MULTİPLE SKLEROZ HASTALARININ KULLANDIĞI İLAÇLARIN AĞIZ VE DİŞ SAĞLIĞINA ETKİLERİ

Transkript

1 T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı MULTİPLE SKLEROZ HASTALARININ KULLANDIĞI İLAÇLARIN AĞIZ VE DİŞ SAĞLIĞINA ETKİLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi ARZU ALAGÖZ DANIŞMAN ÖĞRETİM ÜYESİ: DOÇ. DR. ÖZGÜL EKMEKÇİ ÖZBAY İZMİR-2013

2 T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı MULTİPLE SKLEROZ HASTALARININ KULLANDIĞI İLAÇLARIN AĞIZ VE DİŞ SAĞLIĞINA ETKİLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi ARZU ALAGÖZ DANIŞMAN ÖĞRETİM ÜYESİ: DOÇ. DR. ÖZGÜL EKMEKÇİ ÖZBAY İZMİR-2013

3 İÇİNDEKİLER: 1. MULTİPLE SKLEROZ PATOFİZYOLOJİ PATOLOJİ ETİYOLOJİ KLİNİK BELİRTİLER VE FİZİK MUAYENE BULGULARI TANI KRİTERLERİ PROGNOZ TANISAL ÇALIŞMALAR MULTİPLE SKLEROZ VARYANTLARI TEDAVİ VE TAKİP ARAŞTIRMANIN PROBLEMİ ANKET SONUÇLARI VE İSTATİSTİKLER TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ 103

4

5 1. MULTİPLE SKLEROZ Multiple skleroz, SSS de inflamatuar demyelizan olaylar sonucu gelişen hastalıklardan en sık görülenidir. Genç erişkinlerde gelişen yeti yitiminin başta gelen nedenidir(1). Yaşam süresi üzerinde sınırlandırıcı etkisi olamamasına rağmen uzun yıllar içinde gelişen yeti yitimi için bir potansiyel olduğundan sosyoekonomik sonuçları önemli düzeydedir. Patolojik olarak MS, aksonların kısmen korunduğu oligodendrosit kaybı ve astroglial skarlaşma ile çok sayıda demyelizasyon alanı ile karakterizedir. Bazı tipik tanımlayıcı klinik özellikleri olsa da oldukça değişken klinik gidişi ve pek çok atipik formu vardır. Genellikle tanıyı doğrulamak ve diğer hastalıkları dışlamak için araştırma amaçlı tetkiklere ihtiyaç duyulur. Hastalık monitorizasyonu ve tedavideki gelişmeler yeti yitimi ilerleme sürecinin yavaşlatılması sonucunda umut vericidir. Hastalığın temel doğasını anlama konusunda halen kısıtlılıklar vardır ve yakın ve uzak gelecekte amaç hastalığın daha iyi kontrolü ve hasara uğramış SSS dokusunun tamiridir. 1.1.PATOFİZYOLOJİ MS in belirti ve bulguları SSS inde demyelizasyon adı verilen ve genelde aksonların görece korunduğu patolojik sürecin yansımalarıdır. Ancak, detaylı patolojik incelemeler ve ileri manyetik rezonans görüntüleme teknikleri göstermiştir ki akut ataklarda bile MS plaklarında orta derecede akson kaybı olabilir. Son zamanlarda tanımlanmış olan hem kortikal hem de derin gri cevher yapılarındaki norön kaybı henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Normal myelinize aksonlar ile deymelinize olmuş aksonların fizyolojik özelliklerinin karşılaştırılması MS in belirti ve klinik özelliklerinin temellerini kavramada yardımcı olur. 2

6 Kompakt myelin oligodendrositlerin lipitten zengin plazma membranıdır ve akson boyunca ilerleyen elektrik uyarıları için izolasyon görevi yapar. Myelinize aksonlar sinir impulslarının sıçrayıcı(saltatory) tarzda yüksek güvenlik faktörü ile(eşik değerin 5-7 katı) hızlıca iletir. Ranvier düğümünde bulunan voltaj bağımlı Na kanallarının açılmasıyla akım indüklenir. İçeri doğru Na girişi bir akım yaratır ve bu akım sonraki Ranvier düğümüne doğru hareket eder çünkü akım myelinize internodal segmentlerden dışarı doğru çıkmaz. K kanallarının açılması akımı sonlandırır ve repolarizasyona yol açar. Aksonda değişik tip potasyum kanalları vardır. Hızlı K kanalları 4-aminopiridine duyarlı olup internodal aksonal membranda bulunurlar ve deymelinize aksonların repolarizasyonuna katkıda bulunurlar. Yavaş K kanalları Ranvier nodunda yerleşimlidir ve tekrarlayıcı ateşlenmenin modulasyonunda görev alırlar. Akson membranında bulunan Na-K adenozintrifosfataz yüksek frekanslı ateşlenme sonrasında iyonik dengeyi sağlar. Demyelinizasyon internodal akson akımının izolasyonunu ortadan kaldırarak akımı kesintiye uğratır. Kısa segmentler (1 veya 2 internodal yol) için demyelinizasyon genellikle kritik değildir. Bunun nedeni iletim için yüksek güvenlik faktörünün olmasıdır. Ancak, daha uzun segmentlere ait demyelinizasyon akımının kesintiye uğramasına yol açabilir çünkü akım sürekli propagasyon yoluyla ilerlemelidir. En azından deyelizasyonun erken döneminde düşük dansitedeki Na kanalları akım yayılımını inhibe etmektedir. Eğer akım olursa, normalin %5-10 u gibi daha düşük bir hızdadır. Demyelinize aksonların refrakter periotları uzamıştır ve tekrarlayıcı ateşleme yağmuru eğer refrakter periotta bir akson segmente girerse bloke olabilir. Persistan nörolojik defektler veya MS in negatif belirtileri büyük plakların bulunduğu bölgeler gibi yerlerde ileti bloğunun devam etmesi nedeniyle meydana gelirken fonksiyonların geçici kötüleşmesi ise parsiyel deymelinize 3

7 aksondaki fizyolojik değişiklikler nedeniyle güvenlik sınırındaki düşmeyi yansıtır(unthoff fenomeni, vücut ısısının artmasıyla kötüleşme). Belirti ve bulgular zaman-kritik sinapslarda temporal dispersiyon geliştiren yavaşlamış iletim nedeniyle gelişebilir. Dahası, transeksiyona uğramış aksonlarda ileti bloğu mutlaktır. Demyelinze aksonların mekanik stimulasyonu aksonda denovo aksiyon potansiyelleri oluşturabilir ve bu da boynun fleksiyonu ile oluşan elektrik şok hissini yani Lhermitte fenomenini açıklayabilir. Deymelinize aksonlardan spontan aksiyon potansiyelleri kaydedilmiştir ve eğer bunlar SSS de bulunursa trigeminal nevralji, miyokimi paraspinal kas spazmı ve görsel fosfenler gibi paroksismal pozitif MS belirtilerini açıklayabilir. Yapısal değişikliklere ek olarak ödeme ya da plak içinde ve plak çevresindeki immunokompetan hücrelerden salıverilen çözünmüş faktörlere(sitokin, kemokin, adezyon molekülleri) bağlı sinir iletimindeki fonksiyonel bozulmayı da hesaba katmalıdır. Plak etrafındaki ödemin çözülmesi, ph değişiklikleri, selluler infiltratlarda azalma, sitokin yıkımı ile hızlı düzelme gelişebilir. Daha geç düzelme ise alternatif nöronal yolların kullanımını veya internodal Na kanallarında artışı yansıtır, geç iyileşme remyelinizasyonu temsil ediyor olabilir. 1.2.PATOLOJİ MS in belirgin patolojik bulgusu, her ne kadar spektroskopi ve patolojik çalışmalar akson kaybının da hastalık sürecinin bir parçası olabileceğini öne sürse de, aksonların kısmen korunduğu belirgin demyelizasyon alanlarını içeren serebral veya spinal plaklardır. 4

8 MS de beynin gros incelemesinde değişken derecelerde atrofi ve ventriküler dilatasyon görülür. İnspeksiyon ile spinal kord yüzeyinde plaklar izlenebilir. Beynin kesit yüzeyinde bazen sınırları net olarak ayırt edilemeyen beyazımsı sarı veya pembe renkli aktif plaklar izlenebilir. Daha eski plaklar translüsent görünebilirler, mavi gri renk değişimi vardır ve sınırları keskin bir şekilde belirlenmiştir. Bu plaklar genellikle serttir ve lastik benzeri bir kıvamdadır. Tek tek lezyonlar genellikle küçüktür(1-2cm) fakat birleştiklerinde büyük plaklar yapabilirler. Manyetik rezonans görüntüleme çalışmaları ile de doğrulandığı gibi, plaklar sıklıkla preventriküler beyaz cevher, beyin sapı ve spinal kord gibi yerlerde perivenüler yerleşimli gelişirler. Ancak, kortikal bölgelerde intrakortikal myelinize lifleri etkileyecek şekilde sadece mikroskop ile görülebilen çok sayıda küçük plak vardır. Akut MS in en erken bulgularından biri MRG ile gösterilebilen kan beyin bariyerinin bozulmasıdır. Lezyon patogenezinde kan beyin bariyerinin bozulması kritik bir erken basamak olarak görülmektedir. Kan beyin bariyeri beyin ve endotel hücreleri arasındaki sıkı bileşkelere (tight junction) dayanır. Bu bağlantılar parçalanmaz ancak transendotelyal hücre veziküler taşıma sistemi aktive olur. Bu sistem su, proteinler, antikorlar ve sitokinleri (ve gadolinium) beyine taşır. Aktif plakların histolojik incelemesi perivasküler lenfositler(ağırlıklı olarak T hücreleri), makrofajlar ve bazen plazma hücreleri ile infiltrasyon olduğunu gösterir. Plakta, myelin parçalanmıştır ve kümelerde ya da lipit yüklü makrofajlarda bulunan myelin debrislerine sebep olur. Plağın merkezinde en belirgin olan makrofajlar myelin lamellerinin aksonlardan soyulmasında önemli bir rol oynar. Reaktif astrositler de plakta belirgindir. İmmunohistokimyasal çalışmalar da süregelen immunreaktivitenin göstergesi olarak aktif plaklarda sitokinlerin arttığını göstermiştir. 5

9 Oligodenrogliaların MS lezyonlarındaki kaderi tartışmalıdır. Genel kanata göre plak merkezinde myelin kaybı ile orantılı olarak oligodendria sayısı azalırken periferde ise remyelizasyonun göstergesi olarak azalmaz ya da artar. Önceleri SSS de remyelizasyonun imkansız olduğu (periferik sinir sistemindekinin aksine) düşünülürdü ancak gölgeli plakların(ince myelinize aksonların olduğu bölgeler) varlığı santral remyelizasyon (2) konseptini destekler ve erişkin beyninde oligodendroglial öncüller gösterilmiştir. Remyelizasyon daha önce myelin içeren oligodendrositler ya da progenitör hücrelerin maturasyonunu içerebilir. Bu remyelizasyon akut atak sonrası geç ya da yavaş iyileşmeye, hızlı klinik iyileşme ise ödemin çözülmesi, inflamasyonun sonlanması ve myelin destrüksiyonunun minimal olduğu plaklarda toksik maddelerin ortadan kaldırılmasına işaret eder. Son çalışmalarda progresif hastalığı olanlarda bile remyelizasyonun yaygın olabileceği gösterilmiştir(3). Rekürren demyelizasyon gösteren plakların incelenmesi kalıcı demyelizasyon olabileceği gibi olası bir mekanizmayı destekler. Rekürren aktivite gösteren eski plaklarda aktivite gadolinyum kontrastlı MRG ile gösterilebilir. Kronik demyelinizan plaklar sonuç olarak tek bir ciddi demyelizasyon atağından ziyade aynı bölgede rekürren demyelinizasyon atakları neticesinde gelişir(2). Bu durum sonunda oligodendrogliaların remyelinizasyon yeteneğini aşar ve nihayetinde myelinizasyonu engelleyen doku değişiklikleri ile sonuçlanabilir. Biyopsi ve otopsi materyallerindeki çalışmalarda (4) MS lezyonunun heterojen özelliği dikkati çekmiştir. Bu araştırıcılar dört farklı patolojik özellik tanımlamışlardır. Bazı lezyonlar tanımlanabilen prekursör hücrelerden köken alan aktif oligodendrogliaların biriktiği remyelinizasyona ait bulgular içeren ve daha belirgin olarak inflamatuar (Tip I ve II) lezyonlardır. En sık gözlenen patolojik tip, 6

10 kompleman ve IgG depolanması ve inflamatuar infiltratların olduğu Tip II dir. Diğer hastalarda ise oligodendrositlerin yaygın destrüksiyonu, çok az yerine koyma ve viral ya da toksik hücre apopitoz ve nekrozunu yakından andıran tip III ve IV gözlenir. Bir hastadaki tüm aktif lezyonlar aynı tiptedir. Patolojik spesimenlerin daha ileri incelemesi bu paternleri daha iyi anlamamızı sağlayacaktır. MS deki immun aracılıklı hasarın özel hedefi henüz tanımlanmamıştır. Orantılı oligodendroglia ve myelin kaybı primer atağın oligodenroglialara ya da üstünde bulunan antijene ve myeline karşı olduğunu destekler. Alternatif olarak myelin de hastalığın primer hedefi olabilir, hastalığın en azından başlangıç dönemlerinde oligodenroglialar demyelinizasyondan etkilenmeyebilirler. Aktif lezyonlar perivasküler bölgelerde ve parankimde makrofaj ve T lenfosit içerirler. T lenfositlerin çoğu α /β T hücre reseptörü içerir. Hem CD4 hem de CD8 hücreleri vardır. SSS de periferik dolaşım ile karşılaştırıldığında belirgin olarak CD8 hücre artışı görülür. CD4 hücreleri aktif plakların perifer kısımlarından komşu beyaz cevhere doğru yayılırken CD8 hücreleri perivaskuler alanlarda bulunurlar. Bazı MS lezyonları da SSS de ısı şok proteini eksprese eden hücrelerin sitolizine aracılık eden γ/δt hücre reseptörü presente eden T hücreleri ekspre ederler. Lenfositler arasında özellikle myelin antijenine spesifiye olmuş hücreler vardır. SSS T hücrelerinin repertuarının profili ve restriksiyonunun miktarına dair bildirimler çeşitlidir. T hücre sensitizasyonu ya doğrudan myelin antijenine maruziyet ile ya da SSS antijenlerinin drene olduğu servikal lenf nodları yoluyla ya da myelinle benzerlik gösteren ekzojen antijenler yoluyla olur. Son bahsedilen durum moleküler benzerlik olarak da bilinir. Mikroglial hücreleri endotelyal 7

11 hücreler ve astrositler major histokompaktibilite antijenleri eksprese etmek üzere indüklenebilirler ve antijen sunan hücreler olarak görev yapabilirler ve böylece immun aracılı hücrelerle myelin antijen etkileşimini arttırırlar. Aktive T hücreleri ve mikroglia-makrofaj antijen-kısıtlı olmayan mekanizmalarla doku hasarına katkıda bulunabilirler. Oligodendroglialar da dahil olmak üzere bu hücre tiplerinin her biri çözünebilen faktörler salgılayarak doku hasarına katkıda bulunurlar. T hücresinden salgılanan sitokinler tipik olarak interlökin II (IL-2), interferon γ (IFN γ) ve tümor nekrozis faktor β(tnf β, lenfotoksin) dır. Karakteristik olarak IL-4, IL-5, IL-10 ve IL-3salan Th2 hücrelerinden IFN γ, TNF ve IL-2 salan Th1 hücrelerine doğru kayış vardır. Makrofaj ve mikroglialardan salınan çözünebilen faktörler TNF alfa, lökotrienler, tromboksanlar, proteazlar ve kompleman bileşenleridir. İmmunolojik olarak aktif maddelerin çoğu immun hasar bölgesine nonspesifik lenfosit makrofaj göçünü ve immun efektör-hedef hücre etkileşimini arttıran ya da kolaylaştıran neden olan adezyon moleküllerinin artmasına neden olurlar. B hücreleri ve immunglobünler de MS lezyonlarında bulunurlar. Bugüne kadar MS için spesifik bir myelinotoksik antikor tanımlanmamıştır. Ancak alerjik ensefalomyelit(eae) modellerinde antimyelin antikorlarının hastalık şiddetini arttırdığı gösterilmiştir ve bu durum immunn hasarın tam olarak ekspresyonu için hem humoral hem de hücresel mekanizmaların gerekliliğini düşündürmektedir. Kronik inaktif plaklar çevre beyin dokusundan keskin sınırlarla ayrılırlar ve hiposelluler özellik gösterirler. Plaklar astrositik proliferasyon gösterirler ve plaklarda oligodendroglia yokluğu ve çıplak aksonlar bulunur. Değişken oranlarda aksonal büzüşme ve kayıp söz konusudur. Lezyon boyunca köpüğümsü görünümde 8

12 makrofaj ve mikroglia mevcuttur. Plağın uç kısımlarında hastalık aktivitesinin devamını düşündüren hiperselürite mevcuttur. Klasik MS ile hastalığın varyantları arasında patolojik farklılıklar bildirilmiştir. Balo nun konsantrik sklerozu beyaz cevherde alterne myelinize ve deymelinize bantlarla karakterize bir hastalıktır. Klinik olarak hastalığın başlangıcı ve gidişi tipik MS den daha ağırdır ve serebrospinal sıvı daha inflamatuardır. Devic nöromyeltis optikasında etkilenmiş SSS yapıları daha fazla nekroz, kist formasyonu ve MS inkinden daha fazla vaskuler proliferasyon gösterir(4). Marburg varyantında ise büyük tümor benzeri plaklar ve geniş inflamasyon ve ödem alanları vardır. Pek çok merkezde, hastalıkla ilgili yeni kavramlar olan patojenik heterejenite ile gidiş, iyileşmeye eğilimi, süregelen yeti yitimi, akson kaybı veya diğer klinik özellikler ile ilişkilendirmeye yönelik pek çok araştırma alanı doğmuştur. Zamanla değişik patolojik özellikler baskınlık gösterir. Sekonder progresif MS de kompleman aktivasyonu ile eşleşen bir opsonin olan C3d ile ilişkili olarak plak sınırlarında düşük derecede demyelinizasyon gözlenebilir ve bu da plakların yavaş ekspansiyonunu ve progresif fonksiyon kaybına yol açan daha diffuz inflamasyonu açıklar (2,5). Son patolojik çalışmalar MS de gr cevher üzerine yoğunlaşmıştır ve derin gri yapılarda ve kortekste anlamlı lezyon yükü bulmuştur. İntrakortikal plakların yapısı beyaz cevherdekinden farklıdır, inflamasyon daha azdır fakat anlamlı reaktif mikrogliosis mevcuttur (6). Son çalışmalarda özellikle akut plaklarda aksonal kaybın derecesi üzerine çalışılmıştır. 9

13 1.3.ETİYOLOJİ OTOİMMUNİTE Normal bireylerde az sayıda otoreaktif T ve B hücreleri mevcuttur. Muhtemelen bu hücreler immun proliferasyonda klonal delesyondan kurtulmuşlardır ve antijenlerine şu anda tolerandırlar. Bu hücreler toleranslarını kaybettiklerinde ve hedef hücrelerde immun reaktivite işlemi başladığında otoimmunite gelişir. Toleransın kırıldığı bir potansiyel yol moleküler mimikri diye adlandırılan kendine ait antijenler ile yabancı antijenler arasında benzerlik sonucu gelişen otoimmunitedir. Pek çok bakteriyal ve viral peptidler myelinin önemli proteinleri ile yapısal benzerlik taşırlar; bunların az bir kısmı ise MS li hastalarda spesifik T hücre klonlarını aktive edebilir. Toleransın bozulduğu diğer bir durum ise SSS enfeksiyonudur ki burada doku hasarı oluşur ve periferik dolaşıma antijenler salınır ve bunlar da otoreaktif T hücre aktivasyonuna neden olur. Myelin bazik protein(mbp) uzun zamanlar otoimmun atak için primer adaylardan biri olarak değerlendirilmiştir. Hem normal insanlarda hem de MS li hastalarda özellikle de aktif hastalığı bulunanlarda periferik kanda MBP ye yanıt veren T hücreleri tespit edilmiştir. MBP myelin proteinin %30 unu oluşturur ve MS in primer hayvan modeli olan EAE için antijen olabilir. MBP nin azalmış peptid ligandlarıyla yapılan son çalışmalar da MBP reaktif T hücrelerinin patojenik rolünü desteklemektedir. Myelinin pek çok diğer karakteristik proteinleri de otoimmun atak için aday olabilirler. Proteolipid protein SSS myelin proteininin %50 sini oluşturur ve myelin yaprakçıklarının iç membranını oluşturur. PSS de P0 bu rolü proteini üstlenir. Myelin ilişkili glikoprotein, myelin oligodendrosit glikoprotein ve siklik nükleotid 10

14 fosfodiesteraz periferik sinir myelininde bulunmazlar ve MS sadece santral myelini tuttuğu için bu proteinler de ilgi alanı oluşturmaktadır. MS de otoimmunitenin muhtemel nedensel mekanizma olduğu düşünülse de henüz tam kanıtlanmış değildir. Hedef antijen ve immunopatolojik sürecin detayları henüz tam anlaşılmış değildir. İmmun hücre repertuarında görülen değişiklikler ve hastalığın aktif döneminde hem kanda hem beyin omurilik sıvısında normallerle karşılaştırıldığında miktarlarındaki değişiklikler MS in disimmun bir hastalık olduğunu desteklemektedir(7,8) ENFEKSİYON MS in nedenleri arasında mikrobiyal enfeksiyonun rolü uzun yıllardır süregelen tartışma konusudur. MS epidemiyolojisinw bakıldığında bazı tiplerinde ekzojen ya da çevresel bir faktörün varolduğunu düşündürür. Epidemiyolojinin yanında çok az bulgu da viral enfeksiyonun rolünü destekler. Otopsi ya da biopsi materyallerinde virus kültür etmeye yönelik sayısızçabalar birbirleriyle tutarsız sonuçlar vermektedir. Serolojik verileri yuvarlamak zordur çünküelde edilen titreler sadece artmış immun reaktiviteye nonspesifik eğilimi yansıtıyor olabilir. Bilindik bir viral genomu(örneğin insan T hücre lenfotropik virus tipi I(HTLV-I)) tanımlamaya yönelik çabalar da negatif sonuçlar vermiştir. Son zamanlarda, insan herpers virus-6(hhv-6), Epstein Barr Virus(EBV) ve Clamidia Pneumoniae MS in potansiyel tetikleyicisi oldukları düşünülerek ilgi odağı olmuşlardır. Serum ve BOS örneklerinden yapılan çok sayıda çalışma farklı sonuçlar vermiştir. Örneğin erken çalışmalardan birinde MS li beyinlerin %47 sinin HHV-6 için pozitif olduğu ve %80 ninde serumda antikorların yüksek olduğu saptanmıştır. Daha yeni bir çalışmada ise BOS örneklerinde HHV-6 DNAsı 11

15 saptanmamış ve serum antikor titrelerinin normal populasyondan farklı olmadığı saptanmıştır. Daha önceden de belirtildiği gibi MS ve virusler ve mikrobiyal enfeksiyonla ilgili son söz henüz söylenmemiştir. 1.4.KLİNİK BELİRTİLER VE FİZİK MUAYENE BULGULARI MS klasik olarak, genellikle genç erişkin yaşta başlayan SSS de multiple beyaz cevher yollarını etkileyen relaps-remisyonla giden bir hastalık olarak tanımlansa da hastalık belirgin klinik heterojenite gösterir. Bu farklılık başlangıçyaşında, başlangıç şeklinde, sıklıkta, relapsların şiddet ve sekellerinde, progresyonun yaygınlığında ve zaman içindeki kümülatif defisitte olabilir. Her ne kadar klinik ve patolojik bulgularda farklılık olsa da değişik klinik özellikler, multifokal SSS(primer olarak myelin) harabiyetini(ms plakları) yansıtır. Yüksek orandaki değişkenlik göstermesi ve gidişini ve şiddetini tahmin etmekteki güçlükler MS in SSS nin en kafa karıştırıcı hastalıkları arasında tutmaktadır. MS in belirti ve bulguları primer olarak geniş deymelinize segmentlerde ya da aksonal hasar bölgelerde ileti bloguna ek olarak da küçük deymelinize segmentlerde yavaşlamış iletiyi yansıtmaktadır ki bu yavaşlamış ileti kritik temporal dispersiyona neden olmaktadır KOGNİTİF BOZULMA Nörofizyolojik çalışmalardan elde edilen veriler gösterir ki MS de kognitif bozukluk olduğundan daha az rapor edilmiştir. Nörofizyolojik testlere göre MS de kognitif bozukluk oranı %34-65dir (9). En sık görülen anormallikler soyut kavramlaştırma, yakın hafıza, dikkat ve bilgiyi işleme hızında değişikliktir. Hastalar hafıza kaybı ya da früstrasyondan yakınabilirler. Rutin ofis vizitinde bu bozukluklar 12

16 belirgin olmayabilir. MS li hastalarda kognitif defisit hasta multiple uyarana maruz kaldığında ve baskı altında olduğunda olur. Afazi, ihmal sendromu, kortikal körlük ve belirgin davranış bozukluğu nadirdir. MS in erken evrelerinde süregelen akson ve nöron kaybının olması korpus kallusunda incelme, ventriküler sistemde genişleme ve MRG de beyin doku kaybı işaretlerinin olması eskiden inanıldığının aksine MS in daha erken evrelerinde olmakta ve kontrol populasyonuna göre 10 kat daha sık gözlenmektedir DUYGULANIM BOZUKLUKLARI Kesitsel çalışmalarda MS li hastaların çoğunda değişik oranlarda effektif bozukluk olduğu gösterilmiştir(10). Depresyon en sık izlenen bulgudur ve çoğunlukla da kronik, kür şansı olmayan bir hastalıkla mücadele etmeye ikincildir. Buna rağmen MS de diğer kronik hastalıklardan daha fazla oranda görülmektedir ve bu durum bir komponentinin de olabileceğini düşündürmektedir. MS de yaşam boyu major depresyon riski %50 iken, kronik medical durumu olan hastaların değerlendirildiği başka bir çalışmada bu oran %12,9 dur. Bazı veriler MS ve bipolar hastalık arasında tahminen genetik olduğu düşünülen komorbit ilişki göstermiştir. Diğer kronik hastalığı olan hastalarla ya da genel populasyonla karşılaştırıldığında MS de intihar eğilimi daha fazladır(11). Frontal ya da subkortikal beyaz cevher hastalığı eşlik eden nedensel faktör olabilir. Daha önce sık olduğu düşünülen öfori gerçekte çok sık değildir ve genellikle de MR da daha fazla hastalık yükü ve orta veya şiddetli kognitif bozukluk ile ilişkilidir. Hastalar depresyondan elasyona kadar giden disforik tablo ile karşımıza gelebilirler. 13

17 1.4.3.KRANİAL SİNİR DİSFONKSİYONU VİZUEL YOLLARDA BOZUKLUK Vizuel yol tutulumunun en sık izlenen tipi genellikte tek taraflı akut veya subakut seyreden, göz hareketleriyle artan ağrıya neden olan ve takibinde değişik derecelerde santral görme kaybı gelişebilen optik nörit(on)dir. Sık olmasa da bilateral ON gelişebilir ancak bunun eş zamanlı mı yoksa birbirini takip ederek mi geliştiği ayırt edilmelidir. Bilateral eş zamanlı ON MS de oldukça nadirdir ve izole bulgu halinde saptanması durumunda Leber in herediter optik nöropatisi veya toksik optik nöropati gibi diğer tanılarda düşünülmelidir. MS vakalarındaki ON de bozulma genelde asimetrik başlar ve genelde bir gözde diğerinden daha fazladır. Rekürrent oldukça değişkendir. Geniş çaplı bir ON tedavi çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastaların %15 inde ilk atağın tedavisinden yaklaşık 6-24 ay sonra(ipsilateral ya da kontralateral gözde) rekürrens saptanmıştır. Görme alanı haritalanmasında santral veya çekosantral skotom (fizyolojik kör noktayı içeren santral skotom) açığa çıkar. Sık olmasa da optik radyasyonun tutulmasıyla homonim alan defektleri gözlenebilir. ON li hastalarda rölatif afferent pupil defekti vardır(marcus Gun pupil). Afferent pupiller defekt her iki göze sırayla parlak ışık tutularak test edilir(sallanan ışık testi). Tek taraflı optik sinir disfonksiyonu söz konusu olduğunda, ışık normal gözden hasta göze doğru hareket ettirildiğinde anormal pupil paradoks olarak genişler. ON lezyonu optik sinir başını etkilediğinde çocuklarda erişkinlere göre daha sık rastlanan disk ödemi(papillit) görülebilir. Sıklıkla optik sinir lezyonu retrobulbar olup göz dibi muayenesi akut fazda normaldir. Geç dönemde akson kaybına bağlı optik disk solar. Bu solukluk diskin temporal bölümünde 14

18 baskındır(temporal solukluk). Akut ataktan ortalama 2-6 ay sonra ON li hastaların %90 ında görme normale döner. İyileşme sonrası parlak renklerin özellikle de kırmızı rengin soluk görülmesi olabilir; bazı hastalarda etkilenen gözde nonspesifik hafif görmede bulanıklaşmadan yakınabilirler. Unthoff fenomeni vücut sıcaklığının artışı sonrası meydana gelen görme keskinliğinde azalmadır. Egzersiz sonrası, sıcak banyo ya da ateş yükselmesi sonucu gelişebilir. Bu fenomen subklinik demyelinizasyon veya daha önceden varolan optik sinir zedelenmesini yansıtır. Vücut ısısının artmasıyla santral sinir sisteminin diğer bölgelerindeki hasarlarda da benzer fenomen gözlenebilir. Bu fenomenin temel mekanizması vücut sıcaklığında artmayla ileti etkinliğinde azalma ve subklinik bir bozukluğun klinik hale gelmesidir OKULER MOTOR YOLLARDA BOZUKLUK Bireysel okuler motor sinir tutulumu MS de sık değildir. Olduğu zaman tutulan sinirler sıklığı giderek azalacak şekilde VI, III ve nadiren IV. cranial sinirdir. Daha sık bulgular vestibulookuler bağlantıların ve internükleer bağlantıların tutulumunu işaret eder. Nistagmus MS de sık bir bulgudur. MS için karakteristik olan nistagmus tipi edinsel pendular nistagmustur. Bu bozuklukta gözlerde primer pozisyonda titreyen jöleye benzeyen hızlı, küçük amplitüdlü pendular osilasyonlar vardır. Hastalar sıklıkla osilopsi(görme alanı etrafında subjektif cisimlerin uçuşması) den yakınırlar. Bu çeşit nistagmus belirgin görme keskinliği kaybını yansıtır. İnternükleer oftalmopleji, bozulmuş veya kaybolmuş addüksiyon ve abdukte olmuş gözde horizontal nistagmus ile karakterizedir ve azalmış addüksiyonun olduğu tarafta medial longiditunal fasiküldeki lezyona sekonderdir. Konverjans 15

19 korunmuştur. Bilateral olduğunda, yukarı doğru bakışta vertikal nistagmus ile eşleşmiştir. Daha çok MS i düşündürse de bilateral internükleer oftalmopleji beyin sapı gliomu, vaskuler lezyonlar, Arnold Chiari malformasyonu ve Wernicke ensefalopatisi gibi diğer intraaksiyal beyin sapı lezyonlarıyla da görülebilir. Okuler pursuit hareketleri düzgün olmaktan ziyade sıklıkla sakkadiktir. Okuler dismetri serebellar disfonksiyonun diğer bulgularıyla ve her ne kadar spinoserebellar dejenerasyonlarda daha sık olsalarda intruziv sakkadik hareket(kare dalga sıçraması; square wave jerks) gibi diğer okuler osilasyonlarla birlikte olabilir DİĞER CRANİAL SİNİRLERDE BOZULMA Yüzde subjektif ya da objektif duyu bozukluğu MS de görece sık bir bulgudur. Genç bir erişkinde trigeminal nevralji görülmesi sıklıkla MS in erken bulgularından biridir. Fasial miyokimi, inip çıkan dalga gibi yüzde seyirme ve hemifasial spazm görülebilir, fakat bu durumda diğer fokal beyin sapı lezyonları dışlanmalıdır. Unilateral fasial parezi gelişebilir fakat tat duyusu hemen daima hiçbir zaman etkilenmez. Bu sendromlarda akut okulomotor palside olduğu gibi sinir periferden ziyade beyin sapındaki seyri içinde etkilenir. MS li hastaların %30-50 sinde vertigo vardır ve yakın bölgedeki beyin sapı ya da kranial sinirlerin disfonksyonu sonucu gelişir. Bununla ilişkili belirtiler hiper ya da hipoakuzi, yüzde uyuşukluk ve diplopidir. Tam duyma kaybı, genellikle tek taraflıdır ve sık rastalanan bir bulgu değildir. Üst motor nöron tipinde(psödobulbar sendrom) aşağı kranial sinir malfonksiyonu genellikle MS de görülen geç bir bulgudur. 16

20 1.4.4.DUYUSAL YOLLARDA BOZULMA Duyusal belirtiler MS de sık gözlenen başlangıç bulgularıdır ve hastalığın seyri sırasında hemen her hastada değişik zamanlarda gözlenebilir. Duyusal özellikler spinothalamic posterior kolon veya arka kök giriş lezyonlarını yansıtabilir. Duyusal belirtiler sıklıkla uyuşma, karıncalanma, iğnelenme, gerginlik, soğukluk, kaşıntı, gövde ya da ekstremitelerde şişme olarak tanımlanır. Özellikle aşağı thorasik ve abdominal bölgelerde unilateral ya da bi lateral radiküler ağrılar ve abdominal kuşak gibi bir his olabilir. En sık gözlenen duyusal bozukluklar, değişik derecelerde vibrasyon ve eklem pozisyon hissinde bozukluk, dört ekstremitenin dışsal kesimlerinde ağrı ve hafif dokunma hissinin kaybı, ekstremite ve gövdede yamalı alanlar tarzında ağrı ve hafif dokunma hissi kaybı olabilir. Hemiduyusal sendromdan(brown-sequart) ziyade assenden tarzda bilateral duyusal seviye daha sık bir bulgudur. Hastalar genellikle iğne batması hissinin arttığından ya da hafif elektrik şoku almış gibi hissettiklerinden veya uyaranın uygulandığı yerden fermuar tarzında yayıldığından yakınırlar. Duyusal kullanışsız el(uyuşuk, beceriksiz el sendromu) karakteristik ama nadir bir özelliktir ve kuvvette kayıp olmadan propriocepsiyonda belirgin bir değişikliğe ikincil fonksiyondaki bozulmadan oluşur. Bu vakalardan spinal korda ilgili kök girişinde ya da posterior kolonlarda lezyonlar sorumlu olabilir MOTOR YOLLARDA BOZULMA MS de kortikospinal yol disfonksiyonu sıktır. Üst ekstremitelerde belirgin güçsüzlükten ziyade paraparezi ve parapleji daha sık görülür. Şiddetli spastisite ile birlikte, yataktan ya da tekerlekli sandalyeden kalkmaya çalışırken uygulanan aktif ya da pasif girişimler sonucu bacaklarda ya da gövde de ekstansör ya da flaksör 17

21 kaslarda spazm görülebilir. Fizik bulgular özellikle bacaklarda kollardan daha belirgin spastisiteyi içerir. Derin tendon refleksleri ekzejare olmuştur ve sürekli klonus ortaya çıkarılabilir ve ekstansör plantör cevap gözlenir. Tüm bu belirtiler genelde asimetriktir. Bazen, refleks arkını segmental seviyede kesintiye uğratan lezyonlar sonucu derin tendon refleksleri azalabilir, reflekslerde tersine dönme olabilir, triceps refleksi gibi bir refleks kaybolabilir ve efferent komponenti, triceps kasında olduğu gibi lezyonun distalindeki kasın kasılmasıyla sonuçlanabilir. Spinal kordun sakral segment lezyonlarında eşlik edeb sfinkter ya da cinsel bozulma olsun ya da olmasın Aşil refleksi kaybolabilir. Bazen azalmış refleksler serebellar yol lezyonlarında hipotoniyi yansıtır. Amiyotofi eğer varsa küçük el kaslarını tutar ve motor kök çıkış lezyonu akson kaybına bağlı kas denervasyonu ile sonuçlanabilir. Sekonder tuzak nöropatilerde MS li hastalarda görülen kas atrofisinin bir nedenidir. Spinal MS de görülen diğer bir hastalık gelişimi de önce alt ekstremitelerde başlayan ve daha sonra tek bir üst ekstremiteyi tutan ve daha sonra diğerlerine yayılan ve el kaslarından başlayan formdur. Genellikle ilişkili gövde kaslarında güçsüzlük ve anormal postür vardır ve daha az sıklıkla da solunum kasları etkilenir SEREBELLAR YOLLARDA BOZULMA Serebellar yollarda bozulma yürüme dengesizliği, kollarda koordine hareketleri becermede güçlük ve konuşmada bozulma ile karakterizedir. Fizik incelemede genellikle üst ekstremitelerde gözlenen dismetri, kompleks hareketlerin dekompozisyonu, hipotoni gibi rutin serebellar disfonksiyon bulguları vardır. Ekstremitelerde intansiyon tremoru ve başın titubasyonu görülebilir. Ataksi nedeniyle yürüme bozulmuştur. Nistagmus, okuler dismetri ve sık refiksasyon sakkadları serebellar ya da serebelovestibuler bağlantı disfonksiyonunu yansıtır. 18

22 Şiddetli vakalarda tam astazi(ayakta duramama), şiddetli intansiyonel tremor nedeniyle ellerini kullanamama ve anlaşılmaz konuşma görülebilir MESANE, BARSAK VE CİNSEL FONKSİYONDA BOZULMA Sfinkter ve cinsel disfonksiyonun yaygınlığı genellikle alt ekstremitelerdeki motor bozukluk ile paralel seyreder. Mesane disfonksiyonu olanlarda en sık gözlenen yakınma, suprasegmental lezyon varlığını düşündüren, inhibe olmamış detrüsor kontraksiyonuna bağlı idrara sıkışma hissidir. Hastalık ilerledikçe idrara sıkışmaya bağlı üriner inkontisans daha sık gözlenir. Spinal kordun sakral kesimlerinin tutulmasıyla mesane hipoaktivitesine bağlı belirtiler ilerleyebilir ve idrar akımında azalma, işemede kesiklik ve mesanenin tam boşalmaması izlenebilir. Taşma tarzında boşalan atonik dilate mesane doluluk hissinin kaybı sonucu gelişir ve üretral, anal ve genital hipoestezi ve sakral dermatomlarda duyu kusurları ile ilişkilidir. Mesane boşalmasını engelleyen dissinerjik istemli sfinkter, sık ve az miktarda ürinasyona yol açar ve büyük miktarda postvoidal rezidü ile sonuçlanır. MS li hastalarda özellikle de çok doğum yapmış kadınlarda mesane belirtileri değerlendirilirken, diğer nedenler dışlanmalıdır. İdrar yolu enfeksiyonu MS de özellikle de kadınlarda sıktır. Bu enfeksiyonlar ateş ve yan ağrısı yapmayabilir ancak mesane belirtilerinde ve diğer nörolojik disfonksiyon belirtilerinde artışa yol açabilir. Konstipasyon gaita inkonstinansından daha sık bir bulgudur ve genellikle de MS li hastalardaki hareket kabiliyetindeki azalmaya ve hastaların yanlış olarak idrara sıkışmadan kaçınmak için az sıvı tüketmelerine bağlıdır. Paraplejili hastaların hemen tümü, barsak hareketlerini düzenli idame ettirebilmek için özel yöntemlere gereksinim duyarlar. 19

23 Cinsel disfonksiyon sıklıkla atlansa da MS de sık gözlenir. Hastaların ortalama %50 si hastalığa ikincil cinsel olarak tamamen inaktif hale gelirler, %20 sinin ise aktivitesi azalır. Erkekler değişik oranlarda erektil disfonksiyon yaşarlar ve sıklıkla da ilişki sırasında ereksiyon hızlı ortadan kalkar, ejekülasyon kaybı ise daha azdır. Çoğu kadında mesane ve barsak fonksiyonlarında kayıp olsa da orgazm yeteneği korunur. Cinsel disfonksiyon, lezyonun motor, duysal ve otonomik yollara doğrudan etkisine bağlı olabileceği gibi, kendine güven, öz bakımı gibi psikososyal faktörlere ve partneri tarafından reddedilme korkusunun libido üzerinde etkisine bağlı gelişebilir. Spastisite, paraparezi ve inkontinansın neden olduğu mekanik problemler de problemi daha da alevlendirebilir MULTİPLE SKLEROZ UN KLİNİK AYIRT EDİCİ KLİNİK ÖZELLİKLERİ: Sadece MS e has herhangi bir klinik fenomen olmasa da, bazıları MS için yüksek derecede karakteristiktir. Bilateral internükleer oftalmoplejiden bahsedilmiştir. Lhermitte fenomeni boyun fleksiyonunda omurga boyunca ya da ekstremiteler boyunca yayılan elektrik şoku hissidir. Sık olmayabilir ve baş ve boynun ufak hareketleriyle olabilir. Genellikle MS ile ilişkili olsa da servikal kordun tümor, disk hernisi, postradyasyon myelopati ve travma gibi durumlarında gözlenebilir. Demyelinizasyon lezyonların belirtisi olarak paroksismal motor ve sensoryal fenomenler gözlenebilir. Beyin sapındaki lezyonlar paroksismal diplopi, fasial parestezi, trigeminal nevralji, ataksi ve disartri yapabilir. Motor sistem tutulumu, bir veya iki(homolateral) ekstremitede bazen de yüzde ağrılı tonik konsantrasyonlara yol açabilir ancak dört ekstremitenin tümünde ve gövdede nadiren görülür. 20

24 Isı hassasiyeti MS de iyi bilinen bir durumdur; vücut ısısındaki küçük artışlar varolan belirti ve bulgularda geçici kötüleşmeye yol açabilir. Bu fenomen daha sıklıkta diğer nörolojik bozukluklarla da görülür ve muhtemelen vücut ısısı arttıkça sinir bloğunun artışına bağlıdır. Normalde vücut ısısı arttıkça sinir iletim güvenlik faktörü azalır ve bu belli bir noktaya ulaştığında ileti bloğu gelişir; işte bu nokta demyelinizan sinirlerde daha düşüktür. Yorgunluk MS de karakteristik bir bulgudur ve genellikle yapılan aktivite şiddetiile orantısız fiziksel tükenme şeklinde tarif edilir. Çoğu hasta gece normal uyusalar da sabah yorgun uyanmaktan yakınırlar. Yorgunluk gün içinde de olabilir ancak istirahat ile kısmen veya tamamen düzelebilir. Yorgunluğun derecesi hastalığın şiddeti ve diğer belirtileriyle zayıf korelasyon gösterir. Kognitif bozuklukta olduğunun aksine depresyon ve yorgunlukla MRG bulguları arasında korelasyon yoktur. Yorgunluk genelde akut atak ile ilişkilidir ve atağın fokal nörolojik özelliklerinden önce ortaya çıkıp atak sonlandıktan sonra uzun süre devam edebilir. 1.5.TANI KRİTERLERİ MS tanısının temelini nörolojik hikaye ve fizik muayene bulguları oluşturmaktadır. MS hasta gruplarında homojeniteyi sağlamak için Schmacher MS tanı komitesi, klinik olarak kesin MS tanısı konması için altı kriterin gerekli olduğunu belirlemiştir: 1-) Objektif SSS disfonksiyonu 2) Beyaz cevher yapılarının tutulumunu 3-) SSS de iki veya daha fazla bölge tutulumu 21

25 4-) Relaps-remisyonla giden ya da kronik(6aydan fazla) progresif seyir 5-) Başlangıç yaşının yaş olması 6-) Deneyimli bir nörologun belirtileri başka bir tanıyla açıklayamaması Bu tanı kriterlerinde laboratuar bulgularına yer verilmemiştir. Bu katı kriterleri bazı MS hastalarının tanı dışı kalmasına neden olabilir; örneğin otopsi çalışmalarındaki vakaların ancak %95 i bu kriterleri tam olarak sağlayabilmişlerdir. Bu kriterler 1983 te Poser ve arkadaşları tarafından başlangıç yaşı 59 a kadar genişletilerek ve BOS incelemesi, uyarılmış potansiyeller(ep) ve nörogörüntüleme yöntemleri tanıya eklenerek genişletilmiştir. Bu kriterler araştırma çalışmalarına sadece MS li hastaların dahil edildiğini ispatlamak için geliştirilmişlerdir. Daha yeni olarak McDonald ve arkadaşları, olası ve kesin MS tanılarını koymak için detaylı MRG tanısı kılavuzlarını ve zamanlama aralıklarını içeren yeni tanı kriterleri belirlediler. Tanısal değerlendirmenin sonucunda ya MS ya muhtemel MS tanısı konur ya da MS dışlanır. Son kriterler hem pratikte hem de klinik araştırmalarda kullanım için geliştirilmiştir. Bu kriterler Ulusal Multiple Skleroz Derneğince 2005 te revize edilmiş ve genişletilmiştir.(12). Tüm MS tanı kriterlerinin ortak fikri belirti ve bulguların zaman ve alan açısından dissemine olması gerekliliğidir.(birden fazla episotda birden fazla SSS alanının tutulması). Hastalığın başlangıç aşamasında tanı kriterlerini karşılayamayan hastalar klinik olarak kafa karıştırıcı olmuştur. Klinik olarak MS ile uyumlu olan MRG de multifokal beyaz cevher demyelizan plak düşündüren lezyonları olan monofazik nörolojik hastalığı bulunanlarda MS tanısı hemen hemen kesindir. Bu durum klinik izole sendrom olarak adlandırılır. Brex ve arkadaşları(2002) tarafından yapılan uzun dönemli bir çalışmada başlangıçta demyelinizan episotları olan hastaları 14 yıla 22

26 yakın takip etmişlerdir ve MS ya da şüpheli MS dışında bir hastalık düşünülmemiştir(13). Nadiren, postenfeksiyöz ensefalomyelit, ADEM ve vaskülit vakaları da benzer özellikler gösterebilir. Ek olarak takip çalışmaları göstermiştir ki, başlangıçta MRG bulguları saptanan hastaların önemli bir kısmı yıllar sonra bile klinik semptomatik MS geliştirmezler AYIRICI TANI İki veya daha fazla, en azından parsiyel rezolüsyon gösteren SSS disfonksiyonu atağı olan genç bir erişkinde MS in ayırıcı tanısı çok sınırlıdır. Atipik presentasyonu, monofazik episotları veya progresif hastalığı olanlarda problem doğmaktadır. Bazı duyusal belirtilerin olağandan farklı olması ve hastaların bunları tanımlamada güçlük çekmeleri yanlışlıkla konversiyon tanısı almalarına neden olabilir. Sorgulamanın geriye dönük yapılması da önceki olaylara ilişkin detayları örter ve bazı vakalarda önceki ataklara dair net değerlendirme yapmak zorlaşır. SSS in bir bölgesine atfedilebilen belirtileri olan monofazik bir hastalık durumu söz konusu olduğunda neoplazm, vasküler olaylar ve enfeksiyonlar gibi pek çok hastalık ayırıcı tanıda akla gelmelidir. Klinik progresyon ve tutulan yere bağlı olarak uygun nörogörüntüleme yöntemleri tanıyı netleştirebilir. En çok şüphe tedavi edilebilir progresif SSS hastalıkları(vitamin B12 eksikliği, kompresif spinalkord lezyonları, AV malformasyonları, kavernöz anjiom, Arnold Chiari malformasyonu) varlığında ortaya çıkar.(bunları ortaya çıkarabilmek için büyük hassasiyet gösterilmelidir.). Enfeksiyonlar(Sifiliz, HTLV-1, HIV) ve kalıtımsal hastalıklar(erişkin metakromatik lökodistrofi, Adrenomyelonöropati, Spinoserebellar bozukluklar, CADASIL) varlığında ortaya çıkar. 23

27 Genelde sık yapılan hata MRG de multiple hiperintense lezyonlarının gereğinden fazla MS le eşdeğer kabul edilmesidir. Klinik belirtilerin de MS ile uyumlu olması gerekmektedir. T2 ağırlıklı sekaslarda MRG de özellikle de yaşlılarda az sayıda hiperintense alan görülebilir fakat bu MS varlığını düşündürmez. Sistemik Lupus Eritematozus(SLE), Sjögren hastalığı, Poliartiritis Nodosa, Sifiliz, retroviral hastalıklar ve Behçet hastalığı gibi SSS nin vaskulitik hastalıklarının hepsi seyirleri relaps ve remisyonla olsun olmasın multifokal lezyonla seyredebilirler. SLE henüz hastalığın diğer sistemik bulguları ortaya çıkmadan uzun yıllar önce nörolojik sendrom olarak presente olabilir. Behçet hastalığında mukogenital ülserasyonlara eşlik eden multifokal nörolojik bulgular görülebilir. SSS sarkoidozu multifokal nörolojik ve MRG lezyonlarıyla MS ile karışabilir. Sık olmasa da ADEM ayırıcı tanıda akla getirilmelidir. Mitokondrial gen defektlerinde MS benzeri fenotip gözlenebilir. Karakteristik MS bulgularından daha önemli olan klinisyeni MS tanısını tekrar gözden geçirmeye yöneltmesi gereken bulgulardır. Hekimler çoğu hastaya MS tanısı koyduktan sonra ileri tanısal basamaklara devam etmezler. Aşağıda sayılan klinik özellikler varsa klinisyen diğer hastalık olasıklarını da akılda tutmalıdır: 1-) Ailede nörolojik hastalık varlığı 2-) Foramen magnumun üstünde hastalık yokken, sınırları iyi belirgin spinal seviye olması 3-) Sebat eden sırt ağrısı 4-) Tek bir anatomik bölgeyle ilişkilendirilebilen belirti ve bulguların olması 5-) Hastalık başlangıcının 60 yaş üstünde ya da 15 yaşın altında olması 24

28 6-) Progresif hastalık olması. Bu özelliklerin hiçbiri MS tanısını dışlamaz ancak, bunlar varsa MS tanısı kabul edilmeden önce diğer hastalıklar da aranmalıdır SEYİR MS in en karakteristik klinik seyri, başlangıçta akut veya subakut klinik disfonksiyona neden olan, günler veya haftalar içinde zirve yapan, belirtilerin ve bulguların kısmen ya da tam olarak düzeldiği remisyonla sonuçlanan relapslardır. Relapsın minimum süresi zorunlu olarak 24 saattir. Daha kısa süreli klinik belirtilerin gerçek relaps(yeni lezyon oluşması veya daha önceki lezyonda boyut artışı) kabul edilme olasılığı düşüktür. Daha önce var olan klinik bulguların kötüleşmesi, ateş, enfeksiyon, fiziksel aktivite, metabolik sıkıntı ile eş zamanlı olabilir ve saatler-bir gün veya daha uzun sürebilir. Bu kötüleşme daha önce deymelinize aksonlarda ileti bloğunu yansıtır. MS relapsları atakların sıklığı(relapslar arasındaki normal aralık haftalar ve yıllar sürebilir); başlangıç şekli(ani ya da subakut) ve remisyonun süresi, şiddeti kalitesi tutulan SSS bölgesine göre farklılık gösterir. Relapsların sıklığı yüksek oranda değişkendir ve çalışılan populasyona göre, hastaarın yakın takip edilme durumuna ve hasta tarafından mı yoksa doktor tarafından kaydedildiğine göre değişir. Pek çok çalışmanın sonucuna göre yılda 0,4-0,6 relaps görülür. Klinik çalışmalarda yakın takip edilen hastalarda relaps oranları daha yüksektir. Bu da muhtemelen seçime ve bu çalışmalarda muayene ve bildirmenin daha yakın olmasına bağlıdır. Klinik çalışmalarda plasebo grubunda atak oranı yılda 0,8-1,2 dir. Genel olarak ataklar hastalığın ilk yıllarında daha fazladır. İlerleyen yıllarda azalmaktadır. Hastalık seyri sırasında relapslar arasına serpiştirilmiş 25

29 hastalığın uykuda olduğu periyotlarla seyreden forma relaps-remisyonla giden MS denir. Hastaların ortalama %15 i ikinci bir relaps yaşamazlar. Bu iyi huylu seyrin tam sıklığı bilinmemektedir. Çünkü bu kişiler genelde sağlık kuruluşuna başvurmazlar. Otopsi çalışmalarında patolojik olarak MS ile uyumlu ancak hasta yaşadığı sürece belirti vermemiş vakalar bildirilmiştir. Benzer olarak MRG de T2 ağırlıklı sekanslarda hiç nörolojik episot yaşamamış kişilerde MS benzeri plaklar saptanmıştır. MS li hastaların asemptomatik yakınlarında MRG de demyelinizasyon ile uyumlu lezyonlar görülebilir. MRG nin kullanılması daha önce prognoz çalışmalarına dahil edilmemiş hafif MS vakalarını da tespit ederek MS spektrumunu genişletebilir. Hastalığın paternini ve seyrini belirlemek için terimler standardize edilmiştir(14). Dört hastalık kategorisi tanımlanmıştır: Relaps-remisyonla giden MS: İyileşme döneminde tamamen ya da sekel ve rezidüel defekt ile iyileşen klinik olarak net tanımlanmış relapslar. Seconder Progresif(SP) MS: Başlangıçta relaps-remisyonla giden hastalık seyrinin ardından relapslar, minor remisyonlar ve platolar gösteren seyir takip eder. Primer Progresif(PP) MS: Başlangıçtan beri progresif olan ara ara plato ve geçici minor iyileşme gösteren tip. Progresif Relapsla Giden (PR) MS: Tam iyileşme ile sonuçlanan ya da sonuçlanmayan net tanımlanmış akut relapsla giden başlangıçtan itibaren progresif tip. Relapslar arasındaki süre progresyonun devam etmesi ile karakterizedir. 26

30 Sonlanmanın şiddetine göre de iki antite tanımlanmıştır. Hastalığın başlamasından sonraki 15 yıl içinde tüm nörolojik sistemleri fonksiyonel olan hastalık tipi Benign MS; hastalığın başlangıcından sonra kısa bir süre içinde çoğu nörolojik sistemde belirgin yeti yitimi ile seyreden tip ise malign MS dir. Kesitsel bir çalışmada hastaların %55 inin RR, %31 nin SP, %9 unun PP,%5 inin de PR tipinde olduğu görülmüştür. MS nin klinik progresyon hızı değişkendir. Sık sık kullanılan klinik yeti yitimi indeksi normal bulguları 0, MS e bağlı ölümü 10 olarak numaralandıran Kutzke genişletilmiş yeti yitimi durumu ölçeği (Kutzke Expanded Disability Status Scale; EDSS) dir. Ölçek doğrusal değildir ve puan 4 ün üstünde olduğunda dikkat ambulasyon yeteneği üzerinde yoğunlaşmalıdır. Pek çok MS populasyonunun EDSS skorları 1 ve 6(tek taraflı yardım ile ambulasyon) gibi tepelerde bimodal dağılım gösterir. Belirli bir yeti yitimi seviyesinde geçen süre puana bağlı değişkenlik gösterir. EDSS soku 4-5 olanlarda bu seviyelerde geçen ortalama süre 1-2 yıl, EDSS 1 olanlarda bu süre 4 ve 6 olanlarda ise 3 yıldır. Bu sonuçların klinik çalışmaların yürütülmesinde, hasta seçiminde, sınıflamasında ve takibin süresinde güçlü etkileri vardır: eğer EDSS 1-6 olan çok sayıda hasta alınırsa, bir veya iki yıllık takipte grupta çok az hareket olur. 25 yıl takip edilen bir kohortun verileri(tedavi öncesi dönem) aşağıdaki gibidir: 25 yılda hastaların %80 i progresif faza geçmişlerdir, %15 i ölmüştür, %65 i EDSS 6 (yürüme için yardım gerekli) fazına ulaşmıştır ve hastaların %50 si başlangıçtan sonraki 16 yıl içinde EDSS 6 ya ulaşmışlardır. Daha yeni çalışmalarda progresyon hızı daha yavaş bildirilmiştir(15,16) EDSS klinik çalışmalarda evrensel olarak kullanılmasına rağmen ciddi kısıtlılıkları vardır. Özel eğitim ve kör değerlendirme yapılmasına rağmen inter-intra yorumlayıcı farklılıkları vardır. 4 ve üstü EDSS skoru neredeyse tamamen 27

31 yürüyebilme kabiliyetine dayanır. Kişi bu seviyeye ulaştığında demans, görme kaybı ve ellerde güçsüzlük tespit edilemeyebilir. Bu gerçeklerin aşikar bir yansıması şudur: başka sonlanım ölçülendirmeleri de kullanılmalıdır ve EDSS puanındaki minör değişikliklere olduğundan fazla değer verilmemelidir. Multiple Sclerosis Functional composite(msfc) EDSS ile ortaya çıkan problemleri ortadan kaldırmak için geliştirilen klinik bir araçtır(19). MSFC üç bölümden oluşur: adımlı işitsel ardışık işitme testleri(paced auditory serial addition tests; PASAT), dokuz delikli çivileme testi(nine hole peg test, 9HPT) ve 25 adım yürüme süresi(t25fw). Bu üç ölçüm kognisyon, üst ekstremite fonksiyonu ve alt ekstremite fonksiyonu hesaba katar. Her bir ölçüm için bir z-skoru elde edilir ve daha sonra kombine z-skoru bulunur. MSFC nin geçerliliği birkaç test ile gösterilmiştir. Testler doktor olmayan kişiler tarafından yapılabilir ve tekrarlanabilirlikleri ve öngörülebilirlikleri yüksektir. Bu yeni ölçüm şu anki MS çalışmalarında kullanılmaktadır. ETKİSİ EKZOJEN FAKTÖRLERİN KLİNİK SEYİR ÜZERİNE MS gelişimini etkileyebilecek veya hastalık alevlenmesini indükleyebilecek ekzojen faktörlerin rolü epidemiyolojik tekniklerin de yardımıyla incelenmiştir. Yeni viral enfeksiyon geçiren MS li hastalarda orantısız derecede yüksek oranda relaps görülmüş ve çok sayıda viral enfeksiyon geçiren hastalarda da akut atak görülmüştür. Viral enfeksiyonlar sırasında immun sistem hücreleri tarafından interferon γ ve TNF α üretiminin artması immun sistem ve SSS hücrelerinde MHC sınıf II antijenlerinin ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak ve sonuçta aktive T hücre sayısını arttırarak relaps sayısındaki artışta rol oynuyor olabilir. 28

32 Stresli olaylar ile MS alevlenmesi arasındaki ilişki tartışmalıdır. Travmanın hastalığın indüklenmesi ve relapsında etkili olmadığı düşünülmektedir. Myelografi ve lomber ponksiyon gibi nörolojik tanısal prosedürlerin ya da lokal, genel anestezi, cerrahi uygulaması gibi işlemlerin hastalığın seyri ve alevlenmesine neden olmadığı bildirilmiştir. Son verilere göre aşılama ve hastalık alevlenmesi arasında bir ilişki gösterilememiştir; yine influenza ve hepatit gibi aşılar hakkında da destekleyici bilgi yoktur HAMİLELİĞİN HASTALIK SEYRİ ÜZERİNE ETKİSİ MS kadın predominansı gösteren bir hastalıktır ve doğurganlık yaşında insidansı yüksektir. MS in gebelik üzerine etkileri araştırılmıştır ve gebelik sırasında relapsların azaldığı ve doğum sonrası ilk 3 ayda ise beklenenden daha sık olduğu bildirilmiştir(17). Genel görüş hamile olanlarla olmayanlar arasında prognoz farkının olmadığıdır. MS li hastalarda yapılan çalışmalarda ölü doğum, spontan abortus ya da ektopik gebelik oranlarında artış gözlenmemiştir. Verilere göre hamileliğin MS e etkisi yoktur, MS in de gebeliğin seyri ve fetus üzerine negatif etkisi yoktur. Postmenopozal kadınlarda yapılan bir çalışmada, nulipar ve multiparlarda hastalık şiddeti açısından fark yoktur. 1.6.PROGNOZ Prognozda büyük kişisel farklılıklar olmasına rağmen değişik faktörler olası prognoz belirleyicileri olarak tanımlanmıştır. Cinsiyet: MS kadınlarda erkeklere göre daha iyi huylu seyreder. 29

33 Başlangıç yaşı: MS in ortalama başlangıç yaşı dir. Başlangıç yaşının erken olmasının prognoz üzerine etkileri olumlu iken, genç yaşın etkisi biraz daha kötüdür. Daha önce de belirtildiği gibi değişik yaş gruplarında hastalığın seyri değişkendir; relaps-remisyonla giden form gençlerde daha fazla iken daha yaşlı grupta progresif form daha sıktır. Bazen paternde hastalığı olanlarda prognozun yaşa bağlı farklılık göstermediği konusunda veri yoktur. Hastalığın başlangıç şekli: Relapsla giden formun prognozu progresif hastalıktan daha iyidir. Erken dönemde relaps sayısı yüksek olanlarda EDSS 6 ya ulaşma süresi daha kısadır, ataklar arasındaki aralık daha kısadır. Başlangıçtaki yakınmalar: İlk yakınmaların duyusal yolla ya da kranial sinir disfonksiyonuna bağlı olması, özellikle de ON olması, pek çok çalışmada iyi prognoz işareti olarak belirtilmiş olup, piramidal beyin sapı ve serebellar belirtilerin olması kötü prognoz işaretidir. MS in hem benign ve hem de fulminan formları tanımlanmıştır. Araştırıcılar arasında bu terimlerin ne anlama geldiği konusunda bir fikir birliği yoktur. 15 yıldır benign seyir gösteren bir hasta nadiren daha kötü bir form geliştirir. Hafif hastalığı olanlar(edss skoru 0-3) tanıdan 5 yıl sonra nadiren şiddetli hastalığa ilerleme gösterirler(edss 6). Bu oran 10 yılda %7,5, 15 yılda %11,5 tir. Değişik araştırıcılar malign MS terimini değişik yorumlamışlardır, kimi hızlı seyir için kimi de düşük oranda iyileşme gösteren sık şiddetli relapslar için bu terimi kullanmıştır. Klinik spektrumun bu iki ucu arasında etiyolojiye, dirence ve yatkınlığa ait farklılıklar vardır ancak şu anda bunlar hala net değildir. Devic hastalığı, Balo nun konsantrik sklerozu ve kısmen de Marburg hastalığı gibi antiteler MS in daha 30