Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae İnfeksiyon Riski ve Bulguları

Transkript

1 Yoğun Bakım Üniteleri nde Superbug Sorunu Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae İnfeksiyon Riski ve Bulguları Prof.Dr. İftihar Köksal KTÜ Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları AD Trabzon Superbug: antibiotiklere dirençli bakteri 25 Nisan 2017 Trabzon

2 Antibiyotik Direncinin Global Epidemiyolojisi Direncin Yükselişi Antibiyotiklerin etkinliği giderek azalıyor Tedavi edilmesi çok zor infeksiyonlar gelişiyor Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae Antibiyotik kullanım oranları giderek artıyor Hastaneler Toplum Ziraat Hastane infeksiyonları yüksek prevalansa sahip Lancet ID, Nov. 2013

3 Antibiyotik Direncinin Global Epidemiyolojisi İnsanda ve tarımda antibiyotik kullanımı artıyor Tarımda ve veterinerlikte gereksiz antibiyotik kullanımı var bin ton! Büyüme faktörü olarak ve hastalıklardan korumak için Direnç!!! İnsanlarda viral infeksiyonlarda antibiyotik kullanımı yaygın Ülkeler antibiyotik takip sistemleri geliştiriyor Hangi ilaçların kullanımında artış var, izleniyor Reçetesiz antibiyotik satışı Çok tehlikeli Yasaklayıcı önlemler Lancet ID, Nov. 2013

4 Antibiyotik Direncinin Global Epidemiyolojisi Direncin Yükselişi Yeni bir çağ doğuyor! Postantibiyotik dönem!

5 Antibiyotik Direncinin Global Epidemiyolojisi Direncin Yükselişi Pakistan da pan-resistan bakterilere bağlı (Acinetobacter spp ve karbapenem resistant Enterobacteria )sağlık bakımı ile ilişkili sepsis Tedavi edecek ilaç yok Toplum kaynaklı üriner infeksiyonların %50-60 ı sık kullanılan antibiyotiklere dirençli Amoksisilin, siprofloksasin, ko-trimoksazol gibi Kolistin ve polimiksin B direnci artıyor Güney Kore, Yunanistan ve İtalya dan bildirimler MRSA global sorun Lancet ID, Nov. 2013

6 Antibiyotik Direncinin Global Epidemiyolojisi Direncin Yükselişi Tedavi süresi uzuyor Maliyetler artıyor Mortalite artıyor Antibiyotik dirençli bakteriler nedeni ile Avrupa da her yıl kişi ölüyor ABD de ölüm ABD de MRSA infeksiyonu nedeni ile ölüm Dirençli patojenlerin neden olduğu pnömoni, kan dolaşımı infeksiyonları S.aureus bakteremisinde mortalite en yüksek Özellikle MRSA da Lancet ID, Nov. 2013

7 Direncin Etkisi Mortalite Direnç Hastanede yatış Maliyet Shorr FA. Crit Care Med 2009;37:

8 Tanımlamalar Çok ilaca dirençli mikroorganizma (Multiple drug resistant, MDR) 3 grup antibiyotiğe dirençli olan mikroorganizmalar: Sefalosporin (sadece seftazidim veya sefepim), aminoglikozid, florokino-lon, karbapenem ve piperasiline dirençli, Genişlemiş ilaç dirençli (Extensively drug resistant) (XDR) mikroorganizma; kolistin ve tigesiklin hariç tüm antibiyotiklere dirençli, Pan drug rezistan (PDR) mikroorganizma; kolistin ve tigesiklin dahil tüm antibiyotiklere dirençli patojenler Kaye S. Pharmacotherapy 2015;35(10): ) doi: /phar.1636

9 Dirençli Gram negatif infeksiyonlara genel bakış Gram negatif bakterilerin neden olduğu infeksiyonlar İntraabdominal Üriner Ventilasyon-ilişkili pnömoni Bakteremi En sık etkenler E.coli K.pneumoniae P.aeruginosa Sievert et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2013;34:1 14

10 Enterik gram negatif bakteriler Enterik bakteriler çoğul direnç sorunu yaşanan patojelerin başında gelmektedir Genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar (ESBL) Karbapenem direnci (KPC) Önceden antibiyotik kullanımı dirençli bakterilerle kolonizasyon ve infeksiyon için en önemli risk faktörü Kinolonlar ve üçüncü kuşak sefalosporinler Antibiyotik kullanmamayı da öğrenmemiz lazım! Clin Microbiol Infect 2014;20 (Suppl. 1):1 55

11 Gram negatif enterik bakterilerde Direnç mekanizmaları Bazı mikroorganizmalar bir kaç mekanizmayı barındırarak çok ilaca dirençli olma potansiyeli taşırlar Enzim üretimi ile antibiyotiklerin yıkılması Beta-laktamazlar ve aminoglikozidleri modifiye eden enzimler Antibiyotiğin bağlanma bölgesinde değişiklik oluşması Florokinolonlara karşı Gram negatiflerde gelişen direnç Dış membranda veya porinlerde değişiklik sonucu ilaç geçirgenliğinde azalma OprD dış membran protein kaybı ile P.aeruginosa da imipenem direncinin gelişmesi Efluks pompası: Hücre içinden antibiyotiği dışarı atar P.aeruginosa ve A.baumannii de görülür Kaye S. Pharmacotherapy 2015;35(10): ) doi: /phar.1636

12 Gram negatif enterik bakterilerde Direnç mekanizmaları Beta-laktamaz üretimi ile gelişen direnç, en önemli direnç mekanizması Klinik izolatlarda en az 500 tip beta-laktamaz saptanmış Beta-laktamazların sınıflandırılması Ambler moleküler sınıflandırması, enzimin moleküler homolojisine göre dört grup A, C ve D serin beta-laktamazlar, Sınıf B metallo-beta-laktamazlar Bush-Jacoby-Mederios fonksiyonel sınıflandırma Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2 30 Taşova Y. ANKEM Derg 2011;25(Ek 2):34-44

13 Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae (KDE) nedir? Karbapenemler dahil, çok sayıda antibiyotiğe direnç geliştirmiş olan Enterobacteriaceae cinsi bakteriler Dünyanın her yerinde bulunur Genellikle insanların ve hayvanların mukozal yüzeylerine kolonize olur

14 Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae (KDE) nedir? Salgıladıkları enzimlerle karbapenemleri inhibe ederler Karbapenemaz (KPC) New Delhi betalaktamaz (NDM) Direnç genlerini diğer bakterilere aktarabilirler Çok sayıda enfeksiyona neden olabilir Tedavisi zordur SUPERBUG (Antibiyotiklere Dirençli) KDE

15 Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae (KDE) nedir? SUPERBUG BAKTERİ Kabus bakteri ve çok tehlikeli bakteri Çevre koşullarına hemen uyum sağlıyor Hastane ortamında yayılmaları gayet kolay Toplum kaynaklı enfeksiyonlara da neden olabilirler

16 Karbapenem Dirençli Enterobacteriaceae (KDE) kimdir? E.coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Proteus, Providencia, Morganella

17 Karbapenem direnci, Karbapenemazlar (KPC) Karbapenemazlar Enterobacteriaceae da görülür Bütün beta-laktamları etkileyen genişlemiş spektrumlu hidrolitik aktiviteye sahiptirler Karbapenamaz enzimi olan bir Enterobacteriaceae, bütün betalaktamlara dirençlidir Karbapenemaz kodlayan genler plazmidlere veya diğer mobil genetik elemanlara lokalizedir ve oldukça kolay yayılır Kaye KS. Pharmacotherapy 2015;35(10): ) doi: /phar.1636

18 Karbapenem direnci, Karbapenemazlar (KPC) Karbapenem direnci birkaç kombine direnç mekanizması ile gelişir; 1. Efluks sisteminin aşırı artışı ile dış membran geçirgenliğinde modifikasyonlar 2. AmpC betalaktamazların (sefalosporinazlar) aşırı üretimi 3. Karbapenem hidrolize eden aktivite 4. Spesifik karbapenem hidrolize eden beta laktamazlar (karbapenemazlar) Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

19 Karbapenem direnci (KPC) Karbapenemaz tipleri A tipi karbapenemazlar B tipi karbapenemazlar C tipi karbapenemazlar D tipi karbapenemazlar Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

20 Karbapenem direnci, Karbapenemazlar (KPC) Karbapenemazların tipleri: Ambler Sınıf A enzimler KPC, NMC, IMI, SME, GES tipler Ambler Sınıf B enzimler, Metallo beta laktamazlar VIM, IMP, NDM tipler Ambler Sınıf D enzimler OXA tip Kaye KS. Pharmacotherapy 2015;35(10): ) doi: /phar.1636

21 Karbapenem direnci (KPC) Sınıf A, K. pneumoniae karbapenemazlar (KPCs), klinik ve epidemiyolojik olarak en önemli enzimlerdir KPC lerin yaygın olduğu gram negatifler K. pneumoniae Diğer Enterobacteriaceae E. coli, Enterobacter sp, Salmonella enterica, Proteus mirabilis ve Citrobacter freundii Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

22 Karbapenem direnci (KPC) Sınıf B, metallo-β-laktamazlar (MBLs), İmipenemaz ve Verona integron tarafından kodlanmış olan metallo-β-laktamaz (VIM) ve Yakın zamanda tanımlanmış olan New Delhi metallo-β-laktamaz (NDM-1) ları içerir Metallobatalaktamazlar duyarlı veya orta duyarlılık sınırları içinde kalan MIK yükselmesine sebep olabilir Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

23 Karbapenem direnci (KPC) Sınıf D, OXA tip karbapenemazları içerir OXA-48 Enterobacteriaceae da bulunmaktaysa da sıklıkla Acinetobacter spp. de bulunur Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

24 Karbapenem direnci (KPC) Karbapenemaz enzimleri sıklıkla bla genleri tarafından kodlanır Bu gen horizontal olarak yayılımı kolaylaştırır Çok ilaca dirençli K.pneumoniae suşları İsrail, Yunanistan, Güney Afrika ve Kore başta olmak üzere tüm dünyada hızla artmaktadır Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

25 Karbapenem direnci (KPC) Karbapenem dirençli Enterobacteriaeceae suşlarının neden olduğu infeksiyonların tedavisinde Kolistin ilk seçenek Kolistinin yaygın kullanılması Membran lipopolisakkarit yapısındaki değişim Kolistin direnci Nokta gen mutasyonları ile Tigesiklin dirençli Enterobacteriaceae lara neden oldu Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

26 Karbapenem direnci (KPC) nin nedenleri, sonuçları Geniş spektrumlu antibiyotiklere uzun süre maruz kalma MDR riskini artırmakta 3. kuşak sefalosporinler Kinolonlar Karbapenemler Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

27 Karbapenem direnci (KPC) nin nedenleri, sonuçları Yoğun bakım hastalarında sefotaksim, imipenem ve piperasilin-tazobaktam kullanımı sırasında direnç gelişme riski yüksektir KPC K. pneumoniae mortaliteyi ve hastanede kalış süresini artırmakta Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9(8):

28 Dirençli Gram negatif infeksiyonlarda mortalite yüksektir Kaye S. Pharmacotherapy 2015;35(10): ) doi: /phar.1636

29

30 Epidemiyoloji

31 CAESAR a gönderilen Türkiye verisi - Ulusal Antibiyotik Direnç Oranları ( ) E. coli K. pneumoniae Antibiyotik sınıfı Aminopenisilinler (R) %67 %76 %78 UD UD UD 3. kuşak sefalosporinler (R) %44 %29 %28 %56 %45 %44 3. kuşak sefalosporinler (I+R) %45 %47 %48 %59 %42 %48 Aminoglikozitler (R) %22 %48 %49 %30 %48 %52 Florokinolonlar (R) %41 %36 %51 %34 %52 %68 Florokinolonlar (I+R) %42 %39 %53 %39 %61 %70 Karbapenemler (R) %4 %1 %2 %11 %28 %30 Karbapenemler (I+R) %5 %2 %5 %15 %31 %35 Çok ilaca direnç (R) - %14 %16 - %20 %32 O. Karatuna: Türkiyenin 3 yıllık CAESAR verisi

32 KTÜ Farabi Hastanesi Yıllara Göre Karbepenem Dirençleri TÜM YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİ Acinetobacter baumannii P.aeurigonasa Enterobacter spp Klebsiella spp

33 Klinik ve/veya epidemiyolojik önem Karbapenemazlar, tüm beta-laktamlara dirence yol açmaları nedeniyle bir endişe kaynağı oluşturmaktadır, Karbapenemaz üreten suşlar genellikle diğer direnç mekanizmalarını da taşıdıkları için çoklu dirençlidirler ve karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae enfeksiyonları yüksek mortalite hızları ile ilişkilidir

34 KDE enfeksiyonu için risk faktörleri Hastane de özellikle de Yoğun bakımda kalma (süre!) KDE larla enfekte veya kolonize kişilerle temas Kontamine aletlerle temas Örn: yeterince sterilize edilmemiş endoskop ve diğe aletler Çok sayıda antibiyotik kullanmış olmak

35 KDE ların izole edildiği enfeksiyonlar ve prognoz Üriner sistem enfeksiyonları Sepsis Pnömoni Septik şok Prognoz kötü Sepsis geliştiyse hastaların %40-50 si eks olur

36 KDE Enfeksiyonlarının Semptom ve Bulguları Spesifik bir semptomu yoktur Etkilenen organa göre değişir Böbrekler etkilendiyse-----piyelonefrit Yan ağrısı Ateş Yara enfeksiyonu Pü Ateş

37 Klinisyen KDE dan ne zaman şüphelenmelidir? İzole edilen mikroorganizmalar karbapenemler dahil antibiyotiklere dirençli ise Veya başlanmış olan tedaviye yanıt alınamıyorsa

38 KDE enfeksiyonlarına nasıl tanı konulur? Karbapenem dahil antibiyotiklere direnç varsa Modifiye Hodge testi KDE varlığını gösteren basit bir test PCR

39 Sonuç Gram negatif bakteri infeksiyonlarını tedavi etmek giderek zorlaşmaktadır Antibiyotiklerin çoğu artık etkili değildir Ufukta çok sayıda yeni antibiyotik görünmüyor Lokal direnç verilerine göre bireyselleştirilmiş tedaviler önemli Dirençten korunma ve akılcı antibiyotik kullanımı giderek önem kazanmalı

40 En kolay yol önlemektir

41 Teşekkürlerimle..