Farmakokinetik ve Klinik Toksikolojiye Uyarlanması

Transkript

1 Farmakokinetik ve Klinik Toksikolojiye Uyarlanması Doç. Dr. Atila KARAALP Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Ab. D. Haydarpaşa İstanbul İçerik Farmakoloji Farmakodinamik Toksikodinamik Farmakokinetik Toksikokinetik Emilim Dağılım Metabolizma İtrah 1 o ve 0 o kinetik

2 Zehir Zehirlenme İnsanlar ve hayvanlar için doğal veya yapay bir çok madde toksiktir. Toksik maddeler ilaçlar, lar, bitkiler, tarım m ilaçlar ları, gıda katkı maddeleri, endüstriyel ürünler, çevresel evresel etkenler (egzoz, kirli hava vs.), doğal toksinler ve ev toksinleri olabilir. Toksikolojide zehirlenme olarak bilinen durumlar farklı tanımlamalarla ifade edilir. Tanımlar Alım m (ingestion): bir ilacın veya kimyasalın istemli veya istemsiz şekilde alınması veya verilmesidir. Yüksek doz (overdose): ilacın istemli veya istemsiz toksik dozda alınması veya verilmesidir. Zehirlenme (poisoning): bir ilacın veya kimyasal maddenin toksik etkilere yol açmasıdır. Maruziyet (exposure): toksik maddeyle inhalasyon, cilt veya oküler yoldan karşılaşmaktır.

3 Farmakoloji nedir? Farmakoloji: (Eski Yunanca da: farmakon=ilaç; logos=bilim) Toksikoloji: (toksikon=zehir; logos=bilim) Günümüzdeki anlamıyla canlı organizma ile ilaç arasındaki tüm etkileşmeleri ve ilaçların yapısını inceleyen bir bilim dalıdır. Yeni sentezlenmiş veya bitkilerden ayrıştırılmış maddelerin etkilerini laboratuvar çalışmaları ile deney hayvanlarında ve klinik araştırmalar ile insanlarda inceleyerek ilaç geliştirme çalışmalarına katkı veren bir tıp ve eczacılık bilimidir.

4 Farmakoloji Toksikoloji Farmakodinamik Toksikodinamik Etki İstenmeyen etkiler (yan, advers, toksik) Farmakokinetik Toksikokinetik Emilim Dağılım Metabolizma İtrah Farmakolojinin alt dalları Farmakodinami: İlaçların canlılardaki (insan veya deney hayvanı) etkileri ile etki mekanizmalarını araştırır. İlaçların n organizmaya ne yaptığı sorusuyla ilgilenir. Farmakokinetik: İlaçların vücuttaki emilimini, dağılımını, dönüşümünü ve vücuttan atılmasını inceler. Organizmanın n ilaca ne yaptığı sorusuna cevap arar. Klinik farmakoloji Farmakoterapi Nörofarmakoloji Psikofarmakoloji İmmünofarmakoloji Endokrin Farmakoloji Kardiyovasküler Farmakoloji Kronofarmakoloji Biyokimyasal farmakoloji Moleküler farmakoloji

5 Farmakodinamik Toksikodinamik Farmakodinamit Farmakodinamik veya farmakodinami, farmakoloji biliminin ilaçların vücutta yaptıkları etkileri inceleyen alt dalıdır. İlacın vücutta bir etki gösterebilmesi için ilacın vücuda herhangi bir yolla uygulanmış olması gerekir. Uygulanmasının ardından ilaç, farmakokinetik süreçler içinde kan dolaşımı ile etki göstereceği organa ve dokuya taşınır. Kapiller (kılcal) damardan dokuya çıkan ilaç, hedef hücrelerinde h hücre h membranı veya hücre h içinde inde bulunan reseptörlerine rlerine bağlanarak etkisini gösterir. g

6 Farmakodinami İlacın n ortaya çıkan bu etkisinin büyüklb klüğü ilacın n o dokuda bulunan miktarına bağlıdır. Dokudaki ilaç konsantrasyonu ilacın reseptörler üzerindeki etkisini belirler. Dolayısıyla konsantrasyonunun artması ilaç etkisini artırır. Bu da alınan ilaç miktarına (doz) bağlıdır. İlacın dozu veya konsantrasyonu arttıkça oluşturduğu etki de artar. Ancak belirli bir düzeyden sonra ilaç konsantrasyonu arttığı halde etki daha fazla artmaz. Artık ilacın n etkisini gösterebileceği i boşta kalan reseptör r yoktur, yani tüm reseptörler ilaç molekülleri tarafından etkilenmektedir. Farmakodinami Belirli bir noktadan sonra ilacın dozunun veya konsantrasyonunun artırılmasına rağmen artık daha fazla biyolojik yanıt oluşturamaz olur. İnsanda kullanılan ilaçlar genellikle bu kadar yüksek dozda verilmez. İlacın dozu belirlenirken toplumun genelinde bakılarak, toplumun % 50'sinde etki oluşturan dozu (medyan etkin doz ED 50 ) dikkate alınır. İlaç dozu yerine, ilacın etkisini gösterdiği dokudaki konsantrasyonuna bakılarak da medyan etkin konsantrasyon (EC 50 ) hesaplanır.

7 Medyan Etkin Doz (ED 50 ) Bütün maddeler zehirdir. Zehirli olmayan madde yoktur. Zehir ile tedavi edici olanı ayıran şey doğru dozdur. Paracelsus ( )

8 Farmakodinami (istenmeyen etkiler) İlacın oluşturduğu etkilerin tamamı istenen etkiler değildir. İlacın istenen etkilerinin dışında kalan etkilerine, istenmeyen etki, yan etki, advers etki, toksik etki gibi isimler verilir. İlacın her bir etkisi için doz yanıt hesaplanabilir. İstenmeyen etkileri istenen etkilerinden önce ortaya çıkıyorsa o bileşik ilaç olarak geliştirilemez. Farmakodinami

9 Farmakodinami (LD 50 ) İlacın toksik etkileri için de ED 50 değeri hesaplanabilir, ancak buna artık istenmeyen bir etki olduğu için medyan toksik doz anlamına gelen TD 50 denir. Aynı şekilde daha uç olan ölüm için de aynı değer hesaplanabilir. Buna da medyan öldürücü (letal) doz denir ve LD 50 olarak belirtilir. LD 50 bir toplumun yarısında ölüme neden olan ilaç dozudur. Farmakodinami (terapötik indeks) İstenmeyen etkiler ile istenen etkiler arasındaki fark, ilacın n güvenlik g sınırınıs belirler. Bu terime terapötik tik indeks (Tİ) veya pencere denir. Terapötik indeks= medyan toksik doz medyan etkin doz Bir başka deyişle Tİ = LD 50 / ED 50 Terapötik indeks ne kadar genişse ilaç o kadar güvenlidir, yani bir ilacı tedavi edici dozunun kaç katında alınmas nması ölüm m meydana getiririn göstergesidir. İdeal bir ilaçta TİT değeri eri en az 1000 olmalıdır.

10 Farmakodinami (toksik etkiler) İlaçların toksik etkileri şu başlıklar altında toplanır: Yalın toksik etkiler (ilaç etkisiyle ilişkili) Yapısal toksik etkiler (biyokimyasal ölçütler) Özel toksik etkiler: Mutajenite Kanserojenite (karsinojenite) Teratojenite İdiyosenkratik etkiler (bilinmeyen etkiler) Farmakodinami (ilaç etkileşmesi) Bir ilaç, başka bir ilaçla (veya besinle) uygulandığında aralarında çeşitli etkileşmeler olabilir. Bu etkileşmeler genellikle istenmez. İki tip etkileşme vardır: İlaç etkisinin artması (agonizma veya sinerjizma) Aditif etkileşme (sumasyon: 1+1=2) Supraaditif etkileşme (potansiyalizasyon: 1+0=3) İlaç etkisinin azalması (antagonizma) Farmakolojik antagonizma (aynı reseptör) Fizyolojik antagonizma (farklı reseptörler) Kimyasal antagonizma (iki ilaç birbiriyle bağlanır)

11 Doktorlar; az bildikleri ilaçları, daha az bildikleri vücudumuza vererek, hiç bilmedikleri hastalıkları tedavi ederler Voltaire Farmakokinetik Toksikokinetik

12 Farmakokinetik Farmakokinetik, farmakoloji biliminin ilaçların vücuttaki emilimi, dağılımı, dönüşümü ve atılması gibi süreçlerini matematiksel modeller kurarak inceleyen bir alt dalıdır. Farmakokinetik genel olarak dört ana bölümden oluşur. Emilim (absorbsiyon) Dağı ğılım (distribüsyon) Metabolizma (biyotransformasyon) İtrah (atılım) Eliminasyon Maruziyet Plazma düzeyi Etki yeri Etkiler Farmakokinetik Toksikokinetik Farmakodinamik Toksikodinamik

13 The absorption and disposition of a foreign compound (from Principles of Toxicology, 2nd ed., New York: Wiley- Interscience, 2000). İlaç Oral Vücuda giriş Parenteral Emilim ve doku ile organlaradağılım Etki Metabolizma İtrah

14 Farmakokinetik (emilim) Emilim: İlacın uygulama yerinden kan veya lenf dolaşımına geçmesidir. İlaç emilimini değiştiren bazı etkenler vardır. İlaç molekülüne ait olanlar: Molekül büyüklüğü (küçük olanlar daha iyi emilir) İlacın yağda çözünürlüğü (yağda çözünenler daha iyi emilir) İyonize olup olmadığı (iyonize olmayanlar daha iyi emilir) İlaç uygulanan bireye ait olanlar: İlacın uygulandığı dokunun yüzey alanının büyüklüğü Dokudan geçen kan miktarı Kan akımını yavaşlatan bazı hastalıklar Toksikokinetik 1 Emilim Bir zehirin vücuda girişi: Solunum sistemi (inhalasyon), Cilt (dermal absorpsiyon), Gastrointestinal sistem (yutma). Zehirin vücuda birden fazla yoldan girişi de olasıdır!

15 Kimyasalların Membranlardan Geçişi MEMBRANDAN GEÇİŞ Pasif difüzyon Kolaylaştırılmış difüzyon Aktif transport Pasif difüzyonu belirleyenler: Konsantrasyon gradienti Emilim yüzeyinin alanı Dokudan geçen kan akımı Emilim yüzeyinin permeabilitesi Permeabiliteyi belirleyenler: Hücre membranları için: Yağda çözünürlüğü Ortamın ph sı Kimyasalın pk sı Endotel için: Kimyasalın büyüklüğü, şekli ve elektrik yükü Emilim Mekanizmaları Pasif difüzyon: İlaçlar genellikle bu yolla emilir (% 90) Yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru Enerji gerektirmez Her iki kompartmanda konsantrasyon eşitleninceye kadar devam eder Kanlanma çok ve yüzey genişse geçiş kolay olur Aktif taşı şınma: Taşıyıcı proteinlere gereksinim vardır Difüzyonun tersine düşük konsantrasyondan yüksek konsantrasyona doğrudur Enerji gerektirir Doygunluk söz konusudur (taşıyıcıların taşıma kapasitesi doygunluğa ulaşır)

16 İlaç Mukoza veya Deri İnterstisyel Sıvı Kılcal Damar Zarı Emilim (kan) Plazma Absorbsiyon Kılcal Damar Zarı İnterstisyel Sıvı Hedef Hücre Zarı Hücre İçi Sıvı Dağılım Hücre içi Organel Zarı Dağılım Organeller arası Sıvı (Mitokondri, Lizozom, Nükleus) Oral Emilimi Etkileyen Faktörler İlacın n fizikokimyasal özellikleri: pk, ph, iyonizasyon vb) İlacın n stabilitesi: Asitte parçalanma, çeşitli ph lara ve sekresyonlara dayanıklılığı. İlacın n farmasötik şekli: Çözünemiyorsa emilim gecikir (tablet, sıvı vb) GİS S kanalının n boşalma zamanı: Mide boşalma zamanı, mide içeriğinin yarıya inmesi için geçen süredir (normalde erişkinlerde bu süre 1 saattir).

17 Mide Boşalmasını Değiştiren Faktörler Geciktiren durumlar Hızlandıran durumlar Diabetes Mellitus Soğuk içecekler Ülserasyon Hafif egzersiz Gebelik Sağ yana yatma Yaşlılık Gİ kanal hast. (rezeksiyon) Yağlı diyet Vizkoz içecekler Ağır egzersiz Antikolinerjik ilaçlar Çok sıcak besinler İyon Tuzağı İki ayrı vücut kompartmanında dağılan bir maddenin her bir kompartman içinde denge halindeki konsantrasyonu; eğer kompartmanlar arası ph farkı mevcutsa eşit değildir. Maddeler iyonize olduğu kompartmanda daha fazla birikme eğilimindedir. Asidik maddeler bazik ortamda, Bazik maddeler asidik ortamda konsantre olurlar. Morfin bazik bir maddedir ve midenin asit ortamında birikir (sekestrasyon). Adli olaylarda otopsi sırasında mide sıvısı alınır ve morfin gibi bazik maddelerin varlığı araştırılır.

18 İlaç oral yoldan alındığında aşağıdaki etkenler ilacın emilimini değiştirebilir: 1 Presistemik eliminasyon: Karaciğerden ilk geçişte ilacın yıkıma uğraması (Bu tip ilaçlarda, parenteral dozdan çok daha yüksek dozda oral doz gerekmektedir). 2 Enterohepatik döngd ngü: İlacın metabolize edildikten sonra safrayla barsağa atılmasının ardından barsak bakterilerinin ilacı yeniden aktif hale çevirmeleri sonucu ilacın yeniden emilmesi Presistemik Eliminasyon Uygulanan doz Elimine edilen miktar

19 İlaç oral yoldan alındığında aşağıdaki etkenler ilacın emilimini değiştirebilir: 1 Presistemik eliminasyon: Karaciğerden ilk geçişte ilacın yıkıma uğraması (Bu tip ilaçlarda, parenteral dozdan çok daha yüksek dozda oral doz gerekmektedir). 2 Enterohepatik döngd ngü: İlacın metabolize edildikten sonra safrayla barsağa atılmasının ardından barsak bakterilerinin ilacı yeniden aktif hale çevirmeleri sonucu ilacın yeniden emilmesi Enterohepatik Döngü

20 İlacın plazma konsantrasyonu (Cp) ve Enterohepatik döngü İlacın ilk emilimi Cp Safrayla atılan ilacın yeniden emilimi Doz 2 6 Zaman (saat) Biyoyararlanım Barsak lümeninde yıkım Emilmeyen Barsak duvarında yıkım Karaciğerde yıkım Maruziyet Sistemik dolaşıma geçen miktar

21 Farmakokinetik (dağılım) Dağı ğılım: İlacın, uygulandığı yerden emildikten sonra önce kan dolaşımına ardından da vücuda dağılması olayıdır. İlaçlar kanda albümin gibi büyük proteinlere bağlanarak taşınır. Bu bağlanma % olarak ifade edilir ve albümine bağlı olan ilaç kısmı damardan dışd ışarı çıkamaz (ne dokuya geçip etki gösterir, ne de yıkım veya atılım organına geçer). Bu nedenle proteine yüksek y oranda bağlanan ilaçlar ların etki süresi s uzundur. İlaçların proteinlere bağlanmaları geri dönüşümlüdür. Bağlanma oranı affinite, protein konsantrasyonu, bağlanma yeri sayısı ve ilaç konsantrasyonu gibi faktörlerden etkilenir. İlaçların (albümin gibi) Plazma Proteinlerine Bağlanması

22 Albümin Albumin, 580 aminoasitten oluşan ve bükülebilen bir plazma proteinidir. Albümin, üzerindeki birçok bağlayıcı nokta ile endojen ve ekzojen maddeleri bağlayabilir. Albümine bağlanan ilacın etkisi uzun sürer, bağlı ilaç damar dışına çıkamayacağı için depo görevi görür. Albümine bağlanma konusunda ilaçlar arasında yarışma söz konusudur. Bu yarışma kompetetif ve nonkompetetif olabilir. Emilim İlaç Kan Hücreleri Serum Proteinleri Dağılım Kanda serbest ilaç Dokularda Depolanma Etki Bölgesi Eliminasyon Metabolizma İtrah

23 Sanal Dağılım Hacmi Verilen dozdaki ilacın, plazmada bulunana eşit konsantrasyonda dağılması mümkün olan sıvı hacmidir. Tercihen damardan (İV) belirli bir dozda ilaç verildikten sonra dağılımının dengeye erişmesini takiben plazmadaki konsantrasyonu ölçülerek şu formülde yerine konarak hesaplanır: Sanal Dağı ğılım m Hacmi (Vd; litre)= Uygulanan doz D (mg/kg) Konsantrasyon C (mg/l) Toksikokinetik 2 Dağılım Dağılım, emilim, biyotransformasyon ve atılıma göre daha hızlı bir olaydır Dağılımı belirleyen faktörler Kan akımı (başlangıçta önemli) Molekül büyüklüğü Lipidde çözünürlüğüve iyonizasyonu Plazma proteinlerine bağlanması Doku bağlanması (ilerleyen dönemde önemli)

24 Plazma proteinlerine bağlanmanın değişmesi 1000 molekül 999 BAĞLI SERBEST 100 İlacın etki yerinde, serbest (yani farmakolojik olarak etkili olan) kısmın 100 kat artışı TEDAVİ TOKS KSİSİTE Dağılım Dağılımı engelleyen bazı doğal bariyerler: Kan beyin bariyeri: Endotel membranlarında porlar bulunmaz Endotel hücrelerindeki taşıyıcılar (p glikoprotein) Glia hücreleri endotel hücrelerini sarar İnterstisyel sıvıda daha az protein bulunur Kan plasenta fetüs bariyeri

25 Farmakokinetik (metabolizma) Metabolizma: İlacın karaciğer veya diğer dokular tarafından kimyasal olarak başka maddelere (metabolit) dönüştürülmesidir. Vücuda giren çeşitli kimyasal maddeleri etkisizleştirmek (detoksifiye etmek) için evrimsel süreçte milyonlarca yıl boyunca uyum sağlamış olan karma işlevli oksidaz enzim sistemi (mikrozomal enzimler veya sitokrom p450 enzimleri) bu olaydan sorumludur. Vücuttaki diğer enzimlerden farklı olarak mikrozomal enzimler daha önce hiç karşılaşılmamış olan bir maddeyi (örneğin bir ilacı) tanıyıp onu etkisizleştirmek için molekülü parçalamak ve/veya bir başka molekül eklemek suretiyle başka maddelere dönüştürür (metabolitler). Farmakokinetik (metabolizma) İlaçların metabolizmasında görev alan başlıca organ karaciğer erdir. Karaciğer hücrelerinde temel olarak iki tür metabolizma vardır: Faz I: mikrozomal p450 enzimleri (oksidasyon, redüksiyon, kopma) Faz II: konjugasyon reaksiyonları (glukuronik asit, glisin, sülfat) Faz I ilacı parçalayıp daha polar (yüklü) hale getirir Faz II ise ilaca başka bir grup ekleyerek suda çözünürlüğünü artırır

26 Farmakokinetik (metabolizma) Karaciğerde ilaç metabolizmasını etkileyen faktörler: Cinsiyet Çevresel etkenler Yaş Sigara alkol Irk İlacın dozu Başka hastalıklar Genetik faktörler Kullanılan diğer ilaçlar Diyet Hormonal durum (örn. hamilelik) Toksikokinetik 3 Eliminasyon Biyotransformasyon (metabolizma): Ksenobiyotiğin başka (daha zararsız ve suda çözünen) maddelere dönüştürülmesi Atılım (itrah veya ekskresyon): ksenobiyotiğin veya metabolitinin vücuttan idrar, safra, nefes vs ile atılması Eliminasyon = Biyotransformasyon + Atılım

27 BÖBREKLERBREKLER filtrasyon sekresyon reabsorbsiyon Ksenobiyotiğin in vücuttan eliminasyonu KARACİĞ İĞER metabolizma atılım AKCİĞ İĞER ekshalasyon DİĞER ter tükrük anne sütüs Karaciğerden eliminasyon Metabolizma major 1) Faz I ve II reaksiyonları 2) Molekülün daha az aktif ya da etkisiz bir türevine dönüştürülmesi 3) İşlev: Yağda çözünür olan molekülün daha çok suda çözünür hale getirilmesi (böbrekten atılabilsin) Safrayla (değişmeden) atılım minör

28 Farmakokinetik (eliminasyon) Eliminasyon: İlacın ve veya metabolitinin idrar, safra, solunum havası gibi yollar aracılığıyla vücuttan atılmasıdır. Bu işlev başlıca böbrekten atılım ile gerçekleştirilir. İdrar oluşumunun hızı, miktarı, ilacın proteinlere bağlanma oranı, idrar ph'sı gibi etkenler ilacın veya metabolitinin atılım hızı ve miktarını belirler Farmakokinetik (eliminasyon) İlaçların veya metabolitlerinin böbrekten atılmasını değiştiren faktörler: İlacın suda veya yağda çözünmesi Böbrek kan akımı Albümin düzeyi İdrar ph'sı Böbreği ya da kan dolaşımını etkileyen hastalıklar Cinsiyet Yaş Tüketilen günlük sıvı miktarı

29 Böbreklerden eliminasyon İtrah (atılım veya ekskresyon) major 1) Glomerüler filtrasyon (+) Glomerül yapısı, molekül büyüklüğü, protein bağlanması 2) Tübüler reabsorpsiyon/sekresyon ( /+) İdrar asidifikasyonu/alkalinizasyonu Aktif transport başka maddelerin varlığı Protein bağlanması Metabolizma minor Diğer Yollardan Eliminasyon Akciğer : Difüzyonla havaya geçebilen uçucu gazlar ve sıvılar için geçerli. Anestezik gazlar, etanol Anne sütü Genellikle basit difüzyon yoluyla Süt plazmaya göre daha fazla lipid içerir ve daha asidiktir (alkali ve yağda çözünen maddeleri tutar) 2 nedenle önemlidir: Bebeğe geçer ve etki oluşturur İnek sütünden insana geçer Diğer ter, tükrük vs.. Eliminasyon bakımından önemli değil, ancak tanıda önemli

30 Birinci ve Sıfır Derece Kinetik Birinci derece kinetik: Maddenin konsantrasyonuna bağlı olarak eliminasyon değişir (artarsa artar). Birim zamanda elimine edilen oran sabittir (t 1/2 değişmez). Sıfır derece kinetik: Maddeyi elimine edecek moleküllerin (pompa, enzim vs) tamamının doyurulması durumunda ortaya çıkar. Birim zamanda yıkılan madde miktarı sabittir (t 1/2 artar). Madde miktarı arttıkça ilacın eliminasyon ömrü de artar. Zehirlenmelerde genellikle bu durum ortaya çıkar.

31