TC GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

Transkript

1 TC GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI ENDÜSTRİYEL ECZACILIK PROGRAMI BİTİRİLEN TEZLER LİSTESİ ve TEZ ÖZETLERİ

2 ENDÜSTRİYEL ECZACILIK YÜKSEK LİSANS PROGRAMI ARŞİV NO ÖĞRENCİ ADI TEZ BAŞLIĞI DANIŞMAN MEZUNİYET YILI EE-YL1 ÇİĞDEM BAYKA EZETİMİBİN FİZYOLOJİK TEMELLİ FARMAKOKİNETİK MODELLEMESİNE VE İN VİTRO İN VİVO KORELASYON DEĞERLENDİRMELERİNE YÖNELİK ÇALIŞMALAR Doç. Dr. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN 2015 EE-YL2 GİZEM MERT FENOTEROL/KETOTİFEN İÇEREN KOMBİNE KAPSÜL FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ Prof. Dr. ZELİHAGÜL DEĞİM

3 TEZ ÖZETLERİ 3

4 Yazar: ÇİĞDEM BAYKA Danışman: Doç. Dr. ZEYNEP ŞAFAK TEKSİN Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Endüstriyel Eczacılık Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. EZETİMİBİN FİZYOLOJİK TEMELLİ FARMAKOKİNETİK MODELLEMESİNE VE İN VİTRO İN VİVO DEĞERLENDİRMELERİNE YÖNELİK ÇALIŞMALAR Son yıllarda, ilaçların in vivo davranışının belirlenmesinde, in vivo çalışmalar yanında BCS temelli biyofarmasötik değerlendirmeler, in siliko yaklaşımlar, farmakokinetik modellemeler kullanılarak yapılan simülasyonlar ve in vitro in vivo korelasyon (IVIVC) değerlendirmeleri önem kazanmıştır. Ezetimib, düşük çözünürlük ve yüksek permeabilite özelliği gösteren BCS Sınıf 2 ye ait bir etkin maddedir. Ezetimib, ilk geçiş etkisine maruz kalan, enterohepatik sirkülasyona giren bir molekül olup metabolizma ve taşıyıcı kinetiği açısından oldukça karmaşıktır. Bu çalışmada, biyoeşdeğerliği gösterilmiş bir ürün olan Ezetimib 10 mg tablet için klasik ve biyouyumlu çözünme ortamlarından elde edilen veriler kullanılarak IVIVC değerlendirmelerinin yapılması ve farklı in vitro çözünme ortamlarının korelasyona olan etkisinin incelenmesi hedeflenmiştir. Bu kapsamda, in vitro ve in siliko çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Ezetimib molekülü için GastroPlus programının birçok özelliği kullanılarak fizyolojik temelli farmakokinetik modelleme yaklaşımıyla enterohepatik sirkülasyonu içeren bir farmakokinetik model oluşturulmuştur. Oluşturulan modelde, ortalama plazma konsantrasyon eğrisi simüle edilmiştir. Ancak, ezetimibin karmaşık metabolizma kinetiği ve yüksek değişkenlik özellikleri nedeniyle, bireyler için tek tek model oluşturulması ve taşıyıcı etkisinin de simülasyona eklenmesiyle modelin geliştirilmesinden sonra IVIVC değerlendirilmelerinin yapılabileceği sonucuna varılmıştır. PHYSIOLOGICALLY-BASED PHARMACOKINETIC MODELING AND IVIVC EVALUATION OF EZETIMIBE Nowadays, BCS based biopharmaceutical assessments, in silico approaches, pharmacokinetic modeling and in vitro in vivo correlations have become surrogates to in vivo studies in order to evaluate the in vivo behavior of drugs. Ezetimibe is a BCS Class 2 drug with low solubility and high permeability. Ezetimibe is a very complicated molecule due to gut metabolism, first pass effect, enterohepatic recirculation, metabolism and transporter kinetics. In this study, the aim was to develop an IVIVC for a bioequivalent generic product, Ezetimibe 10 mg tablets by using in vitro dissolution data from classical and biorelevant dissolution media and to evaluate the effect of different in vitro dissolution media on IVIVC. In the frame of this thesis, in vitro and in silico studies were carried out. A physiologically based pharmacokinetic model which accounts for the enterohepatic recirculation of ezetimibe was developed by using different modules of GastroPlus and the mean plasma concentration vs time profile was simulated. Due to complex metabolism kinetics and high variation of ezetimibe, this model should be refined by fitting individual plasma concentration profiles and considering transporter effect before an IVIVC is developed. 4

5 Yazar: GİZEM MERT Danışman: Prof. Dr. ZELİHAGÜL DEĞİM Anabilim dalı/program: Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı/ Endüstriyel Eczacılık Yüksek Lisans Programı Mezuniyet Yılı: s. FENOTEROL/KETOTİFEN İÇEREN KOMBİNE KAPSÜL FORMÜLASYONUNUN GELİŞTİRİLMESİ Astım, havayollarının kronik ve inflamatuvar hastalığıdır. Astımda en önemli nedenlerden biri bronşiyal hiperreaktivitedir. Bununla birlikte oluşan kronik inflamasyon hastalığı daha kompleks hale getirmektedir. Beta 2 adrenoreseptör agonistler astım ve KOAH hastalıklarında bronkodilatör ajanların temelini oluşturur. Çalışmamızda amacımız; selektif beta 2agonist bir ajan olan fenoterol ve bir antihistaminik ajan olan ketotifeni birlikte bir ilaç şeklinde kullanarak astım tedavisini daha güçlü hale getirmek, kombine ilaç kullanımı ile ilaç alım sıklığını azaltmak olmuştur. Fenoterol ve ketotifeni birlikte içeren kapsül, hastada hem bronkodilatasyon sağlayacak hem de alerjik reaksiyonların önüne geçecektir. Çalışmamızda ketotifen hemen salım yapan formda, fenoterol ise mikroküre yapılarak denetimli salım yapan formda kapsül içerisinde yer almaktadır. Fenoterol mikroküre formülasyonlarında stabilizan olarak PVA, polimer olarak Eudragit RS 100 kullanılmıştır. Fenoterol farmakokinetik parametreleri kullanılarak yapılan tasarım hesabına göre hedef profil belirlenmiştir. Hedef profile ulaşarak daha kararlı bir kan seviyesine ulaşmak için farklı miktarlarda Eudragit RS 100 ile çalışılmıştır. Hazırlanan mikrokürelerin partikül boyutları, zeta potansiyelleri, verimleri ölçülerek karakterizasyonları yapılmıştır. Çözünme hızı deneyleri ile hedef profile en yakın mikroküre formülü belirlenmiştir. Sonrasında fenoterol mikroküre, ketotifen ve yardımcı maddeler ile kapsül formülasyonları hazırlandı. Yardımcı maddelerde lubrikan olarak talk kullanılırken, dolgu maddesi olarak laktoz monohidrat ve prejelatinize nişasta denendi ve çözünme hızı çalışmalarında laktoz monohidrat uygun bulundu. Çözünme hızı deneylerinde fenoterolün hedef profile karşı, ketotifenin ticari piyasa preparatı olan Zaditen 1 mg tablet karşı f2 benzerlik faktörleri hesaplandı. İçerik tekdüzeliği, çözünme hızı, dağılma, nem, ağırlık tekdüzeliği analizleri yapıldı ve farmakope limitlerine göre uygunluğu değerlendirildi. Miktar tayini ve çözünme hızı çalışmalarında UV spektrofotometre kullanıldı. Kapsüllerden ve mikrokürelerden fenoterolsalımının sıfır derece kinetiğe uyum sağladığı görüldü. Kapsüllerimizden ve Zaditen tabletten ketotifen salımının ise her ikisi için de BTA kinetiğine uyum sağladığı görüldü. Formülümüz ketotifen salımı açısından referansımız Zaditen tabletle salım kinetiği açısından uyumu yakalamıştır. Sonuç olarak; kapsül formülümüz fenoterol salımı açısından hedef profile, ketotifen salımı açısından ise Zaditen tablet ile uyumlu bulunmuştur. Kapsülümüz 25 C ve 40 C sıcaklıkta 3 ay boyunca stabil bulunmuştur. Geliştirdiğimiz kapsül formülasyonumuz toplum sağlığını tehdit eden bir hastalık olan astım tedavisi için önemli gelişmelere katkı sağlayabilir. DEVELOPMENT OF CAPSULE FORMULATION CONTAINING COMBINED DRUGS FENOTEROL / KETOTIFEN Asthma is a chronic and inflammatory disease of airway. One of the most important causes of bronchial hyperreactivity is asthma. Nevertheless the chronic inflammation makes the disease more complex. Β 2 adrenoreceptor agonists are the basis of bronchodilator agents in asthma and COPD diseases. The aim of our study; fenoterol, which is a selective beta-2 agonist agent and ketotifen, which is an antihistaminic agent, makes for a stronger treatment of asthma using this drug form, and also our aim has been to reduce the frequency of drug administration with the use of combination drug. Fenoterol and ketotifen capsules combined together, will be to prevent frequency of drug administration and to provide bronchodilation in patients with allergic reactions. In our study, ketotifen is in the form of immediate release, fenoterol is in the form of a capsule in which the microsphere is located in making controlled release. Fenoterol microsphere formulations in stabilizing the PVA, polymer Eudragit RS 100 is used. Target profile design made using the account is determined by pharmacokinetic parameters of fenoterol. Different amounts Eudragit RS 100 was studied to achieve a more stable blood level reaching the target profile. The prepared microspheres are characterized by measuring particle size, zeta potential and the yield. The nearest microspheres formula to the target profile is determinded with the dissolution rate experiments. Then capsule formulations are prepared with microsphere fenoterol, ketotifen and excipients. Talc is used as lubricant, lactose monohydrate and pregelatinized starch were tested as filler and lactose monohydrate were appropriate to work in the dissolution rate. F2 similarity factor was calculated with the dissolution rate experiments results; fenoterol compared to the target profile, ketotifen compared to the commercially available preparation of ketotifen Zaditen 1 mg tablet. Content uniformity, dissolution rate, disintegration, humidity, weight uniformity analysis were performed and evaluated according to the Pharmacopoeial limit compliance. UV spectrophotometer was used for assay and dissolution rate. The release of the capsule and microspheres of fenoterol were found to adapt to zero-order kinetics. While our capsules and Zaditen tablets from ketotifen release kinetics was seen adapt to BTA kinetics for both. Our formula has achieved ketotifen release compliance with the reference Zaditen tablet. As a result, our capsule formula was consistent with fenoterol release with target profile, and consistent with ketotifen release with Zaditen tablet. Our capsule was stable at 25 C and 40 C for 3 months. The capsule formulation we have developed is an important contribution for the treatment of asthma, which is an important public health threat. 5

6 6