T.C. MEKANİK VENTİLATÖRE BAĞLI HASTALARDA MİNİ BAL UYGULAMASI. YAZAR Dr. Selcen Aksoy Demirci ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK İSTANBUL

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL MEDENİYET ÜNİVERSİTESİ GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ MEKANİK VENTİLATÖRE BAĞLI HASTALARDA MİNİ BAL UYGULAMASI YAZAR Dr. Selcen Aksoy Demirci ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ KLİNİĞİ İSTANBUL Temmuz, 2014

2 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL MEDENİYET ÜNİVERSİTESİ GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ MEKANİK VENTİLATÖRE BAĞLI HASTALARDA MİNİ BAL UYGULAMASI TEZ DANIŞMANI Dr. Saadet YAZICI YAZAR Dr. Selcen Aksoy Demirci ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ KLİNİĞİ İSTANBUL Temmuz, 2014

3 Yazar Bildirimi "MEKANİK VENTİLATÖRE BAĞLI HASTALARDA MİNİ BAL UYGULAMASI" isimli uzmanlık tezinde Dr. Selcen Aksoy Demirci Bu tezin kabulünden önce nerede ve ne kadarının yayınlandığını Bilgilendirme bölümünde belirtmiştir Tezin hazırlanmasında katkısı olanları Bilgilendirme bölümünde eksiksiz olarak belirtmiştir Bu tez ile ilgili çıkar çatışması olup olmadığını Bilgilendirme bölümünde belirtmiştir Tez içerisinde başkalarının yayınlanmış veya yayınlanmamış çalışmalarından yapılan alıntılar için gerekli kaynakları açıkça belirtmiştir Tez içerisinde başka kaynaklardan kopyalanmış olan kısımları tırnak içerisine alarak ve izin alınan kaynağı belirterek kullanmıştır Temmuz, 2014 İmza: i

4 Bilgilendirme Bu tezin kabulünden önce nerede ve ne kadarının yayınlandığı Tezin hazırlanmasında katkısı olanlar Bu tez ile ilgili çıkar çatışması olup olmadığı Dr. Selcen Aksoy Demirci ii

5 Teşekkür Tez çalışmalarımda değerli yardımlarını esirgemeyen Enfeksiyon Hastalıkları ve Reanimasyon Kliniği asistan doktor ve hemşireleri; Bakteriyoloji laboratuvar çalışanları ve tezimi hazırlamamda kritikleri ile bana yol gösteren Uz. Dr. Saadet Yazıcı ya sonsuz teşekkür ederim. Dr. Selcen Aksoy Demirci iii

6 Özet MEKANİK VENTİLATÖRE BAĞLI HASTALARDA MİNİ BAL UYGULAMASI AMAÇ. Ventilatör ilişkili pnömoni (VİP) yoğunbakım ünitelerinde sık karşılaşılan hastane ilişkili enfeksiyon hastalıklarından biridir. Bu çalışmanın amacı mekanik ventilatöre bağlı hastalarda Mini-Bal ile örnek alınarak VİP gelişmeden etken/kolonizasyon ayırımı yapabilmek; VİP tanısını erken ve doğru koyarak gereksiz yere antibiyotik kullanımını önlemek ve dirençli suşların oluşmasına engel olmaktır. YÖNTEM. Prospektif olarak tasarlanan bu çalışma Aralık 2012 ile Ağustos 2013 tarihleri arasında 16 yataklı İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim araştırma hastanesi Yoğunbakım ünitesinde gerçekleştirildi. Mekanik ventilatöre bağlı olan hastalardan yatışından itibaren 0, 3, 7, 10, ve 14 üncü günlerde mini-bal kantitatif kültür yöntemi ile örnekler alındı. VİP tanısı konan hastalar APACHE II ve CPIS skorları ile değerlendirildi. Mini-BAL örneklerinde 10 4 cfu/ml ve üzeri pozitif üreme olarak kabul edildi. BULGULAR. Pozitif kültür sonucu olan 24 hastanın 2 sinde(% 5) VİP gelişti. Geriye kalan üremeler kolonizasyon olarak değerlendirildi. Kolonizasyon oranı % 60 olarak hesaplandı. SONUÇ. Klinik ve radyolojik parametrelere ek olarak VİP tanısında kantitatif kültür yöntemlerini kullanmak gerekir. Kültür sonuçlarında anlamlı bile olsa üreme olması her zaman VIP tanısının koydurmayıp, kolonizasyon durumları gözden kaçırılmamalı gereksiz antibiyotik kullanımından kaçınılmalıdır. Anahtar Kelimeler : Ventilatörle ilişkili Pnömoni; Mini-BAL; Kolonizasyon iv

7 Abstract MINI BAL APPLICATION IN MECHANICALLY VENTILATING PATIENTS OBJECTIVE. Ventilator associated pneumonia (VAP) is the most common nosocomial infection encountered in the intensive care units. Early diagnosis and treatment is vital. The aim of this study is to differentiate between colonization and infection before VAP develops and to lower the rates of unnecessary antibiotics use as well as the the emergence of resistant bacteria through the the early diagnosis VAP. METHODS. A prospective study was conducted between December 2012 and August 2013 at Intensive Care Unit of Goztepe Research and Education Hospital, Istanbul Medeniyet University. Samples from mechanically ventilated patients were obtained with the mini-bal sampling method after their admission to Intensive Care Unit on the 0th, 3rd, 7th, 10th and 14th days. Diagnosis of VAP was based on APACHE II and CPIS scores. Mini bal samplings with 10 4 cfu/ml or higher amounts of bacterial growth were interpreted as positive. RESULTS. VAP developed among 2 cases (5 %) whereas 24 patients with positive bacterial growth were colonizers. A value of 60 % was calculated as the overall colonization rate. CONCLUSION. When deciding whether antibiotic therapy should be initiated, caution must be taken as positive culture growth does not always prove the existence of VAP. Keywords : Ventilator associated pneumonia; Mini-BAL; Colonization v

8 İçindekiler Şekil Listesi Tablo Listesi Kısaltmalar vii viii ix 1 GİRİŞ ve AMAÇ 1 2 GENEL BİLGİLER İNSİDANS MORTALİTE MORBİDİTE ETYOLOJİK AJANLAR PATOGENEZ RİSK FAKTÖRLERİ Hasta ile ilişkili risk faktörleri Enfeksiyon kontrolü ile ilişkili risk faktörleri Tedavi ve girişimlere ilişkin risk faktörleri TANI VİP Tanısında Kullanılan Bronkoskopik Teknikler Biyolojik Parametreler TEDAVİ KORUNMA Nonfarmakolojik stratejiler Farmakolojik stratejiler YÖNTEM ÇALIŞMANIN TASARIMI TANIMLAR ÇALIŞMA İSTATİSTİK YÖNTEMLER BULGULAR 24 5 TARTIŞMA ve SONUÇ TARTIŞMA TEZİN KISITLILIKLARI SONUÇ Kaynaklar 35 Etik Kurul Onay Formu 48 vi

9 Şekil Listesi 2.1 Ampirik VIP tedavisi Mini-BAL kateteri vii

10 Tablo Listesi 2.1 VİP li hastalarda insidans ve mortalite oranları VİP li hastalarda mortaliteyi artıran nedenler Klinik Pulmoner İnfeksiyon Skoru (CPIS) MDR patojenler için risk faktörleri Dar spektrumlu antibiyotik tedavisi (Bilinen risk faktörü, multidrug rezistan patojen olmayan erken başlangıçlı ampirik VİP tedavisi) MDR patojenler için geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi (MDR patojenler için risk faktörlerinin olduğu geç başlangıçlı ampirik VİP tedavisi) Hastaların genel özellikleri Hastaların genel özellikleri Hastaların genel özellikleri Günlere göre üreme oranları Bakteri üreme oranları viii

11 Kısaltmalar ADTK... AİTK... APACHE II... ARDS... BAL... BOOP... CDC... CPIS... CRP... DM... ETA... EX... GIS... GNB... GPK... HT... Araç dışı trafik kazası Araç içi trafik kazası Akut fizyoloji ve kronik sağlık değerlendirmesi Akut respiratuar distres sendromu Bronkoalveolar lavaj Bronşiolitis obliterans organize pnömoni Hastalık kontrol ve önleme merkezi Klinik pulmoner enfeksiyon skoru C-reaktif protein Diabetes mellitus Endotrekeal aspirat Ölüm ( Exitus) Gasrointestinal sistem Gram negatif basil Gram pozitif kok Hipertansiyon IL-1β... İnterlökin -1β IL-6... İYE... KAH... KARACİĞER-S... KBY... KKY... KOAH... MCA... MDR... Mini-BAL( =NBK =PTC)... İnterlökin-6 İdrar yolu enfeksiyonu Koroner arter hastalığı Karaciğer sirozu Kronik böbrek yetmezliği Konjestif kalp yetmezliği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Orta serebral arter Çoğul dirençli Non-bronkoskopik korunmuş bronkoalveolar lavaj ix

12 Kısaltmalar MODS... MRSA... MSS... MSSA... MV... ODD S RATİO... PA akc grafi... PCT... PEG... PNL... PROSTAT CA... PSB(=BKF)... RA... SAK... strem-1 SVO... TM... TNF-α... VİP... VRE... YBÜ... Multiorgan disfonksiyon sendromu Metisilin dirençli Staphylococcus aureus Merkezi sinir sistemi Metisilin duyarlı Staphylococcus aureus Mekanik ventilasyon Göreceli olasılıklar oranı Arka-ön akciğer grafi Prokalsitonin Perkütan endoskopik gastrostomi Polimorf nüveli lökosit Prostat kanseri Bronkoskopik korunmuş fırçalama yöntemi Romatoid artrit Subaraknoid kanama Myeloid hücrelerde eksprese edilen çözünebilir tetikleyici reseptör-1 Serebrovasküler olay Tümör Tümor nekrozis faktör alfa Ventilatör ilişkili pnömoni Vankomisin dirençli enterekok Yoğunbakım ünitesi x

13 BÖLÜM 1 GİRİŞ ve AMAÇ Ventilatör ilişki pnömoni (VİP) yoğunbakım ünitelerinde(ybü) sık karşılaşılan mortalite ve morbiditesi yüksek (%24-50) nozokomiyal bir enfeksiyondur (1 5). Mekanik ventile hastalar VİP gelişimi açısından dikkatlice takip edilmelidir. VİP tanısını koymak oldukça zor ve karmaşıktır. Tanı klinik, radyolojik ve mikrobiyolojik verilerle konur (CDC Surveillance for Ventilator-associated Events 2013). Alt solunum yollarının üst solunum yolları ile kontamine/kolonize olması mikrobiyolojik açıdan yaşanan bir problemdir (6). Tanıda standart bir yöntem olmamakla birlikte kültür için bronkoskopik ve nonbronkoskopik yöntemler kullanılır. Nonbronkoskopik yöntemlerden mini-bal ın (non-bronkoskopik korunmuş bronkoalveolar lavaj, NBK-BAL, PTC) olası üst solunum yolları florası ile alt solunum yollarının kontaminasyonunu minimal düzeye indirmesi en önemli avantajıdır (7 12). Tez çalışmamızın amacı mini-bal yöntemi ile örnek alınarak VİP gelişmeden etken/kolonizasyon ayrımına varmak; tanıyı doğru koyarak gereksiz antibiyotik kullanımını önlemek ve dirençli suşların oluşmasına engel olmaktır. 1

14 BÖLÜM 2 GENEL BİLGİLER Pnömoni yoğun bakım hastalarında görülen en sık nozokomiyal enfeksiyon hastalığıdır. Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP); Entübasyon sırasında pnömoni ve pnömoni bulguları olmayan, invaziv mekanik ventilasyon desteğindeki hastada entübasyondan 48 saat sonra gelişen pnömonidir (13, 14). Trakeal entübasyon ve mekanik ventilasyon uygulanması pnömoni insidansını 7 ile 21 kat artırmaktadır (15). VİP tanısını koymak oldukca güçtür. Yapılan calışmalarda klinik olarak VİP tanısı konulan hastaların %50 sinde VİP bulunmazken, gerçekten VİP i olan hastaların yaklaşık olarak 1/3 üne tanı konulamadığı görülmüştür (16). VİP ile ilgili mortalite %24-50 ye ulaşmaktadır (1 5). Bazı çalışmalar VİP li hastaların erken tanınması ve uygun antimikrobiyal ajanlarla tedavisinin klinik başarıyı arttırdığını göstermiştir (3, 17). Buna rağmen VİP tanısı, tedavi yaklaşımları ve önleyici stratejiler üzerinde henüz uzlaşı sağlanamamıştır. Uzamış mekanik ventilasyon (48 saatten fazla nozokomial pnömoni ile ilgili en önemli risk faktörüdür. VİP erken ve geç dönemde başlayan VİP olarak ikiye ayrılır (18). Erken başlayan VİP mekanik ventilasyona bağlandıktan sonraki ilk 4 günde ortaya çıkar. Geç başlayan ise 5. ya da daha sonraki günlerde gelişir (6). Etken açısından farklılık olmamakla beraber erken başlangıçlı VİP daha hafif seyretmekte ve prognozu daha iyi olmaktadır (19) İNSİDANS İnsidans çeşitli faktörlere göre değişkenlik göstermektedir. Kullanılan yöntem ve hasta popülasyonuna göre VİP gelişme insidansı farklı hesaplanmaktadır. Kullanılan yönteme göre kümülatif pnömoni riski mekanik ventilasyon başlangıcından sonra ilk 10 gün için %7,sonraki 20 gün için %19 olarak verilebilir (2, 19). Buna karşın bu riskin ilk beş günden sonra azaldığın gösteren Cook un çalışmasında ilk 5 gün VİP olasılığı her gün için %3, 10 2

15 Genel Bilgiler güne kadar olan risk günlük %2, 10 günden sonra bulunan kümülatif risk %1 olarak bulunmuştur (20). VİP, ARDS li hastalarda yaygın bir komplikasyondur. ARDS den ölen hastalardan yapılan otopsi sonucunda %73 hastada pnömoni tespit edilmiştir (21, 22). ARDS li hastalar diğer nedenlerle mekanik ventilasyon ihtiyacı olan hastalarla karşılaştırıldığında VİP gelişme riski daha yüksek bulunmuştur (4, 23, 24). Bunun olası sebebi daha uzun süre mekanik ventilasyona bağlı kalmaları olabilir. Bu sonuçlar doğrultusunda VİP gelişme riski ve günlük VİP gelişme insidansı çalışılan hasta populasyonuna göre değişmektedir MORTALİTE Tablo 2.1 de görüldüğü gibi değişik üniteler tarafında VİP mortalite oranları %24-76 arasında değişmektedir. Yoğunbakımda mekanik ventilatöre bağlı hastalar arasında mortalite oranı VİP lilerde diğerlerine göre 2-10 kat daha fazladır. Craven in yaptığı bir çalışmada pnömonisi olmayan MV hastalarda ölüm oranı %4, VİP li hastalarda bu oran %50 bulunmuştur (25). Pnömoninin tanısal zorluğu ve hastanın altta yatan hastalıklarının ağırlık derecesi pnömoninin mortaliteyi arttırmasındaki en önemli sebeplerdir. Bunun aksine altta yatan ciddi hastalığı olmayanlarda pnömoninin prognozu etkilemediğine ilişkin çalışmalar vardır (26). 3

16 Genel Bilgiler Tablo 2.1: VİP li hastalarda insidans ve mortalite oranları Araştırmacı Hasta sayısı İnsidans % Tanı Kriteri Mortalite Oranı % cock (4) PSB/BAL/KLİNİK 24 Torres (27) KLİNİK/PSB 33 Tejada Artigas (28) PSB 44 Fagon (2) PSB/BAL 53 Craven (29) KLİNİK 55 Timsit (30) PSB/BAL 57 Fagon (31) PSB 71 Salata (32) KLİNİK/OTOPSİ 76 Bazı çalışmalar şok ve solunum yetersizliği gibi ölümcül seyreden durumlarda uygulanan uygunsuz antibiyotik kullanımının prognozu olumsuz yönde etkilediğini göstermiştir. (3). VİP te mortalite oranları, etken olan bakteri türüne göre değişmektedir. Aerobik Gram negatif basil(gnb) ile oluşan VİP gram pozitif kokların(gpk) sebep olduğu VİP den daha ölümcül seyreder. Pseudomonas aeruginosa nın etken olduğu VİP de ölüm %70-80 civarındadır (2, 31, 33, 34). Fagon ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Pseudomonas ve Acinetobacter in etken olduğu VİP te mortalite %87, diğer organizmaların etken olduğu VİP te mortalite %50 bulunmuştur (2). Gram pozitif metisilin dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) nın etken olduğu pnömonilerde mortalite oranı metisilin duyarlı Staphylococcus aureus (MSSA) ya göre daha yüksektir %86, %12 (28). MV durumu, yaş, eşlik eden hastalık, hastalığın şiddeti, hastanede kalma süresinin uzunluğu mortalite oranlarını arttırır (35). Bu nedenle MV uygulanan hastalarda uygun profilaksilerin yapılması, erken teşhis ve tedavinin yapılması çok önemlidir. 4

17 Genel Bilgiler Tablo 2.2: VİP li hastalarda mortaliteyi artıran nedenler Uygun olmayan antibiyotik kullanımı Önceden antibiyotik kullanımı YBÜ kalma ve MV uzaması Yüksek riskli patojenle infeksiyon (P. aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA... ) Multilober veya bilateral pulmoner infiltrat varlığı Altta yatan hastalığın ciddiyeti (APACHE II,... ) Ağır sepsis, şok, multi organ disfonksiyon sendromu (MODS) İleri yaş (>65) Solunum yetersizliğinin ağrlaşması (PaO2/FiO2< MORBİDİTE Bir çok çalışmada VİP morbiditesi ile ilgili olarak hastanede yatış süresinin uzaması ve maliyetin artışı gösterilmiştir (30, 31, 36, 36). Salata ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada VİP gelişenlerin hastanede yatış süreleri 10 ile 32 gün daha uzamaktadır (32) ETYOLOJİK AJANLAR VİP e neden olan ajanlar yoğun bakım ünitesinin florası, hastanın altta yatan hastalıkları,hastanede kalış süresi ve tanı yöntemlerine göre farklılık gösterir. Gram negatif basillerden sıklıkla Pseudomonas spp ve Acinetobacter spp etken olarak görülmekle birlikte bunları E.coli, Proteus spp, Klebsiella spp, H.influenzae takip etmektedir. Gram pozitif mikroorganizmalardan S.aureus %20 oranında VİP e neden olmaktadır. PSB tekniği ile yapılan bir çalışmada 52 VİP epizodunda yaklaşık %40 oranında etken polimikrobiyaldir (2). Altta yatan hastalığa bağlı olarak da etkenler farklılık gösterebilmektedir (25, 32, 37). KOAH lılarda H.influenzae, Moraxella catharalis, Streptococcus pneumoniae etken olarak sık izole edilirken travma ve nörolojik hastalığı olanlarda S.aureus etken olarak daha sık karşımıza çıkmaktadır. Beyin cerrahisi,kafa travmaları ve yüksek hacimli aspirasyon vakalarında Acinetobacter baumanii etken olarak ön plandadır (32). 5

18 Genel Bilgiler VİP in meydana geliş zamanı da patojenlerin farklılığı için bir etkendir. Erken başlangıçlı VİP de H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, MSSA, Enterobacteriaceae, geç başlangıçlı VİP de P. Aeruginosa, Acinetobacter spp., MRSA, çoklu dirençli GNB ön plandadır (38, 39). Daha önceden antibiyotik kullanımı- özellikle de geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, mekanik ventilasyonda 7 günden daha uzun süreli kalma dirençli patojenlerle meydana gelen VİP lerde bilinen risk faktörleridir (39). Legionella spp., anaeroblar, virüsler, Pneumocystis carini VİP te nadir etkenlerdir. Genellikle geç başlangıçlı VİP te etken olarak karşımıza çıkarlar. Tanısal zorluklar nedeni ile daha az tespit edilmektedirler (6, 40, 41). Anaerob bakteriler ; aspirasyon pnömonilerinde, nekrotizan pnömonilerde, akciğer absesinde ve plevrapulmoner infeksiyonlarda daha sık karşılaşılan etkenlerdir. Virüsler, özellikle immünkompromize hastalarda, hematolojik malignitelerde, immünsüpresif tedavi alanlarda ve HIV pozitif hastalarda tespit edilirler (41) PATOGENEZ VİP; konak savunmasının çeşitli mekanizmalarla bozulması sonucu steril olan alt solunum yolu ve akciğer parankiminin kolonize olan virülan bakteriler ile istilası nedeniyle gerçekleşir (21). Patojen mikroorganizma ile kolonizasyon, defans mekanizmalarının bozulması ve virülansı yüksek mikroorganizmaların varlığı patogenezde rol oynayan üç ana nedendir. MV uygulanan hastalarda defans mekanizmaları bozulmuş veakciğer parankimi infeksiyonlara açık hale gelmiştir. Akciğer dokusunu infeksiyondan korumak için mevcut mekanizmalar: 1. Anatomik bariyerler (glottis, larinks) 2. Öksürük refleksi 3. Mukosilier aktivite (silyalı epitel ve mukus) 4. Humoral immünite (antikor ve kompleman) 5. Hücresel immünite (polimorfnüveli lökositler,makrofajlar,lenfositler,sitokin reseptörleri) 6

19 Genel Bilgiler 6. Bakteriler ; 7. Orofaringeal sekresyonun mikroaspirasyonu 8. Özefageal-gastrik içeriğin aspirasyou 9. İnfekte aerosolun inhalasyonu Entübe hastada direk yayılım veya Hematojen yayılım ile akciğer dokusuna ulaşırlar. Tanı amaçlı kullanılan fiberoptik bronkoskoplar ile alt solunum yollarının kontamine olabiliceği düşünülmüş; nebulizatörler bu açıdan suçlanmış fakat bu cihazların VİP e çok nadir sebep olduğu gösterilmiştir (42). MV uygulanan hastalarda patojenler için ek giriş yolları ; 1. Farengeal floranın endotrakeal kaf etrafından sızması 2. Nazotrakeal entübasyonda sinuzidal ostiumun blokajı ve ostiumun infekte olması 3. Lokal travma 4. Alt solunum yollarının klirensinin bozulması 5. Bronkoskopi gibi invaziv işlemlerin uygulanması 6. Hava yolu ile indirekt olarak diğer kritik hastalarla temas 7. Çalışanların elleri yoluyla patojenlerle direkt temas Sonuçta akciğer parankimine invaze olan mikroorganizmalar virülans faktörleri yardımıyla doku yıkımına ve lokal inflamasyonda artışa neden olarak enfeksiyon tablosunu oluşturur (43). Etken sıklıkla mikroaspirasyon sonucu akciğer parankimine ulaşır. Ayrıca inhalasyon, hematojen yol ve kontamine aletlerin de pnömoni gelişiminde rolü bulunmaktadır. En önemli risk faktörü reentübasyon ve uzamış mekanik ventilasyondur. Entübe hastaların potansiyel patojenler tarafından kolonizasyonu pnömoni gelişiminde önemlidir. Endotrakeal tüp varlığında subglottik bölgede biriken sekresyon, bakteriyel patojenlerden zengin bir ortam oluşturur. Bu bölgeden trakeaya olan aspirasyon patogenezde önemlidir. Yoğun bakım hastalarında ilk kolonizasyon bölgesi trakeadır. Bir çalışmada trakeal kolonizasyon %93.5, burun %41.9, orofarenks %41.9, mide kolonizasyonu ise %35.5 olarak bulunmuştur. Sonuçta, trakeal kolonizasyonun en önemli rezervuar olduğu, buna karşın gastrik kolonizasyonunun patogenezdeki yerinin tartışmalı 7

20 Genel Bilgiler olduğu vurgulanmaktadır. En sık kolonizasyon gram-negatif basiller (GNB) ile olmaktadır. GNB ile kolonizasyon oranı hastane dışında %6 iken, hastanede %35, kritik hastalarda ise %73 e yükselmektedir. Yoğun bakım ünitelerinde ilk 4 günde kolonizasyon oranı %40 dır. Yoğun bakım ünitelerinde kalış süresi ile kolonizasyon yüzdesi arasında lineer bir ilişki vardır ve yoğun bakım ünitelerinde ilk 50 gün için kolonizasyon oranı günlük %1 artmaktadır RİSK FAKTÖRLERİ VİP gelişmesinde risk faktörlerinin (5, 18, 21, 29, 43 45) varlığı hastalık gelişmesini kolaylaştırır ve prognozun daha kötüleşmesine neden olur (46) Hasta ile ilişkili risk faktörleri 1. Önceden bozulmuş solunum defans mekanizmalarının varlığı (KOAH, pulmoner hastalık) 2. Yaş(>60 yaş ve üzeri risk artar) 3. Altta yatan hastalıklar ve komplikasyonların varlığı; şok, organ yetmezliği, koma, bilinç bozukluğu, diabetes mellitus, renal yetmezlik, immün yanıt baskılanması, yanık travma, ARDS 4. Önceden antibiyotik kullanımı 5. Mide içeriğinin aspire edilmesi 6. Gastrik kolonizasyon ve ph değişiklitemizeiğinin olması 7. Üst solunum yollarının kolonizasyonu 8. Serum albumin <2.2 g/dl olması Enfeksiyon kontrolü ile ilişkili risk faktörleri 1. Sağlık personelinin el yıkama alışkanlığının yetersiz olması 2. Hastadan hastaya geçerken eldivenlerin değiştirilmemesi 3. Kontamine cihazların kullanılması 4. Uygunsuz antibiyotik kullanımı Tedavi ve girişimlere ilişkin risk faktörleri 1. Mide asiditesinin yokluğu veya antiasit kullanımı 2. Uzun süreli geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı 3. Sedasyon uygulanması 8

21 Genel Bilgiler 4. Kortikosterid kullanılması 5. MV uzun sürmesi (48 saatten fazla 6. Mekanik ventilatör bağlantılarının 48 saatten önce değiştirilmesi 7. Pozitif end-ekspiratuar basınç uygulanması 8. Reentübasyon 9. Nazal yolla gastrik sonda uygulaması 10. Hastanın düz pozisyonda yatırılması 11. Ventilatöre bağlı hastanın transportu 12. İnvaziv girişimlerin varlığı (trakeostomi, bronkoskopi), 13. Abdominal cerrahi uygulanması 14. İntakraniyal basınç monitorizasyonu bulunması 2.7. TANI VİP te tanı koymak zordur ve tanı koymada görüş birliği yoktur. Tanıda ilk adım klinik şüphe olmakla beraber trakeal sekresyonların mikroskopik ve mikrobiyolojik incelenmesi önemlidir. VİP tanısında ;enfeksiyona ait ateş,lökositoz,taşikardi-dispne ve nonspesifik sistemik bulgular,70 yaş üstü hastalarda tanımlanmış bir neden olmadan mental durum değişikliği akciğer grafisinde yeni infitrasyon ya da mevcut infiltrasyonda artış;akciğer enfeksiyonunun bakteriyolojik kanıtı tanı koymada önemli parametrelerdir (6, 47). Ateş ve lökositoz nonspesifik bulgular olup;travma,postoperatif dönem,pulmoner ödem,atelektazi, pulmoner infarkt, devasküler doku, yanıklar, pankreatit gibi inflamatuar cevap geliştiren ağır hastalarda da görülebilir. Aynı şekilde akciğer grafisindeki infiltrasyon; kardiyojenik pulmoner ödem, ARDS,atelektazi,hipersensitivite pnömonisi, pulmoner emboli, alveolar hemoraji, pulmoner kontüzyon,hipervolemi,infitratif tümör,hastane kökenli pnömoni, aspirasyon pnömonisi, ilaçlara bağlı pnömoni,radyasyon pnömonisi, BOOP (bronşiolitis obliterans ve organize pnömoni), yüksekliğe bağlı pulmoner ödem, boğulma, pulmoner alveolar proteinozis, bronkoalveolar kanser durumlarında da olabilmektedir (6, 48). Marquette ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada VİP in klinik tanı doğruluğunu otopsi bulguları ve korumalı fırça örneği (PSB) veya bronkoalveoler lavaj(bal) örneklerinin kantitatif kültürlerinin karşılaştırılması temelinde araştırdılar (49). Bazı çalışmacılar yalnız klinik 9

22 Genel Bilgiler bulguları araştırmaya dahil ederken ;bazıları pnömoni tanısı için birçok kriter;radyolojik infiltrat,en az bir klinik özellik(ateş,lökositoz,pürülan trekeal sekresyon... ) koydu. Bu çalışma gösterdi ki tanı kriterlerinden radyolojik infiltrat ve en az bir klinik bulgunun VİP tanısı için yüksek sensitivitesi fakat düşük spesifitesi vardı. Semptom ve bulguların kombinasyonu ile yapılan çalışmalarda spesifitenin artabileceği sonucuna varıldı(49 52). Tanıyı standardize etmek üzere yapılan başka bir çalışmada postmortem akciğer biyopsi örneklerinde histoloji ve pozitif mikrobiyolojik kültür ile akciğer grafisinde infiltrasyon varlığı ve 2 ya da 3 klinik kriterle sensitivite %69, spesifite %75 olarak bulundu. Çalışmada 3 klinik değişkenin kullanılması sensitiviteyi arttırırken;bir klinik değişken kullanılması spesifitenin azalmasına yol açtı (53). VİP tanısı için ayrıca Pugin ve arkadaşları 7 klinik parametreyi içeren bir skorlama sistemi (CPISS= klinik pulmoner infeksiyon skorlama sistemi)geliştirdi. Bu skorlama sistemi ateş, kan lökosit düzeyi, trakeal sekresyonların miktarı ve karakteri, oksijenasyon, akciğer grafisi, trakeal sekresyonların semikantitatif kültürü gibi parametreleri içeriyordu. Klinik durumlar 0, 1, 2 şeklinde skorlandı (9). CPIS ın 6 nın üzerinde bulunması pnömoni olasılığını güçlendirir. Ancak CPIS ın asıl kullanım alanı tedavinin değerlendirilmesi ve yönlendirilmesi aşamasındadır (54, 55). Histoloji ve referans standardı olarak acil postmortem kantitatif akciğer kültürü kullanılan bir çalışmada CPIS ın sensitivitesi %77; spesifitesi de %42 olarak bulunmuştur (53). Başka bir çalışmada CPIS kullanılarak VİP şüpheli 79 atak BAL kültür sonuçları ile karşılaştırıldığında sensitivite ve spesifite skorları oldukça düşük bulundu (56). VİP li hastada antibiyotik kullanımının seri klinik değerlendirmesinde 3. gün ve daha sonrasında CPIS ın klinik parametreleri kullanmak hastaların antibiyotik tedavisine yanıtlarını gözlemek adına değerli olarak bulundu (17, 57). Ancak klinik uygulamada parametrelerin farklı yorumlanması, semikantitatif değerlendirmede klinisyenin farklı yorumu bu skorlama sisteminin uygulanmasını zorlaştırmıştır. 10

23 Genel Bilgiler Tablo 2.3: Klinik Pulmoner İnfeksiyon Skoru (CPIS) Değişkenler PUAN 0 PUAN 1 PUAN 2 Vücut Sıcaklığı C 36.1, , , 36 Lökosit sayısı µ /L 4000, < 4000, > Sekresyon Yok Var, pürülan değil Var, pürülan PaO2/FiO2 >240 ya da ARDS <240 ve ARDS değil Akciğer grafisi İnfiltrasyon yok Difüz ya da yamalı infiltrasyon Lokalize infiltrat Mikrobiyoloji Üreme yok ya da hafif üreme var Orta ya da fazla üreme var * * gram boyamada saptananla aynı mikroorganizma ürerse 1 puan daha eklenir; VİP Tanısında Kullanılan Bronkoskopik Teknikler Bu yöntemlerle ile akciğer röntgenindeki infiltratif alanlara direk ulaşılarak bronşiyal ve parankimal örnek alınması mümkündür. Ancak bu alanlardan sekresyonların aspirasyonu bronkoskopun içinden geçerken kontaminasyon riski taşır. Akciğer grafisinde örneğin nereden alınacağı belirlenemiyorsa pnömoninin en sık görüldüğü sağ alt lob orta segmentten mutlaka örnek alınmalıdır. Bronkoskopik tekniklerde kardiyak aritmi, hipoksemi, bronkospazm gibi ciddi komplikasyonlar gözlenebilir. 1) Bronkoalveolar lavaj: BAL yöntemi ile yaklaşık bir milyon alveole ulaşılarak; bronkoskopik korunmuş fırça (BKF, PSB) yöntemine göre daha büyük bir alandan örnek alınmış olur. Ancak bu alanlardan sekresyonların aspirasyonu bronkoskopun içinden geçerken kontaminasyon riski taşır. Bu risk nedeniyle BAL sıvısının Gram boyama preparatının incelenmesinde mikroorganizma görülmesi kesin olarak pnömoni tanısını koydurtmaz. Gram incelemesi sonucunda bakteri saptanması %78 duyarlılıkta 10 3 cfu/ml üreme olacağının göstergesidir. Precates in yaptığı bir çalışmada Gram incelemesinde bakteri içeren polimorfonükleer lökosit oranı %5 in üzerinde ise %90 sensitivite ve % spesifite ile pnömoni tanısının konulabileceğini göstermiştir (58). Antibiyotik kullanılmış olsa dahi gram boyama güvenilir bir yöntemdir. BAL sıvısının modifiye Giemsa boyaması ile değerlendirilmesi epitel hücresini daha iyi değerlendirmek, bakteri içeren lökositleri tespit etmek ve bazı etken mikroorganizmaları (protozoonlar, histoplasma, 11

24 Genel Bilgiler toxoplasma, candida... ) tespit etmek için daha kullanışlı bir yöntemdir (9, 31). Chastre yaptığı bir çalışmada, BAL preparatında üst solunum yolu skuamöz epiteli ve bronşiyal epitelyum hücrelerinin oranı %1 üzerinde olduğu durumlarda kontaminasyon olduğu ve alınan örneğin incelemeğe değer bir materyal olmadığını göstermiştir (59). Kontaminasyon olasılığı nedeniyle BAL sıvısının incelenmesinde kantitatif yöntemler kullanılmalıdır. Normalde infekte akciğer dokusunun 1 ml sinde cfu/ml bakteri bulunur. BAL işlemi esnasında alınan sıvı dilüe bir sıvı olduğundan kültürlerde 10 4 cfu/ml ve üzeri üremeler tanı için anlamlı kabul edilir (6, 9, 60). VİP şüphesi olan 23 vakalık bir vaka kontrol çalışmasında kantitatif BAL sıvısının incelenmesinin sensivitesi %44-93 ortalama %73 ± 18, spesifitesi % ortalama %82 ± 19 olarak saptanmıştır (52). Hastanın altta yatan hastalıklarına, hastanın önceden antibiyotik kullanması ve seçilen yöntemlere göre farklı sonuçlar bildirilmektedir (61). 2) Bronkoskopik korumalı fırça (BKF, PBS) yöntemi Bu yöntemle proksimal hava yollarındaki floraya bağlı kontaminasyon ile distal hava yollarındaki enfeksiyonu birbirinden ayırmak mümkündür. Fakat mikroskopik inceleme ve kantitatif kültür teknikleri açısından standart bir yöntem yoktur. Bu yöntemde antibiyotik almadan önce yapılan örneklemede temel 3 teknik problem vardır. Az da olsa 10³ cfu/ml olan eşik değer solunum sisteminin kolonizasyonu sonucu yanlış pozitif olarak değerlendirilmesi (49), kültür sonucu saat sonra sonlandığından uygun antibiyotiğin verilmesi için yol gösterici olmayışı ve enfeksiyon başlangıcında antibiyotik verilmesinin hemen sonrasında yanlış yerden yapılan BKF örneklemede alınan materyalin laboratuvarda yanlış değerlendirilmesi sonucu örneklemenin kantitatif ölçümünün negatif sonuç vermesi. Yine de VİP tanısında BKF etken mikroorganizmayı tanımada oldukça sensitif ve spesifik bir yöntemdir. Sensitivite %70-90, spesifite % bulunmuştur (7, 39, 59, 62) Biyolojik Parametreler VİP tanısı koymak zor,kültür sonuçları zaman aldığı için birçok araştırmacı son yıllarda biyolojik parametreler üzerinde çalışmıştır. Ancak bunlarla da 12

25 Genel Bilgiler istenilen sonuçlar elde edilememiştir (63, 64). VİP tanısında en çok araştırılan biomarkerlar; 1 Prokalsitonin (PCT) Kalsitonin hormonunun öncül molekülü olan prokalsitonin sağlıklı erişkinlerde oldukça düşük(<0.1 ng/ml düzeydedir. Enfeksiyon varlığında seviyesinde artış görülür. VİP tanısında, serum PCT düzeyini yararlı bulan ve bulmayan çalışmalar vardır (63, 64). Serum PCT düzeyi VİP tanılı hastalarda ;antibiyotik tedavisinin kesilip kesilmeme kararı ve hastalık ciddiyetinin belirlenmesinde yararlıdır (65). 2-C-reaktif protein (CRP) İnflamasyonda IL-6, IL-1 β ve TNF- α tarafından karaciğerden salınan non-spesifik biyomarkerdır. Enfeksiyon ve enfeksiyon dışı inflamasyonda hızla sentezlenir, uyarı kalktığında seviyesi hızla düşer. Serum CRP düzeyi, VİP de antibiyotik tedavisine yanıtı izlemede yararlıdır. Yapılan çalışmalarda başlangıç CRP sinin 4. günde %40 dan daha fazla azalması iyi prognostik kriter olarak gösterilmiştir (66). 3- strem-1:myeloid hücrelerde eksprese edilen çözünebilir tetikleyici reseptör-1: strem-1 immünglobulin G süper ailesi içindeki bir glikoproteindir. Bakteri ve fungus enfeksiyonları sırasında fagositik hücrelerden (alveolar makrofaj) salınarak, proinflamatuar mediyatörlerin sekresyonunu ve inflamatuar cevabı artırır. Gibot ve arkadaşalrının 148 mekanik ventilatöre bağlı ;pnömoni şüphesi olan hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada BAL sıvısında strem-1 bakılmış ve pnömoni için güçlü bir öngürücü marker olduğu saptanmıştır. (odd s ratio 41,5)(67). VİP te doğru tanının erken konulmasında PCT, strem gibi biomarkerler umut vericidir, ancak klinik pratiğe girmeleri için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır TEDAVİ Erken ve uygun tedavi yaklaşımı mortalitenin azaltılmasında etkilidir. Bu nedenle en kısa sürede tanının oluşturulması ve etiyolojik tanı için gereken örnekler alındıktan sonra uygun ampirik tedavinin derhal başlanması gerekir (68, 69). Pnömoni gelişen mekanik ventile hastalarda risk faktörleri araştırıldığında uygunsuz antibiyotik tedavisinin mortalitiyi arttırdığına ilişkin sonuçlar çalışmalarda gösterilmiştir (3, 17, 70 73). Irregue ve 13

26 Genel Bilgiler arkadaşları yaptıkları bir çalışmada yoğınbakımda VİP li 107 hastanın başlangıçta gecikmiş antibiyotik tedavisi ve buna neden olan faktörleri inceledi (71). Klinisyenin VİP tanısını geç koyması ve tedaviyi düzenlemesindeki gecikmeden dolayı başlangıçta VİP kriterlerini karşılayan 38 hasta (%30.8) uygun antibiyotik tedavisini 24 saat gecikmeli aldı. Tedavide gecikme olanlarla olmayanlar mortalite açısından karşılaştırıldı. (%69,7 %28,4 p<0.001). Uygun antibiyotik tedavisinin gecikmesi ayrıca ciddi sepsisli hastalarda yüksek mortalite ile ilişkili bulunmuş ve VİP ten dolayı hastanede kalış süresini arttırarak, yüksek hastane harcamalarına neden olduğu saptanmıştır (74). Kültür sonuçlarından önce antimikrobiyal tedavinin değiştirilmesi uygunsuz başlanan antimikrobiyal tedavi ilişkili hastane mortalitesini fazla azaltmadığı gösterilmiştir (70, 75, 76). VİP in doğru tanısı ve tedavisi yaşamı uzatabilir (3, 17, 27, 47). VİP tedavisi konusunda uygun antibiyotik ve antibiyotik kullanım süresi ile ilgili fikir birliğine varılamamıştır. Bunun nedenleri arasında; ilk neden VİP tanısı için uygun kriterlerin kesin tanımlanmamış olması, trakeabronşiyal sistemin kolonize olması ve gerçek pnömoni ile kolonizasyonun arasındaki farkı anlama zorluğudur. İkinci neden;kültürü yapılan örneklerin sonucunda ortaya çıkan patojenlerin ana kaynağını üst solunum yolları sekresyonlarında kolonize olan bakteriler oluşturmasıdır. Diğer bir neden de infekte akciğer dokusunda antibiyotiklerin bakterilere karşı etkinliği ölçmek için kullanılacak yeterli tekniğin bulunmayışıdır. VİP li hastalarda uygulanacak antibiyotik tedavisi seçiminde iki faktör önemlidir. Birincisi daha önce antibiyotik kullanılmış hastalarda olası bakterinin antibiyotiklere karşı dirençli olabilmesi, ikincisi alınan örneklerden birden fazla etken olabilecek mikroorganizma tanımlanmasıdır (2, 4, 18, 33, 38). Böyle hastalarda ampirik olarak başlanan geniş spektrumlu antibiyotikler kolonizasyonu ve çoklu dirençli(mdr) bakterilere bağlı süper-enfeksiyon oranlarını artırır. Başlangıç antibiyotik tedavi rejimleri,her hastanenin ve her yoğunbakımın kendi floraları ve antibiyotik duyarlılık paternlerine göre seçilmelidir. Ek olarak nozokomiyal patojenler ve antibiyotik duyarlılıkları saptanarak sık sık güncellenmelidir (77). Hastalar MDR patojenlerin tanımlandığı enfeksiyonlarla risk altında ise seçilen antibiyotik 14

27 Genel Bilgiler bu organizmalara uygun olmalıdır. Troullet ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada 137 VİP atağının %57 sine potansiyel dirençli mikroorganizmaların neden olduğunu göstermişlerdir (39). Lojistik regresyon analizine göre VİP te potansiyel rezistan mikroorganizma etyolojisi için 3 değişken tanımladı.1)mekanik ventilasyon süresi,7 gün ve daha fazla (odd s ratio 6.0) 2)Başlangıçta antibiyotik kullanımı(odd s ratio 13.5)ve başlangıçta geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı(3.kuşak sefalosporin,kinolon ve/veya karbapenem)(odd s ratio 4.1)15 3)Farklı antibiyotik rejimi(karbapenem kombinasyonu,amikasin ve vankomisin yoğunbakımlarındaki bakteri spektrumuna karşı in vitro geniş kapsama sağladı).ibrahim ve arkadaşlarının yaptığı başka bir çalışmada da kendi yoğunbakım ünitelerinde P. aeruginosa ve MRSA nın VİP e neden olan en yaygın iki patojen olduğunu ve karbapenem,florokinolon ve vankomisinli kombine antibiyotik tedavilerinin %90 dan fazla bakteri izolatın kapsadığını gösterdiler (78). Her iki çalışma da gösteriyor ki her hastane ve yoğunbakım kendi lokal floralarını ve antibiyotik duyarlılık paternlerini bilerek başlangıç empirik tedavilerini ona göre belirlemelidir. Uygun antibiyotik tercihinde aşağıdaki faktörler ilk planda gözden geçirilmelidir: 1. Muhtemel ajan: Hastanın bulunduğu hastane/yoğunbakım ünitesi mikrobiyolojik florası ve antibiyotik duyarlılık paternleri bilinmeli 2. Önceden hastanede yatış: Özellikle mekanik ventilasyon uygulanmadan önce hastanın 5 gün veya daha fazla süredir hastanede yatıyor olma ve son üç ay içerisinde antibiyotik kullanmış olması incelenmeli 3. Pulmoner sekresyonların mikroskopik incelemesi yapılmalı 4. Antibiyotiğin intrensik antibakteriyal etkinliği değerlendirilmeli, antibiyogram yapılmalı ve farmakolojik ve farmakokinetik farmokodinamik etkileri iyi bilinmeli 5. Ciddi VİP li hastalarda optimal dozlarda antibiyotik kullanımı,maksimum etkinlik sağlar (79 81). Başlangıç antibiyotik tedavisi tüm hastalarda intravenöz olmalı hastadan iyi klinik yanıt alındığında ve intestinal sistemleri çalışabilir hale geldiğinde enterale geçilmeli 6. İnhale kullanılan antibiyotiklerin VİP in tedavisinde değeri olmadığı saptanmıştır (82). Bununla birlikte sistemik antibiyotik tedavisine yanıt 15

28 Genel Bilgiler vermeyen MDR gram negatif mikroorganizmaların neden olduğu VİP lerde yardımcı ajan olarak kullanılabilir (83). 7. Kombine tedavi MDR patojenlerle enfekte hastalarda kullanılmalıdır (39, 70). 8. Seçilmiş ajanlarla monoterapi VİP li hastalarda rezistan bakteri tespit edilmemişse başlanabilir (79, 80, 84). Etkenin dirençli patojen olma olasılığının olduğu durumlarda hastalara başlangıçta kombine tedavi verilmeli,kültür sonuçlarına göre tedavi monoterapi şeklinde modifiye edilmelidir. 9. Hasta başlangıçta uygun antibiyotik rejimi alıyor ;tedaviye iyi yanıt veriyor ve hastada etken ajan P. aeruginosa değilse tedavi süresi geleneksel günden 7 güne kısaltılmalıdır (85). Ampirik VİP Tedavisi Geç başlangıç (>5 gün) veya multidrug rezistan patojenler için risk Faktörleri (Tablo 4) varlığı Hayır Dar spektrumlu antibiyotik tedavisi Evet MDR Patojenler için Geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi (Tablo 5) (Tablo 6) Şekil 2.1: Ampirik VIP tedavisi Tablo 2.4: MDR patojenler için risk faktörleri 1-Son 3 ay içerisinde antibiyotik tedavisi alma 2-Yakın zamanda 5 gün veya daha fazla süredir hastanede kalma öyküsü 3-Toplumda veya bulunulan hastane biriminde antibiyotik direncinin yüksek olması 4-Hastane ilişkili pnömoni için aşağıdaki risk faktörleri varlığı; a) Son 3 ay içerisinde 2 gün veya daha fazla hastanede kalma öyküsü b) Bir huzurevinde veya genişletilmiş bakım tesisinde kalma c) Evde infüzyon tedavisi(antibiyotik tedavisi dahil d) Kronik diyaliz e) Evde geniş yara bakımı f) Multidrug rezistan patojen varlığı bilinen aile üyesi varlığı 5-İmmunsupresif tedavi veya hastalık 16

29 Genel Bilgiler Tablo 2.5: Dar spektrumlu antibiyotik tedavisi (Bilinen risk faktörü, multidrug rezistan patojen olmayan erken başlangıçlı ampirik VİP tedavisi) Streptecoccus pneumoniae Haemophillus influenzae Methicillin duyarlı S.aureus Antibiyotik duyarlı gram negatif enterik basiller Escherichia coli Klebsiella pneumonia Enterobacter türleri Proteus türleri Serratia marcescens seftriakson veya levofloksasin, moksifloksasin, siprofloksasin veya ampicilinsulbactam veya ertapenem Tablo 2.6: MDR patojenler için geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi (MDR patojenler için risk faktörlerinin olduğu geç başlangıçlı ampirik VİP tedavisi) Potansiyel patojen Tablo 2.4 deki patojenler ve MDR patojenler Pseudomonas aeruginosa ESBL(+) Klebsiella pneumonia Acinetobacter türleri Metisilin dirençli S. aureus Kombine antibiyotik tedavisi antipseudomanal sefalosporin (sefepim, seftazidim) veya antipseudomanal karbapenem (imipenem, meropenem) veya β-laktam/β-laktamaz inhibitörü (piperasilin-tazobaktam)+antipseudomanal kinolon (siprofloksasin,levofloksasin) veya Aminoglikozid (amikasin, gentamisin, tobramisin) linezolid veya vankomisin Tedavi süresi ile ilgili net bir görüş birliği olmayıp, multilober tutulum, malnütrisyon varlığı, kaviter infeksiyon, gram negatif nekrotizan pnömoni, P. aeruginosa ve A. baumanii ye bağlı infeksiyonlarda günlük uzun süreli tedavi, S. pneumonia ve H. influenzae ye bağlı infeksiyonlarda 7-10 günlük kısa süreli önerilmiştir. Bakteri ekosisteminin değişmesi, antibiyotiklere bağlı yan etkilerin artması ve artan maliyet gibi nedenler uzun süreli antibiyotik kullanımının dezavantajlarıdır (37). Dennesen ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada VİP e neden olan mikrooorganizmalar; H.influenza, S. pneumonia gibi etkenlerse bu etkenlerin antibiyotik tedavisi ile hızla eradike olduğunu gösterdiler. Oysa Enterobactericea, S. aureus ve P. aeruginosa ya karşı verilen antibiyotiklerin in vitro duyarlılıkları olsa bile bu bakterilerin persiste ettiğini saptadılar (61). Antibiyotik tedavisine başlangıçtan itibaren ilk 6 gün içerisinde tüm klinik parametrelerde önemli iyileşmeler saptandı. 14 gün ve daha uzun tedavi 17

30 Genel Bilgiler süresinin uzaması özellikle tedavinin ikinci haftasında P. aeruginosa ve Enterobactericea ile kolonizasyona neden oldu. Luna ve arkadaşlarının seri CPIS ölçümü kullanarak yaptıkları çalışmada; yeterli tedavi alanların 3-5 gün içerisinde klinik ilerleme/iyileşme gösterme eğiliminde olduğunu gösterdi. Özellikle PO2/FiO2 oranları düzelme eğilimindeydi. Oysa cevapsız hastalarda aynı zamanda böyle bir yanıt yoktu (57). Bu bilgiler ışığında uygun antibiyotik tedavisi almış çoğu VİP li hasta ilk 6 gün içerisinde iyi klinik yanıt alınıyor. Uzamış tedavi antibiyotik rezistan bakterilerce kolonizasyona neden olup sonuçta bu durum da ikinci VİP atağına öncülük edeer. VİP li hastalarda çeşitli stratejilerle tedavi süresini azaltmak, daha az antibiyotik kullanarak iyi klinik sonuçlar alınmasını sağlar. Erken dönemde gözlenen pnömonilerde öncesinde antibiyotik kullanım öyküsü yoksa Enterobacteriaceae, Haemophilus spp, MSSA, S. pneuoniae en sık etkenlerdir. Bu hastalarda risk faktörleri yok ise tekli tedavi olarak ikinci kuşak sefalosporinler, antipseudomonal etkinliği olmayan 3. kuşak sefalosporinler ya da β-laktam/β-laktamaz inhibitör kombinasyonları, kinolonlar kullanılabilir (37). Erken başlangıçlı-vip olup öncesinde antibiyotik kullanım öyküsü varlığında etken olarak nonfermentatif gram negatif basil(gnb), Haemophilus spp, Streptokoklar akla gelmeli ve kullanılacak antibiyotikler bu bakterileri kapsamalıdır. Bu grupta MRSA, Acinetobacter spp. bulunmamaktadır. Tedavide aminoglikozit veya siprofloksasin ile antipseudomonal β-laktam kombinasyonu kullanılabilir (37). Geç başlangıçlı VİP ve öncesinde antibiyotik kullanımı varsa etkenler sıklıkla çoklu dirençli bakterilerdir.(p. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, MRSA). P. aeruginosa için monoterapi yerine rezistans gelişimini engellemek için kombine tedaviler önerilir(94). Kombinasyon tedavisinde amaç yalnızca direnç gelişimini önlemek olmayıp; hastanın uygun olmayan etkisiz bir tedavi almasını engellemek de olmalıdır (93). Tedavide antipseudomonal karbapenemler,β-laktamaz inhibitörleri, kinolonlar veya aminoglikozidlerle kombine kullanılabilir. Acinetobacter spp; türleri dökümante edilmişse en etkili ajanlar karbapenem, sulbactam, kolistin ve polimiksindir (86, 87). 18

31 Genel Bilgiler ESBL(+) Enterobactericea izolatları varlığında monoterapide 3. kuşak sefalosporinlerden kaçınılmalı, daha etkin karbapenemler kullanılmalıdır (88). MDR gram negatif, özellikle sistemik antibiyotik tedavisne yanıt vermeyen pnömonilerde yardımcı tedavi olarak inhale aminoglikozid veya polimiksin B verilebilir (98). bu konu ile ilgili netlik olmayıp; daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. MRSA nın etken olduğu VİP te yapılan prospektif randomize çalışmalarda linezolid vankomisine alternatif tedavi seçeneğidir (89 91). Hastalara sürekli aynı ampirik antibiyotikler başlanmamalı; dirençli bakterilerin oluşumunu azaltmak için belirli aralıklarda değiştirilmelidir. Seftazidim ve siprofloksasin ile yapılan çalışmalarda bu durum gösterilmiştir (92, 93) KORUNMA VİP ten korunma önlemleri alındığında; klinik sonucun iyileştiği ve tedavi maliyetinin düştüğüne ilişkin çalışmalar mevcuttur (94) Nonfarmakolojik stratejiler 1. Enfeksiyon surveyansı ve çalışan eğitimi; VİP sıklığı, etkenlerin dağılımı ve antibiyotik duyarlılık durumları belirlenmelidir 2. El yıkama ve eldiven; Eller yeterli sıklıkta ve uygun bir şekilde yıkandığında hastane infeksiyonlarının yarıya yakını önlenebilmektedir. Özellikle VRE de çok etkili olduğu gösterilmiştir 3. Solunum cihazlarını doğru temizleme, tekrar kullanılan aletlerin sterilizasyonu veya dezenfeksiyonu sağlanmalıdır. 4. Sürekli subglottik aspirasyon; endotrekeal tüp kafının basıncı kontrol edilerek kaf kenarındaki sekresyonun geriye kaçarak VİP oluşturması engellenmelidir. 5. Yarı oturur pozisyon; yatak başı derecelik açı ile hastanın yarı oturur pozisyonu sağlanmalıdır. 6. Total parenteral beslenme uygulanan hastalarda VİP sıklığı arttığından enteral beslenme tercih edilmelidir 7. Hastalarda reentübasyondan kaçınılmalı, mekanik ventilasyon uygulamasının mümkün olan en kısa sürede sonlandırılmalıdır. 8. Valv ve nemlendiriciler gibi solunum devreleri 48 saatte birden daha sık değiştirilmemelidir. 19

32 Genel Bilgiler 9. Aspirasyon sistemlerinin tipi; açık ve kapalı sistem tiplerinin her ikisinde de pnömoni riskinin eşit olduğunu gösteren çalışmalar olmakla birlikte, kapalı sistem daha ucuz ve çevreyi kontamine etme riski daha azdır (95). 10. Hastada kullanılan invazif araçlar klinik endikasyon sona erdiği anda çıkarılmalıdır Farmakolojik stratejiler 1. Stres ülser proflaksisi; gastrik ph nın düşmesi ile midede bakteriyel kolonizasyon artacağından proton pompa inhibitörleri ve H2 reseptör blokerleri yerine sukralfat kullanımı ile VİP sıklığında azalma gösterilmiştir (96). 2. Narkotik ve antikolinerjik ajanlar, aspirasyon riskini arttırma ve mide distansiyonuna yol açması nedeniyle çok gerekmedikçe kullanılmamalıdır. 3. VİP gelişimini önleme amaçlı olarak rutin proflaktik antibiyotik kullanımı önerilmemektedir. 4. Aşılar VİP sebebiyle takip ve tedavi edilen hastalara yoğunbakım ünitesinden veya hastaneden çıkış sırasında pnömokok ve grip aşıları önerilmektedir (97). 20

33 BÖLÜM 3 YÖNTEM 3.1. ÇALIŞMANIN TASARIMI Bu prospektif kohort çalışması Aralık 2012 ile Ağustos 2013 tarihleri arasında 16 yataklı İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yoğun Bakım Ünitesinde gerçekleştirildi TANIMLAR Çalışmaya yoğun bakım ünitesine yatışı sırasında pnömoni tanısı olmayan ve ventilatöre bağlı olup mini-bal yöntemi kullanılarak örnek alma açısından kontrendikasyonu olmayan tüm erişkin hastalar dahil edildi. Çalışmaya alınma kriterlerini karşılayan olguların demografik özellikleri, komorbid durumları, tam kan sayımı, sedimantasyon, CRP, kan kültürleri, idrar kültürleri, PA akciğer grafi bulguları, ateş durumları, önceden antibiyotik kullanıp-kullanmadıkları sonuçları dosyalarından kaydedildi. Klinik olarak VİP tanısı, akciğer grafisinde yeni saptanmış infiltrasyon ya da var olan infiltratif tutulumdaki artışa ek olarak Aşağıdakilerden en az birisi olan hastada: ➀ Ateş (>38 C) ya da hipotermi (<36 C) ➁ Pürülan trakeabronşiyal sekresyon varlığı ya da var olan sekresyon miktarında artış ➂ Lökositoz (> /µL) ya da lökopeni(<4000/µl) aşağıdaki kriterlerden en az ikisinin eklenmesi ile tanımlandı (98 101): ➀ Yeni pürülan balgam olması veya balgamın pürülansında değişme ➁ Yeni ortaya çıkan öksürük, nefes darlığı veya solunum sayısında artış ➂ Ral veya bronşiyal solunum seslerinin varlığı 21

34 Gereç & Yöntemler ➃ Kan gazlarında bozulma Mekanik ventile hastalarda ilk 4 gün gelişen pnömoniler erken başlangıçlı VİP, 5. ve sonraki günlerde gelişen pnömoniler geç başlangıçlı VİP olarak tanımlandı. VİP tanısı için sık kullanılan CDC 2013 tanı kriterleri ve klinik pulmoner enfeksiyon skoru kullanıldı (CDC Surveillance for Ventilator-associated Events 2013) ÇALIŞMA YBÜ de yatmakta olan 40 hastadan mini-bal yöntemiyle 0, 3, 7, 10 ve 14üncü günlerde toplanan örnekler değerlendirmeye alındı ve hastalar APACHE II ve CPIS (klinik pulmoner enfeksiyon skorlaması)ile değerlendirildi. Mini-BAL örneklerinin toplanması için cm uzunluğunda bir dış ve bir iç kateterden oluşan, distal ucunda polietilenglikol (PEG) tıkaç bulunan steril bir kateter (Combicath Plastimed, Saint-Leu-La-Foret, France) kullanıldı (Şekil 3.1). Kateter, bronkoskop kullanılmadan entübasyon tüpü ya da trakeostomi kanülü içerisine yerleştirilerek distal hava yollarına itildi ve uçtaki tıkaç bir miktar hava ile atıldı. 8 cm daha uzun olan iç kateter, dış kateter içerisinden boyunca ilerletildi. Enjektör yardımıyla 20 ml serum fizyolojik verilip aspirasyonla yaklaşık 2-3 ml örnek toplanıldı. Şekil 3.1: Mini-BAL kateteri Mini-BAL yöntemiyle toplanan örnekler, en kısa sürede klinik mikrobiyoloji laboratuvarına ulaştırılıp; gram boyama ve kantitatif kültür yapılmak üzere 22

35 Gereç & Yöntemler işleme alındı. Gram boyamanın değerlendirilmesinde lokosit içerisinde bakteri arandı. Kültür için, örnekler öncelikle 1 dakika vortekslenip, steril serum fizyolojik ile 1/10, 2/10, 3/10 oranlarında seyreltilerek koyun kanlı agar, çikolata agar ve MacConkey besiyerlerine 0.01 ml ekim yapıldı. 37 C de 24 saat etüvde bekletilip üreyen bakteriler kantitatif olarak değerlendirildi. Koloni sayısı 10 4 cfu/ml olan üremeler klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirildi. Aynı kültürde farklı bakteri türleri izole edildiğinde, her bir türün koloni sayımı ayrı ayrı yapılıp değerlendirmeye alındı. Koloni sayısı <10 4 olan üremeler kolonizasyon olarak değerlendirildi. Tüm suşlar Vitek 2 cihazı kullanılarak identifiye edilip; antibiyotik duyarlılıkları yine aynı cihazda yapıldı İSTATİSTİK YÖNTEMLER Verilerin istatistik analizi Stata 12.1 (StataCorp, Texas, USA) ile yapıldı. Devamlı değişkenlerin normal dağıldığı histogram ve Shapiro-Wilk testi ile değerlendirildi. Normal dağılan değişkenlerin ortalaması ve standart sapmaları verilirken normal dağılmayan değişkenlerin median ve interquartil ratio ları verildi. 23

36 BÖLÜM 4 BULGULAR Tez çalışmamıza 40 hasta dahil edildi (Tablo 4.1, 4.2). Hastaların yaş ortalaması 65.4±18.6 (ortalama,±sd) idi. Çalışmaya katılanların %47.5 si (19/40) kadın idi. Hastaların % 67.5 u cerrahi klinikleri (beyin cerrahisi % 37.5; genel cerrahi % 25; ortopedi %5) tarafından operasyonu yapılıp operasyon sonrası yoğunbakım ünitesine kabul edilen hastalardı. Geriye kalan %32.5 hasta dahili kliniklerinde takip edilip yoğun bakım ihtiyacı olduklarında yoğun bakım ünitesine kabul edilen hastalardı. Çalışmaya alınan %50 hastada diabet, hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliği gibi mortaliteyi arttırıcı komorbid durumları vardı. Hastaların %72.5 u (29/40) yoğunbakım ünitesine alındıkları gün itibari ile çeşitli nedenlerle(proflaksi, pnömoni dışında başka odakta enfeksiyon) antibiyotik kullanıyorlardı. Olgularımızın 6 sı 14 gün ve üzeri mekanik ventilasyona bağlı kaldığından bu vakalardan 5 er kültür örneği alındı. Vakaların sadece 10 u 10 gün ve üstü mekanik ventilatöre bağlı kaldı. Çalışmaya alınan 40 hastanın ikisine VİP tanısı konuldu. Bu çalışma süresince yoğun bakım servisinde VİP hızı 1000 ventilatör gününde 0.76 olarak saptandı. VİP tanısı alan birinci olgu 37 yaşında bayan hastanın beyin cerrahisi kliniği tarafından subaraknoid kanama nedeni ile opere edilip, öncesinde proflaksi amaçlı antibiyoterapi alım öyküsü mevcuttu. Yoğun bakım ünitesine alındığı gün APACHE II skoru ve CPIS skoru sırayla 14 ve 3 olarak hesaplanan hastanın takibinin 3ncü gününde VİP gelişti. Erken başlangıçlı VIP tanısı konan hastanın VIP geliştiği gün APACHE II skoru 10 ve CPIS 6 olarak hesaplandı. Sıfırıncı gün alınan mini-bal kültüründe üreme olmayan hastanın 3ncü gün alınan mini-bal kültüründe 50x10 5 cfu/ml Acinetobacter baumanii üremesi oldu. 3ncü gün ateş yüksekliği olan hastada başlangıçta akciğer grafisinde olmayan infiltrasyonlar gelişti. Hastanın kan gazı parametrelerinde(ph, PaCO 2, PaO 2 ) değişiklikler saptandı. Laboratuvar 24