TÜRK NEONATOLOJİ DERNEĞİ RESPİRATUVAR DİSTRES SENDROMU ve SURFAKTAN TEDAVİ REHBERİ (2014)

Transkript

1 TÜRK NEONATOLOJİ DERNEĞİ RESPİRATUVAR DİSTRES SENDROMU ve SURFAKTAN TEDAVİ REHBERİ (2014) Prof. Dr. Hasan ÖZKAN Doç. Dr. Ömer ERDEVE Doç. Dr. Ahmet KARADAĞ

2 Bu klinik protokol uygulayıcıya konusundaki son bilimsel gelişmeleri özetlemek ve kanıtlar doğrultusunda sunarak kolaylık sağlamak amacıyla öneri niteliğinde yazılmıştır. Burada belirtilen bilgi ve önerilerin yorumlanması ve uygulanması hekimin kendi sorumluluğundadır. Bilimsel verilerle ilgili kanıtların sürekli gelişme halinde olduğu unutulmamalıdır. Türk Neonatoloji Derneği nin önerilerini içeren bu protokol 2 yılda bir güncellenecektir. Sorularınız için Prof. Dr. Hasan Özkan a hasanozkan1958@gmail.com adresinden ulaşabilirsiniz.

3 GİRİŞ Respiratuvar Distres Sendromu (RDS), prematüre bebeklerde ölüm ve ciddi morbiditelerle sonuçlanabilen bir hastalıktır. Temel olarak akciğerde yapısal immatüriteye eşlik eden alveolar surfaktan eksikliğinden kaynaklanır. Klinik olarak, doğum sonrası erken dönemde takipne, retraksiyon, inleme ve siyanozun eşlik ettği solunum sıkıntısı bulguları ile ortaya çıkar. Solunum yetmezliği tablosu kan gazı değerleri ile tespit edilebilir ve tanı akciğer grafisinde klasik buzlu cam ve hava bronkogramları görüntüsü ile desteklenir. RDS tedavisindeki önemli gelişmeler ile birlikte mortalite ve morbiditede belirgin azalma gözlenmiştir. Burada, Şubat 2014 sonuna kadar yayınlanmış ulusal ve uluslararası bilimsel veriler değerlendirilerek ve ulusal şartlar dikkate alınarak ülkemizde RDS ye yönelik bir rehber geliştirmesi ve mortalite ile morbiditeyi en aza indirecek önerilerin sunulması amaçlanmaktadır. DOĞUM ÖNCESİ BAKIM RDS ye yönelik müdahale doğum öncesinde başlar. Kadın hastalıkları ve doğum uzmanı ile çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanı perinatal takımın birer parçasını oluşturur ve ortak hareket ederek anne ve bebek sağlığına yönelik yararlı olabilecek kararları verirler. Doğum yeri kararı RDS riski olan prematüre bebeklerin doğumu, uygun stabilizasyon ve gerekebilecek solunum destek tedavisi (entübasyon, non- invasive ventilasyon, mekanik ventilasyon) imkanlarını sunan merkezlerde gerçekleşmelidir. Aşırı düşük doğum ağırlıklı prematürelerin kısa ve uzun dönem sonuçlarının 3. basamak ünitelerde bakımlarıyla daha iyi olduğu gösterilmiştir. Uygun ise inutero (maternal) nakil düşünülmelidir. Preterm eylemi durdurarak antenatal steroid kullanımı ve nakil için zaman kazanmak amacıyla gebeye indikasyonlar dahilinde tokolitik ajanlar ve antibiyotik (preterm membran rüptürü) başlanabilir. Doğum eğer acil şartlarda gerçekleşiyor ise bebek stabilize edilmeli ve bakımının uygun şekilde devam edebileceği bir üst merkeze nakli için 112 Komuta Kontrol Merkezi ile temasa geçilmelidir. Bebeğin mimkün olduğunca hekim eşliğinde, transport küvözü ile ve solunum destek tedavisi devam ettirilerek hastayı kabul eden merkeze uygun nakli sağlanmalıdır. Antenatal Steroid Kullanımı Antenatal steroid kullanımı ile neonatal mortalite ve RDS riskinin azalmasına ek olarak intrakraniyal kanama ile nekrotizan enterokolit risklerinde de azalma olur.

4 Antenatal steroid erken doğum tehditi olan 23 1/7 hafta ile 34 6/7 hafta arasındaki tüm gebelere önerilir. Önerilen tedavi şemaları öncelikle 24 saat arayla 12 mg betametazon im (toplam 2 doz), yok ise 12 saat arayla 6 mg deksametazon im (toplam 4 doz) uygulamasıdır. Tek kürlük tedavinin gebeye ve kısa dönemde fetüse belirgin bir olumsuz etkisi olmadığı gösterilmiştir. Tedavinin en etkin olduğu dönem steroid tedavisinin başlangıcından sonraki 24 saat ile 7. gün aralığındaki zamandır. Ancak kür tamamlanamıyacaksa bile gebede bir kontraindikasyon yok ve doğum kaçınılmaz değilse steroid tedavisine başlanmalıdır. Klinisyen kürün tamamlanabilmesi ve inutero nakilin sağlanabilmesi için preterm eylem, membrane rüptürü ve kontraksiyonlara yönelik antibiyotik ve tokolitik ajan kullanmayı değerlendirmelidir. Koriyoamniyonit ve gestasyonel diyabet durumlarında antenatal steroid kullanılmış ise gebenin yakın izlemi gerekir. Erken doğum tehditi kürün uygulamasından iki hafta sonra ancak gebeliğin 34. haftasından önce tekrarlar ise uygulanacak ikinci bir kür veya tek doz kurtarıcı steroid uygulaması ile RDS ve ilişkili kısa dönem sağlık problemlerinin azalması sağlanabilir ancak bunun doğum ağırlığında azalmaya yol açabileceği bilinmelidir. DOĞUM SALONUNDA YAKLAŞIM Risklerin tanımlanması ve uygun takımın hazır bulunması Yüksek riskli bir prematüre bebeğin canlandırması birden fazla takım elemanının aktif olmasını gerektiren zor bir durumdur. Takım lideri tarafından doğum öncesi roller tanımlanmalı ve canlandırmanın uyum içinde uygulanması sağlanmalıdır. Canlandırma işleminde bulunacak sağlık personelin Neonatal Resusitasyon Programı (NRP) sertifikası olmalıdır. Doğum öncesi gebelik ile ilgili bilgi sahibi olunmalı ve riskler önceden tanımlanmalıdır. Her ünitenin canlandırmada gerekli olabilecek malzemelerin yazılı olduğu (NRP ile uyumlu) ve kontrol edildiği bir liste olmalıdır. Kordun geç klemplenmesi Plasental transfüzyon RDS riski olan bir prematüre bebekte resusitasyonun ilk basamağıdır. Kordun geç klemplenmesi daha yüksek hematokrit değerine, daha az transfüzyon ihtiyacına, daha yüksek kan basıncına, daha az oranda nekrotizan enterokolit ve intraventriküler kanama gelişmesine imkan sağladığı için mümkün olduğu durumlarda bebek en az 30 sn ( max 180 saniyeye kadar

5 olabilir) anne seviyesinden düşük tutularak plasento- fetal transfüzyona izin verilmelidir. Bebeğin resusitasyonu gibi acil durumlarda kordun göbek hizasından 20 cm uzaklıktan 2-4 kez sağılması da aynı etkiyi gösterebilir. Bu konuda çalışmalar devam etmektedir. Hipo ve hiperterminin önlenmesi Preterm bebeklerde hipotermi artan morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Hipotermide oksijen tüketimi artar, canlandırma zorlaşır, koagulasyon parametreleri olumsuz etkilenir, asidoz gelişir ve fetal dolaşımdan neonatal dolaşıma geçiş gecikir. Prematüre bebeğe yapılacak tüm müdahaleler C oda ısısında ve radiant ısıtıcı altında yapılmalıdır. 28 hafta altındaki tüm bebeklere başlık ve polietilen torba kullanılarak hipotermi riski azaltılmalıdır. Kullanılacak gazların ısıtılması ve nemlendirilmesi ısı kaybını engellemeye yardımcı olur. Radiant ısıtıcı altında işlemi devam edecek bebekler 10 dakika içerisinde servo- kontrole geçilerek aşırı ısınma önlenmelidir. Üniteye nakiller transport küvözü ile ısı kontrolü uygulanarak yapılmalıdır. Oksijenizasyonun takibi Canlandırmada kullanılacak oksijen karıştırıcı ile kontrol edilerek verilmelidir. Doğum sonrası zaman Hedeflenen saturasyon 1. dakika % dakika % dakika % dakika % dakika % dakika %85-95 Bebeğin sağ bileğine takılacak nabız oksimetresi ile saturasyon ve kalp tepe atımı takip edilerek kullanılan oksijen titre edilebilir. Çoğu çok düşük doğum ağırlıklı prematüre bebekte %21-30 oksijen kullanıldığında geçiş hedef saturasyonları sağlanır. Spontan solunumu olan ileri pretermlerin önemli bir kısmında nazal prong veya maske ile doğum salonunda uygulacak 5-6 cm H2O sürekli pozitif hava yolu basıncı (CPAP), oksijen ihtiyacı olmaksızın normal saturasyon geçişini sağlar.

6 Tidal Volüm Kontrolü İmmatür akciğere zarar verebilecek düşük ve yüksek tidal volümlere dikkat edilmeli ve kontrollü ventilasyon uygulanmalıdır. Solunum sıkıntısı olan preterm bebekte erken dönemde kontrollü CPAP sağlanması; hastayı güvenli stabilize ederek mekanik ventilatör ve surfaktan ihtiyacını azaltır. T- parçalı cihaz kullanılması güvenli- kontrollü CPAP verilmesi veya solunum destek tedavisi uygulanmasına yardımcı olur. SURFAKTAN UYGULANMASI Surfaktan preparatları Ülkemizde kullanıma girmiş 3 adet doğal surfaktan bulunmaktadır. Bunlardan beraktant ve bovaktant sığır kaynaklı, poraktant alfa ise domuz kaynaklı doğal surfaktanlar olup günümüzde bu preparatlardan beraktant ve poraktant alfa ülkemizde piyasada bulunmaktadır yılı sonunda FDA onayı alan yeni nesil sentetik surfaktan klinik çalışmalarda etkinliği henüz gösterilmediğinden piyasaya sunulmamıştır. Bu rehberde surfaktan uygulamaları ile ilgili öneriler ülkemizde bulunan preparatlar üzerinden yapılacaktır. RDS li bebeklerde daha etkili olduğu gösterilmiş olan doğal surfaktanlar tercih edilmelidir. Yeni nesil sentetik surfaktanların kullanımı ile ilgili yeterli klinik veri oluşmamıştır. Surfaktan uygulaması ile mortalite, hava kaçağı sendromları ve BPD/ölüm hızında belirgin azalma sağlanır. Surfaktanın mortalite azaltıcı etkinliği en çok 30 hafta altı veya 1250 g altı doğum ağırlıklı prematürelerde belirgindir. Surfaktan preparatları arasında kullanan klinikler kaynaklı farklılıklar bildirilmekle birlikte RDS tedavi etkinliği, bronkopulmoner displazi, mortalite ve uzun dönem nörogelişim açısından fark yoktur. Surfaktan dozu ve uygulanması Önerilen doz 100 mg/kg şeklindedir. Poraktant alfa 200 mg/kg başlangıç dozunda uygulandığında mortalite ve tekrar doz ihtiyacı aynı preparatın 100 mg/kg dozuna göre daha düşüktür. Surfaktan aseptik yöntemlere dikkat edilerek uygulanır. Hastaya pozisyon verilmesi stabil olmayan hastada klinik durumu ağırlaştırabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Hangi pozisyonda surfaktan uygulamasının daha etkili olduğuna dair yeterli veri yoktur. İşlem sırasında ve sonrasında hasta yakın monitörize edilmeli; endotrakeal tüpte tıkaç, apne, desaturasyon, bradikardi, taşikardi, surfaktan reflüsü, volütravma, hiperventilasyon riski, pulmoner hemoraji,

7 surfaktanın tek akciğere gitmesi ve PDA tedavi ihtiyacında artış açısından hasta takip edilmelidir. Surfaktan uygulaması sonrası hastanın kliniği izin veriyorsa 1-6 saat trakeal aspirasyon uygulanmamalıdır. Hastanın tedaviye yanıtı; FiO2 ihtiyacında azalma, solunum iş yükünde azalma, pulmoner mekaniklerde düzelme, solunum destek tedavisinde (PIP, PEEP, MAP) azalma, kan gazında ve akciğer grafisinde düzelme ile değerlendirilir. Surfaktan uygulama zamanlaması Non- invaziv solunum desteği olarak doğum salonunda erken CPAP kullanımı, surfaktan ve entubasyon gerektiren ileri solunum destek tedavisi ihtiyacını azaltır. Profilaktik surfaktan uygulaması gereksiz entübasyon ve surfaktan kullanımına yol açabilir. Erken dönemde CPAP başlanan prematürelerin profilatik uygulama ile karşılaştırıldığında surfaktan ve entübasyon ihtiyacında azalma olmasının yanısıra mortalite, hava kaçağı, BPD ve BPD/ölüm oranlarında düşüş gözlenmesi profilaktik surfaktanın sadece özel durumlarda uygulanması gerektiğini doğurmuştur. Profilaktik surfaktan antenatal steroid uygulanmamış 26 gestasyon haftasından küçük prematürelerde veya stabilize etmek için doğum salonunda entübasyon gereken prematürelerde önerilir. RDS li bebeklerde kurtarıcı surfaktan uygulaması mümkün olan en kısa zamanda (doğum sonrası en geç 1-2 saat içinde) yapılmalıdır. Önerilen protokol <26 gestasyon haftası altındaki bebeklerde FiO2 ihtiyacının >30 olduğu durumda, 26 gestasyon haftası olan prematüre bebeklerde ise FiO2 ihtiyacının >40 olduğu durumda surfaktan uygulanması şeklindedir. RDS kliniğine yönelik non- invaziv solunum destek tedavisi alan hastalarda ortalama havayolu basıncı (MAP, PEEP) >7 olduğunda surfaktan uygulanması düşünülmelidir. Surfaktan uygulanmasından 6-24 saat sonrasında tekrar ihtiyaç duyulduğunda 100 mg/kg dozunda (maksimum 3 doz) surfaktan uygulaması tekrarlanır. Tekrarlanan surfaktan uygulamasının mortalite ve hava kaçağı sendromunu azaltıcı etkisi vardır. Surfaktan uygulama yöntemi Birçok prematüre bebek surfaktan uygulanması sonrası ekstubasyonu tolere edebileceğinden ve daha sonrasında CPAP ve NIPPV ile solunum desteği verilebileceğinden surfaktan uygulama yöntemi olarak INSURE (entübe et, surfaktan ver, ekstube et) yöntemi düşünülmelidir. Bebek CPAP ile stabilize ve spontan solunumu var ise non- invaziv (kateter, orogastrik sonda) yöntemlerle surfaktan verilebilir.bu konuda kesin öneri için randomize çalışmaların sonucu beklenmektedir.

8 Bu şekilde hastanın entübasyonundan kaçınılabilir ve CPAP tedavisinin devamlılığı sağlanabilir. Faringeal damlatma veya laringeal maske veya nebulizatör ile surfaktan uygulamalarının etkinlikleri konusunda yeterli kanıt yoktur. Bu nedenle rutinde önerilmemektedir. OKSİJEN DESTEĞİ Preterm bebeklerde oksijen saturasyonu %90-95 aralığında tutulmalıdır. NEOPROM (Neonatal Oxygenation Prospective Meta- analysis) çalışması 4911 bebeği kapsayan SUPPORT ve BOOST II ve COT çalışmalarının sonuçlarını değerlendirmiştir. Elde edilen sonuçlar oksijen saturasyonu %85-89 aralığında tutulan 28 hafta altı bebeklerde mortalite ve nekrotizan enterokolitin daha sık ve prematüre retinopatisinin daha az olduğunu göstermiştir. BPD, beyin hasarı ve PDA görülme sıklığı benzer bulunmuştur. Postnatal dönemde oksijen saturasyonunda belirgin iniş çıkışlar önlenmeli ve özellikle surfaktan sonrası oluşabilecek hiperoksi FiO2 hızla azaltılarak önlenmelidir. NON- İNVASİVE SOLUNUM DESTEĞİ RDS riski olan olan preterm bebeklere doğumdan itibaren nasal CPAP başlanmalıdır. Bu yaklaşımla hem ventilatör tedavisi hem de surfaktan tedavisi gereksinimi azalır. RDS tedavisinde en uygun tedavi şekli CPAP ve gerekirse erken surfaktan tedavisidir. SUPPORT, COIN, VON, CURPAP, Colombian Network ve Neocosur Network çalışmalarının tümü bu yaklaşımı desteklemektedir. Doğumu takiben CPAP uygulananan 32 hafta altı bebeklerde entübe edilenlere kıyasla her 25 bebeğe karşılık bir ilave BPD siz sağkalım söz konusudur. CPAP tedavisinde başlangıç basıncı en az 5 cm H2O olmalıdır. Klinik durum, kan gazları ve perfüzyon dikkate alınarak basınç ayarları takipte düzenlenmelidir. CPAP uygulamasının hangi tür cihazla verildiği fark oluşturmamaktadır. Ancak hasta bağlantısı açısından kısa binasal prong veya maske kullanımı ile tekrar entübasyon ihtiyacı azalır g altı bebeklerde veya ekstübasyonu zor olan bebeklerde NIPPV nin CPAP a göre ekstübasyon başarısızlığı riski daha düşüktür ama uzun dönem sonuçlarda anlamlı bir fark oluşturmaz g altındaki bebeklerde BPD siz sağkalım oranları CPAP veya NIPPV kullanımında benzerdir. 28 hafta üzeri bebeklerde HHHFNC (ısıtılmış nemlendirilmiş yüksek akımlı nazal kanül), başlangıç noninvaziv destek uygulamasında ve ekstübasyon sonrası uygulamada CPAP a benzer etkinlikte bulunmuştur. 32

9 hafta altı bebeklerde de iki yöntem arası tedavi başarısızlığı benzer bulunmuştur. Ancak rutin kullanım için güvenilir olduğunu gösterecek daha fazla kanıta ihtiyaç vardır. SOLUNUM DESTEĞİ Diğer yöntemlerle solunum desteği sağlanamazsa mekanik ventilasyona (MV) başvurulmalıdır. MV, akciğer hasarını önlemek için mümkün olan en kısa sürede sonlandırılmalıdır. Başarılı bir ventilatör tedavisi için PEEP/CPAP ile tüm solunum siklüsü boyunca alveollerin açık tutulması gereklidir. Tidal volüm hedefli senkronize bir ventilasyonla solunum süresinin daha kısa olduğu ve pnömotoraks, hipokarbi, ağır intrakraniyal kanama, mortalite ve BPD sıklığı gibi yan etkilerin daha az olduğu gösterildiğinden bu solunum metodu tercih edilmelidir. Başlangıç tidal volümü 4-5 ml/kg olarak ayarlanmalıdır. Spontan solunum çabası varlığında tatminkar gaz değişimi sağlanır sağlanmaz ventilatörden ayırma süreci başlatılmalıdır. MV tedavisini en kısa sürede sonuçlandırabilmek için ph ilk beş gün 7.22, daha sonrasında da 7.20 üzerinde olduğu sürece orta derecede hiperkarbi tolere edilebilir. Hiperoksi ve volutravmadan kaçınılmalıdır. BPD ve periventriküler lökomalazi riskini arttırdığında dolayı hipokarbiden de kaçınılmalıdır. Ekstübasyonu takiben CPAP/NIPPV ye geçilebilir. RDS tedavisinde kurtarma amaçlı yüksek frekanslı osilatör ventilasyon (HFOV) de seçilebilir. Ancak uzun dönem üstünlüğü gösterilmemiştir. Ventilatörden ayırma aşamasında ve prematüre apnesinde kafein kullanılmalıdır. MV ihtiyacı olabilecek prematüre bebeklerde örneğin non invaziv solunum desteği alan 1250 gramdan düşük doğum ağırlıklı bebeklerde de kafein kullanımı düşünülmelidir. Kafeinin prematüre apnesi tedavisindeki etkinliği yanısıra ekstübasyon başarısızlığını önlediği, BPD'yi önlediği, PDA tedavisine ihtiyacı azalttığı ve 18. ayda nörolojik sekel olmaksızın sağkalımı arttırdığı saptanmıştır. Ancak 5 yaşta bu anlamlı farklılık ortadan kalkmaktadır. 1-2 hafta dan uzun süre ventilatörde kalan ve BPD riski yüksek olan bebeklere kısa süreli düşük doz deksametazon tedavisi düşünülmelidir. Steroidler serebral palsi riskini artırdıkları için ilk hafta içerisinde kullanılmamalıdır. Hidrokortizon tedavisi prenatal inflamasyonu olan prematürelerde alternatif olarak düşünülebilir. DİĞER MEDİKAL TEDAVİLER Sepsis için profilaktik tedavi önerileri RDS de sepsis ekarte edilene kadar profilaktik antibiyotiklere başlanmalıdır. Profilaktik antibiyotikte ilk seçenek penisilin ya da ampisilinin aminoglikozid

10 ile kombine edildiği rejimler olmalıdır. Antibiyotikler sepsis ekarte edilir edilmez kesilmelidir. İnvaziv mantar enfeksiyonlarının sık görüldüğü ünitelerde profilaktik antifungal tedavisinin (flukonazol/nistatin) etkin olduğu gösterilmiştir. DESTEK TEDAVİSİ Sıvı, Isı ve Beslenme Yönetimi Pretermlerin vücut ısısı C arasında olmalıdır. Nemlendirilmiş küvöz içindeki pretermlerin çoğununun intra venöz sıvı tedavisine ml/kg/gün sıvıyla başlamak yeterlidir. Çok immatür bazı bebeklerde başlangıçta bu miktardan daha fazla sıvı başlamak gerekebilir. Sıvı ihtiyacı serum sodyum düzeyi ve vücut ağırlığına göre her bebek için bireysel olarak ayarlanmalıdır. Hayatın ilk günlerinde sodyum alımı kısıtlanmalı diürez başladıktan sonra sıvı dengesi ve elektrolit düzeyleri kontrol edilerek sodyum alımı başlatılmalıdır. Büyüme geriliğinden korunmak amacıyla hayatın ilk gününden itibaren parenteral nutrisyon başlanmalı ve tolere edildiği takdirde hızlı bir şekilde 3.5 g/kg/gün protein, 3 g/kg/gün lipid düzeylerine ulaşılmalıdır. Bütün pretermlere doğumdan itibaren minimal enteral beslenme başlanmalıdır. Kan Basıncı, Perfüzyon ve Patent Duktus Arteriozus (PDA) Yönetimi Doku perfüzyonunun azaldığı ile ilgili kanıtlar olması durumunda arteriyal hipotansiyonun tedavi edilmesi gerekir. Tedavide kullanılabilecek ilaçlar ve dozları Tablo da verilmiştir. İlaç Doz Açıklama Serum fizyolojik 10 ml/kg Hipovoleminin kesin olduğu durumlarda Dopamin 2-10 µg/kg/dk Genellikle ilk tercih Dobutamin 2-20 µg/kg/dk Miyokardiyal disfonksiyondan Adrenalin Hidrokortizon 0,01-0,05 µg/kg/dk 1 mg/kg/doz (Günde 3 kez) şüphelenildiğinde Dirençli hipotansiyonda

11 Solunum destek tedavisi alan prematürelerin hemoglobin düzeyleri normal limitler içinde tutulmalıdır. Bu limitler ilk haftada 12 g/dl, ikinci haftada 11 g/dl, sonrasında da 9 g/dl üzerinde olmalıdır. PDA nın medikal tedavisinde indometazin ve ibuprofen eşit etkilidir, yan etkisi daha az olduğundan ibuprofen ilk tercihtir. Maliyet etkinlik açısından değerlendirildiğinde enteral beslenmesi olan bebeklerde oral ibuprofen PDA nın medikal tedavisinde tercih edilebilir. İbuprofenin etkin olmadığı veya kontraindike olduğu hastalarda parasetamol tedavisinin alternatif olarak kullanılabileceğini bildiren randomize kontrollü çalışmalar vardır. Oral alamayan bebeklerde intravenöz parasetamol kullanımı ile ilgili olgu serileri de mevcuttur. Ancak parasetamol tedavisinin rutin kullanımı için özellikle karaciğer toksisitesini içeren yan etki profilini, farmakokinetik ve farmakodinamik verilerini ve uzun dönem sonuçlarını ortaya koyan randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Tedaviye yanıt vermeyen veya medikal tedavinin kontraindike olduğu hemodinamik olarak belirgin PDA'da cerrahi ligasyon uygulanır. RDS li Hastanın Yönetimiyle İlgili Diğer Öneriler Elektif sezaryan 39. gestasyon haftasından önce yapılmamalıdır. RDS li pretermlerin tedavisinde inhale nitrik oksit etkili değildir RDS HARİCİ DİĞER SURFAKTAN KULLANIM ALANLARI Pulmoner hemoraji sonrası surfaktan verilmesi oksijenizasyonu düzeltmeye yardımcı olur, ancak uzun dönem için bir faydası yoktur. Kronik akciğer hastalığı gelişen yenidoğanlarda surfaktanın sadece kısa dönem faydası vardır, uzun dönemde etkisizdir. Mekonyum aspirasyon sendromu (MAS) surfaktan inaktivasyonu ile komplike olabilir. MAS'ta surfaktan tedavisi oksijenizasyonu düzeltir ve ECMO ihtiyacını azaltır, ancak mortaliteyi ve hava kaçağı sendromunu (pnömotoraks, pulmoner interstisyel amfizem) azaltmamaktadır. Pnömoni surfaktan inaktivasyonu ile ilişkili olabilir. Küçük serili çalışmalarda surfaktan kullanımının oksijenizasyonu düzelttiğine dair veri olmakla birlikte pnömonide rutin surfaktan kullanımı önerilmemektedir. Geniş serili çalışmalarda konjenital diyafragma hernisinde surfaktan kullanımı prognozu düzeltmemiştir. Gerçekte, surfaktan kullanılan gruplarda ECMO ihtiyacını, kronik alciğer hastalığını ve mortalite oranını artırmıştır. Rutin kullanımı önerilmez.

12 KAYNAKLAR Sweet DG, Cornielli V, Greisen G, et al. European Consensus Guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome in preterm infants update. Neonatology 2013;103: Di Renzo GC, Roura LC, Facchinetti F, et al. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor: Identification of spontaneous preterm labor, diagnosis of preterm premature rupture of membranes, and preventive tools for preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24: Rautava L, Eskelinen J, Hakkinen U, Lehtonen L, Perfect Pretem Infant Study Group. 5- year morbidity among very preterm infants in relation to level of hospital care. Arch Pediatr Adolesc Med 2013;167: Haas DM, Caldwell DM, Kirkpatrick P, McIntosh JJ, Welton NJ. Tocolytic therapy for preterm delivery: systemic review and network meta- analysis. BMJ 2012;345- e6226. Brownfoot FC, Gagliardi DI, Bain E, Middleton P, Crowther CA. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8:CD McKinlay CJ, Crowther CA, Middleton P, Harding JE. Repeat antenatal glucocorticoids for women at risk of preterm birth: A Cochrane systemic review. Am J Obstet Gynecol. 2012;206; Soll RF, Pfister RH. Evidence- based delivery room care of the very low birth weight infant.neonatology 2011;99: Biban P, Filipovic- Grcic B, Biarent D, Manzoni P; International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR); European Resuscitation Council (ERC); New cardiopulmonary resuscitation guidelines 2010: Managing newly born in delivery room Early Human Dev 2011;87:S9-11. American Heart Association (AHA); American Academy of Pediatrics (AAP). New cardiopulmonary resuscitation guidelines 2010: managing the newly born indelivery room. Early Hum Dev. 2011;87(Suppl 1):S9-11. Reeves S, Perrier L, Goldman J, Freeth D, Zwarenstein M. Interprofessional education: effects on professional practice and healthcare outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3:CD Rabe H, Diaz- Rossello JL, Duley L, Dowswell T. Effect of timing of umbilical cord clamping and other strategies to influence placental transfusion at preterm birth on maternal and infant outcomes. Cochrane Database Syst Rev. 2102;CD Raju TN. Timing of umbilical cord clamping after birth for optimizing placental transfusion. Curr Opin Pediatr. 2013;25(2): Alan S, Arsan S, Okulu E, Mungan Akin I, Kilic I, Taskin S, Cetinkaya E, Erdeve O, Atasay B. Effects of umbilical cord milking on the need for packed red blood cell transfusions and early neonatal hemodynamic adaptation in preterm infants born 1500 g: A prospective, randomized, controlled trial. J Pediatr Hematol Oncol 2014;Epub ahead print. McCall EM, Alderdice F, Halliday HL, Jenkins JG, Vohra S. Interventions to prevent hypothermia at birth in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD

13 McCarthy LK, Hensey CC, O Donnell CP. In vitro effect of exothermic matresses on temperature in the delivery room. Resuscitation 2012;83:e Cernada M, Cubells E, Torres- Cuevas I, Kuligowski J, et al. Oxygen in the delivery room. Early Hum Dev. 2013;89(Suppl 1):S11-3. Finer N, Saugstad O, Vento M, et al. Use of oxygen for resuscitation of the extremely low birth weight infant. Pediatrics 2010;125: Schmölzer GM, Kumar M, Pichler G, Aziz K, O'Reilly M, Cheung PY. Non- invasive versus invasive respiratory support in preterm infants at birth: systematicreview and meta- analysis. BMJ Oct 17;347:f5980. Morley CJ, Davis PG, Doyle LW, Brion LP, Hoscoet JM, Carlin JB, COIN Trial Investigators. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants. N Engl J Med 2008;358: SUPPORT Study Group of The Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network.Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants. N Eng J Med. 2010;362: Soll R, Ozek E. Prophylactic protein free synthetic surfactant for preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD Trembath A, Hornik CP, Clark R, et al. on behalf of the Best Pharmaceuticals for Children Act- Pediatric Trials Network.Comparitive effectiveness of 3 surfactant preparations in premature infants. J Pediatr 2013; 163(4): Ramanathan R, Bhatia JJ, Sekar K, Ernst FR. Mortality in preterm infants with respiratory distress syndrome treated with poractant alfa, calfactant or beractant: a retrospective study. J Perinatol 2013;33: Paul S, Rao S, Kohan R, McMichael J, French N, Zhang G, Simmer K. Poractant alfa versus beractant for respiratory distress syndrome in preterm infants: A retrospective cohort study. J Paediatr Child Health Oct;49(10): Dizdar EA, Sari FN, Aydemir C, Oguz SS, Erdeve O, Uras N, Dilmen U. A randomized, controlled trial of poractant alfa versus beractant in the treatment of preterm infants with respiratory distress syndrome. Am J Perinatol. 2012;29(2): Yalaz M, Arslanoglu S, Akisu M, Atik T, Ergun O, Kultursay N. A comparison of efficacy between two natural exogenous surfactant preparations in prematureinfants with respiratory distress syndrome. Klin Padiatr. 2004;216(4): Eras Z, Dizdar EA, Kanmaz G, Guzoglu N, Aksoy HT, Altunkaya GB, Canpolat FE,Dilmen U. Neurodevelopmental Outcomes of Very Low Birth Weight Preterm Infants Treated With Poractant Alfa versus Beractant for Respiratory Distress Syndrome.Am J Perinatol.2014:DOI; /s Sürmeli- Onay O, Korkmaz A, Yiğit S, Yurdakök M. Surfactant therapy in late preterm infants: respiratory distress syndrome and beyond. Turk J Pediatr. 2012;54(3): Walsh BK, Daigle B, DiBlasi RM, Restrepo RD. AARC Clinical Practice Guideline. Surfactant replacement therapy: Respir Care. 2013;58(2):

14 Dilmen U, Ozdemir R, Tatar Aksoy H, Uras N, Demirel N, Kırimi E, Erdeve O, Ozer E, Baş AY, Gürsoy T, Zenciroğlu A, Ovalı F, Oğuz SS. Early regular versus late selective poractant treatment in preterm infants born between 25 and 30 gestational weeks: a prospective randomized multicenter study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014;27(4): Bahadue FL, Soll R. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev.2012;11:CD COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN. Respiratory support in preterm infants at birth. Pediatrics. 2014;133(1): Polin RA, Carlo WA; COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress. Pediatrics. 2014;133(1): Rojas- Reyes MX, Morley CJ, Soll R. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. CochraneDatabase Syst Rev. 2012;3:CD Soll R, Ozek E. Multiple versus single doses of exogenous surfactant for the prevention or treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD Köksal N, Akpinar R, Cetinkaya M. Early administration of the second surfactant dose in preterm infants with severe respiratory distress syndrome.turk J Pediatr. 2009;51(6): Caner İ, Erdeve O, Sarı E, Sarıcı SU. Çoklu doz surfaktan uygulamasının gerektiği ağır respiratuvar distress sendromu: nadir bir olgu sunumu Erciyes Tıp Dergisi 2008;30: Kanmaz HG, Erdeve O, Canpolat FE, Mutlu B, Dilmen U. Surfactant administration via thin catheter during spontaneous breathing: randomized controlled trial. Pediatrics Feb;131(2):e Herting E. Less Invasive Surfactant Administration (LISA) - Ways to deliver surfactant in spontaneously breathing infants. Early Hum Dev. 2013;89(11): Göpel W, Kribs A, Ziegler A, et al; German Neonatal Network. Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open- label, randomised, controlled trial. Lancet. 2011;378(9803): Dargaville PA, Aiyappan A, De Paoli AG, et al. Minimally- invasive surfactant therapy in preterm infants on continuous positive airway pressure. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013;98(2):F Fischer HS, Bührer C. Avoiding Endotracheal Ventilation to Prevent Bronchopulmonary Dysplasia: A Meta- analysis. Pediatrics. 2013;132(5):e Abdel- Latif ME, Osborn DA. Nebulised surfactant in preterm infants with or at risk of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD Abdel- Latif ME, Osborn DA. Laryngeal mask airway surfactant administration for prevention of morbidity and mortality in preterm infants with or at risk of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(7):CD Abdel- Latif ME, Osborn DA. Pharyngeal instillation of surfactant before the first breath for prevention of morbidity and mortality in preterm infants at risk of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(3):CD Saugstad OD, Aune D. Optimal Oxygenation of Extremely Low Birth Weight Infants: A Meta- Analysis and Systematic Review of the Oxygen Saturation Target Studies. Neonatology. 2013;105(1):55-63.

15 SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network, Carlo WA, Finer NN, Walsh MC, Rich W, Gantz MG, Laptook AR, et al: Target ranges of oxygen saturation in extremely preterm infants. N Engl J Med 2010;362: BOOST II United Kingdom Collaborative Group; BOOST II Australia Collaborative Group; BOOST II New Zealand Collaborative Group, Stenson BJ, Tarnow- Mordi WO, Darlow BA, Simes J, Juszczak E, Askie L, Battin M, Bowler U, Broadbent R, Cairns P, Davis PG, Deshpande S, Donoghoe M, Doyle L, Fleck BW, Ghadge A, Hague W, Halliday HL, Hewson M, King A, Kirby A, Marlow N, Meyer M, Morley C, Simmer K, Tin W, Wardle SP, Brocklehurst P. Oxygen saturation and outcomes in preterm infants.n Engl J Med. 2013;30:368(22): Vaucher YE, Peralta- Carcelen M, Finer NN, Carlo WA, Gantz MG, Walsh MC, Laptook AR, Yoder BA, Faix RG, Das A, Schibler K, Rich W, Newman NS, Vohr BR, Yolton K, Heyne RJ, Wilson- Costello DE, Evans PW, Goldstein RF, Acarregui MJ, Adams- Chapman I, Pappas A, Hintz SR, Poindexter B, DusickAM, McGowan EC, Ehrenkranz RA, Bodnar A, Bauer CR, Fuller J, O'Shea TM, Myers GJ, Higgins RD; SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network. Neurodevelopmental outcomes in the early CPAP and puls eoximetry trial.n Engl J Med. 2012:27;367(26): Schmidt B, Whyte RK, Asztalos EV, Moddemann D, Poets C, Rabi Y, Solimano A, Roberts RS; Canadian Oxygen Trial (COT) Group. Effects of targeting higher vs lower arterial oxygen saturations on death or disability in extremely preterm infants: a randomized clinicaltrial. 2013:22;309(20): Carlo WA. Gentle ventilation: the new evidence from the SUPPORT, COIN, VON, CURPAP, Colombian Network, and Neocosur Network trials. Early Hum Dev. 2012;88(Suppl 2):S81-3. Bancalari E, Claure N. The evidence for non- invasive ventilation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013;98:F98- F102. Mahmoud RA, Roehr CC, Schmalisch G. Current methods of non- invasive ventilator support for neonates. Paediatr Respir Rev 2011;12: Gupta S, Sinha SK, Tin W, Donn SM. A randomized controlled trial of post- extubation bubble continuous positive airway pressure versus Infant Flow Driver continuous positive airway pressure in preterm infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr 2009;154: De Paoli AG, Davis PG, Faber B, Morley CJ. Devices and pressure sources for administration of nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD Kieran EA, Twomey AR, Molloy EJ, Murphy JF, O'Donnell CP. Randomized trial of prongs or mask for nasal continuous positive airway pressure in preterm infants. Pediatrics 2012;130:e1170- e1176. Ramanathan R, Sekar KC, Rasmussen M, Bhatia J, Soll RF. Nasal intermittent positive pressure ventilation after surfactant treatment for respiratory distress syndrome in preterm infants<30 weeks' gestation: a randomized, controlled trial. J Perinatol 2012;32: Kirpalani H, Millar D, Lemyre B, Yoder BA, Chiu A, Roberts RS; NIPPV Study Group. A trial comparing noninvasive ventilation strategies in preterm infants. N Engl J Med. 2013: 15;369(7): Dumpa V, Katz K, Northrup V, Bhandari V. SNIPPV vs. NIPPV: does synchronization matter? J Perinatol 2012;32:

16 Millar D, Kirpalani H, Lemyre B, Yoder B, Chiu A, Roberts R. Nasal intermittent positive pressure ventilation (NIPPV) does not confer benefit over nasal CPAP (NCPAP) in extremely low birth weight (ELBW) infants - an international randomized trial. Arch Dis Child 2012;97(suppl 1):A1- A186. Yoder BA, Stoddard RA, Li M, King J, Dirnberger DR, Abbasi S. Heated, humidified high- flow nasal cannula versus nasal CPAP for respiratory support in neonates. Pediatrics. 2013;131(5):e Collins CL, Holberton JR, Barfield C, Davis PG. A randomized controlled trial to compare heated humidified high- flow nasal cannulae with nasal continuous positive airway pressure postextubation in premature infants. J Pediatr. 2013;162(5): Wilkinson D, Andersen C, O'Donnell CP, De Paoli AG. High flow nasal cannula for respiratory support in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD Manley BJ, Dold SK, Davis PG, Roehr CC. High- flow nasal cannulae for respiratory support of preterm infants: a review of the evidence. Neonatology 2012;102: Cools F, Henderson- Smart DJ, Offringa M, Askie LM. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Bhuta T, Henderson- Smart DJ. Rescue high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for pulmonary dysfunction in preterm infants. Cochrane Database SystRev 1998:CD Erickson SJ, Grauaug A, Gurrin L, Swaminathan M. Hypocarbia in the ventilated preterm infant and its effect on intraventricular haemorrhage and bronchopulmonary dysplasia. J Paediatr Child Health 2002;38: Greisen G, Vannucci RC. Is periventricular leucomalacia a result of hypoxic- ischaemic injury? Hypocapnia and the pretermbrain. Biol Neonate 2001;79: Morley CJ. Volume- limited and volume- targeted ventilation. Clin Perinatol 2012;39: Guven S, Bozdag S, Saner H, Cetinkaya M, Yazar AS, Erguven M. Early neonatal outcomes of volume guaranteed ventilation in preterm infants with respiratory distresss yndrome. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26: Duman N, Tuzun F, Sutcuoglu S, Yesilirmak CD, Kumral A, Ozkan H. Impact of volume guarantee on synchronized ventilation in preterm infants: a randomized controlled trial. Intensive Care Med.2012;38(8): Bancalari E, Claure N. Weaning preterm infants from mechanical ventilation. Neonatology 2008;94: Hummler H, Schulze A. New and alternative modes of mechanical ventilation in neonates. Semin Fetal Neonatal Med 2009;14: Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin W, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group: Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med 2006;354: Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, Solimano A, Tin W, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group: Long- term effects of caffeine therapy fo rapnea of prematurity. N Engl J Med 2007;357:

17 Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D, Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W, Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A, Barrington KJ, Roberts RS, Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Investigators: Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA 2012;307: Davis PG, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Asztalos E, Haslam R, Sinha S, Tin W, Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group: Caffeine for Apnea of Prematurity trial: benefits may vary in subgroups. J Pediatr 2010;156: Henderson- Smart DJ, Davis PG. Prophylactic methylxanthines for endotracheal extubation in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD Woodgate PG, Davies MW. Permissive hypercapnia for the prevention of morbidity and mortality in mechanically ventilated newborn infants. Cochrane Database SystRev 2001:CD Ryu J, Haddad G, Carlo WA. Clinical effectiveness and safety of permissive hypercapnia. Clin Perinatol 2012;39: Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early (<8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW: Late (>7 days) postnatal lcorticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA, Davis PG, Sinclair JC. Impact of postnatal systemic corticosteroids on mortality and cerebral palsy in preterm infants: effect modification by risk for chroni clung disease. Pediatrics 2005;115: Watterberg KL, American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn: Policy statement postnatal corticosteroids to prevent or treat bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics 2010;126: Tanney K, Davis J, Halliday HL, Sweet DG. Extremely low- dose dexamethasone to facilitate extubation in mechanically ventilated preterm babies. Neonatology 2011;100: Yates HL, Newell SJ. Minidex: very low dose dexamethasone (0.05 mg/kg/day) in chronic lung disease. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96:F190- F194. Doyle LW, Ehrenkranz RA, Halliday HL. Postnatal hydrocortisone for preventing or treating bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review. Neonatology. 2010;98(2): Mutlu B, Sandal G, Kanmaz G, Eraslan Z, Erdeve O, Oğuz SS, Dilmen U. Postnatal oral hydrocortisone in treatment of bronchopulmonary dysplasia: an observational study. Tuberk Toraks. 2013;61(3):1-6. Sandal G, Mutlu B, Uras N, Erdeve O, Oguz SS, Dilmen U. Evaluation of treatment with hydrocortisone on oxidant/antioxidant system in preterm infants with BPD. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17(19): Kuppala VS, Meinzen- Derr J, Morrow AL, Schibler KR. Prolonged initial empirical antibiotic treatment is associated with adverse outcomes in premature infants. J Pediatr. 2011;159: Tzialla C, Borghesi A, Perotti GF, Garofoli F, Manzoni P, Stronati M. Use and misuse of antibiotics in the neonatal intensive care unit. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25 Suppl 4:35-7.

18 Ohlsson A, Shah VS. Intrapartum antibiotics for known maternal Group B streptococcal colonization. Cochrane Database Syst Rev. 2013;1:CD Austin N, Darlow BA, McGuire W. Prophylactic oral/topical non- absorbed antifungal agents to prevent invasive fungal infection in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013;3:CD Aydemir C, Oguz SS, Dizdar EA, Akar M, Sarikabadayi YU, Saygan S, et al. Randomised controlled trial of prophylactic fluconazole versus nystatin for the prevention of fungal colonisation and invasive fungal infection in very low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96:F Kaufman DA. "Getting to Zero": preventing invasive Candida infections and eliminating infection- related mortality and morbidity in extremely preterm infants. Early Hum Dev. 2012;88 Suppl 2:S45-9. Ozturk MA, Gunes T, Koklu E, Cetin N, Koc N. Oral nystatin prophylaxis to prevent invasive candidiasis in Neonatal Intensive Care Unit. Mycoses. 2006;49: Sinclair JC. Servo- control for maintaining abdominal skin temperature at 36C in low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2002;1:CD Flenady VJ, Woodgate PG. Radiant warmers versus incubators for regulating body temperature in newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;4:CD Deguines C, Decima P, Pelletier A, Degrugilliers L, Ghyselen L, Tourneux P. Variations in incubator temperature and humidity management: a survey of current practice. Acta Paediatr. 2012;101: Karlsson V, Heinemann AB, Sjors G, Nykvist KH, Agren J. Early skin- to- skin care in extremely preterm infants: thermal balance and care environment. J Pediatr. 2012;161: Bell EF, Acarregui MJ. Restricted versus liberal water intake for preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD Brion LP, Soll RF. Diuretics for respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD Parish A, Bhatia J. Early aggressive nutrition for the premature infant. Neonatology. 2008;94: Ehrenkranz RA. Early, aggressive nutritional management for very low birth weight infants: what is the evidence? SeminPerinatol. 2007;31: Bulbul A, Okan F, Bulbul L, Nuhoglu A. Effect of low versus high early parenteral nutrition on plasma amino acid profiles in very low birth- weight infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25: Karagol BS, Zenciroglu A, Okumus N, Polin RA. Randomized controlled trial of slow vs rapid enteral feeding advancements on the clinical outcomes of preterm infants with birth weight g. J Parenter Enteral Nutr. 2013;37: Bombell S, McGuire W. Early trophic feeding for very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2009;3:CD Morgan J, Young L, McGuire W. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotisingenterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5:CD

19 Fanaroff JM, Wilson- Costello DE, Newman NS, Montpetite MM, Fanaroff AA. Treated hypotension is associated with neonatal morbidity and hearing loss in extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2006;117: Dempsey EM, Barrington KJ. Evaluation and treatment of hypotension in the preterm infant.clinperinatol 2009;36: Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE, Christensen RD. Reference ranges for hematocrit and blood hemoglobin concentration during the neonatal period: data from a multihospital health care system. Pediatrics 2009;123:e Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, Asztalos EV, Heddle N, Blajchman MA, et al. The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants. J Pediatr 2006;149: Erdeve O, Gokmen T, Altug N, Dilmen U. Oral versus intravenous ibuprofen: which is better in closure of patent ductusarteriosus? Pediatrics 2009;123:e763. Yurttutan S, Erdeve O, Oncel MY, Ozdemir R, Dilmen U. The relationship between trough drug concentrations and ductal closure in preterm infants treated with three- dose- oral ibuprofen. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26: Eras Z, Gokmen T, Erdeve O, Ozyurt BM, Saridas B, Dilmen U. Impact of oral versus intravenous ibuprofen on neurodevelopmental outcome: a randomized controlled paralel study. Am J Perinatol. 2013;30: Kanmaz G, Erdeve O, Canpolat FE, Oğuz SS, Uras N, Altug N, Greijdanus B, Dilmen U. Serum ibuprofen levels of extremely preterm infants treated prophylactically with oral ibuprofen to prevent patent ductus arteriosus. Eur J ClinPharmacol. 2013;69: Demirel G, Erdeve O, Dilmen U. Pharmacological management of PDA: oral versus intravenous medications. Curr Clin Pharmacol. 2012;7: Erdeve O, Yurttutan S, Altug N, Ozdemir R, Gokmen T, Dilmen U, Oguz SS, Uras N. Oral versus intravenous ibuprofen for patent ductus arteriosus closure: a randomised controlled trial in extremely low birth weight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012;97:F Oncel MY, Yurttutan S, Uras N, Altug N, Ozdemir R, Ekmen S, et al. An alternative drug (paracetamol) in the management of patent ductus arteriosus in ibuprofen- resistant or contraindicated preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Jan;98(1):F94 Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erdeve O, et al. Intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neonatology. 2013;103: Ozdemir OM, Doğan M, Küçüktaşçı K, Ergin H, Sahin O. Paracetamol therapy for patent ductus arteriosus in premature infants: a chance before surgical igation. Pediatr Cardiol. 2014;35: Hansen AK, Wisborg K, Uldbjerg N, Henriksen TB. Risk of respiratory morbidity in term infants delivered by elective caesarean section: cohort study. BMJ 2008;336:85-7. Barrington KJ, Finer N. Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010;12:CD

20 Kumar P. Use of inhaled nitric oxide in preterm infants. Pediatrics. 2014;133: Aziz A, Ohlsson A. Surfactant for pulmonary haemorrhage in neonates. Cochrane Database Syst Rev ;7:CD Pandit PB, Dunn MS, Kelly EN, Perlman M. Surfactant replacement in neonates with early chronic lung disease. Pediatrics 1995;95: ACOG Committee Opinion No. 475: Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation.obstet Gynecol Feb;117(2 Pt 1): Oncel MY, Yurttutan S, Erdeve O, Uras N, Altug N, Oguz SS, Canpolat FE, Dilmen U.Oral paracetamol versus oral ibuprofen in the management of patent ductus arteriosus in preterm infants: a randomized controlled trial..j Pediatr Mar;164(3):510-4.e1.