VON WILLEBRAND HASTALIĞI. TÜRKİZ GÜRSEL GÜTF-Pediatrik Hematoloji BD

Transkript

1 VON WILLEBRAND HASTALIĞI TÜRKİZ GÜRSEL GÜTF-Pediatrik Hematoloji BD

2 Dr Eric von Willebrand Finlandiya,1926 Aaland Adaları

3 Orijinal vwh ailesi : 11 çocuk, 7 hasta, 4 ölüm (t )

4 vwh: klinik özellikleri Aşırı mukokütanöz kanamalar Deride kolay ekimoz oluşması Tekrarlayıcı, uzun süreli epistaksis Menoraji Yüzeyel kesilerden uzun kanama Girişim sonrası kanama Kas iskelet kanamalarının nadir olması

5 1980 li yıllar: Von Willebrand hastalığı von willebrand faktörünün (vwf) eksikliği veya fonksiyon bozukluklarına bağlı otozomal geçişli bir kalıtsal kanama eğilimi hastalığıdır.

6 vwf nin hemostazda 2 önemli rolü vardır 1. Platelet adezyon ve agregasyonu: vwf, yara yerinde plateletlerin damar subendoteline adezyonu ve agregasyonuna aracılık eder, ve kanamayı durduran bir platelet örtüsü (platelet plug) oluşmasını sağlar. Primer hemostaz olarak tanımlanan bu olay, kan akımının hızlı olduğu kapiller damarlardaki kanamaları kontrol eder. 2. Vwf, FVIII in plazmadaki taşıyıcı proteinidir, inaktive edilmesini engeller,vwf yoksa FVIII yarı ömrü 1-2 saate kadar iner.

7 GPIb collajen reseptörleri. Kan akımı GPIIb/IIIa vwf platelet v subendotelyal kollajen vwf aracılığı ile trombosit adezyonu

8 vwf Kan akımı fibrinojen GPIIb/IIIa platelet Subendotelia kollajen

9 Yara yerinde trombosit agregasyonu

10 FXIa FVIIa FIXa Ca++ FVIII FX FXa FVIII-vWf kompleksi FII FIIa

11 VWF: SENTEZ VE DEPO SENEZ /DEPO:endotel hücresi SENTEZ: megakaryosit DEPO:platelet alfa granül vwf Weibel Palade cis. Konstitüsyonel uyarımla uyarımla Subendote l yara yeri

12 vwf proteini, 2813 aa Ekzon No GEN Pre-pro vwf , propeptid 763 aa sp D1 D2 D D3 28 ADAMTS13 2N 2B,2M 2A A1 A2 A3 D4 B C1 C2 Dimerizasyon. CK FVIII GpIb Heparin kollajen kollajen RGDS GpIIb/IIIa Matur vwf aa

13

14 Trans Golgi Golgi ER vwf m-rna Pre-pro vwf Pro-vWf Pro-vWf dimer 5 N N Sinyal peptidaz glikozilasyon C -S- C C 3 ' N 3 Pro-vWf multimer C -S- C C -S- S S N N N N C S S C * Pro-peptid kopması S N S N C S C S N N S

15 vwf multimer analizi

16 vwf terminolojisi vwf Proteini : vwf:ag GPIb ye bağlanma fonksiyonu o ristosetin kofaktör aktivitesi : vwf:rco o Ristosetinle tr. agregasyonu : RİPA kollajene bağlanma fonksiyonu : vwf:cba FVIII bağlama fonksiyonunu : FVIII:C multimer dağılımı : multimer analizi vwf propeptidi : vwf Ag-II

17 vwh: sınıflandırma I-vWf nin kantitatif eksiklikleri: Tip-1 vwh: vwf de yapısal bozukluk yok, plazma düzeyi azalmıştır. Tip-3 vwh: vwf proteini yok; ölçülebilir düzeyin altında (< %1). II-vWf nin kalitatif eksiklikleri Tip-2-vWh: vwf proteininde yapısal defeklere bağlı bağlanma fonksiyonları bozulmuştur.

18 vwf nın yapı-fonksiyon bozuklukları Tip-2A: GPIb ye bağlama azalmış; sebep büyük multimerlerin eksik olması. Tip-2M: GPIb /kollagene bağlanma azalmış, büyük multimerler var, multimerlerin 3 lü yapısı anormal olabilir. Tip-2B: GPIb bağlama artmış, büyük multimerler eksik, trombositopeni Tip-2N: FVIII e bağlanma azalmış

19

20 Tip 2 vwh 1. Platelet bağlama FVIII bağlama artmış azalmış azalmış 2. büyük multimerler az yok normal normal 2B 2A 2M 2N

21 vwh nın moleküler genetiği Tip-3: OR geçer; homozigot veya birleşik heterozigotlarda vwf < %1, ağır kanama eğilimi vardır. vwf geninde null (anlamsız) mutasyonlar saptanır: delesyonlar, nonsense mutation, insersiyon, splicing defektleri, bazı missense mutasyonlar

22 vwh nın moleküler genetiği Tip-1: OD geçer; Olguların % 75 inde yanlış aa şifreleyen missense- mutasyonlar var ; mutasyon çoğunlukla vwf < %30 olan hastalarda saptanıyor, vwf > %30 olan hafif olgularda mutasyon oranı düşük

23 vwh: genetik Tip2A, 2B and 2M: Çoğunlukla OD geçer, nadiren OR geçiş Olguların çoğunda A1 ve A2 bölgelerini kodlayan ekson 28 de dominant etkili heterozigot missense mutasyonlar saptanır. Tip 2A da 2 ayrı mekanizma var: Grup-1) Multimer oluşum bozukluğu: Propeptid, D3 ve A2 bölgeleri veya C terminalindeki dimer oluşumunu sağlayan sistein düğümünde mutasyonlar nedeni ile yüksek mol ağırlıklı multimerler oluşamıyor. Grup-2) Proteoliz artması: vwf kıran proteaz ( ADAMTS13) ın kesme yerinde proteolizi artıran aa değişikliği var.

24 Tip 2A- vwh: proteolitik tip: amino asit değişikliği ADAMS13 e duyarlılığı artırıyor, multimerler hemen parçalanıyor

25 Tip2B ve 2M Tip -2B de fonksiyon kazanma tip- 2M de fonksiyon kaybı olduğu halde her ikisinde de vwf nün GPIb ye bağlanma bölgesi olan A1 de heterozigot missense mutasyonlar saptanır.

26 Tip 2N : OR geçer; hemofili fenotipi verir. Molekülün N-terminalinde FVIII bağlanma bölgesi olan D ve D3 bölgelerinde ( aa arası) vwf monomerlerine FVIII bağlanmasını önleyen missense mutasyonlar var.

27

28 013 Jul 29;110(2): doi: /TH Epub 2013 May 23. Identification and characterisation of mutations associated with von Willebrand disease in a Turkish patient cohort. Hampshire DJ, Abuzenadah AM, Cartwright A, Al-Shammari NS, Coyle RE, Eckert M, Al-Buhairan AM, Messenger SL, Budde U, Gürsel T,Ingerslev J, Peake IR, Goodeve AC.. Abstract Several cohort studies have investigated the molecular basis of von Willebrand disease (VWD); however, these have mostly focused on European and North American populations. This study aimed to investigate mutation spectrum in 26 index cases (IC) from Turkey diagnosed with all three VWD types, the majority (73%) with parents who were knowingly related. IC were screened for mutations using multiplex ligation-dependent probe amplification and analysis of all von Willebrand factor gene (VWF) exons and exon/intron boundaries. Selected missense mutations were expressed in vitro.

29 GÜTF hastaları Tip-1: 5 proband: 4 ünde propeptidde 4 farklı missense mutasyon bulundu: 2 ağır tip-1 olgusun (vwf:%5 ve %7) pr273w mutasyonu vardı,resesif geçişli olup probandlar homzigot idi. diğer 2 proband hafif tip-1 vwd li olup dominant geçişli missense mut için heterozigot idiler. 1 proband stop kodon için heterozigot

30 Tip 2N : 2 proband, GÜTF hastaları: Biri D, diğeri D3 te, 2 farklı resesif missesne mutasyon için homozigot idiler. Tip 2A: 4 probanddan 3 ünde OD mutasyon bulundu 2 proband: A2 de OD missense mutasyon 1 proband: A2 de missense mut, A1 de duplikasyona bağlı 3 aa insersiyonuna yol açmıştı.

31 Tip 3vWh: 15 proband 13 ü tek nokta mutasyonu için homozigot, 2 si birleşik heterozigot 16 nul allel saptandı: anlamsız kodon (n=6), kalıp kayması (n=4) yapışma yeri (n=3), ekzon arası delesyon (n=1). 13 mutasyon yeni, 3ü daha önce tanımlanmış idi. 2 olgu propeptidde yeni missense mut. için homozigot idi.

32 prevalens Kalıtsal kanama eğilimlerinin en sık görülenidir. Epidemiyolojik taramalarda : % Kayıtlı hastalara göre tahmin: 4-10 / Tip -3 vwh: /milyon Tip dağılımı: Tip % Tip Tip-2: Tip-3: 6-10

33 Klinik belirtiler Hafif - orta şiddette mukokütanöz kanamalarla karakterizedir. Kanamanın şiddeti moleküler bozukluğun tipine göre değişir:semptomsuz hastalarla ağır kanama eğilimine kadar farklı olabilir. Hafif tipler ciddi bir travma ile karşılaşmadıkça (çocukluk çağında ) teşhis edilemeden kalırlar.

34 vwh ve normal bireylerde kanama semptomlarının sıklığı (%) semptom vwh Normal Epistaksis Menoraji* Diş çekimi sonrası 51 5 Subkutan hematom Dişeti kanaması 36 7 Post-op kanama 28 1 Post-partum kanama GIS kanaması 14 1 Hemartroz 8 0 Hematüri 7 1 Intrakranial kanama

35

36 vwh: ciddi bir kadın hastalığı Hematoloji kliniklerine kayıtlı vwh olgularının % i kadın. vwh da menoraji sıklığı : %70-90 Menorajili kadınlarda vwh sıklıği : %13 Menoraji ye bağlı komplikasyonlar sık : o o o Yaşam kalitesini, iş ve okul performansını düşürür. Demir eksikliğinin başlıca nedenlerinden biridir. Histerektominin en sık nedenlerinden biri vwh da post partum kanama: %20-40 Hemorajik over kisti: yaşamı tehdit eden kanama

37 Adolesan kızlarda menoraji vwh ilk belirtisini adolesansta menoraji ile verebilir. Adolesan kızlar mens kanamasının fazla olduğunun farkında olmayabilir. Anne de hasta fakat menorajisinin farkında değilse kızına yol gösterici olamaz. Menoaji nasıl sorgulanır? o Mens kanamalarının >7 gün sürmesi o İlk 1-2 günde 1-2 saate bir ped değiştirmeyi gerektirmesi o Pıhtılı kanama o Demir eksikliği varlığı Adolesan kızlarda karın ağrısı, over kanaması yönünden incelenmeli Menorajili kadınlarda vwh,tfb ve FXI eksikliği araştırılmalı

38 KANAMA ÖYKÜSÜ VAR İLK TARAMA: Platelet sayısı ve morfolojisi PZ PTZ Fibrinojen Kanama tipi mukozal ± aile öyküsü OD geçişle uyumlu ise vwh tarama testleri vwh testleri dışındakiler anormal PTZ uzun veya Anormallik yok Uygun testlerle sebebi aydınlatma vwf:ag vwf:rco FVIII:C

39 vwf:ag vwf:rco FVIII:C Paralel azalmış vwf < % 1 vwf : N/ Rco:vWf >0.7 Rco:<%1 Rco: N / vwf : N / FVIII: N / FVIII <%10 FVIII FVIII/vWf <0.5 Rco: Rco/vWf < TİP-1 TİP-3 Tip 2N Tip 2A/2M

40 vwf:ag vwf:rco FVIII:C NORMAL vwf : / N Tromb: N Rco : / N veya düşük FVIII : N FXI FXIII PFA-100/ Trombosit agregasyonu Düşük doz ( mg/ml ) ristosetinle agregasyon ANORMAL Düşük doz RİPA: 0.4 ve 0.2 mg/ml ile yanıt var Sonuçlar şüpheli ise tekrarla Rco:vWf >0.6 tip 2A veya 2M Rco:vWf >0.6 Tip 1,2B FVIII:vWf >0.5 Tip 2N Tip 2B veya vwf <0.01 Tip 3 Platelet tip vwh

41 Tip-1 vwh: klasik, hafif ve şüpheli Klasik OD Tip -1 vwh: Klinik: vwf Orta düzeyi şiddette < %30. mukozal kanamalar ovwf vwf,rco : < ve % FVIII:C 30 paralel azalmış orco : < % 30 Rco/vWf > O.7, ofviii: % orta orco:vwf şiddette >0.7 mukozal kanamalar var vwf Ot.dominan geninde mutasyon geçişli; ailede/ : % ebeveynlerden olguda + birinde Aile benzer içinde klnik genetik ve laboratuvar bağlantı %70 bulgular olguda vardır. + Tanıda şüphe yok.

42 Hafif Tip-1 vwh Kanama semptomları hafif vwf düzeyi : %30-50 Rco:vWf >0.6 Multimerik yapı: normal Mutasyon sıklığı %55-60 Genetik bağlantı %50 Mutasyon + hafif vwh olgularının %50 sinde ailede genetik bağlantı gösterilebilir; bunlar hafif tip-1 olarak tanımlanır.

43 Şüpheli tip-1 vwh vwf > %40-50 Vwf geninde mutasyon yok ailede gen bağlantısı var/yok vwf düşüklüğü Kan grubuna veya diğer gen lokusları ile ilgili olabilir.

44 Şüpheli vwh

45 vwf düzeyi egzersiz, stress, infeksiyon, enflamasyon,gebelik, aşırı venoz staz, menstruasyon, steroid, ve estrogen tedavileri ile artar. vwh tanısı için testler 1-2 ay ara ile en az 2 kez yapılmış olmalı. Test sırasında vwf düzeyini etkileyebilecek nedenler gözden geçirilmeli Kan alma öncesinde dakika istirahat ve çocuksa sakinleşmesi sağlanmalı. Tanı için kan grubu dikkate alınmalı

46 1. Toplumda normal bireylerin %25 de kanama semptomu vardır. Normal dağılım dikkate alındığında, toplumda normal bireylerin %2.5 inin vwf düzeyi 2SD nun (alt sınıra yakın) bulunacaktır. %25 X %2.5= toplumda normal bireylerin % 0.6 sında kanama semptomu + vwf düzeyi düşüklüğü birlikte olabilir.

47

48 Düşük vwf li birey Tanım: Wf düzeyi %40-%50, kanama hafif Öneriler: ailede vwh tanısı yok Ciddi travmada kanama riskinin olacağı bilgisi verilmeli Kanama riski olan durumlarda vwf düzeyi yükseltilmeli.

49 ÇÖZÜM ÖNERİLERİ? 1. Tanı kriterleri saptamak: 2 ciddi kanama semptomu + vwf ve veya Rco 2 kez düşük + vwh ailede 1 vwh lı yakın akraba + 2. Alternatif görüş: Bleeder is bleeder! aşırı kanama varsa hasta say ve tedavi et. 3. Aşırı kanama / kanama riski var mı? Kanama anketleri ile kanama skoru saptama

50

51

52

53

54

55 Pediatrik kanama anketi Bowman- 2009: Kanama skoru >2 iken negatif prediktif değeri %99; Normal ile vwh olasılığını ayırdettiriyor. Biss -2010:kanama skoru: vwh lı çocuklarda : 7 (0-29) vwh olmayan akrabalarında : 0 (-1 ile 2 arası)

56 PFA-100 ile tarama: Ağır tip-1, tip-3 ve Tip-2 A, 2B, 2M vwh için duyarlılığı yüksek, Genelde özgüllüğü daha az Normal değer, ciddi bozukluk olmadığını gösterir. Hafif orta tip-1 vwh ( en sık görülen tip) Rco < % 50 duyarlılığı düşük. Otomatik koagulaometreler vwf ve Rco düzeyini yüksek güvenilirlikte ölçebiliyor.

57 VWH tedavisi: terapötik ajanlar 1. Antifibrinolitik(transamik asit ) 2. DDAVP 3. Kombine (estrogen progesteron)oral kontraseptifler (KOK) 4. YMA vwf /FVIII konsantreleri

58 2. Antifibrinolitik-transamin-: Etki: oluşmakta olan pıhtıyı erimekten korur, oluşmuş olana etkisi yok Doz: 25 mg /kg X 3 / gün P 0; 10 mg/kg X3 / gün IV İndikasyonları: Menoraji: kanamanın 1. günü PO başla, 5-6 gün süre ile Oral kanamalar : %5 lik ampul ile 3-5 dakika gargara Diş çekimi: 12 saat önce PO başlanır ( işlem önce IV ver), 5-8 gün PO devam edilir. Burun kanaması : lokal, spongostan ile GIS kanamaları: PO Kontrindikasyon: tromboz öyküsü renal kanama

59 1. DDAVP: Tip-1 vwh olgularının çoğunda vwf ve FVIII düzeyini 3-5 kat artırır. 2-3.dozlardan sonra etkizi azalır-yok olur. Tip 3 te etkisiz Tip 2 A: yanıt + / - (salgılanan defektif vwf etkin mi?) Tip 2N : yanıt kısa süreli Tip-3 vwh dışındaki olgularda DDAVP yanıtı test edilmeli Test tekniği: IV sıvı takıp 15 istirahatten sonra, Vwf ve FVIII için kan alınır 0.3 ug/kg (max:15 ug) ıv ml SF içinde yavaş infüzyonla 30 da verilir Bitişten 1 saat ve 4-6 saat sonra vwf ve FVIII düzeyi için kan alınır.

60 Yerine koyma tedavisi 1-Yüksek molekül ağırlıklı (YMA) vwf içeren plazma ürünleri: 1. vwf/fviii konsanreleri 2.Saf YMA vwf (wilfactin ) 3- Kryopresipitat / TDP 2 Trombosit ( platelet vwf düşük) tedaviye yanıtsız olgularda

61 HANGİ FAKTÖR KONSANTRESİ????? Piyasadaki ürünlerin içerikleri ve farmakokinetikleri farklıdır. Prospektüsünde vwf, Rco ve FVIII miktarları belirtilmiş olmalı. Ürün seçiminde vwh nın tipi ve kanama cerrahi girişim yeri dikkate alınmalı. Mukozal girişimlerde /kanamalarda YMAvWK kullanılmalı. ABD: Haemate-P, Alphanate ve Wilate vwh için ruhsatlı Türkiye de vwh için ruhsatlı olanlar: Haemate-P

62 Urun adı Çeşitli vwf konsantrelerinin farmakokinetik özellikleri Kurtarım Rco (%) Kurtarım FVIII (%) Rco:FVIII Haemate-P :1 9.9 Yarı ömür Rco (st) Immunate : BPL-8Y : Fandhi Veri yok Veri yok 1.6:1 14 Wilfactin : Alpha : Yarı ömür FVIII (st) Biostate : Wilate 1.5-1:

63

64 Menoraji 1. Kombine oral kontrasptif (KOK) : 50 mg ethyniyl estradial + progestin içermeli. Siklik veya devamlı ( >28 gün) Transamin ilk günden başlanarak 3-7 gün süre ile. DDAVP: saatte bir, 3-4 doz Oral demir desteği devamlı 2. vwf konsantresi:kok ve transaminle kontrol edilemeyen hastalarda, ü/kg. 1, 2 veya 3 gün (hastaya göre değişir) 3. Levonorgestrel salgılayan intrauterin cihazlar ( Mirena): Endometriumu atrofiye eder,kan kaybını % azaltır; hafif olgularda etkin, ağır olgulardaki etkinlik??)

65 vwf konsantreleri ile tedavi:tip 1 /2 Girişim/ kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer ü/kg 40 ü/kg /12 st,2-3 gün Rco > 0.60 Ağır kanama 30 ü/kg /24 st 2-4 gün 6-8 gün Minor cer /kanama ü/kg 40ü/kg 1-2 doz Rco > transamin 2 gün Diş çekimi 40-60ü/kg transamin Rco> gün st Mukokütanöz ü/kg transamin Rco> kanamalar saat

66 vwf konsantreleri ile tedavi-tip-3 Girişim/ kanama tipi ilk doz devam hedef Major cer ü/kg ü/kg /12 st, Rco>0.60 Ağır kanama 2-4 gün, 7-10 gün ü/kg/24 saat 3-4 gün Minor cer /kanama 60 ü/kg ü/kg /24 st Rco > 0.40 eklem kanaması 3 gün 2-3 gün Diş çekimi 60ü/kg 40 ü/kg/24 st Rco>0.40 >12 saat Mukokütanöz ü/kg transamin Rco>0.40 Hemartroz Profilaksisi 60ü/kg haftada 2-3 kez