PREOPERATİF BNP (BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD) DEĞERLERİNİN KORONER BYPASS CERRAHİSİ UYGULANAN HASTALARIN PROGNOZUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDEKİ YERİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KALP DAMAR CERRAHİ ANABİLİM DALI PREOPERATİF BNP (BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD) DEĞERLERİNİN KORONER BYPASS CERRAHİSİ UYGULANAN HASTALARIN PROGNOZUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDEKİ YERİ Dr. MUSTAFA KEMAL AVŞAR UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. HAFİZE YALINIZ ADANA

2 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KALP DAMAR CERRAHİ ANABİLİM DALI PREOPERATİF BNP (BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD) DEĞERLERİNİN KORONER BYPASS CERRAHİSİ UYGULANAN HASTALARIN PROGNOZUNUN DEĞERLENDİRİLMESİNDEKİ YERİ Dr. MUSTAFA KEMAL AVŞAR UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. HAFİZE YALINIZ ADANA

3 TEŞEKKÜR Başta anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Acar Tokcan olmak üzere, birlikte çalıştığım hocalarım Prof. Dr. Tümer Ulus, Prof. Dr. Orhan Kemal Salih, Prof. Dr. M.Şah Topçuoğlu, Doç. Dr. Hafize Yalınız, Yrd. Doç. Dr. Hakan Poyrazoğlu ile sevgili asistan arkadaşlarım Funda Tor, Uğur Göçen, İhsan Bayraktar, Zeynel Duman, Bahattin Çiftci, Şiir Yıldırım, Yasin Güzel, Atakan Atalay a,eğitimimde katkısı ve yardımcı olan anestezi ve reanimasyon bölümündeki ve kardiyolojideki hocalarım ve asistan arkadaşlarıma ve diğer tüm çalışanlara teşekkürü borç bilirim. Tezimin hazırlanmasında emeği geçen ve gece gündüz benimle çalısan Uzm. Dr.Mevlüt Koç a ayrıca teşekkür etmek isterim. Ayrıca bugünlere gelmemde bana olağanüstü gayretiyle her zaman her konuda destek olan aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Mustafa Kemal Avşar I

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER... II TABLO LİSTESİ... III ŞEKİL LİSTESİ... IV KISALTMA LİSTESİ... V ÖZET... VI ABSTRACT-KEYWORDS... VII 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER BNP Natriüretik Peptid Sistemi ve Yapıları BNP nin Moleküler Yapısı BNP Sekresyonu BNP nin Fizyolojik Etkileri BNP ile Kardiyak Patolojiler Arasındaki İlişki BNP nin Normal Değerleri ve Ölçüm Sistemleri HASTALAR ve METOD Hasta Grubu Metod Anestezi ve Koroner Bypass Tekniği İstatistiksel Analizler BULGULAR Morbidite ile İlgili Bulgular Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Klinik ve Demografik Özellikleri Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif Medikal Tedavi Bulguları Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif Laboratuar Verileri Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif Ekokardiyografi Bulguları Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Postoperatif Laboratuvar Verileri Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif ve Postoperatif Serum NT-proBNP Bulguları Koroner Bypass Hastalarında Morbidite Belirlenmesi İçin Bağımsız Belirteçler NT-proBNP Düzeyleri ile Preoperatif Ekokardiyografik Bulgular Arasındaki İlişki Koroner Bypass Hastalarında Postoperatif Olumsuz Klinik Olay (Morbidite) Belirlemede Preoperatif NTproBNP için ROC Analizi Preoperatif NT-proBNP Düzeyleri ile Koroner Bypass Operasyon Bulguları Arasındaki İlişki TARTIŞMA SONUÇLAR ve ÖNERİLER KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ II

5 TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo 1. Morbidite ile ilgili bulgular Tablo 2. Morbidite olan ve olmayan hastaların klinik ve demografik özellikleri Tablo 3. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastalarin medikal tedavileri Tablo 4. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların preoperatif laboratuvar verileri Tablo 5. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların pre-operatif ekokardiyografi bulguları Tablo 6. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların postoperatif laboratuvar verileri Tablo 7. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların NT-proBNP değerleri Tablo 8. Koroner by-pass hastalarında morbidite için bağımsız belirteç Tablo 9. NT-proBNP ve ekokardiyografi bulguları arasındaki korelasyon analizi Tablo 10. NT-proBNP ve koroner by-pass operasyon verileri arasındaki korelasyon analizi III

6 ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil 1. Kardiyak natriüretik peptidlerin yapısı... 2 Şekil 2. Brain natriüretik peptidin (BNP) kalp kası hücresinden sekresyonu... 5 Şekil 3. Natriüretik peptid reseptör A nın yapısı... 6 Şekil 4. Koroner by-pass hastalarında preoperatif NT-proBNP ve morbidite ilişkisi için ROC IV

7 KISALTMA LİSTESİ BNP SVEF NT-proBNP SV DSV SağVEF ACE DM CNP IVS AD SA IVSd ADd SVd SVs SAd : Brain natriüretik peptid : Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu : N-terminal brain natriüretik peptid : Sol ventrikül : Diyastol sonu volüm : Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu : Anjiyotensin dönüştürücü enzim : Diyabetes mellitus : C-tipi natriüretik peptid : İnterventriküler septum : Arka duvar : Sol atriyum : İnterventriküler septum diyastolik kalınlık : Arka duvar diyastol sonu kalınlık : Sol ventrikül diyastol sonu : Sol ventrikül sistol sonu : Sol atriyum diyastol sonu V

8 PREOPERATİF (BNP) BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD DEĞERLERİNİN KORONER BYPASS CERRAHİSİ UYGULANAN HASTALARDA PROGNOZUN DEĞERLENDİRİLMESİNDEKİ YERİ ÖZET BNP(Brain Natriüretik Peptid), ventrikül fonksiyonundaki değişikliklere hassas ve aynı zamanda bu değişikliklerin spesifik belirleyicisi olan ventiküler bir hormondur. Asemptomatik sol ventrikül yetmezliği için BNP örnek görüntüleme testidir. Bu çalışmanın amacı,koroner bypass yapılacak hastaların preoperatif plazma BNP düzeyleri ile erken morbidite arasındaki ilişkinin araştırlmasıdır. 11 aylık dönem boyunca koroner bypass yapılan 22 ardışık hastayı geriye dönük olarak değerlendirdik.hastaların başka bir sistem ile ilgili ve ek kardiak problemi mevcut olmamakla birlikte EF leri %50 ın altında değildi.operasyon öncesi plasma BNP düzeyleri,erken postoperatif morbidite bulgularıyla istatistiksel olarak karşılaştırıldı.bnp analizi, Electrohemoluminescent immunassay metodu ve Roche Dıagnostıc İndıanapolis,İndiana ProBNP Elecsys 1010 autoanalyzer tekniği ile yapıldı.125 pg/ml üzeri düzey kardiak fonksiyonlardaki bozukluğun göstergesi olarak kabul edildi.post operatif morbidite kriterleri şu şekilde belirlendi;yoğun bakım ünitesinde 4 günden,hastanede 10 günden daha fazla kalış suresi,48 saatin üzerinde mekanik ventrilatör desteği,iabp(inta aortik balon pompası) desteği veya inotropik ihtiyacı.tüm analizler SPSS 9.0 istatistiksel yazılım grubu kullanılarak yapıldı. Morbidite kriterlerinin bir yada daha fazlası 22 hastadan 12 sinde(%54) rastlandı.morbidite saptanan ve saptanmayan hastalar arasında demografik bulgular açısından bariz farklılık yoktu.morbidite gözlenmeyen 10 hastada pre operatif plasma BNP düzeyi 113 ± 47pg/ml iken,morbidite saptanan 12 hastada plasma BNP düzeyleri 763± 53pg/ml idi. Elde edilen sonuçlara göre,,pre operatif plasma BNP düzeylerinin koroner bypass yapılacak hastalarda erken postoperatif morbidite açısından güvenilir bir belirleyici olduğu sonucuna varılmıştır. ANAHTAR KELİMELER: Kardiyopulmoner bypass, BNP (Brain Natriüretik Peptid), Postoperatif morbidite VI

9 THE PROGNOSTIC VALUE OF BRAIN NATRIURETIC PEPTID İN PATIENTS UNDERGOING TO CORONARY ARTERY BYPASS SURGERY ABSTRACT Brain natriuretic peptid (BNP) is a ventricular hormone that is sensitive and specific marker of changes in ventricular function.it is sample screening test for symptomless left ventricular failure.the aim of this study was examine there is a corelation between the preoperative plasma level of BNP and early morbidity in patients undergoing to coronary artery bypass. During the 11month period,we retrospectively evaluated 22 consecutive patients who was operated on for coronary artery bypass. Patients had not have other system and cardiac disease and had not EF 50.Preoperative plasma BNP values was statisticaly compired with early postoperative morbidity findings.bnp analysis was made by Electrohemoluminescent immunassay method and Roche Diagnostic Indianapolis, Indiana probnp Elecsys 1010 autoanalyzer with tecnique and 125 pg/ml was accepted sign for cardiac function disorder. Postoperative morbidity criterias were accepted as;staying longer than 4 day in intensive care unit and longer than 10 days in hospital, mechanic ventilatory support longer than 48 hours, necessity for inotrops or IABP(ıntra aortic baloon pump) support. All analysies were done by using SPSS 9.0 statistical software pocket. One or more of above criterias for morbidity are established in 12 of 22(%54) patients.there were no significant differance for demografic findings between the patients who morbidity were established and was not. Preoperative plasma BNP level was 763±53 pg/ml in 12 patients with morbidity while 113±47pg/ml among 10 patients with no morbidity.(p<0.05) With the results it is concluded that preoperative plasma BNP levels is a reliable indicator for early postoperative morbidity in patients undergoing coronary artery bypass. KEY WORDS: Cardiopulmonarybypass, BNP(Brain Natriuratic Peptid), postoperative morbidity VII

10 1.GİRİŞ VE AMAÇ Kalbin böbreklerden sodyum ve su atılmasına etkili (natriüretik) endokrin bir etkisi olduğu 50 yıl kadar önce gündeme gelmiş,hatta kalbin bir endokrin organ olduğu ifade edilmiştir.bu etkinin atriyumların gerilmesi ile ortaya çıktığına dikkat çekilmiş(1),elektron mikroskop ile atriyum duvarında endokrin hücrelerdekine benzer intrasellüler granüller olduğu (2),etkin maddenin bir peptid olduğu tespit edilmiş,hormon karakterinde olan bu madde atriyal natriüretik peptid (ANP) olarak isimlendirilmiştir(3).daha sonra domuz beyninde 1988 yılında Sudoh ve arkadaşları(4) ANP benzeri bir natriüretik peptidin varlığını göstererek buna brain(beyin) natriüretik peptid (BNP) adını vermişlerdir.takip eden çalışmalarda BNP nin ANP nin homoloğu olduğu ventrikül myokard hücrelerinde sentez edildiği ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir(5).bilinen diğer bir natriüretik peptid olan C-tipi natriüretik peptidin(cnp) ise kardiyak fonksiyonlara etkisinin minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir(5). Natriüretik peptidlerin miyokardiyal preload ve afterlodu düşürdüğü, ventrikül fonksiyonlarını geliştirdiği, koroner arterleri genişlettiği ve egzersiz kaynaklı miyokardiyal iskemiyi azalttığı, miyokardiyal infarktüs sonrası miyokardiyal remodelling üzerine koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir(5). Sonuç olarak myokardiyal kaynaklı peptidlerin endokrin bir fonksiyonla natriürezis sağladığı ve kardiyak fonksiyonlar üzerine etkili olduğu bilinmektedir.özellikle ventrikül kasından salgılanan BNP nin bu etkisi kanıtlanmıştır. Bununla beraber bu peptidin koroner arter bypass greftleme öncesi ve sonrasındaki serum düzeylerinin anlamı henüz netleşmemiştir. Bu retrospektif çalışmanın amacı pompa kullanılarak koroner bypass ameliyatı uygulanacak hastalarda preoperatif serum BNP seviyesinin erken postoperatif dönemde karşılaşılabilecek olumsuz klinik bulgular(morbidite) açısından bir endikatör olup olmayacağının araştırılmasıdır. 1

11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. BNP Natriüretik Peptid Sistemi ve Yapıları Giriş bölümünde değinildiği gibi myokard tarafından ANP,BNP ve CNP olmak üzere üç çeşit natriüretik peptid salgılanmaktadır.anp nin yarı ömrü ve preload ve afterloada etkileri BNP den daha azdır.cnp nin ise kardiak fonksiyonlar üzerine etkisi minimaldir(5,6)her üç Natriüretik peptidin yapısı Şekil 1 de gösterilmiştir. Şekil 1: Kardiyak natriüretik peptidlerin yapısı. Belirtilen aminoasitler her üç peptidde ortak olarak bulunmaktadır. ANP= Atriyal natriüretik peptid, BNP= Brain natriüretik peptid, CNP= C tipi natriüretik peptid(5,6). ANP 28 aminoasit (aa) içeren bir polipeptid olup esas olarak atriyal kas hücrelerinde üretilmektedir(7).az miktarda da olsa ANP ventrikül kas hücreleri tarafından da oluşturulmaktadır. BNP oluşumunda meydana gelen N terminal BNP (NT-ANP), ANP ye göre 2

12 daha kararlı serum düzeyine sahiptir. Sekresyonu atriyal basınç artışı ile ilişkilidir. Dolaşımdan endopeptidazlar veya toplayıcı reseptörler tarafından endositoz yolu ile uzaklaştırılır (7) BNP bütün natriüretik peptidlerde ortak olan ve 17 aa den oluşan halka yapısını içeren 32 aminoasitlik bir polipeptiddir (7).Temel depolanma yeri atriyum olan ANP nin aksine temel kaynağı kalp ventrikülleridir. Bu nedenle diğer natriüretik peptidlerden farklı olarak ventriküler hastalıkların tanısında daha duyarlı ve özgül bir göstergedir. Sol ventrikül duvarındaki gerilme ve hacim yükü ile BNP sekresyonu uyarılır. Bu peptid de dolaşımdan ANP ye benzer şekilde uzaklaştırılmaktadır. Natriüretik klirens reseptörü olarak bilinen C-tip reseptörler BNP ile kompleks oluşturur ve hücre içine reseptör-peptid kompleksi fagosite edilir. İkinci bir mekanizma olarak içerisinde çinko ihtiva eden ve daha çok böbrek tubüllerinde ve damar endotel hücrelerinde bulunan endopeptidazlar aracılığıyla parçalanırlar(7).ayrıca BNP nin plazma seviyesi ANP den daha fazla ve yarılanma ömrü daha uzundur (20 dk). Tıpkı NT-ANP de olduğu gibi BNP sentez yan ürünü olan NTproBNP, BNP den daha kararlı ve uzun yarı ömürlüdür ( dk) (8). C-tip natriüretik peptid natriüretik peptid ailesinin üçüncü üyesi olup, orijinal olarak domuz beyninden izole edilmekle beraber esas olarak endotel hücreleri ile ilişkilidir(9). Vasodilatör özelliği gösterilmiş olmakla beraber esas etkisinin ne olduğu net olarak bilinmemektedir. Yapılan çalışmalarda hipertansif ve normotansif hastalarda serum düzeylerinde belirgin fark saptanmamıştır (7). Yakın zamanda yılan zehrinde D-tip (Dendroaspis) natriüretik peptid olarak isimlendirilen bir natriüretik peptid bulunmuştur. ANP ve BNP benzeri etkileri olan bu peptidin insan fizyoloji ve patofizyolojisi üzerine olan etkisi tam olarak bilinmemektedir (10) BNP nin Moleküler Yapısı İnsan BNP si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde kodlanmıştır. Messenger RNA sı ise RNA nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate edilmemiş 3 bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla karakterizedir. BNP öncü geninin post-translasyonel işlenmesi insan atriyal natriüretik peptid öncü geninden farklıdır (7). ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu ile meydana gelir (7). Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6 aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir (7) 3

13 BNP Sekresyonu Dolaşımdaki BNP nin temel kaynağı kalp kası hücreleridir. Son zamanlarda kalpteki fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir(7). Ancak fibroblastların ürettiği bu BNP nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salgılanması için asıl uyarıcı duvar gerilimidir (11). Artmış duvar gerilimi pek çok kalp hastalığının ortak paydası olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların klinik göstergesi olarak kabul edilebilir. BNP nin kan düzeyinin ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir(3) ANP ile BNP depolanması ve salgılanması arasında açık farklılıklar mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni göreceli olarak yavaş aktive olur(7). Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az miktarda depolanır ve peptid salgılanmasının artışı BNP geninin aktivasyonuna bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha hızlı oluşur(7). İnsan BNP si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP pro-bnp şeklinde patlamalar-ani salınışlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif, olgun 32-aminoasitten oluşan BNP molekülü salınır. Bu fragman pro-bnp nin öncüsünün C- terminal zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman NTproBNP dir. Biyolojik olarak aktif BNP, intak 108 aminoasit içeren pro-bnp ve probnp nin geri kalan kısmı NT-proBNP nin üçü birden plazmada bulunurlar ve immünoassay testleri ile ölçülebilirler (Şekil 2). 4

14 Şekil 2: Brain natriüretik peptidin (BNP) kalp kası hücresinden sekresyonu. aa= aminoasit, NTproBNP=N-terminal probnp(7) BNP nin Fizyolojik Etkileri BNP nin fizyolojik etkileri organizmaya BNP enjeksiyonu, hücre ya da organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması veya aşırı BNP ekspresyonu yapan genetik fare modelleri üzerinde araştırılmıştır. Bu çalışmalarda BNP nin ANP ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cgmp(guanozin monofosfat) yapımına neden olduğu bulunmuştur (Şekil 3). Sonuç olarak biyolojik etkileri diürez, vasodilatasyon, renin ve aldosteron üretimi ile kalp ve vasküler kas hücre büyümesinin inhibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. Santral sinir sistemindeki ve periferik dokulardaki aktivitesi aracılığı ile sıvı elektrolit dengesini sağlar. Özellikle volüm fazlalığı durumunda BNP nin damar gevşetici etkisi belirgindir ve kan basıncında belirgin düşme sağlar. BNP sempatik tonusu, RAA(renin anjiotensin aldesteron) sistemini, katekolamin ve endotelin gibi vasokonstriktör moleküllerin sentezini inhibe eder. Renal etkileri arasında glomerül filtrasyon hızı ve sodyum atılımını artırması sayılabilir (12,13) 5

15 Şekil 3: Natriüretik peptid reseptör A nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cgmp oluşumunu baskılar. Natriüretik peptid reseptörüne bağlandığında kinaz homolog domain baskılanır ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun sonucunda cgmp oluşarak hücre içindeki etkilerini gösterir.cgmp:siklik guanozin mono fosfat GTP:guanozin trifosfat (12,13) BNP ile Kardiyak Patolojiler Arasındaki İlişki -Konjestif kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliği gelişmiş ülkelerde gittikçe büyüyen bir problem haline gelmektedir. Akut olarak ortaya çıktıktan sonra hastaların %40 ı kadarı bir yıl içinde kaybedilir. Bu peptidlerden ilk keşfedilen ANP nin kalp yetersizliğinde yükseldiği saptanmış ve yüksek ANP değerlerinin artmış sol ventrikül diastol sonu basıncı ile birlikte olduğu görülmüştür (14). ANP den sonra bulunan natriuretik peptidlerden BNP, ventrikülden salındığı için sol ventrikül disfonksiyonunu daha iyi göstereceği savunulmuştur. Serum BNP düzeyi sol ventrikül disfonksiyonunu belirlemede oldukça sensitiftir ve sol ventrikül 6

16 disfonksiyonunun ciddiyeti arttıkça BNP düzeyi de yükselir. BNP nin konjestif kalp yetersizliği tanısındaki yeri sağlamlaşmıştır ve BNP, tanı ile birlikte prognoz tayini ve tedaviye cevabı degerlendirmede kullanılmaya baslanmıştır(15). BNP kan düzeyinin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile ters orantılı olduğu bilinmektedir(3,16,17). İnotrop bağımlı son dönem konjestif kalp yetmezliği olanlarda transplantasyon veya ventrikül destekleyici cihaz yerleştirilmesi en uygun tedavi seçeneğidir(22). Gittikçe artan görüşe göre nörohumaral ve immün sistem konjestif kalp yetmezliğinin progresyonun takibinde önemli rol oynamaktadır. Bunlardan BNP en çok ilgi gösterilenlerden biridir(18-21). İnotrop bağımlı konjestif kalp yetmezliğinin klinik takibinde yol gösterici olarak kullanılabilir. BNP nin kan düzeyinin ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir(3) Rutin parametrelerin klinik gidişi göstermediği inotropik bağımlı hastalarda klinik bozulmadan bir gün önce BNP değerlerinde yükselme olduğu saptanmıştır(21). Assist device desteği sağlanan hastalarda BNP düzeylerinde dramatik düşmeler saptanmıştır. Desteğe son verme kararında BNP düzeylerinden faydalanılabilir(23). -Kapak Hastalıkları: Yapılan bir çok araştırma kapak hastalığı ile BNP arasındaki ilişkiyi göstermeyi amaçlamıştır.semptomatik aort darlığı olan hastalarda gecikmeden ameliyat gerektirdiğine ait ortak görüş olmasına rağmen ciddi aort darlığı olan asemptomatik hastalarda operasyon zamanı tam olarak aydınlatılamamıştır(27). Semptomatik ve asemptomatik hastalar kıyaslandığında klinik sonuçların farklı olmasına rağmen hemodinamik ve ekokardiyografik ölçümlerin ciddiyetinde her iki grup arasında geniş benzerlikler mevcuttur (28). Semptomlar ortaya çıktıktan sonraki progresif bozulma ve ani ölüm riski nedniyle aort darlığı olan hastalarda erken ve doğru olarak erken dönemde semptomları tanıma önemlidir(29) ve semptomların erken tanınmasıyla cerrahi girişim düşük mortalite ile yapılabilir. En yaygın ilk semptomlar halsizlik ve dispnedir (30). Bu semptomlar nonspesifik, anlaşılması ve klinik olarak değerlendirilmesi zordur. Yaşlı hastalarda dispnenin kardiyak kökenli olduğunu anlamak zordur. Natriüretik peptitlerin kardiyak ve kardiyak olmayan dispnenin ayırımını yapmada yardımcı olduğu gösterilmiştir (31). Bu hastalarda operasyon kararını vermek için ekokardiyografik inceleme ve egzersiz testi önerilmektedir. Genellikle ejeksiyon fraksiyonu hastalığın geç dönemlerine kadar korunur. Fakat ejeksiyon fraksiyonu normal değerler içinde iken, sol ventrikül konsantrik hipertrofisi varlığında dikkate değer miyozit disfonksiyonu olabilir. Sol ventrikül fonksiyonlarının dekompanse dönemine geçişinde BNP üretimi ve salınımında artış olur. Bu geçiş süreci ekokardiyografik ölçümlerle güvenilir olarak tespit edilemeyebilir. Ekokardiyografik değerlendirme için eğitimli ve tecrübeli personel gerekmesine rağmen beyin natriüretik peptit ölçümü basit, operatörden bağımsız, relatif 7

17 olarak daha ucuz ve tekrarlanabilirdir(22)(32).yapılan çalışmalarda aort darlığı olan hastalarda beyin natriüretik peptit düzeylerinin transvalvuler gradient (31), sol ventrikül diyastol sonu duvar stresi (30), sol ventrikül diyastol sonu basınç (33)ve sol ventrikül hipertrofi miktarı ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Değerlerinin koroner arter hastalığı olanlardan daha yüksek ve postoperatif düşüşün daha fazla olduğu saptanmıştır (34). Yapılan iki çalışmada hastalık ciddiyetinin ve semptomlarının artması ile BNP düzeylerinde artış saptanmıştır. Asemptomatik hastalarda ise artış saptanmamıştır(35,36). BNP nin hastalığın progresyonu ve sol ventrikül disfonksiyonun erken göstergesi olarak kullanılabileceği düşünülmüştür (37,38). Bergler-Klein ve arkadaşları(36) asemptomatik olup BNP düzeyleri 130 pg/ml nin altında olan hastaların 6-9 aylık takiplerinde semptomların ortaya çıkmasının ve cerrahi gereksinimini nadir olduğunu saptamışlardır. Oysa BNP düzeyleri daha yüksek asemptomatik hastaların kısa sürede semptomatik olduklarını cerrahi girişim için gereksiniminin şansının arttığını tespit etmişlerdir. Bu çalışmada ayrıca asemptomatik veya hafif semptomatik hastalarda BNP düzeylerini 6-9 aylık periyodlarda ölçülerek erken elektif cerrahi uygulanacak hastaların belirlenebileceği bildirmiştir. (36). Nörohormonlar asemptomatik hastalarda cerrahi zamanlamayı tayin etmede büyük önem kazanabilirler (33,36). -Kalp Transplantasyonu: BNP temel olarak ventriküllerden salındığı için disfonksiyone kalbin replasmanı sonrası BNP değerlerinde düşme olması beklenmektedir. Fakat beklenilenin aksine yüksek bulunmuştur (24). Günümüzde bu fenomeni açıklayabilecek spesifik bir mekanizma ortaya çıkarılamamştır. Kronik miyokardiyal inflamasyonda natriüretik peptidlerin artmış üretimi nakledilen kalpte en erken bir hafta sonra ortaya çıkan hipertrofi ile ilgili olabilr. Bu hipertrofik cevabın nedeni bilinmemekle birlikte zaman içerisinde (25) daha da yükselmesi rejeksiyon göstergesi olabilir. Masters ve arkadaşları (26) yaptıkları çalışmada postoperatif BNP düzeylerini rejeksiyon olmayanlarda 198 ± 12 pg/ml, rejeksiyon olanlarda 544 ± 116 pg/ml olarak saptadılar. Tedavi sonrası rejeksiyonu gerileyen hastalarda BNP düzeylerinin azaldığı ortaya çıkarılmıştır. Daha önce yapılan çalışmalarda histopatolojik hücre nekrozundan önce BNP düzeylerinin arttığı saptanmıştır. Terapatik girişim gereken tüm rejeksiyon vakaları BNP 400 pg/ml olması ile beraberdir. Biyopsinin yorumlanmasının ve girişiminin zor olduğu vakalarda rejeksiyonun göstergesi olarak kullanılabilir. Rejeksiyonun erken safhalarından itibaren değerleri yükseldiği için erken tanı ve tedavide faydalıdır(14)(26). 8

18 -Koroner Arter Hastalığı: Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için kreatin kinaz, kreatin kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler gibi biyokimyasal endikatörlere başvurulmaktadır. Tüm bu endikatörlerin ortak özelliği hasar görmüş hücrelerden salınmış olmalarıdır. BNP ise bunlardan farklı olarak sadece ölmüş kas hücrelerinden değil ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu canlı kas hücrelerinden de salınmaktadır. Buradan yola çıkarak BNP nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır (7). BNP nin bu özelliği ortaya konulduktan sonra çeşitli klinik çalışmalarla BNP nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi araştırılmıştır. Kikuta ve ark nın(39) yaptıkları klinik çalışmada, göğüs ağrısı ile başvuran hastalar üç gruba ayrılmış ve kararsız anjina pektoris grubunda BNP değerlerinin stabil anjina bulunan hastalardan ve kontrol grubundan daha yüksek olduğu görülmüştür. Daha sonra yapılan çok sayıda klinik çalışmada BNP nin akut koroner sendromda önemli bir prognostik değer taşıdığı anlaşılmıştır(40,41) Omland ve arkadaşları akut koroner sendromlardaki erken dönem BNP yüksekliğinin kısa ve uzun dönem mortaliteyi arttırdığını göstermiştir (42) Yine Omland ve arkadaşlarının 4 yıllık takip sonucunda akut koroner sendromlarda ilk üç günde bakılmış BNP düzeyi yüksekliğinin uzun dönem mortaliteyi göstermede bağımsız risk faktörü olduğunu göstermiştir (42). Non-ST elevasyonlu enfarktüslü yüksek BNP düzeyi olan hastaların erken invaziv tedaviden daha çok fayda görebileceğide vurgulanmıştır.(44). Galvani ve arkadaşlarıda unstabil angina pektoriste ilk 3 saatde alınan BNP düzeyindeki yüksekliğin artmış kısa dönem mortalite ile ilişkili olduğunu belirtmiştir (43). Akut miyokard infarktüsü tanısıyla yatırılan hastalarda saptanan BNP yüksekliğinin kontrol grubuna göre erken dönem mortalite artışıyla birlikte olduğu, BNP düzeyi yüksek olan grupta hastane içi kalp yetersizliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm sıklığı daha fazla olduğu saptanmıştır(45). Akut koroner sendromdaki erken BNP artışının miyokard nekrozundan çok iskemiye maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği belirtilmekte(46),bu nedenle BNP nin akut koroner sendrom ön tanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır(46).akut myokard enfarktüsünde serum BNP yükselmesi sol ventrikül disfonksiyonu için bir göstergedir(3,17,47) -Kardiyopulmoner bypass ve koroner arter cerrahisi: Açık kalp ameliyatlarında aorta kros klemp konulduktan sonra serum BNP değerlerinde düşüş olduğu klemp açıldıktan beş dakika sonra BNP salınımında artış başladığı ve bu artışın kardiyopulmoner baypas sonlandırıldıktan sonrada devam ettiği bildirilmiştir(48,49,50).koroner bypass girişimlerinde postoperatif yüksek BNP değerleri, atriyal fibrilasyon ve plevral efüzyon ile de beraberlik göstermektedir.geniş hiberne dokuya sahip hastaların revaskülarizasyondan en büyük yararı 9

19 görmesi ve buna bağlı kalp yetmezliği şikayetlerinin gerilemesi, dolayısı ile yaşam şansının artması beklenir(19). Koroner arter bypass girişimi sonrası erken dönemde BNP düzeylerinde artış saptanmış fakat bunun nedeni tam olarak çözülememiş isede minör perioperatif miyokard iskemisinin sebep olduğu postiskemik disfonksiyonun sensitif göstergesi olabileceği ileri sürülmüştür(21,22,26). Preoperatif yüksek BNP değerlerinin koroner arter bypass için yüksek risk göstergesi olabilir. Sarıbülbül ve arkadaşları(49) yaptıkları çalışmada preoperatif BNP seviyesi ile kros klemp zamanı ve postoperatif inotrop ihtiyacı arasında anlamlı bağlantı bulmuşlardır.bu çalışmada preoperatif yüksek BNP seviyelerine sahip hastalarda kros klemp sürelerinin daha uzun olduğu belirtilmiştir.yüksek BNP seviyeleri ve uzamış kros klemp süresinin her ikisi de koroner arter hastalığının yaygın olması ile ilgilidir BNP nin Normal Değerleri ve Ölçüm Sistemleri Serum BNP düzeyinin normal kabul edilen değerleri ölçülen natriüretik peptid türü ve seçilen hasta grubuna göre değişmektedir. Kronik kalp yetersizliği yönünden değerlendirilen hastalarda ölçülen serum NT-proBNP değeri 125 pg/ml altında olması durumunda kalp yetersizliği tanısı kuşkuludur ve yüksek olasılıkla kardiyak fonksiyon bozukluğu dışlanır (negatif tanısal değeri % 97)( 34,35).NT-proBNP değeri 125 pg/ml üzerinde olması durumunda kardiyak fonksiyon bozukluğu düşünülmelidir(34,35). Acil servise nefes darlığı ile başvuran hastalarda akut kalp yetersizliği tanısında NT-proBNP serum düzeyine bakıldığında 300 pg/ml altında kalp yetersizliği tanısından uzaklaşılırken, pg/ml arsında kalp yetersizliğinden kuşkulanılır ve 1800 pg/ml üzerinde kalp yetersizliği tanısı kesinleşmektedir( 36). Kronik kalp yetersizliği olmadığı halde BNP nin yüksek olduğu bazı durumlar vardır. Bunlar ileri yaş, kadın cinsiyet, böbrek yetersizliği, akut miyokard infarktüsü, sağ kalp fonksiyonlarını etkileyen akciğer hastalıkları ve pulmoner embolidir. Ancak bazen kalp yetersizliği olduğu halde serum BNP düzeyi normal bulunmaktadır. Bu durumlar ise, flash (ani) akciğer ödemi, EF düşük olduğu halde NYHA sınıf I olan hastalar ve ventrikül fonksiyon bozukluğu olmadan kalp yetersizliğine sebep olan mitral stenoz, atriyal miksoma ve akut mitral yetersizliğidir(37). Halen FDA tarafından kalp yetersizliği tanısında önerilen üç farklı laboratuar incelemesi vardır. Birincisi 2000 yılında kullanıma giren insan plazmasında BNP 10

20 konsantrasyonunu tayin eden Triage BNP testidir (Biosite Diagnostics, San Diego, CA). Florescene yöntemiyle 15 dakikada sonuç elde edilmektedir. Yeni yapılan bazı çalışmalarda bu inceleme kullanılmaktadır. İkinci test Shionogi BNP testidir. Önceki yapılan çalışmalarda bu test kullanılmıştır ancak analiz zamanı 20 saat gibi uzun bir süre alır yılında FDA tarafından onaylanmıştır (Bayer Diagnostics)(7). FDA 2002 yılında BNP nin N-terminal parçasını ölçümleyen yeni bir testi onaylamıştır (Elecsys probnp, Roche Diagnostics). Bu ölçüm sistemi ile NT-proBNP (1-76) ölçümü yapılmaktadır. Yapılan çalışmalarda NT-proBNP ölçümü ile BNP ölçümü benzer sonuçlar vermiştir. BNP serumdan natriüretik peptid reseptör-c ve endopeptitazlar aracılığı ile hızlıca ortadan kaldırılmaktadır. NT-proBNP ise daha uzun ömürlü ve kararlı bir serum düzeyine sahiptir, gece ve gündüz varyasyon göstermez. Ayrıca bu test hızlı bir şekilde çalışılabilmektedir. Ancak bu testin en önemli sıkıntısı NT-proBNP nin daha çok renal yol ile atılmasından dolayı böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda BNP ye göre daha kullanışsız olmasıdır(7). 11

21 3. HASTALAR ve METOD 3.1. Hasta Grubu Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi ABD da Nisan 2004-Mart 2005 tarihleri arasında koroner arter hastalığı nedeniyle koroner baypas girişimi uygulanan 22 hasta dahil edilmiştir ve hastaların 16 sı erkek, 6 sı kadın ve yaş ortalaması 58.7 ± 7.9 yıldır Bu retrospektif çalışmaya koroner baypas girişimi için yatırlmış olan hastalar arasından; -Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) %50 nin üzerinde olan -İleri derecede böbrek yetmezliği bulunmayan(serum kreatinin<2.0mg/dl) -Troid fonksiyon bozukluğu (hipertroidi,hipotroidi) bulunmayan -Solunum sistemi ile ilgili;kronik obstruktif akciger hastaligi,kronik Bronsit,geçirilmiş pulmoner emboli hikayesi,primer pulmoner hipertansiyon bulunmayan(solunum fonksiyon testleri normal olan) -Koroner arter hastalığı ile beraber sağ veya sol kalp yetmezliği veya fonksiyonel kapasitesyi kısıtlayan kapak hastalığı olmayan -Atrial fibrilasyon veya sık ventriküler ektopik atım gibi ritm problemi bulunmayan 22 hasta dahil edilmiştir Metod Preoperatif dönemde bütün koroner arter hastaları için rutin işlemler uygulandı:hastaların öyküleri alınarak fizik muayeneleri yapıldı,hipertansiyon, diyabetes mellitus, hiperlipidemi, sigara kullanımı ve ailede kalp hastalığı öyküsü gibi risk faktörleri kaydedildi,hastaların elektrokardiyografileri, telekardiyografileri ve ekokardiyografileri(m mod ve doku doppler) çekilerek, tam kan sayımı, idrar analizi, açlık kan şekeri, serum elektrolitleri, serum lipitleri ile böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri ölçümleri yapıldı. Ameliyat sonrası olumsuz klinik bulguların(morbidite) tespiti için hastalar,postoperatif dönemde ortalama 30 ± 5 gün takip edildiler.çalışmada preoperatif BNP değerleri preoperarif ekokardiyografi bulguları ve ameliyat verileri (kardiyopulmoner bypass süreleri,kros klemp 12

22 süresi ve anostomoz sayısı) ile karşılaştırılmıştır.bu çalışmada olumsuz klinik olaylar(morbidite) ; 4 günden fazla yoğun bakım ve 10 günden fazla hastanede kalış,2 günün üzerinde mekanik ventilatör ihtiyacı, inotropik destek,intraaortik balon pompa gereksini ve tekrarlayan hastaneye yatış olarak ele alınmıştır. Bütün hastalardan yirmi dakikalık istirahat periyodunu takiben, NT-proBNP ölçümü için EDTA lı tüplere antekübital venden 10 ml kan örneği alındı. Semptom sınırlı efor testinin sonlanmasından hemen sonra (ilk 1-2 dakika içinde) tekrar benzer şekilde NTproBNP ölçümü için kan örnekleri alındı. Örnekler, + 4 C o de 1500 rpm de 5 dakika santrifüj edildi ve üst faz plazma kısmı NT-proBNP ölçümü için başka bir tüpe alındı. Ayrılan serumdan electrochemoluminescent immunoassay yöntemi ve Roche Diagnostics (Indianapolis, Indiana) probnp ticari kitleri ile Elecsys 1010 aoutoanalyzer aleti kullanılarak NT-proBNP düzeyi ölçüldü. Tüm hasta ve kontrol olgularına çalışma hakkında bilgi verildi ve onaylanmış rıza formları alındı. Çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı. 3.3.Anestezi ve Koroner By-pass Tekniği Anestezi prosedüründe EKG,puls oksimetre,periferik ven ve invasif arteryal monitorizasyondan sonra 0.1 mg/kg diazepam, 0.1 mg/kg pancuronium ve 8-10 µg/kg fentanyl ile indüksiyon gerçekleştirilerek entübasyon yapıldı ve V. Jugularis İnterna ya santral venöz kateter yerleştirildi. Anestezi idamesi %60 02 ve hava karışımında sevofluran,pancuronium gereğinde fentanyl ile sağlandı. 3 mg/kg heparin sonrası CPB a girildi. Aortik kross klemp konulmasını takiben kan kardiyoplejisi (1000 cc kan içinde 30 meq K+, 10 meq NaHCO3, 12 meq Mg++) ile kalp durduruldu. Hafif hipotermi sağlandı.miyokardiyal koruma antegrad izotermik kan kardiyoplejisi ile sağlandı. CPB çıkışında protamin ile nötralizasyon sağlandı. Hasta entübe şekilde yoğun bakım ünitesine alındı. 13

23 3.4. İstatistiksel Analizler Tüm analizler SPSS 9.0 istatistiksel yazılım paketi kullanılarak yapıldı. Grup verilerindeki sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma ile (ort ± SS) belirtildi. Kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde ile verildi. Gruplar arası univariate karşılaştırmalarda sürekli değişkenlerin dağılımlarına göre parametrik testlerden bağımsız gruplarda t testi ve varyans analizi, parametrik olmayan testlerden Mann Whitney U testi ve Kruskall Wallis testine başvuruldu. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Morbiditeyi etkileyen faktörlerin belirlenmesinde, univaryans analizler sonucunda önemli bulunan değişkenlerle multivaryans Lojistik regresyon analizi yapıldı. Bu analiz sonucunda önemli bulunan değişkenlerdeki birim artışa göre riskteki artış veya azalış Odds Ratio ile belirtildi. Kardiyak olay gelişimini bağımsız olarak belirleyen parametreler için cut off belirlenmesi için ROC analizi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık olarak p<0.05 olması kabul edildi. 14

24 4. BULGULAR 4.1. Morbidite ile İlgili Bulgular Koroner arter by-pass operasyonu yapılan 22 hastanın postoperatif 30 ± 5 gün takiplerinde 12 hastada (% 54.5)postoperatif olumsuz klinik olay (morbidite) ve olaylar saptanmıştır. İABP ihtiyacı 2, 2 günün üzerinde mekanik ventilatör ihtiyacı 4, pozitif inotropik destek gereksinimi 2, 10 günün uzerinde taburcu olma 7,4 günün üzerinde yoğun bakımda kalış süresi 8 hastada olduğu tespit edilmiştir. Birden fazla hastada iki veya üç parametre birlikte eşlik edebilmekteydi.(tablo 1) Tablo 1.Morbidite ile ilgili bulgular Morbidite olan hasta Y.B da kalış süresi >4 gün taburculuk süresi >10 gün İABP ihtiyacı inotropik destek ihtiyacı uzamış ekstübasyon süresi>2 gün Y.B:yoğun bakım İABP:intra aortik balon pompası 4.2. Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Klinik ve Demografik Özellikleri Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların klinik ve demografik özellikleri arasında anlamılı farklılık bulunmadı (Tablo 2). 15

25 Tablo 2. Morbidite olan ve olmayan hastaların klinik ve demografik özellikleri Morbidite (+) Morbidite (-) n=12 n=10 P Yaş (yıl) 58.7 ± ± 9.8 AD Cinsiyet (Kadın/Erkek) 3 / 9 3 / 7 AD Sistolik kan basıncı (mmhg) ± ± 13.7 AD Diyastolik kan basıncı(mmhg) 70.0 ± ± 10.8 AD Nabız basıncı (mmhg) 41.5 ± ± 9.9 AD Nabız (atım / dakika) 82.3 ± ± 6.6 AD Kilo (kg) 74.4 ± ± 8.4 AD Boy (cm) ± ± 8.4 AD Vücut kitle indeksi (kg/m 2 ) 27.8 ± ± 3.2 AD Vücut yüzey alanı (m 2 ) 1.89 ± ± 0.25 AD Hipertansiyon (n, %) 2 (16) 5 (50) AD Diyabetes mellitus (n, %) 5 (42) 4 (40) AD Sigara (n, %) 5 (42) 3 (30) AD Hiperlipidemi (n, %) 6 (50) 5 (50) AD Kronik böbrek hastalığı (n, %) 4 (33) 1 (10) AD Miyokard enfarktüsü öyküsü (n, %) 5 (42) 2 (20) AD AD: Anlamlı değil 4.3. Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif Medikal Tedavi Bulguları Hastaların preoperatif dönemde almış oldukları ilaçlar değerlendirildiğinde morbidite saptanan hastalarda beta bloker ve statin kullanım oranının düşük olduğu, inotropik destek gereksinimi anlamlı olmamakla beraber daha fazla olduğu saptandı. Bu parametrelerden sadece beta bloker kullanım oranının iki grup arasında istatistiksel anlam oluşturduğu bulundu (Tablo 3). 16

26 Tablo 3. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların medikal tedavileri Morbidite (+) Morbidite (-) n=12 n=10 p Aspirin (n, %) 10 (83) 9 (90) AD ACE inhibitörü (n, %) 8 (67) 7 (70) AD Anjiyotensin II bloker (n, %) 2 (17) 1 (10) AD Beta bloker (n, %) 6 (50) 10 (100) 0.04 Nitroglserin (n, %) 7 (58) 6 (60) AD Statin (n, %) 7 (58) 9 (90) AD Postoperatif inotropik tedavi (n, %) 2 (17) 0 (0) AD Trimetazidin (n, %) 2 (17) 1 (10) AD AD: Anlamlı değil 4.4. Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif Laboratuvar Verileri Hastaların preoperatif laboratuvar verileri değerlendirildiğinde, morbidite saptanan hastalarında üre ve kreatinin değeri kontrol grubuna göre anlamlı yüksek ve hemoglobin, hemotokrit ve HDL kolesterol değerleri anlamlı düşük bulundu (Tablo 4). 17

27 Tablo 4. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların preoperatif laboratuvar verileri Morbidite (+) Morbidite (-) n=12 n=10 P Beyaz kan hücresi (ul) 7.6 ± ± 3.2 AD Hemoglobin (gr/dl) 12.5 ± ± Hemotokrit (%) 36.7 ± ± Trombosit (ul)) 285 ± ± 85 AD BUN (mg/dl) 19.9 ± ± Kreatinin (mg/dl) 1.2 ± ± Sodyum (mmol/l) 138 ± ± 2 AD Potasyum (mmol/l) 4.5 ± ± 0.3 AD C reaktif protein (mg/dl) 54.4 ± ± 24.7 AD Total kolesterol (mg/dl) 168 ± ± 31 AD LDL kolesterol (mg/dl) 108 ± ± 37 AD HDL kolesterol (mg/dl) 39 ± ± Trigliserid (mg/dl) 168 ± ± 18 AD Total protein (mg/dl) 7.1 ± ± 0.4 AD Albümin (mg/dl) 4.3 ± ± 0.2 AD AD: Anlamlı değil 4.5. Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Pre-operatif Ekokardiyografi Bulguları Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların preoperatif ekokardiyografi verileri karşılaştırıldığında, M-mod ekokardiyografi verileri iki grup arasında benzer olarak bulundu. Morbidite saptanan hastaların MV-E ve SV-Am dalgaları morbidite saptanmayanlara göre belirgin yüksek ve MV-DT ve SV-Em/Am oranı ise belirgin olarak düşük olduğu bulundu (Tablo 5). 18

28 Tablo 5 : Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların pre-operatif ekokardiyografi bulguları Morbidite (+) Morbidite (-) n=12 n=10 P IVS diyastolik kalınlık (mm) 10.6 ± ± 2.2 AD Ad diyastolik kalınlık (mm) 9.6 ± ± 1.4 AD SV diyastol sonu çap (mm) 48.0 ± ± 2.8 AD SV sistol sonu çap (mm) 32.1 ± ± 3.01 AD SV ejeksiyon fraksiyonu (%) 63.1 ± ± 4.9 AD SA diyastol sonu çap (mm) 41.2 ± ± 3.9 AD Aort sistol sonu çap (mm) 32.8 ± ± 3.6 AD MV-E (cm/s) 80.3 ± ± MV-A (cm/s) 67.4 ± ± 16.1 AD MV-DT (ms) 164 ± ± MV-IVRT(ms) 94.7 ± ± 21.9 AD MV-E/A 1.50 ± ± 0.40 AD SV-Sm (cm/s) 146 ± ± 15 AD SV-Em (cm/s) 167 ± ± 34 AD SV-Am (cm/s) 184 ± ± SV-Em/Am 0.96 ± ± IVS: İnterventriküler septum Ad: Arka duvar SV: Sol ventrikül SA: Sol atriyum MV: Mitral kapak İVRT: İzovolümetrik gevşeme zamanı DT: Deselerasyon zamanı AD: Anlamlı değil 4.6. Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Postoperatif Laboratuvar Verileri Hastaların postoperatif laboratuvar verileri değerlendirildiğinde, preoperatif değerlere benzer şekilde morbidite saptanan hastalarında üre, kreatinin ve CRP değerleri kontrol grubuna göre anlamlı yüksek ve hemoglobin, hemotokrit ve HDL kolesterol değerleri anlamlı düşük bulundu (Tablo 6). 19

29 verileri Tablo 6. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların postoperatif Morbidite (+) Morbidite (-) n=12 n=10 P Beyaz kan hücresi (ul) 13.3 ± ± 3.2 AD Hemoglobin (gr/dl) 9.9 ± ± Hemotokrit (%) 29.1 ± ± Trombosit (ul)) 139 ± ± 53 AD BUN (mg/dl) 32.3 ± ± Kreatinin (mg/dl) 1.8 ± ± Sodyum (mmol/l) 133 ± ± 11.7 AD Potasyum (mmol/l) 4.6 ± ± 0.4 AD C reaktif protein (mg/dl) ± ± Total kolesterol (mg/dl) 168 ± ± 31 AD LDL kolesterol (mg/dl) 89.7 ± ± 32.3 AD HDL kolesterol (mg/dl) 32 ± 9 38 ± Trigliserid (mg/dl) 190 ± ± 24 AD Total protein (mg/dl) 6.9 ± ± 0.8 AD Albümin (mg/dl) 4.1 ± ± 0.8 AD laboratuvar AD: Anlamlı değil 4.7. Morbidite Saptanan ve Saptanmayan Hastaların Preoperatif ve Postoperatif Serum NT-proBNP Bulguları Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların NT-proBNP değerleri karşılaştırıldığında, morbidite saptanan hasta grubunda preoperatif NT-proBNP düzeyleri morbidite saptanmayanlara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu. Postoperatif NT-proBNP, mutlak ve rölatif NT-proBNP fark değerleri ise iki grup arasında benzer olarak bulundu. Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların preoperatif, postoperatif ve bu iki değer farkından elde edilen mutlak ve rölatif NT-proBNP fark değerleri Tablo 7 de gösterilmiştir. 20

30 Tablo 7: Morbidite saptanan ve saptanmayan hastaların NT-proBNP değerleri Morbidite (+) Morbidite (-) n=12 n=10 P Preoperatif NT-proBNP (pg/ml) 763 ± ± Postoperatif NT-proBNP (pg/ml) 4054 ± ± 1426 AD Rölatif NT-proBNP fark (% artış) 1770 ± ± 1237 AD Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml) 3291 ± ± 1428 AD AD: Anlamlı değil 4.8. Koroner By-pass Hastalarında Morbidite Belirlenmesi İçin Bağımsız Belirteçler Koroner by-pass hastalarında morbiditeye etkisi olan tüm faktörler lojistik regresyon analizi ile değerlendirildiğinde, sadece preoperatif NT-proBNP düzeyi diğer parametrelerden bağımsız olarak morbidite ile ilişkili olduğu bulundu (Tablo 8). Tablo 8: Koroner by-pass hastalarında morbidite için bağımsız belirteç Odds ratio %95 güvenilirlik aralığı P Preoperatif NT-proBNP (100 pg/ml) Odds ratiolara göre preoperatif NT-proBNP deki her 100 pg/ml artış kişinin morbidite riskini %62.1 artırmakta olduğu saptandı. İlişki 4.9. NT-proBNP Düzeyleri ile Preoperatif Ekokardiyografik Bulgular Arasındaki İnterventriküler ve arka duvar diyastol sonu kalınlık, SV sistol sonu çap, aort sistol sonu çapı ve sol atriyum çapı ile serum NT-proBNP düzeyleri arasında ilişki saptanmadı. Serum preoperatif NT-proBNP değeri ile SV diyastol sonu çap ile pozitif ve ve SVEF si ile negatif ilişki olarak bulundu (Tablo 9). 21

31 Nabız dalgalı Doppler ekokardiyografi verilerinden MV-E dalgası, MV-DT ve MV- E/A oranı ile serum preoperatif NT-proBNP değeri arasında anlamı ilişki saptandı. Diğer NTproBNP verileri ve nabız dalgalı Doppler verileri arasında anlamlı ilişki saptanmadı (Tablo 9). Doku Doppler ekokardiyografi verilerinden SV-Sm dalgası ile serum preoperatif NTproBNP ve rölatif NT-proBNP fark değerleri arasında anlamı ilişki saptandı. Diğer nabız dalgalı Doppler verileri arasında anlamlı ilişki saptanmadı (Tablo 9). Tablo 9: NT-proBNP ve ekokardiyografi bulguları arasındaki korelasyon analizi preoperatif Preop.NT-proBNP Postop. NT-proBNP Mutlak NT-proBNP Rölatif NT-proBNP P r p r p r P r IVSd ADd SVd SVs SVEF SAd Aod MV-E MV-A MV-DT MV-IVRT MV-E/A SV-Sm SV-Em SV-Am SV-Em/Am IVS: İnterventriküler septum SV: Sol ventrikül EF: Ejeksiyon fraksiyonu, MV:Mitral kapak AD: Arka duvar SağV: Sağ ventrikül SA: Sol atriyum 22

32 4.10. Koroner By-pass Hastalarında Postoperatif Olumsuz Klinik Olay(Morbidite) Belirlemede Preoperatif NT-proBNP için ROC analizi Koroner by-pass hastaların serum properatif NT-proBNP düzeyi ile morbidite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan alanın % 75.7 olduğu saptandı (Şekil 4). Bu analizde tüm hastaların ortalama NT-proBNP değeri olan 180 pg/ml cut-off olarak alındığında %73 duyarlılık ve % 69 özgüllük ile morbiditeyi öngördüğü saptandı. Sekil 4: Koroner by-pass hastalarında preoperatif NT-proBNP ve morbidite ilişkisi için ROC analizi 23

33 4.11. Preoperatif NT-proBNP düzeyleri ile Koroner By-pass Operasyon Bulguları Arasındaki İlişki Koroner by-pass CPK ve AKK zamanları ile Nt-proBNP serum düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Anostomoz sayısı ile preoperatif NT-proBNP dışındaki her üç NTproBNP düzeyleri arasında negatif ve anlamlı ilişki bulundu. Hastane ve yoğun bakımda kalış süresi ile ise sadece preoperatif NT-proBNP düzeyi arasında pozitif yönde anlamlı ilişki saptandı (Tablo 10) Tablo 10: NT-proBNP ve koroner by-pass operasyon verileri arasındaki korelasyon analizi Preop.NT-proBNP Postop. NT-proBNP Mutlak NT-proBNP Rölatif NT-proBNP p r p r p r p R KPB zamanı AKK zamanı Anostomoz sayısı Hastanede kalış Yoğun bakım süresi KPB:Kardiyopulmoner bypass AKK:Aortik kros klemp 24

34 5.TARTIŞMA Kalbin aynı zamanda bir endokrin fonksiyonunun olduğu ve natriuretik peptid salınımında roloynadığı anlaşıldıktan sonra; natriueritik peptidlerin etkileri üzerinde geniş çalışmalar yapılmıştır. Chello ve arkadaşları(52) sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda preoperatif BNP değerlerinin sol ventrikül disfonksiyonunun ciddiyeti ile korole olduğunu ve koroner arter baypas girişiminden sonra sol ventrikül fonksiyonlarının ne kadar düzelebileceğinin göstergesi olduğunu bildirmişlerdir.bu çalışmada postoperatif dönemde BNP düzeylerinde sol ventrikül fonksiyonundaki düzelme ile paralel bir azalma saptanmıştır.preoperatif BNP plazma seviyesinin koroner arter bypass girişimi uygulanacak hastalarda postoperatif sol ventrikül sistolik fonksiyonu için bir indikatör olduğu diğer bir deyişle preoperatif yüksek BNP değerlerinin koroner baypas uygulanacak hastalar için yüksek risk görtergesi olabileceği bildirilmiştir(3,49,51,53,54) Çalışmamızda koroner arter baypas ameliyatı uygulanacak hastalarda preoperatif BNP değerlerinin Cut Off değeri 180mg/dl olarak alındığında %73 duyarlılık ve %69 özgüllükte postoperatif morbiditeyi isaret ettiği ayrıca BNP deki her 100pg/dl artışın morbiditeyi %62.1 artırdığı tespit edilmiştir.(bkz şekil4) Preoperatif yüksek BNP değerlerinin hastalığın yaygınlığı konusunda bir işaret olabileceği öne sürülmüş preoperatif BNP seviyesi ile kros klemp ve perpüzyob süreleri arasında anlamlı bir ilişki olup olmadığı Sarıbülbül ve ark(49),avidan ve ark(48)georges ve ark(55),morimoto ve arkadaşları(56) tarafından araştırılmış ve bu tezi destekler bulgular elde etmişlerdir.preoperatif yüksek BNP seviyesi ve uzamış kros klemp sürelerinin her ikisininde koroner arter hastalığının yaygınlığı ile ilgili olduğu ileri sürülmüştür.oysa bizim çalışmamızda koroner bypass ameliyatlarında kros klemp ve kardiyopulmoner baypas süreleri ile preoperatif BNP seviyesi arasında ilişki bulunamamıştır. Anostomoz sayısı ile preoperatif NT-proBNP dışındaki her üç NT-proBNP düzeyleri arasında negatif ve anlamlı ilişki bulunmuştur.. Açık kalp cerrahisi uygulanan hastalarda Song ve arkadaşları (51) koroner baypas yaptıkları çalışmada BNP düzeylerinin plevral efüzyon için anlamlı bir gösterge olduğunu yayınlamışlardır. BNP ile plevral efüzyon erasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte sebep olarakpleural efüzyonun miyokard yetmezliğinin komplikasyonu olarak gelişmesi düşünülebilir. Bizim çalışmamızda torosentez gerektirecek plevral efüzyon olmadığı için bu bulgu değerlendirilememiştir. 25

35 Kalp cerrahisi ve dolayısıyla koroner arter bypass uygulanan hastalarda postoperatif atriyal fibrilasyon gelişmesi hastane kalış süresini ve morbidite gelişme riskini arttırır. Oussama ve arkadaşları (57) kalp cerrahisi uygulanan hastalarda preoperatif yüksek değerlerin postoperatif atriyal fibrilasyon gelişmesi için bağımsız risk faktörü olduğunu yayınlamışlardır. Koroner arter bypass cerrahisinde atriyal fibrilasyon gelişme insidansı %16-33 kadar olup,etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Song ve arkadaşları (51) yaptıkları çalışmada atriyal fibrilasyon gelişen tüm hastalarında BNP pikini 450 pgr/ml in üzerinde bulmuşlardır. Albage ve arkadaşlarının (58) yaptıkları çalışmada izole Maze prosedürü uyguladıkları hastalarda BNP düzeylerinde istatistiksel anlamlı azalma saptamışlardır. BNP düzeylerindeki düşme Maze operasyonu sonrası ventrikül fonksiyonun gelişmesinin göstergesidir. Aynı zamanda atriyal fibrilasyonunun tromboembolik olayları arttırdığı için yüksek BNP düzeyleri tromboembolik olayların da göstergesidir.ancak bizim 22 olguluk serimizde postoperatif atrial fibrilasyona rastlanmamıştır. Sonuç olarak yaptığımız klinik çalışmaya dayanarak preoperatif BNP düzeylerinin sol ventrikül disfonksiyonu olmayan kardiyopulmoner bypass ile koroner arter bypass greft operasyonu uygulanacak hastaların erken postoperatif dönemde morbiditesini ve prognozunu belirlemede yararlı bir parametre olduğunu düşünmekteyiz.ancak çok daha fazla sayıda olguya ve klinik çalışmalara ihtiyaç olduğunuda bilmekteyiz. 26