve ürünleri. Matriks metalloproteinaz lar Hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 enzimi Transkripsiyon regülatörü Apoptozis Anti-apopitozis Tümör baskılayıcı gen Onkogen Onkogen Tümör baskılayıcı gen Sitokrom 1A1/ 1B1 enzimi 17α Hidroksilaz ve 17,20 Liyaz enzimleri Aromataz enzimi Transkripsiyon faktörü Onkogen Galaktoz 1-fosfat üridil transferaz enzimi Glutatyon S-transferaz enzimi TGF-β1 sitokini Tümör baskılayıcı gen N-asetil transferaz tip 1/2 enzimi HO XA-10 HO XA-10 ge ni, ho me o box gen gru bu nun alt sı nı fı olan AbdB böl ge si nin bir üye si dir. Bu gen gru bu nun ürünle ri çok sa yı da ki di ğer ge li şim sel gen le rin re gu las yo - nun da trans krip si yon fak tö rü ola rak fonk si yon gö rür. HO XA ai le si gen le ri em bri yo da ros tral den ka u dal e olan seg men tal ge li şim den so rum lu dur. Me me li ler de ki AbdB HO XA ai le si, 16 ay rı ge ni için de ba rın dı rır ve HO XA-10 da bun lar dan bi ri dir. 7 HO XA-10 ute ru sun em bri yo nik ge li şi mi üze rin de ki ro lü ne de niy le dik kat - le ri üze ri ne çek miş tir, hem em bri yo lo jik hem de erişkin ha yat ta ute rus ta eks pre se ol mak ta dır. İnsan lar da HO XA-10 ge ni, mens tru al sik lus bo yun ca ös tro jen ve pro ges te ro na ya nıt ola rak en do met ri al bez ler ve stroma dan eks pre se ol mak ta ve mid lu te al faz da ki imp lan - tas yon pen ce re si sü re sin ce eks pres yo nun da dra ma tik bir ar tış gös ter mek te dir. 8,9. Fa re ler üze rin de ya pı lan ça lış - ma lar da, HO XA-10 ge ni de ney sel ola rak bo zul muş kobay lar da en do met ri al re sep ti vi te nin kay bı na bağ lı ste ri li te göz lem len miş tir, üs te lik bu ko bay la rın vi ab le em bri yo üret tik le ri kay de dil miş tir. Bu ko bay la rın embri yo la rı, sağ lık lı ko bay la rın ute rus la rı na nor mal ola rak imp lan te olur ken, sağ lık lı ko bay lar dan alı nan em bri yo - lar, HO XA-10 ge ni za rar gör müş ko bay lar da imp lan te 15

16 Önder ÇELİK ve ark. ol ma mış tır Ben zer şekil de pri mat lar da ya pı lan çalış ma lar da, in dük le ne rek en do met ri o zis ge liş ti ri len babun la rın en do met ri yum la rın da HO XA-10 eks pres yo nu azal mış ola rak kay de dil miş tir. 13 Eriş kin in san lar da, HO - XA-10 un en do met ri um da sik lik eks pres yo nu en do - met ri yal re sep ti vi te için ge rek li dir. 14 En do met ri o zis li ka dın lar da, mid lu te al faz da ki imp lan tas yon ara lı ğı döne min de HO XA-10 gen eks pres yo nu up-re gü las yo nun - da ba şa rı sız lık iz len miş tir Bu du rum da, HO XA-10 gen ürün le ri nin azal mış mik tar da eks pres yo nu ile sonuç lan mak ta dır. HO XA-10, hem em bri yo nik ge li şim es na sın da, hem de mens tru al sik lus bo yun ca en do met - ri yum da ki pro te in le rin prog ram lan mış eks pres yo nu için kri tik bir trans krip si yon fak tö rü dür ve en do met ri o zis li ka dın lar da HO XA-10 gen eks pres yo nun da azal ma ile ka rak te ri ze sap ma la rı gös te ren ça lış ma la rın sa yı sı gi de - rek art mak ta dır ve bir çok araş tır ma cı ta ra fın dan HO - XA-10 ge ni nin en do met ri o zis pa to ge ne zi sin de ki lit rol oy na dı ğı id di a edil mek te dir. MAT RİKS ME TAL LOP RO TE İ NAZ (MMP) Mat riks Me tal lop ro te i naz gen le ri 11. kro mo zom üze rinde dir. MMP ler eks tra sel lü ler mat rik sin yı kı mı es na sın - da ki hem fiz yo lo jik hem de pa to lo jik sü reç ler de anah tar rol oy nar ve ute rus ta, nor mal mens tru al sik lus bo yun ca en do met ri al ör tü sü nün de vam lı ola rak ye ni len me sin de dü zen le yi ci ola rak gö rev alır. MMP le rin fonk si yon bozuk lu ğu nun en do met ri o zis ve en do met ri al kan ser ge li - şi mi ne kat kı sı ol du ğu dü şü nül mek te dir. 18 MMP le rin ak ti vi te si ni dü zen le yen çe şit li me ka niz ma lar mev cut olup, bun lar dan en önem li si ge no mik trans krip si yo nu - nun dü zen len me si dir. 19 MMP gen po li mor fiz mi nin, gen eks pres yo nu nu art tı ra rak en do met ri o si ze yat kın lık yarat tı ğı hi po te zi öne sü rül müş tür. 20 Bir ça lış ma da, sağ lık - lı ka dın la rın sek re tu var faz en do met ri um la rın da MMP-7 mrna sı tes pit edi le mez ken, en do met ri o zis li ka dın la rın sek re tu var faz da ki hem ek to pik hem de ötopik en do met ri um la rın da yo ğun mrna eks pres yo nu orta ya kon muş tur. 21 Ben zer bir ça lış ma da da ute rus ta MMP-9 gen eks pres yo nu sağ lık lı ka dın la ra gö re en do - met ri o zis li ka dın lar da an lam lı de re ce de yük sek ola rak sap tan mış tır. 22 MMP-7 ile fark lı şid det te ki en do met ri o - tik lez yon lar üze rin de ya pı lan bir baş ka ça lış ma da, endo met ri al epi tel yal hüc re ler de MMP-7 eks pres yon ürün le ri, yü ze yel pe ri to ne al en do met ri o tik lez yon la rı olan grup ta, de rin in fil tras yon lu lez yon la rı olan ve sağlık lı kon trol gru bu na gö re an lam lı ola rak yük sek bu lun - muş tur. Yi ne en do met ri al epi tel yal hüc re ler de ki MMP-7 gen eks pres yo nu, kır mı zı pe ri to ne al lez yon lar - da, si yah pe ri to ne al lez yon la ra oran la an lam lı ola rak ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK yük sek sap tan mış tır. 23 MMP-3 ile ya pı lan bir baş ka çalış ma da, sağ lık lı ka dın la rın en do met ri um do ku suy la, endo met ri o zis li has ta la rın öto pik ve ek to pik en do met ri al do ku la rın da MMP-3 eks pres yon la rı in ce len miş ve overyan en do met ri o ma lar da an lam lı MMP3 eks pres yo nu orta ya kon muş tur. 24 MMP gen le ri nin kon trol den çık ma sı nın, en do met ri al hüc re ler de ho me os taz kay bı na yol aç tı ğı ve böy le ce en do met ri o zi se yat kın lık ya rat tı ğı id di a edil mek te dir. 17-β HİD ROK SİS TE RO İD DE HİD RO GE NAZ (17-βHSD) TİP 2 Aşı rı aro ma taz ak ti vi te si, en do met ri al stro mal hüc re le - rin de, do la şım da ki an dros te ne di on un (A4) es tron a (E1) dö nü şü mü nü art tı rır. En do met ri al do ku lar da, za yıf östro je nik ak ti vi te gös te ren es tron un güç lü ös tro ne jik akti vi te si olan 17β-es tra di ol e (E2) dö nü şü mü nü 17-βHSD tip1 en zi mi ger çek leş ti rir. 17-βHSD tip 2 en zi mi ise güç - lü E2 yi, za yıf et ki li E1 e çe vi rir βHSD tip 2 en zi - mi; en do met ri um, pla sen ta, ka ra ci ğer gi bi spe si fik do ku lar da mev cut tur ve E2 nin E1 e, tes tos te ron un (T) an dros te ro na (A4), 20-hid rok sip ro ges te ro nun pro ges te - ron a (P4) dö nü şü mü nü ka ta liz ler. 28 Ka ra ci ğer de ki sis te - mik fonk si yo nu nun ak si ne, en do met ri um da ki asıl et ki si ni, lo kal ola rak ös tro jen se vi ye le ri ni E2 yi E1 e çe vi re rek dü şür mek ve pro ges te ron se vi ye le ri ni 20-hid - rok sip ro ges te ro nu pro ges te ro na dö nüş tü re rek yük selt - mek ola rak gös te rir. 17-βHSD tip 2 nin baş lı ca E2 ve P4 ta ra fın dan kon trol edi len bu lo kal et ki le ri, özel lik le endo met ri al hüc re le rin fark lı laş ma ve ge liş me sin de öne me sa hip tir. 29 Pro ges te ro nun, sek re tu var faz en do met ri u - mun da bu lu nan glan du ler epi tel yal hüc re le rin de, 17- βhsd tip 2 en zim ak ti vi te si ni uyar dı ğı nı dü şün dü ren son de re ce yük sek17-βhsd tip 2 mrna ve pro te in dü zey le - ri or ta ya kon muş tur. 30,31 En do met ri o zis li has ta lar üze rin - de ya pı lan bir ça lış ma da, 17-βHSD tip 2 gen eks pres - yo nu na öto pik en do met ri al hüc re le rin ak si ne ek to pik en do met ri um da rast lan ma mış tır. E2 yi inak ti ve eden bu ki lit en zi min, en do met ri o tik hüc re ler den ye ter siz ekspres yo nu, do ku lar da yük sek E2 kon sat ras yon la rı na ulaşıl ma sı na ve bu yük sek kon san tras yo nun do ku lar da lo kal ola rak uzun sü re ler de vam et me si ne ola nak sağ la dı ğı bilin mek te dir. En do met ri o tik epi tel yal hüc re ler de17- βhsd tip 2 eks pres yo nu nun ye ter siz li ği ni, bu do ku lar da ki ös tro jen ve pro ges te ron re sep tör le rin de ki de ği şik lik le re bağ lı ol du ğu id di a edil miş tir. 32 Bir baş ka ça lış ma da ise en do met ri o zis te göz le nen 17-βHSD tip 2 gen eks pres yo nun da ki azal ma nın, en do met ri al hüc re ler ara sı pa rak rin dü zen le yi ci me ka niz la ra nın ku sur la rı na bağ lı ol du ğu ile ri sü rül müş tür

17 ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK C-MYC C-myc ge ni, hüc re sik lu su nun re gü la tör gen le rin den bi ri - dir. Hüc re ço ğal ma sın da çe şit li gen le rin eks pres yon la rı nı hem ak ti ve hem de in hi be ede bi len bir trans krip si yon regü la tö rü ola rak gö rev alır ve ös tro jen et ki si ile up-re gü le edi lir. 34 Bi lin di ği gi bi en do met ri o zis li ka dın la rı öto pik endo met ri um la rı yal nız çok sa yı da ös tro jen re sep tö rü içermez, an dro jen le ri ös tro je ne çe vi ren P450 aro ma taz en zi mi de içe rir ki, bu sa ye de yük sek ös tro je nik mik ro çev re ye sa - hip bir en do met ri um or ta ya çı kar. Bu yük sek ös tro je nik mik ro çev re nin, c-myc gen eks pres yo nu nu in dük le di ği ve en do met ri o zis te ki hüc re pro li fe ras yo nu nu te tik le di ği id - di a edil mek te dir. 35 En do met ri o zis li ka dın lar da, öto pik endo met ri um da göz lem le nen de ğiş miş c-myc eks pres yo nu, bu do ku lar da hüc re le rin ya şam dön gü sü nün re gü las yon bo zuk lu ğu na işa ret et mek te dir. 36 Ye ni ça lış ma lar, nor mal ka dın la rın en do met ri um la rı na gö re en do met ri o zis li kadın la rın öto pik en do met ri um la rın da hüc re vi a bi li te si nin art mış ol du ğu nu ve bu du ru mun ön ce lik le apop to zis ile hüc re ölü mü nün azal ma sı na ve hüc re ço ğal ma sın da ki artı şa bağ lı ol du ğu nu or ta ya koy mak ta, böy le ce en do met ri - o zis li has ta lar da, apop to zi se bağ lı hüc re ölü mü nün azal ma sı nın ve hüc re ço ğal ma sı nın art ma sı nın en do met - ri u mun in va zif ka rak te ri ni ko lay laş tır dı ğı nı dü şün dür - mek te dir. 37 Bu has ta lar da, art mış ös tro je nik mik ro çev re nin, hüc re ço ğal ma sı/apop to zis den ge si ni apop to zis le hi ne boz du ğu ve sü reç te c-myc gi bi gen le rin eks pres yo nun da ki ar tı şın, en do met ri o zis ge li şim de ro lü ol du ğu ile ri sü rül müş tür. 38 BAX BAX ge ni, BCL-2 ai le si nin bir üye si dir ve apop to zi sin uya rı cı sı ola rak iş lev gö rür. Apop to zis, do ku lar da ki disfonk si yo nel hüc re le rin eli mi ne edil di ği ge çi ci ve fiz yo - lo jik bir sü reç olup, BAX gi bi apop to tik gen le rin bir di zi hüc re içi mo le kü ler olay la rı te tik le me si ile dü zen le nir. BAX, mens tru el sik lus bo yun ca de ği şik dü zey ler de ekspre se olur ve en yo ğun şekil de eks pre se ol du ğu dö nem, sik lu sun son la rın da ki geç sek re tu ar faz dır. 39 BAX ge ni üze rin de ça pı lan ça lış ma lar da, geç sek re tu ar faz da en do - met ri o zis li ka dın la rın öto pik en do met ri um la rın da, apopto tik hüc re le rin sa yı sın da ki bek le nen ar tı şın göz len me di ği ve en do met ri al do ku lar da BAX mrna düze yin de azal ma ol du ğu or ta ya kon muş tur. BAX gen ekspres yo nun da ki azal ma nın, en do met ri o zis de azal mış apop to zis in si dan sı nı açık la yan me ka niz ma ol du ğu nu id - di a edil miş tir. 40 Bu so nuç lar la uyum lu ola rak, ya kın zaman da ya pı lan ça lış ma lar, en do met ri o zis li ka dın la rın öto pik en do met ri um la rın da apop to tik hüc re le rin yok lu - Önder ÇELİK ve ark. ğu ve BAX eks pres yo nu azal ma sı ile BCL-2 gen eks pres - yo nu ar tı şı nı or ta ya koy muş tur. 41,42 En do met ri o zis li hasta la rın öto pik en do met ri um la rın da, hem hüc re ço ğal ma sı nın ar tı şı hem de apop to zi sin azal ma sı so nu cu göz le nen art mış hüc re vi a bi li te si, en do met ri u mun in va - zif ka rak te ri nin or ta ya çık ma sı na ola nak ta nı mak ta dır. BCL-2 Bir pro to-on ko gen olan BCL-2 ge ni nin ürü nü, apop to - zi si dü zen le mek le gö rev li dir. 43 En do met ri o zis li has ta - la rın, ek to pik en do met ri u mun da çok sa yı da BCL-2 po zi tif lö ko sit ve stro mal hüc re iz len miş ken, bu hüc re - ler öto pik en do met ri um da sap ta na ma mış tır. 44 En do - met ri o tik lez yon lar da ki BCL-2 po zi tif stro mal hüc re le rin art mış vi a bi li te si has ta lı ğın ya yıl ma sın dan so rum lu tu tul mak ta dır. 45 Baş ka bir ça lış ma da, en do - met ri o zis li ka dın lar da kon trol gru bun da ki sağ lık lı kadın la ra gö re art mış BCL-2 gen ürün le ri sap tan mış tır. En do met ri al stro mal hüc re ler de ki apop to zis azal ma sı - nın, en do met ri o zis ge li şi mi için pre dis po zan bir fak tör ol du ğu id di a edil miş tir. 4 PTEN PTEN ge ni, 10 nu ma ra lı kro mo zo mun uzun ko lun da yer al mak ta dır (10q23.3) ve kro mo zom bü tün lü ğü, DNA ha sar ona rı mı ve hüc re sel sta bi li te ile il gi li önem li işlev le re sa hip tir. 46,47 Fos fo ti dil ino si tol 3- ki naz (PI3K) yo lu nun asıl dü zen le yi ci si dir ve tü mü hor mon ba ğım lı olan en do met ri um, me me, pros tat kar si no mu gi bi bir çok kan ser için bir tü mör bas kı la yı cı gen ola rak bi li nir. 48 Bu ge nin, PI3K yo lu nun do ğal in hi bi tö rü ol du ğu ka nıt - lan mış tır. 49 PTEN eks pres yo nu nun azal ma sı, en do met - ri yum da ki PI3K yo lu nun ak ti vas yo nu na ve bu nu ta ki ben en do met ri al do ku la rın ha yat ta kal ma sı nın kolay laş ma sı na, ba zı bü yü me fak tör le ri nin de sti mu las yo - nu ile baş la yan ve en do met ri o zi se gi den yo lun önü nün açıl ma sı na ne den ol mak ta dır. 50 Son yıl lar da ya pı lan çalış ma lar da, en do met ri o zis li has ta la rın hem öto pik hem de ek to pik en do met ri um la rın da azal mış PTEN eks pres - yon la rı or ta ya kon muş tur. Pri mer hüc re küt ler le ri ile ya pı lan bir ça lış ma da, en do met ri yal epi tel yal hüc re ler - de nüc le er PTEN kay bı nı or ta ya çı kar mış ve bu ça lış - ma da hem ek to pik hem de öto pik en do met ri al hüc re ler de ki PTEN yok lu ğu na, PI3K ve NFκβ (nük le er fak tör kap pa-ha fif zin cir) ak ti vi te sin de yük sek li ğin eş - lik et ti ği sap tan mış tır. 51 En do met ri o tik glan du ler hücre ler de ki dü şük PTEN eks pres yo nu ve bu na se kon der yük sek PI3K ak ti vi te si ola sı lık la hüc re pro li fe ras yo nu - nun ko lay laş tır mak ta ve en do met ri o zi sin ge li şi mi ne ze - min ya rat mak ta dır

18 Önder ÇELİK ve ark. mtor, AKT1 VE 4EBP1 mtor ge ni nin ürü nü; ri bo zom bi yo sen te zi, hüc re sik lu - su kon tro lü, oto fa ji gi bi bir çok bi yo lo jik me ka niz ma nın dü zen len me si ile hüc re bü yü me si ve me ta bo liz ma sı nı regü le eden bir se ro to nin/thre o nin ki naz dır. Gi de rek ar - tan sa yı da ki ka nıt lar, pre kan se röz lez yon la rın mtor yo lu nu ak ti ve et ti ği ni gös ter mek te dir. 53 Di ğer ta raf tan, AKT ge ni nin ak ti vas yo nu fiz yo lo jik bir tü mör süp re sör olan PTEN ge ni sa ye sin de en gel len mek te dir. AKT ge ni - nin ürü nü, in di rekt ola rak mtor yo lu nun uya rı cı sı dır. 4EBP1, önem li bir tü mör süp re sör gen dir ve hüc re içi ribo zo mal pro te in sen te zi, hüc re ya şa mı ve ço ğal ma sı üzerin de kri tik öne me sa hip tir. 54,55 AKT1 ve 4EBP1 gen eks pres yo nu over yan en do met ri o zis li has ta lar da, kon t- rol gru bu na gö re an lam lı ola rak yük sek bu lun muş, yi ne bu ça lış ma da, en do met ri o zis li has ta la rın öto pik en do - met ri um la rın da, kon trol gru bu na gö re art mış AKT1 ve 4EBP1 mrna se vi ye le ri tes pit edil miş tir. 56 AKT1 gen ürü nü pro te in ki naz B ola rak da bi li nir, hüc re bü yü me - si, apop to zis, gli ko jen sen te zi gi bi hüc re sel sü reç le ri düzen ler ve en do met ri o zi sin te mel özel lik le rin den olan art mış in va zi vi te, hüc re sel adez yo na im kan sağ la ya bi - lir. 57,58 Yi ne bu ça lış ma da, öto pik en do met ri al do ku lar da ba kı lan AKT1 ve 4EBP1 mrna dü zey le ri, mi ni mal ve - ya ha fif en do met ri o zis li ka dın lar da, or ta ve cid di has ta - lı ğa sa hip ka dın la ra gö re da ha yük sek dü zey de tes pit edil miş tir. Bi lin di ği gi bi er ken ev re de ki en do met ri o tik lez yon lar, da ha yo ğun bi yo lo jik ak ti vi te gös ter mek te - dir ler. İle ri ev re en do met ri o zis te bi yo lo jik sü reç da ha ya - vaş ve kro nik leş miş hal alır. Er ken ev re de ki en do met ri o zis li has ta la rın öto pik en do met ri um la rın da or ta ya kon muş yük sek AKT1 ve 4EBP1 mrna dü zey le - ri, has ta lı ğın bu ev re de ki art mış bi yo lo jik ak ti vi te si ne bağ lan mak ta dır. 59 Bu gen le rin eks pres yon la rın da ki deği şik lik ler, en do met ri u mun ute rus dı şın da ge liş me si ne se bep olan fiz yo lo jik ak ti vi te ler de ki er ken bir bo zul ma - nın so nu cu ve ya te tik le yi ci si ola bi lir. 60 CYP1A1 VE CYP1B1 CYP1A1 ve 1B1gen le ri, si tok rom P450 izo-form la rın dan - dır ve ay nı ad lı en zim le ri kod lar, bu en zim ler, ös tro jen me ta bo liz ma sın da gö rev alan aril hid ro kar bon hid rok si - laz (ARH) ak ti vi te si gös te rir. Di ok sin ola rak bi li nen çevre sel tok si nin (2,3,7,8 tet rak lo ro-di ben zo-p-di ok sin) si tok rom P450 en zim sis te mi ne et ki ede rek art mış ös tro - jen içe ren mik ro çev re ye yol aç tı ğı ve en do met ri o zis geli şi mi ne ze min ha zır la dı ğı or ta ya atıl mış tır. 61 Di ok sin, aril hid ra kar bon re serp tö rü (AhR) yo luy la CYP1A1 ve CYP1B1 en zim le ri ni in dük ler. Bu tok si ne, oral yol dan ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK kro nik şekil de ma ruz bı ra kı lan Rhe sus may mun la rın da, en do met ri o zis pre va lan sın da ve has ta lı ğın şid de tin de art - ma ra por edil miş tir. 62 Di ok sin ler et ki le ri ni aril hid ro kar - bon re sep tö rü ne olan yük sek afi ni te le ri sa ye sin de gös te rir ler. Re sep tö re bağ lan dık tan son ra hüc re çe kir de - ği ne göç ede rek, ken di ne öz gü nük le er trans lo ka tör prote i ne (ARNT) bağ la nır. Bu ak ti ve ol muş komp leks (AhR/ARNT), di ok sin e öz gü böl ge ola rak bi li nen DNA se kan sı na bağ la nır ve bu sa ye de CYP1A1 ve CYP1B1 gen le ri nin trans krip si yo nu nu uya rır. 63 En do met ri o zis li has ta la rın hem ek to pik hem de öto pik en do met ri um la - rın da, di ok sin le in dük le nen CYP1A1 ve CYP1B1 gen trans krip si yon ürün le ri yo ğun şekil de iz len miş, ay nı kadın lar da CYP1A1 gen eks pres yo nu ek to pik en do met ri al do ku lar da da ha yük sek ola rak kay de dil miş ve so nuç olarak, di ok sin ma ru zi ye ti nin in san en do met ri al do ku la rın - da hem CYP1A1 hem de CYP1B1m RNA trans kript le ri ni art tır dı ğı gös te ril miş tir. 64 Bu me ka niz ma la rın, art mış östro jen kon san tras yo nu na sa hip mik ro çev re ye ze min hazır la dı ğı ve son ra sın da en do met ri o zis ge li şi mi ne için yat kın lık oluş tur du ğu id di a edil mek te dir. CYP450C17α Si tok rom P450c17α ge ni (CYP17), ös tro jen bi yo sen te zin - de önem li gö rev üst le nen si tok rom P450c17α en zi mi ni kod lar. 65 CYP17, hem 17α hid rok si laz hem de 17,20 li yaz ak ti vi te si gös te rir ve in san seks ste ro id hor mon la rı bi yo - sen te zin de ki lit ba sa mak lar dan bi ri ni teş kil eder. 66 CYP17 ge ni, 10 nu ma ra lı kro mo zo mun üze rin de dir. CYP17 po li - mor fiz mi nin, en do met ri o zis gi bi hor mon ba ğım lı has ta - lık la rın et yo lo ji sin de önem li ro le sa hip bi lin mek te dir, yi ne CYP17 gen po li mor fiz mi çok sa yı da tü mör ile iliş ki - len di ril miş tir ve bu tü mör le rin ba şın da me me ve pros tat kan se ri gel mek te dir. 67,68 En do met ri o zis üze ri ne, iden tik CYP17 ge no ti pi nin, fark lı çev re sel ve ge ne tik ze min ler de ko ru yu cu ve ya teş vik edi ci rol le ri ola bi le ce ği ile ri sü rül - müş tür. Muh te me len, en do met ri o zis ge li şi min de CYP17 ge no ti pi ta ra fın dan oluş tu ru lan fark lı bi yo lo jik ce vap lar, hor mo nal ve non-hor mo nal bi yo lo jik çev re yi dü zen le yen çe şit li ge ne tik, çev re sel ve di ye te tik fak tör le re bağ lı dır (mul ti fak tör yel). Cid di en do met ri o zi si olan ka dın lar üzerin de ya pı lan bir ça lış ma da, Hsi eh YY. ve ark. CYP17 A1 Al le li nin art mış en do met ri o zis ris ki ile bir lik te lik gös ter - di ği ni or ta ya koy muş lar dır. 69 CYP45019A1 (ARO MA TAZ) Aro ma taz en zi mi, 15. kro mo zo mun uzun ko lun da yerleş miş tek bir gen (CYP45019a1) ta ra fın dan kod la nır ve hem an dros te ne di on dan es tron hem de tes tos te ron dan es tra di ol olu şu mu nu ka ta liz ler. 70 Bi yo lo jik ak tif ös tro jen 18

19 ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK olan es tra di ol, ko les trol den al tı fark lı en zi ma tik dö nü - şüm son ra sı sen tez le nir. Bu en zi ma tik sü reç ler de iki hız kı sıt la yı cı ba sa mak söz ko nu su olup, bun lar dan bi ri si StAR (Ste ro i do je nik Akut Re gü la tör Pro te in) ta ra fın dan ko les tro lün mi to kon dri içi ne alı nı mı, di ğe ri ise aro ma taz en zi mi nin ka ta liz le di ği an dros te no di on dan es tron üreti mi dir. Hem ad re nal bez hem de go nad lar üze rin den, orp han nük le er re sep tör ai le si nin üye si olan Ste ro i do je - nik Fak tör 1 (SF-1) ile bir çok ste ro i do je nik ge nin ekspres yo nu dü zen le nir. SF-1, hem StAR hem de aro ma taz eks pres yo nu nu uya ran ki lit trans krip si yon fak tö rü - dür En do met ri o zis te, SF-1 nük le er re sep tö rü nün aşı - rı eks pres yo nu, en çar pı cı anor mal lik tir, çün kü en do met ri o tik lez yon lar da mrna dü zey le ri kat da ha faz la bu lun muş tur. Bu aşı rı art mış gen eks pres yo - nu nun, SF-1 he def gen le ri ne et ki ede rek, StAR pro te i ni ve aro ma taz en zi mi nin, do la şım da ki ös tro jen den ba ğım - sız ola rak, do ku lar da lo kal ös tro jen üre ti mi ni art tır ma sı - na ola nak ta nı dı ğı id di a edil miş tir. 74 Ben zer şekil de, en do met ri o zis li has ta lar da ya pı lan bir baş ka ça lış ma da, en do met ri al do ku lar da yük sek aro ma taz mrna dü zey - le ri sap ta nır ken, öto pik en do met ri um da sap ta na ma ya - cak ka dar dü şük aro ma taz mrna dü zey ler de ra por edil miş tir. 75 En do met ri al do ku lar da ös tra di ol yo ğun lu - ğu nun art ma sı na yol açan bir di ğer anah tar pro te in StAR en zi ma tik ak ti vi te gös ter me yip, ös tro jen bi yo sen tez basa mak la rı nın ba şın da, ko les tro lün mi to kon dri mem bra - nın dan ta şın ma sı nı ger çek leş ti ren mo le kül dür. En do met ri o tik lez yon lar da, StAR eks pres yo nu nun da art tı ğı ra por edil miş tir. 76 HO XA11 HO XA11 ge ni de tıp ki HO XA10 ge ni gi bi ute rus ta embri yo lo jijk ve eriş kin ha yat ta eks pre se edi lir. Fa re ler üzerin de ya pı lan de ney ler de, em bri yo lo jik ha yat ta HO XA11 ge ni nin mu tas yo nu ak si yal is ke let ku sur la rı, uzuv de formi te le ri ve di şi fa re ler de ute rin fak tö re bağ lı in fer ti li te ile so nuç lan mış tır. 77,78 Eriş kin ka dın lar da, mens tru al siklus bo yun ca en do met ri al bez ler ve stro ma hüc re le rin den yo ğun şekil de eks pre se edi lir ken, en do met ri al re sep ti vi - te için ha ya ti öne me sa hip tir. Ba şa rı lı bir em bri yo nik imp lan tas yon, sen kron şekil de ge li şen re sep tif bir en do met ri u ma ge rek si nim du yar. 79,80 Eriş kin ka dın lar da, HO XA11 ge ni nin eks pres yo nu seks ste ro id le ri nin kon t- ro lü al tın da dır, seks ste ro id le ri nin uya rı mı ile de ği şen HO XA11 gen eks pres yon se vi ye le ri, en do met ri um da büyü me ve fark lı laş ma ya yol aç mak ta dır. 81 An cak he nüz en do met ri o zis ge li şi mi ile HO XA11 ge ni ara sın da ki iliş - ki be lir gin de ğil dir ve ko nuy la il gi li ye ni ça lış ma la ra ihti yaç var dır. Önder ÇELİK ve ark. KRAS KRAS ge ni, RAS gen ai le si nin üye si dir, 12. kro mo zo mun kı sa ko lun da yer alır (12p12.1) ve in san ne op lasm la rı ile en sık iliş ki li on ko gen ler den bir ta ne si dir. 82 Over yan, kolo rek tal, pan kre as ve ak ci ğer kan ser le rin de KRAS mutas yon la rı bu lun muş tur. 83 Ya kın za man da ya pı lan bir ça lış ma da fa re le rin üre me sis te min de ki KRAS ge ni he def alın mış ve son ra sın da en do met ri o zis ge li şi mi iz len miş - tir. Bu ça lış ma da, Fa re le rin bur sal boş lu ğu na en jek te edilen ade no vi ral vek tör ile KRAS ge ni nin ses siz on ko je nik al le li ak ti ve edil miş ve fa re le rin %47 sin de pe ri to ne al endo met ri o zis ge li şi mi iz len miş tir. Bu na ek ola rak fa re le rin %100 ünün over yan yü zey epi te lin de be nign en do met - ri o zis ben ze ri lez yon lar iz len miş tir. 84 Söz ko nu su so nuç - lar, en do met ri o zi sin baş la ma sı na ve/ve ya iler le me si üze rin de KRAS gen ak ti vas yo nu nun et ki si ol du ğu nu düşün dür mek te dir. En do met ri o zis, over yan tü mör ler le ne - o an ji o ge nez, hüc re sel pro li fe ras yon ve in vaz yon gi bi ben zer ka rak te ris tik özel lik le ri pay laş mak ta dır. Ma lign over yan tü mör le rin bü yük ço ğun lu ğu nu epi tel yal overyan kan ser ler oluş tu rur ve en do met ri o zis, en do met ri o id tip ve ber rak hüc re li over yan epi tel yal kan ser ler le artmış bir lik te lik gös te rir. KRAS ge ni nin 12 ve 13 ko don - la rın da ki mu tas yon lar over kan se rin de ra por edil miş tir. 85 Her ne ka dar fa re üre me sis te min de ki KRAS ge ni nin he - def alın ma sı en do met ri o zis le so nuç lan mış ol sa da, in sanlar da KRAS ge nin de ki so ma tik mu tas yon lar ne ti ce sin de en do met ri o zis ge li şi mi ne ze min ya ra tıl dı ğı nı is pat edebil mek için ye ni ça lış ma la ra ih ti yaç var dır. 86 Tab lo 1 de yer alan di ğer aday gen ler üze rin de çe şit li ça lış ma lar de - vam et mek te dir, an cak şu ana ka dar el de edi len so nuç lar, bu gen ler le en do met ri o zis ara sın da net bir iliş ki or ta ya ko ya ma mış tır Hor mo nal du yar lı lık ta ki de ği şik lik ler; en do met ri al hüc re le rin ço ğal ma, me zo tel yum a ya pış ma ve/ve ya im - mun ara cı lı kli rens me ka niz ma sın dan kur tul ma ye te ne ği - ni et ki le ye bi lir. Uzun za man dır ka bul edil di ği gi bi, en do met ri o zis ös tro jen ba ğım lı bir has ta lık tır ve hem östro jen hem de pro ges te ron, en do met ri al do ku nun ana düzen le yi ci le ri dir. Her iki hor mo nun, mens tru el sik lu sun çe şit li dö nem le rin de yüz ler ce ge nin eks pres yo nu nu re gü - le et ti ği bi lin mek te dir. 91 En do met ri o tik ve öto pik en do - met ri al do ku lar, ös tro jen ve pro ges te ro na, ben zer de ği şik lik ler le ce vap ve rir. Pe ri fe ral ve ek to pik en do met - ri al do ku lar da, aro ma taz en zi mi ile an dros te ne di on dan üre ti len E1, 17-β HSD tip-1 en zi mi ile da ha po tent bir östro jen olan E2 ye dö nüş tü rü lür. Bu nun ak si ne, 17- β HSD tip 2 en zi mi ile E2, E1 e çev ri lir. En do met ri o tik do ku lar - da göz le nen çar pı cı bul gu; Art mış aro ma taz en zim eks- 19

20 Önder ÇELİK ve ark. pres yo nu ile azal mış 17-β HSD tip 2 en zim eks pres yo nu - dur. 92 Bu fark lı en zim eks pres yon pro fil le ri nin so nu cu, lo - kal E2 kon san tras yo nun da ki aşı rı ar tış ola rak kar şı mı za çık mak ta dır. Aro ma taz ak ti vi te siy le ger çek le şen lo kal östro jen üre ti mi, over yan sup res yo na rağ men lez yon la rın ne den iler le dik le ri ni de açık la mak ta dır. Bu bul gu lar da yi - ne has ta lı ğın ös tro jen ba ğım lı ol du ğu nu ve te da vi nin amacı nın da hi po ös tro je nik pe ri to ne al mik ro çev re sağ lan ma sı nın ge rek ti ği ni işa ret et mek te dir. Hem öto pik hem de ek to pik en do met ri al do ku lar, ös tro jen re sep tö rü (ER) ve pro ges te ron re sep tö rü (PR) içe rir. En do met ri al doku lar da ki ER ve PR sa yı sı ve da ğı lı mı ös tro jen ve pro ges - te ron hor mon la rın dan, han gi si nin bas kın et ki si ola ca ğı nı be lir ler. 93 ERα ve ERβ ol mak üze re iki fark lı Ös tro jen resep tö rü var dır. ERα nın en do met ri al do ku üze rin de pro li - fe ra tif et ki si var ken, ERβ nın ERα üze rin de bas kı la yı cı gö re vi var dır. Ben zer şekil de, pro ges te ron re sep tö rü nün de PR-A ve PR-B ol mak üze re iki fark lı ti pi var dır. Her iki re sep tör de, tek bir gen den eks pre se edi lir ve PR-A, 94 kda iken, PR-B ami no ucun da 164 ami no a sit da ha ta şır ve bu ne den le 114 kda bü yük lü ğün de dir. PR-B, pro ges te ro - nun he def al dı ğı gen ler de trans krip si yon fak tö rü ola rak gö rev alır ken, PR-A ise hem bir trans krip si yo nel fak tör hem de PR-B üze rin de bas kı la yı cı ola rak et ki gös te rir. 94 PR-B nin asıl ola rak en do met ri al epi tel yal hüc re ler de, PR- A nın ise baş lı ca en do met ri al stro mal hüc re ler de bu lun - du ğu bi lin mek te dir. Nor mal en do met ri um da, pro li fe ra tif faz sü re sin ce hem PR-A hem de PR-B ös tro jen et ki si ile ar tar ken, sek re tu var faz da ar tan pro ges te ron et ki si ile azalır. Ay nı za man da pro ges te ron uya rı sıy la ös tro jen re sep - tö rü sen te zin de de azal ma ger çek le şir. Pro ges te ron, en do met ri al stro mal ve epi tel yal hüc re le ri sek re tu ar ve yalan cı de si du al de ği şik lik ler oluş tur mak, hüc re ço ğal ma sı - nı ve mi to tik fi gür le ri azalt mak yö nün de uya rır. Böy le ce pro ges te ro nun en do met ri um üze rin de bü yü me yi sı nır - lan dı rı cı ve fark lı laş tı rı cı et ki si ger çek leş miş olur. İmmu - no his to kim ya sal ça lış ma lar la, en do met ri o tik do ku lar da, Pro ges te ron re sep tör dü zey le ri, öto pik en do met ri u ma gö - re dü şük bu lun muş tur. 95,96 Yi ne en do met ri o tik lez yon lar - ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK da, PR-A, tüm do ku ör nek le rin de or ta ya kon muş ken, PR- B gös te ri le me miş tir. 97 So nuç ola rak, en do met ri o zis te ki endo met ri al do ku lar da göz le nen pro ges te ron di ren ci nin se be bi ola rak, do ku lar da ge nel ola rak pro ges te ron re sep - tö rü yo ğun lu ğun da azal ma ve PR-B nin yok lu ğu so rum lu tu tul mak ta dır. Pro ges te ron di ren ci so nu cu güç lü ös tro jen E2 yi, za yıf ös tro jen E1 e çe vi ren en zim olan 17-βHSD tip 2, uya rı la ma mak ta ve bu en zi min ye ter siz fonk si yo nu sonu cu en do met ri o tik do ku lar da E2 bi ri ki mi ol mak ta dır. 98 Ös tro jen ba ğım lı ol ma sı na ek ola rak, En do met ri o zis in pro ges te ron a di renç li bir has ta lık ol du ğu nu gös te ren kanıt lar da var dır. En do met ri um da ki ka za nıl mış de ği şim ler, en do met ri al hüc re le rin pe ri to ne al yü zey le re imp lan tas - yon yat kın lı ğı na se bep ola rak gös te ril miş tir. Ka za nı lan deği şim ler, rast ge le bir ge ne tik mu tas yo nun ve ya çev re sel ma ru zi ye tin so nu cu ola bi lir. So nuç ola rak, ka za nıl mış ge no mik de ği şik lik ler, endo met ri al hüc re le rin en do met ri o tik imp lant lar oluş tur ma ola sı lı ğı na po tan si yel kay nak sun mak ta dır. Bu de ği şik lik - ler, çev re sel ma ru zi yet ler so nu cu ola bi le ce ği gi bi, ken di - li ğin den ge li şen ge ne tik olay lar so nu cu da ola bi lir. En do met ri um, sı ra dı şı hüc re ya şam dön gü sü ne sa hip bir do ku dur ve bu nun so nu cu ola rak da ge ne tik re kom bi nas - yon ha ta la rı na kar şı çok has sas tır. Öto pik en do met ri um - da ki ge no mik de ği şik le rin olu şu mu iyi tah lil edil miş tir ve bu de ği şik lik le rin, tek nük le o tid po li mor fiz mi ve ya mutas yon lar gi bi epi ge ne tik fark lı la şım lar ve/ve ya ok si da tif stres so nu cu ola bi le ce ği or ta ya kon muş tur. Şayet bu geno mik de ği şik lik ler, bir fonk si yo nun kay bı ve ya ka za nı mı ola rak son la nır ve bu du rum da hüc re le rin ha yat ta kal ma ola sı lı ğı na olum lu yön de et ki eder se, hüc re imp lan tas yo - nu şan sı ar tar. Ör ne ğin, bir tü mör süp re sör ge ni kay bı na yol açan ge no mik de ği şik lik, hüc re le rin ço ğal ma sı nı, yapış ma sı nı ve apo pi to za di renç gös ter me si ne ze min ha zır - la ya bi lir. En do met ri o zis li has ta lar da, has ta lık la iliş ki li sa bit bir gen po li mor fiz mi ve ya mu tas yo nu, gös te ri le me - miş ol sa da, üze rin de ça lı şı lan bir çok aday gen mev cut tur ve ya kın ge le cek te en do met ri o zi sin ge ne tik yö nü nün da - ha net bir bi çim de or ta ya ko nu la ca ğı açık tır. 1. Bar ri er BF, Ken dall BS, Ryan CE, Shar pe-timms KL. HLA-G is ex pres sed by the glan du lar epit he - li um of pe ri to ne al en do met ri o sis but not in eu to - pic en do met ri um. Hum Rep rod 2006;21: Simp son JL, Bisc hoff F. He ri ta bi lity and can di da - te ge nes for en do met ri o sis. Rep rod Bi o med On li - ne 2003;7(2): Ken nedy S. Is the re a ge ne tic ba sis to en do met ri o - sis? Se min Rep rod En doc ri nol 1997;15(3): KAYNAKLAR 4. Simp son JL, Eli as S, Ma li nak LR, But tram VC Jr. He ri tab le as pects of en do met ri o sis. I. Ge ne tic stu - di es. Am J Obs tet Gyne col 1980;137(3): Ri er SE, Tur ner WE, Mar tin DC, Mor ris R, Lu ci er GW, Clark GC. Se rum le vels of TCDD and di o xinli ke che mi cals in Rhe sus mon keys chro ni cally expo sed to di o xin: cor re la ti on of in cre a sed se rum PCB le vels with en do met ri o sis. To xi col Sci 2001;59(1): Sim sa P, Járási ZE, Fü löp V. En vi ron men tal di o - xin com po unds as the ca u se of en do met ri o sis and ot her di se a ses. Orv He til 2007;148 (37): Tay lor HS, Van den He u vel GB, Iga ras hi P. A conser ved Hox axis in the mo u se and hu man fe ma le rep ro duc ti ve system: la te es tab lish ment and persis tent adult ex pres si on of the Ho xa clus ter ge - nes. Bi ol Rep rod 1997;57: