Editörden size. Değerli okuyucular m z,

Transkript

1 Cilt / Volume: 31 Sayı / Number: 1 Ocak / January

2

3 Editörden size Değerli okuyucular m z, 2013 y l n da geride b rakt k, yine sizlerle birlikte olman n ve her y l yinelediğimiz bu zevkli seslenişin gururu ve mutluluğu içindeyiz. Dergimizi uluslararas indekslere taş ma çal şmalar m z yoğun bir şekilde devam etmekte olup, bu zevkli yar şta yine sizlerden alacağ m z destekle 2014 y l nda da gururlu beraberliğimizi sürdürmeyi diliyoruz. Dergimizin yaz format nda baz ufak değişiklikler yapt k. Özellikle Pubmed e girebilmek için gerekli olan bu düzeltmelerin size yük getirmeyeceğini umuyoruz. Ayr ca dergimizin uluslararas indekslerde yer alabilmesi için, dergimizdeki makalelerin diğer dergilerde at f edilerek kullan lmas n n çok önemli olduğunu belirtmek isteriz. Bu y l da hiçbir karş l k beklemeden bilimsel katk lar yla bizlere yard mlar n esirgemeyen dan şmanlar m za teşekkür ederim. Hep birlikte, bilimsel çevrelerde ad ndan söz ettiren bir dergi olma yolunda gayretle çal şman n sevinci içinde 2014 y l n z n sağl k, mutluluk ve huzur dolu geçmesini diliyorum. Prof.Dr. Ali AKÇAY Editör

4 YENİ TIP DERGİSİ EDİTÖR Dr. Ali AKÇAY EDİTÖR YARDIMCILARI Dr. Şenol DANE Dr. Mehmet GÜNDÜZ Dr. Mustafa YILDIRIM Dr. Hanefi KURTARAN Dr. Nüket RÜZGARESEN Dr. Esra GÜNDÜZ YÜRÜTME KURULU ÜYELERİ Dr. Mikdat BOZER Dr. Aydan EROĞLU Dr. Asl KÖKTENER Dr. Özlem Şahin BALÇIK Dr. Kadir DEMİRCAN Dr. Ayşe Mukadder BİLGİÇ Dr. Bahattin ADAM Dr. Fatih AKÇAY Dr. Banu AKÇAL Dr. İlyas AKDEMİR Dr. Ömer Faruk AKINCI Dr. Davut AKTAŞ Dr. Seçil ALDEMİR Dr. Richard A.ANDERSON, NC, USA Dr. Fatih ANDIRAN Dr. Nesibe ANDIRAN Dr. Şefik ALKAN PhD, New Jersey, USA Dr. Ali ATAN Dr. Filiz AVŞAR Dr. Mahmut Nedim AYTEKİN Dr. Mehmet BİLGE Dr. Richard J.BABAIAN, USA Dr. Ahmet BEKTAŞ Dr. Nurhayat BEYAZIT Dr. Patrick BROSNAN, TX, USA Dr. Bülent BOZKURT Dr. Başak COŞKUN Dr. Ömer ÇAKIR Dr. Ferhat ÇATAL Dr. Adnan ÇINAL Dr. Ersin ÇİMENTEPE Dr. Nevzat ÇİZMECİ Dr. Hüseyin ÇOPUR, New York, NY, USA Dr. Salim DEMİRCİ Dr. Cenap DENER Dr. Nuri DENİZ DANIŞMA KURULU ÜYELERİ Dr. Tuncay DELİBAŞI Dr. Gülçin DİLMEN Dr. Uğur DİLMEN Dr. Melike DOĞANAY Dr. A. Selman DOĞUKAN Dr. Murat DURANAY Dr. Mustafa DURMUŞ Dr. Bülent ERDOĞAN Dr. Ethem GEÇİM Dr. Norbert GLEICHER, IL, USA Dr. Muhammed GÖZDEMİR Dr. Murat GÜNAYDIN Dr. Mehmet GÜNDOĞDU Dr. Ahmet GÜREL Dr. Ayd n İNAN Dr. Osman KAFTAN Dr. Ahmet KARADAĞ Dr. Remzi KARADAĞ Dr. Antti KAUPPILA, Finland Dr. İ. Safa KAYA Dr. Esra KESKİN Dr. Ali KOŞAR Dr. Mahmut KÖMÜRCÜ Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU Dr. Kamran MAHMUTYAZICIOĞLU Dr. Emin METE Dr. Rudolfo MONTIRONI, Ancona, I Dr. Bünyamin MUSLU Dr. Yunus NAZLI Dr. Ender ÖDEMİŞ Dr. Necati ÖRMECİ Dr. Remzi Arif ÖZERDEMOĞLU Dr. Fatih ÖZKARAGÖZ Dr. Tülin ÖZKARAGÖZ PhD. CA, USA Dr. Duygu ÖZOL Dr. Prem PURİ, Dublin, El Dr. Hüseyin SERT Dr. Evren SARIFAKIOĞLU Dr. Yusuf SELÇOKİ Dr. Peter R. SERRAO, TX, USA Dr. F. Müjgan SÖNMEZ Dr. Hakan ŞATIROĞLU Dr. Şerif Ali TEKALAN Dr. Oğuz TEKİN Dr. Mehmet TEKŞAM Dr. Banu TOPÇU Dr. Ahmet Ruhi TORAMAN Dr. Bahattin TUNÇ Dr. Hamdi TUTKUN Dr. Süleyman TÜRK Dr. Fatmagül Cansel TÜRKAY Dr. Sadi TÜRKAY Dr. Ahmet TÜRKÇAPAR Dr. Ergun UÇMAKLI Dr. İsmail URAŞ Dr. Nurdan URAŞ Dr. Mustafa ULUKANLIGİL Dr. Burak UZ Dr. Dharmapuri VVIDYASAGAR, IL, USA Dr. M. Oğuz YENİDÜNYA Dr. Horst ZINCKE Cin OH, SW Sorumlu Yaz İşleri Müdürü Sahibi Yay n Sekreteri Dr. Mikdat BOZER Turgut Özal Üniversitesi Ad na Nevin CEYLAN Dr.M.Ramazan YİĞİTOĞLU Türkçe Redaktör ISSN Dr. Burak UZ İngilizce Redaktör Bas m Tarihi Yay n Türü Matbaa Bask Dr. Nevzat Çizmeci Yerel Süreli Yay n Uzerler Matbaac l k Sanayi Ltd.Şti Tasar m Turan Güneş Bulvar N :22/8-26 İm Ajans Çankaya/ANKARA Tel: Yay n İdare Merkezi Vergi Dairesi: Seymenler Ayval mah cad. No. 7, Etlik-ANKARA yenitip@yenitip.org Tel:

5 THE NEW JOURNAL OF MEDICINE EDITOR- IN CHIEF Ali AKCAY MD ASSOCIATE EDITORS Senol DANE, MD Mehmet GUNDUZ, MD Mustafa YILDIRIM, MD Hanefi KURTARAN, MD Nuket RUZGARESEN, MD Esra GUNDUZ, MD EXECUTIVE COUNCIL MEMBERS Mikdat BOZER MD, Aydan EROGLU MD, Asli KOKTENER MD, Ozlem Sahin BALCIK, MD Kadir DEMIRCAN, MD Ayşe Mukadder BILGIC, MD Bahattin ADAM, MD Fatih AKCAY, MD Banu AKCAL, MD Ilyas AKDEMIR, MD Omer Faruk AKINCI, MD Davut AKTAŞ, MD Secil ALDEMIR, MD Richard A. ANDERSON, NC, USA, MD Fatih ANDIRAN, MD Nesibe ANDIRAN, MD Sefik ALKAN PhD, New Jersey, USA, MD Ali ATAN, MD Filiz AVSAR, MD Mahmut Nedim AYTEKIN, MD Mehmet BİLGE, MD Richard J. BABAIAN, USA, MD Ahmet BEKTAŞ, MD Nurhayat BEYAZIT, MD Patrick BROSNAN, TX, USA, MD Bülent BOZKURT, MD Başak COŞKUN, MD Omer CAKIR, MD Ferhat CATAL, MD Adnan CINAL, MD Ersin CIMENTEPE, MD Nevzat CIZMECI, MD Huseyin COPUR, New York, USA, MD Salim DEMIRCI, MD Cenap DENER, MD Nuri DENIZ, MD ADVISORY BOARD Tuncay DELIBAS, MD Gulçin DILMEN, MD Ugur DILMEN, MD Melike DOGANAY, MD A. Selman DOGUKAN, MD Murat DURANAY, MD Mustafa DURMUŞ, MD Bulent ERDOGAN, MD Ethem GECIM, MD Norbert GLEICHER, IL, USA, MD Muhammed GOZDEMIR, MD Murat GUNAYDIN, MD Mehmet GUNDOGDU, MD Ahmet GUREL, MD Ayd n INAN, MD Osman KAFTAN, MD Ahmet KARADAG, MD Remzi KARADAG, MD Antti KAUPPILA, Finland, MD I. Safa KAYA, MD Esra KESKIN, MD Ali KOSAR, MD Mahmut KOMURCU, MD Hakan LEBLEBICIOGLU, MD Kamran MAHMUTYAZICIOGLU, MD Emin METE, MD Rudolfo MONTIRONI, Ancona, I, MD Bunyamin MUSLU, MD Yunus NAZLI, MD Ender ODEMIS, MD Necati ORMECI, MD Remzi Arif OZERDEMOGLU, M.D Fatih OZKARAGOZ, MD Tulin OZKARAGOZ PhD. CA, USA Duygu OZOL, MD Aziz POLAT, MD Prem PURI, Dublin, El, MD Huseyin SERT, MD Evren SARIFAKIOGLU, MD Yusuf SELCOKI, MD Peter R. SERRAO, MD TX, USA, MD F. Mujgan SONMEZ, MD Hakan SATIROĞLU, MD Serif Ali TEKALAN, MD Oğuz TEKIN, MD Ahmet Ruhi TORAMAN, MD Bahattin TUNC, MD Hamdi TUTKUN, MD Süleyman TURK, MD Fatmagul Cansel TURKAY, MD Sadi TURKAY, MD Ahmet TURKCAPAR, MD Ergun UCMAKLI, MD Ismail URAS, MD Nurdan URAS, MD Mustafa ULUKANLIGIL, MD Burak UZ, MD Dharmapuri VVIDYASAGAR, IL, USA, MD Oguz YENIDUNYA L, MD Sinan YOL, MD Horst ZINCKE Cin OH, SWL, M.D Correstpondent Managing Editor Owner Editorial Secretary Mikdat BOZER, MD On behalf of Turgut Ozal University Nevin CEYLAN M. Ramazan YIGITOGLU, MD Turkish Redactor ISSN Burak UZ, MD English Redactor Publication Date Publication Type Printing House Nevzat CIZMECI, MD Local Periodical Publication Uzerler Matbaac l k Sanayi Ltd.Şti Design Turan Güneş Bulvar N :22/8-26 Im Ajans Çankaya/ANKARA Tel: Publication Management Center Tax Department: Seymenler Ayval mah cad. No. 7, Etlik-ANKARA yenitip@yenitip.org Tel:

6 İÇİNDEKİLER DERLEMELER Apoptotik ve otofajik ölümlerde hücre içi organizasyon 6-11 Fatma Şimşek, H. Seda Vatansever Epilepside kişiye özel genetik tedavi yaklaş mlar Duygu Özel Demiralp, Gönül Gürol Türkiye de Streptococcus pyogenes suşlar nda emm genotiplerinin dağ l m ve aş yla uyumu F rat Zafer Mengeloğlu, Tekin Taş ORİJİNAL MAKALELER Asemptomatik psöriazisli hastalarda renkli doppler ultrasonografi ile sakroiliak inflamasyonun araşt r lmas Salim Dönmez, Ömer Nuri Pamuk, Ercument Ünlü, Özer Ar can, Necati Çak r Isparta ve çevresindeki Beta-talasemi kal tsal mutasyonlar n n dağ l m n n araşt r lmas Medine Cumhur Cüre, Recep Sütçü, Erkan Cüre, Nam k Delibaş, Duran Canadan Yüksek yağ içerikli diyetle beslenen s çan beyinlerinde dehidrepiandrosteron sülfat n oksidative stres ve iz elementler üzerine olan etkisi Hüseyin Tuğrul Çelik, Cevval Ulman, Sedat Abuşoğlu, Fatma Taneli, Banu İşbilen, Ceylan Demir Bal, İbrahim Tuğlu, Zeki Ar Sevofluran-nitröz oksit anestezisi ile propofol-remifentanil anestezisinin böbrek fonksiyonlar üzerine etkilerinin karş laşt r lmas Hülya Topçu, Derya Gökç nar, Ramazan Topçu, Zeynep Akçaboy, Pelin Cengiz, Nermin Göğüş Santral kornea kal nl ğ n n ultrasonic pakimetre, optic kohorens tomografi ve placido-disk corneal topografi ile kombine scheimpflug kamera ile karş laşt r lmas Mustafa Kalayc, Alime Güneş, Yusuf Özertürk Akut transvers myelit: On iki olgunun incelenmesi Zübeyde Aytürk, Emine Rabia Koç, Burcu Acar, Atilla İlhan Her baş ağr s nda kraniyal magnetik rezonans görüntüleme gerekli mi? Suna Sar kaya, Alper Dilli, Kamil Tünay, Tahir Kurtuluş Yoldaş Kuvöz için oksijen ile desteklenmekte olan yenidoğanlarda gün içerisindeki anormal oksijen satürasyonu değişkenliklerinin araşt r lmas Mustafa Mansur Tatl, Nurdan Uras, Mehmet Nevzat Çizmeci, Mehmet Kenan Kanburoğlu Pipelle ile al nan endometiral örnekleme sonuçlar m z: 1950 olgunun analizi Seda Keskin, Deha Denizhan Keskin, Ezgi Erdoğan Güngül OLGULAR Alobar holoprozensefalili olguda sonografik bulgular Zeynep İlerisoy Yakut, Ali İpek Prostetik kapakl hastada nadir kalp yetmezliği nedeni: Mitral kapak prostetik kapak endokardite bağl dehisens Süleyman Ercan, Vedat Davutoğlu Epileptik nöbet sonras gelişen travmatik pnömotoraks: Bir olgu Tanzer Korkmaz, Ali K l çgün, Sevil Altundere, Nebil Y ld z, Burçin Balaban Çocuklarda akciğerde her lober konsolidasyon lober pnömoni olmayabilir Emel Örün, Ahsen Dönmez, A. Esra Y lmaz, P nar Çay, Asl Köktener, Kay han Ak n Nörokutanöz melanozis ve dev konjenital melanositik nevüslü iki olgu Dilek Ulubaş Iş k, Sumru Kavurt, Hüsniye Yüvel, Ahmet Yağmur Baş, Nihal Demirel, Zeynep İlerisoy Yakut

7 CONTENTS REVIEWS Intracellular organisation in apoptotic and autophagic death 6-11 Fatma Şimşek, H. Seda Vatansever Individial genetic treatment approaches in epilepsy Duygu Özel Demiralp, Gönül Gürol The distribution of emm genotypes in Streptococcus pyogenes strains and vaccine compliance in Turkey F rat Zafer Mengeloğlu, Tekin Taş ORIGINAL ARTICLES Detection of sacroiliac inflammation on colour and duplex sonography in patients with asymptomatic psoriasis Salim Dönmez, Ömer Nuri Pamuk, Ercument Ünlü, Özer Ar can, Necati Çak r The investigation of distribution of hereditary beta-thalassemia mutations in a region of Isparta Medine Cumhur Cüre, Recep Sütçü, Erkan Cüre, Nam k Delibaş, Duran Canadan The effect of dehydroepiandrosterone on brain tissue oxidative stres and trace element levels of rats fed with high lipid content diet Hüseyin Tuğrul Çelik, Cevval Ulman, Sedat Abuşoğlu, Fatma Taneli, Banu İşbilen, Ceylan Demir Bal, İbrahim Tuğlu, Zeki Ar Comparison of the effects of the sevoflurane-nitrous oxide anesthesia and propofol-remifentanil anesthesia on the kidney function Hülya Topçu, Derya Gökç nar, Ramazan Topçu, Zeynep Akçaboy, Pelin Cengiz, Nermin Göğüş Comparison of central thickness by ultrasonic pachymetry, optical cohorence tomography and scheimpflug camera combined with placido-disk corneal topography Mustafa Kalayc, Alime Güneş, Yusuf Özertürk Acute transverse myelitis: Investigation of 12 cases Zübeyde Aytürk, Emine Rabia Koç, Burcu Acar, Atilla İlhan Is cranial magnetic resonance imaging necessary for each headache? Suna Sar kaya, Alper Dilli, Kamil Tünay, Tahir Kurtuluş Yoldaş Investigation of oxygen saturation variability in infants with incubator oxygen support Mustafa Mansur Tatl, Nurdan Uras, Mehmet Nevzat Çizmeci, Mehmet Kenan Kanburoğlu Results of our endometrial samplings with pipelle: Analysis of 1950 cases Seda Keskin, Deha Denizhan Keskin, Ezgi Erdoğan Güngül CASE REPORTS Sonographic findingis of an infant with alobar holoprosencephaly Zeynep İlerisoy Yakut, Ali İpek A rare cause of heart failure with prosthetic valve patients: mitral prosthetic valve endocarditis with dehiscence Süleyman Ercan, Vedat Davutoğlu Traumatic pneumothorax following epileptic seizures: A case report Tanzer Korkmaz, Ali K l çgün, Sevil Altundere, Nebil Y ld z, Burçin Balaban Lober consolidation of lung may not always be lober pneumonia in children Emel Örün, Ahsen Dönmez, A. Esra Y lmaz, P nar Çay, Asl Köktener, Kay han Ak n Neurocutaneous melanosis and giant congenital melanocytic nevus in newborn Dilek Ulubaş Iş k, Sumru Kavurt, Hüsniye Yüvel, Ahmet Yağmur Baş, Nihal Demirel, Zeynep İlerisoy Yakut

8 Yeni T p Dergisi 2014;31:6-11 Derleme Apoptotik ve Otofajik Ölümlerde Hücre İçi Organizasyon (Intracellular organization in apoptotik and autophagic death) Fatma ŞİMŞEK 1, H. Seda VATANSEVER 2 İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araşt rma Hastanesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dal, İZMİR Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dal, MANİSA ÖZET Programl hücre ölümü hem embriyonik, hem normal, hem de patolojik durumlarda ortaya ç kt ğ ndan, embriyonik gelişim ve hastal klarda önemli rol oynar. Hücre ölüm tiplerinden apoptoz, çok hücreli organizmalarda hücre ölümünün düzenlenmesinin başl ca formudur. Özellikle iki temel yolak taraf ndan kontrol edilen apoptoz (intrinsik ve ekstrinsik yolaklar arac l ğ ile), hücre içi veya d ş ndan gelen uyar lara cevaben uygun yolağ n tetiklenmesi ile gerçekleşir. Otofaji ile ölümde ise, farkl mekanizmalar kullan lmas yan s ra, esas fonksiyon ölen hücrenin bir membranla sar l olarak ortamdan uzaklaşt r lmas d r. Apoptoz ve otofaji s ras nda, en önemli değişiklik hücre içi organizasyon ve organallerin gösterdiği değişikliklerdir. Özellikle memeli hücrelerin organel yap s dramatik bir şekilde değişime uğrar ve hücre ölüm tipinin tan mlanmas n organize eder. Apoptotik süreç içerisinde kontrol mekanizmalar ndan kaspazlar ile düzenlenen proteaz mekanizmas ve rolleri anlaş lmas na rağmen, hücre ölümü s ras nda meydana gelen sitoplazmik ve organel değişikliklerinin kontrol mekanizmalar ve amac tam olarak aç klanamam şt r. Yap lan son çal şmalar kaspazlar n, organel proteinlerini etkilemesi sonucunda apoptotik süreçte gözlenen organel hasarlar na neden olduğunu göstermektedir. Bu da hücre ölümünde organel hasar na bağl yolaklar n varl ğ n desteklemektedir. Bu derlemede; apoptotik ve otofajik hücre ölümü s ras nda meydana gelen hücre içi organizasyonun kontrolü ve endomembran sisteminde ve organellerde olan değişiklikler aç klanmaya çal ş lm şt r. Bununla beraber, hem apoptoz hem de otofajide endomembran trafiğinin moleküler kontrolündeki değişiklikler tart ş lm şt r. Anahtar Kelimeler: Apoptoz; otofaji; membran trafiği; golgi cisimciği; endoplazmik retikulum; mitokondri ABSTRACT Programmed cell death emerge in both embriyonic, normal and patologic situation therefore plays crucial roles in both embryonic development and disease. One of types of the cell death, apoptosis, is the main form of regulated cell death in multicellular organisms. Apoptosis which is controlled particularly by two mainly pathways (intrinsic and extrinsic pathway) occur with triggered appropriate pathway according to response that come from in or out of cell. During cell death because of autophagy which control with different pathways, the cells which enrolled with spesific membranes are removed. During apoptosis and autophagy, the importantly evidence that intracellular organization and structural differencies. Especially in mammalian cells undergo dramatic changes in organelle structure and organisation. The controlling of apoptosis with caspases pathways using protease are quite well understood, however, during cell death, the purpose of organelle disruption is not yet entirely understood. In addition, recent studies were supported that after expression of caspase, the organellar proteins are effected and organelle disruption upstream of apoptotic execution proper were demonstrated. Further, that contribute existing the pathways linking disrupt of organelle. In this review, we try to describe the changes to organelles and endomembrane systems and controlling of intracelluler organization during the apoptotic and autophagic cell death. We also discuss the differencies molecular control of endomembrane trafficking in both apoptosis and autophagy. Key Words: Apoptosis; autophagy; membrane trafficking; golgi apparatus; endoplasmic reticulum; mitochondri GİRİŞ Hücre ölümünün düzenlenmesi embriyolojik gelişim ve doku hemostaz için önemli bir aşamad r. Bununla beraber patolojik olaylarda apoptotik mekanizmalar n tetiklenmesi ve varl ğ n n tespiti hem hastal klar n takibinde hem de ilaç cevab nda Yaz şma adresi: Dr. H. Seda Vatansever Celal Bayar Üniversitesi T p Fakültesi Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dal, Manisa sedavatansever@yahoo.com Yaz n n geldiği tarih : Yay na kabul tarihi : rol oynar. Son y llarda hücre ölümünü kontrol eden birçok yolak hücre ve dokuda tarif edilmiştir. Buna rağmen kontrol mekanizmalar s ras nda rol oynayan moleküllerin embriyolojik gelişim, hemostaz, doku yeniden düzenlenmesi ve özellikle kanser gibi patolojik durumlardaki katk s hala araşt rma konular ndand r. Hücre ölüm tipi ne olursa olsun (örneğin apoptoz veya nekroz) moleküler mekanizmalar ile düzenlendiği vurgulanm şt r. Ayn hücrede ayn anda farkl hücre ölüm yolaklar paralel olarak tetiklenmiş olabileceğinden hücre ölüm mekanizmalar birbirileri içine girebilir 6

9 F. Şimşek ve H. S. Vatansever Yeni T p Dergisi 2014;31:6-11 ve her zaman kolay tan mlanamayabilir. Hücre ölümü s ras nda oluşan morfolojik değişikliklerin, apoptoz ile mi yoksa tip II programl hücre ölümü olarak bilinen otofaji sonucunda m oluştuğunun tan mlanabilmesi zordur. Otofaji, membran biyogenezi, membran n yeniden yap lanmas ve veziküler trafiği içeren, birçok hastal kta önemli rol oynayan katabolik membran trafiği sürecidir. Otofaji s ras nda moleküler düzenleyici bileşenler apoptotik sinyal yolaklar n n tetiklenmesi sonucunda hücre ölümü ile sonuçlanabilir iken bu süreci kontrol eden mekanizmalar n ay r m mümkün olamamaktad r 1,2. Bu derlemede, apoptozu kontrol eden mekanizmalar, apoptotik membran trafiği, organellerin yeniden organizasyonu ile birlikte otofaji ile ay r m n ve hücresel yan t n nas l oluştuğu verilmeye çal ş lm şt r. Apoptoz: Sinyal Yolağ ve Oluşumu Apoptoz çok hücreli organizmalar n gelişiminde, inflamatuar yan t n yokluğunda organizmadaki enfekte hücreleri veya hasarl hücreleri de yok edilmesinde rol oynar. Hücre ölümü s ras nda hücresel yap değişikliği ile birlikte yüzey belirteçlerinde de değişiklikler olur ve ölen hücrelerin membran ve proteinlerinin organizasyonlar kaybolur. 1. Apoptotik Sinyaller: Temel Prensipler Apoptozda aktive olan kaspazlar iki şekilde s n flanabilir: 1) apoptotik sinyali başlatmak için gerekli olan başlat c kaspazlar 2) proteinlerin geridönüşümsüz fonksiyonlar n n değişiminde aspartik asid kal nt lar n koruyan düzenleyici proteinler ve çeşitli yap sal proteinlerin parçalanmas nda rolü olan öldürücü kaspazlar. Bu aile üyelerinden başlat c kaspazlar kaspaz- 2,-8,-9,-10 olup, öldürücü kaspazlar kaspaz-3,-6 ve 7 dir. Bununla beraber hücre ölümünü kontrol eden mekanizmalar kaspaz bağ ml olabildiği gibi, baz hücre ölümlerinde kaspaz bağ ms z ölümler olduğu da bildirilmiştir 3. Kaspaz bağ ml yolak ekstrinsik (mitokondriyal) ve/veya intrinsik yolaklar aktive ederek hücre ölümünü tetiklemektedir. Ekstrinsik yolak hücre membran yüzeyinde bulunan TNF-α, FasL veya TRAIL gibi TNF-benzeri ligandlara bağlanarak hücre içinde FADD n aktivasyonu ile prokaspaz-8 veya prokaspaz-10 un tetiklenmesi sonucunda apoptotik mekanizma başlar ve hücre ölümü gerçekleşir 4. İntrinsik yolak mitokondri işlevinin bozulmas ile tan mlan r, bu da sitokrom C sal nmas n izleyen apoptozom oluşumunu ve sonrada s ras yla kaspaz 9, 7 ve 3 aktivasyonunu kapsar. Mitokondriyal yolakta rol oynayan diğer bir protein ailesi ise Bcl-2 ailesidir. Bcl-2 ailesinin üyelerinin pro- ve anti-apoptotik sinyal molekülleri ile ilişkisine göre hücrenin apoptotik faza girip girmeyeceğine karar verilir. Bcl-2 ailesinin üyeleri Bcl-2 homolog proteinleri benzer (BH) olup, aktivelerine göre üç gruba ayr lm şt r: 1) Bcl-2, Bcl-xL ve Mcl-1 içeren antiapoptotik grup, 2) Bax ve Bak içeren apoptozu tetikleyen grup, 3) Bad, Bik, Bid, Bim, NOXA ve Puma içeren pro-apoptotik aktiviteye sahip grup. Antiapoptotik üyeler, apoptozu tetikleyen üyelerin aktivasyonunu, mitokondriyal d ş memran permeabilizasyonunu (MOMP-Mitochondrial Outer Membrane Permeabilization) inhibe ederek apoptotik mekanizman n başlamas n durdururlar 3. Bcl-2 üyeleri ile MOMP un indüklenmesi sonucunda sitokrom-c sal n m meydana gelir, bu da pro-kaspaz-9, sitokrom-c, datp ve adaptör APAF- 1 i aktive ederek apoptozom kompleksi prokaspaz n aktif kaspaz olarak sal nmas n sağlar. Kaspaz-9 s ras yla efektör kaspazlar aktive ederek apoptotik faz sonland r r. Bu yüzden mitokondri hücrenin apoptotik cevab nda merkezi bir rol oynar ve intrensek yolu oluşturur. Bu derlemede mitokondri üzerinden apoptotik mekanizmalar ile birlikte hücre içi yap lar n n düzenlenmesi ve endoplazmik retikulum (ER) aras ndaki ilişki üzerinde durulmuştur. 2. Apoptotik Hücrenin Yeniden Yap lanmas Apoptotik faz s ras nda hücre retraksiyonu, plazma membran nda kabarc klar oluşmas, hücresel ve çekirdek hacminde azalma, çekirdek ayr lmas, sitoplazmik organellerde küçük modifikasyonlar ve hücre fragmantasyonlar n içeren hücre membran na bağl apoptotik cisimciklerin oluştuğu hücresel yeniden yap lanma süreci başlar (Şekil 1). Epiteldeki apoptoz ise ölen hücrede hücre iskeletindeki düzensizlikler ve gerilme direncindeki değişikliklere yan t olarak komşu hücrelerden ayr lma ile başlar. Komşu hücreler ölen hücreleri aktini kontrol eden p115 RhoGEF ile genellikle apikal bölgeden ayr r r 5. Fragmantasyon da çoğunlukla aktin/miyozin II hareketi ve güçlü otoimmun faktörlerin sağlad ğ fagositoz ile gerçekleşir. Apoptoz aşamas nda en erken morfolojik değişiklik olan yüzeysel membran kabarc klar n n oluşmas için kaspaz parçalanmas, Rho efektör, ROCK1 aktivasyonu ve aktinin yeniden düzenlemesi gereklidir. Membran kabarc klanmas aşamas iki fazl d r (Şekil 1). Faz I ve Faz II. Faz I, erken faz olarak tarif edilebilir. Bu faza hücre retraksiyonu eşlik eder, çok say da küçük, hareketli kabarc klanma ile karakterizedir. Faz II ise geç fazd r ve k sa bir aradan sonra başlar, az say da hücre yüzeyinin asimetrik yap s ndan sorumlu olan büyük kabarc klar n oluşmas ile karakterizedir. Bu morfololojik değişiklikler plazma membran ndan fosfotidil serin (PS) sal n m yla ilişkilidir. 7 7

10 F. Şimşek ve H. S. Vatansever Yeni T p Dergisi 2014;31:6-11 Şekil 1. Apoptoz s ras nda meydana gelen organel ve sitoiskeletin yeniden düzenlenmesi 3. Apoptoz Oluşumu S ras nda Organellerin Yeniden Yap lanmas Organellerdeki yeniden yap lanma kaspaz aktivasyonu ile direk bağlant l d r ve organallerin y k lmas ile organel parçac klar n n yüzeydeki apoptotik kabarc klarda yer almas sonucunda otoimmün proteinler taraf ndan fagositozu gerçekleşmektedir. Elektron mikroskobik çal şmalarda apoptotik hücrede yüzey girintilerinin varl ğ ve plazma membran ile ER membran n n füzyonu gösterilmiş ve ER şaperon proteini kalneksin in rol oynad ğ bildirilmiştir. Kalneksin varl ğ nda (Şekil 2) ER membran n n plazma membran ile birleşmesi sonucunda ER-dirençli membran proteinlerinin plazma membran na direk transferi gerçekleşir. Luminal ER nin şaperonu, kalretikülin in, ekstrasellüler alanda sal nmas ile fagositler taraf ndan apoptotik hücrelerin tan nmas sağlan r. Burada farkl olarak salg Golgi ye uğramadan gerçekleşir ve sonuçta otofagozom ve endositik kompartmanlar oluşur 6. Şekil 2. Apoptotik hücrede plazma membran trafiğinde kalretikülin ve diğer atipik proteinlerin rolü Kalretikülin apoptotik tümör hücrelerin yüzeyinde depolan r ve ölen hücrelerin immünojenesi- tesini belirler. Mekanizmas nda, ökaryotik başlat c faktör (elf2) nin PERK (PKR-like Endoplasmic Reticulum Kinase) bağ ml fosforilasyonu gereklidir. Bu da ER protein BAP31 in parçalanmas n sağlar ve BAP31 taraf ndan Golgi aparat yoluyla kalretikülin sal nmas na yol açar. Apoptozda membranlar aras protein geçişi için olas alternatif mekanizma, ER proteinlerinin plazma membran nda birikmesi sonucunda hatal ER proteinlerinin at l m ndaki yetersizlik ve plazma membran ndan hücre d ş na sal nmas d r (Şekil 1). Ara filamanlar n (sitokeratin, vimentin, nükleer laminler gibi) değişiklikleri kaspaz bağ ml olup geri dönüşümsüz iken aktin; hücresel retraksiyon, kabarc klanma ve fragmantasyonu sağlayan esas komponenttir (Şekil 1). Aktin filamanlar apoptoz s ras nda stres fibrillerinin toplanmas n, hücresel fragmantasyon ve yüzey kabarc klanma için gerekli olan hücre içi kontraksiyonu sağlayan yeniden yap lanmay düzenler. Apoptotik sinyalin aktar lmas nda ve apoptoz oluşumunda, hücrelerin ak betinde farkl organellerin farkl rolleri olmas muhtemeldir. 4. Apoptoz S ras nda Mitokondri ve Dinamiği En iyi bilinen apoptotik sinyal yolaklar memeli hücrelerindeki mitokondri üzerinden olanlard r. Ayr ca mitokondri diğer apoptotik olmayan hücrelerin ölüm sürecinin belirlenmesinde, özellikle nekrozda da anahtar rol oynar. Mitokondrinin hasar sonucu aç ğa ç kan reaktif okijen radikalleri (ROS) farkl hastal klara sebep olabilir, yaşlanma sürecini h zland rabilir, inflamatuar yan tlar tetikleyebilir 7,8. Mitokondrinin apoptoz s ras nda tübüloretiküler dağ l m kaybolur, daha fragmente hale gelir. Böylelikle pro-apoptotik uyar ile apoptoz oluşumu ve kaspaz aktivasyonu için gerekli olan MOMP öncesi mitokondriyal parçalanman n art ş gözlenir. Mitokondriyal mitofuzinlerin art ş, mitokondrinin parçalanabilirliğini art r r ve MOMP u inhibe eder. Buna karş n, son veriler göstermiştir ki mitokondri füzyon olaylar nda içeriğini değiştirebilir ve bu mitokondriyal hemostaz için gereklidir. Böylelikle, kaspaz aktivasyonunun erken sonucu olarak mitokondriyal ağda bozulma meydana gelir ve bu durum sitokrom c sal n m ile sonlan r. Apoptoz s ras nda gelişen kaspaz aktivasyonuna cevap olarak, perinükleer bölgede mitokondri kümelenmesi gerçekleşir. Epitel hücrelerinde mitokondri (ER da değil) yüzey kabarc klar n n d ş nda tutulur. O yüzden mitokondri parçac klar sitoplazmada gözlenir. 5. Apoptoz S ras nda ER Yeniden Yap lanmas ER hücredeki en büyük organeldir. Tübül ve lamelleri periferal sitoplazmada baştan başa uzan r ve protein sentezi yap l r. Ayr ca kalsiyum hemostaz nda rol oynar ve lipid sentezi yapan esas bölgeleri içerir. Yap s nda; Mikrotübül motor pro- 8

11 Yeni F. Şimşek T p Dergisi ve H. S. 2014;31:6-11 Vatansever teinler, Mikrotübül bağlay c protein (CLIMP63 gibi), Mikrotübül uç bağl kompleks (TACs), STIM1, EB1, Retikülonlar ve füzyon faktörleri bulunur. Buna karş n, anizomisin tedavisi uygulanm ş HeLa hücrelerinde, ER erken dönemde büyük veziküller içinde y k lmakta ve geç dönemde ise plazma membran n n alt nda lamel yap lar içinde bulunmaktad r. Bu yeniden düzenlemeyi destekleyen moleküler yolaklar n aç klanamamas na rağmen, negatif olarak mikrotübül bazl ER motilitesini etkileyen sitoplazmik dinein proteinlerinin ve onun düzenleyicisi dinaktinin de kaspaz inhibe ettiği bilinmektedir. 8. Apoptoz S ras nda Membran Trafiğindeki Yolaklar n Hasar Sekretuar ve endositik yolaklar n organalleri aras nda lipid ve proteinlerin dağ l m hücresel fonksiyon için önemlidir ve kompart manlar aras ndaki vezikulotübüler transportu ve füzyonu kontrol eder. Apoptoz s ras nda hem endositik hem de sekretuar yolaklar hem yap sal hemde fonksiyonel aç dan bozulurlar. Golgi parçalan r ve buna eşlik eden ER ile Golgi aras ndaki bağlant COP1 in bozulmas ile sonuçlan r. Kaspaz n aktivasyonu ile ER-Golgi aras ndaki trafiği kontrol eden golginin yap sal bileşenleri olan Giantin, GRASP65, Sintaksin 5, Sitoplazmik dinein ara zinciri (CDIC), Dynaktin gibi faktörler azal r ve salg ER den d şar ç kamaz 9. Ayr ca, endozomal füzyon apoptoz s ras nda azal r ve rabaptin-5 füzyon faktörü ile kaspaz n y k lmas sağlanarak transferinin hücre içine girişinin azalmas gerçekleşir. Bu yüzden membran kompart manlar aras nda transport inhibe olmaktad r. Ancak Golgi SNARE syntaxin-5 in parçalanmas ile apoptoz s ras nda membran füzyonu artar (Şekil 2). Bu gözlemler sonucunda; hücre ölümü s ras nda membran trafiğinin durmas n n hücresel üretimin durmas na neden olup olmad ğ henüz aç klanamam şt r. Apoptotik Sinyalde Endositik ve Sekretuar Yolaklar n Organel Üzerindeki Rolleri 1. ER ve Apoptoz Anti-apoptotik protein olan Bcl-2 nin mitokondriden sal nmas n n yan s ra, Bcl-2 nin ER un sitoplazmik yüzünde lokalize olduğu ve Bcl-2 üyelerinin ER un Ca +2 hemostaz n düzenlemede önemli rolleri olduğu gösterilmiştir. Bax/ Bak genleri işaretli (double knock-out) farelerde, dinlenme faz ndaki ER da Ca +2 seviyesi azalmakta ve böylelikle MOMP arac l sal nan Ca +2 varl ğ nda oksidatif stres tolere edilmektedir. Bax/Bak ER da Bcl-2 ile antagonist olarak çal şt ğ da unutulmamal d r. Sonuçta, ER da meydana gelen strese karş hücresel cevaptaki dengenin, Ca +2, Bcl-2 ve Bax/Bak taraf ndan kontrol edildiği söylenebilir. 2. Golgi Aparat ve Apoptoz Golgi aparat n n anormal ph değişiklikleri, glikolizasyon ve lipid metabolizmas daki hasara cevap olarak oluşan apoptotik sinyalde rol oynamaktad r. Mitokondride bulunan gangliozid GD3 ün MOMP u tetiklemesi ile Bcl-2 overekspresyonu sonucunda inhibe olabilen apoptotik cevap indüklenir. Ayr ca, golgideki p115 ve Golgin-160 n golgi fragmantasyonunu geciktirdiği de bilinmektedir. HeLa hücrelerinde kaspaza dirençli Golgin- 160 n aş r sal n m ile apoptoz geciktirilir. Kaspaz- 2 golgide lokalize olup, Golgin-160 n parçalanmas na neden olur. Fakat kaspaz etkisi ile parçalanan p115 ve Golgin-160 n çekirdekte biriktiği bilinmesine rağmen, fragmente golginin apoptotik sinyal yolağ ndaki rolü henüz tam olarak aç klanamam şt r. Otofaji: Regülasyonu, Fonksiyonu ve Apoptoz ile Karş laşt rmas Otofaji embriyonik gelişim, hemostaz ve hastal klarda önemli bir katabolik süreçtir. Otofaji 4 formda aç klanabilir; çift membranla s n rl organellerin sitoplazma içinde parçalanmas olan makrootofaji, membran invajinasyonu ile sitoplazman n lizozom içine taş nmas olan mikrootofaji, spesifik moleküllerin lizozom içine al nmas olan şaperonbağ ml otojaji ve kanonikal olmayan-alternatif (Atg5/7 bağ ms z) makrootofaji 10,11. Bu bölümde sadece otofaji olarak aç klanan makrootofaji olduğundan onunla ilgili bilgiler verilecektir. 1. Otofagozom Biyogenezinin Moleküler Düzenlenimi Otofaji; otofagozom biyogenezini tüm durumlarda kontrol eden otofajiyle ilgili protein (Atg protein) ailesi taraf ndan koordine edilmektedir. ATG genleri ilk olarak mayada tan mlanm ş olup, otofagozomlar pre-otofagozomal yap (PAS) olarak bilinen tek bölgede toplan rken, memeli hücrelerinde otofagozomal yap lar n membran n periferal bölgesine yerleşmiş olarak gözlenir. Otofagozom biyogeneziyle ilgili otofaji proteinleri dört grupta incelenebilir; 1- Atg1/ULK (Unc-51-Like Kinase) kompleksi 2-Vps34 class III fosfotidilinozitol 3-kinaz kompleksi (PI3K) 3-Paralel ubiqutin-benzeri (Atg12 ve Atg8) konjugasyon sistemleri 4-İki transmembran proteinleri, Atg9 ve VMP1 12. Sinyal yolağ n n temeli, memeli hücrelerinde otofajiyi stimüle eden mtor (memelilerde rapamisin; TORC1) yolağ d r, bu yolak ile Atg1 in aktivitesi Atg13 ve Atg17 kompleksi taraf ndan düzenlenir. Atg13 ün Atg1 ve Atg17 ye bağlanmas için Atg13 ün defosforilasyonu gereklidir ve özellikle bu olay TORC1 aktivitesine bağl d r 12. Memeli 9

12 F. Şimşek ve H. S. Vatansever Yeni T p Dergisi 2014;31:6-11 hücrelerinde, ULK1 ve ULK2, Atg1 e benzer olup Atg13 ve Atg17 ile kompleks oluşturur Otofajide Membran Trafiği Memeli hücrelerinde, otofagozomu Vps34, Beclin1 (memeli Atg6 homoloğu) ve Barkor (memeli Atg14-benzeri protein) oluşturur 14. Memeli hücrelerinde otofagozom oluşumunda PI3K a bağlanan DFCP-1 (Double FYVE domain Containing Protein-1) proteinin rolü vard r. Ölen hücrelerde DFCP-1 membran n k vr lmas nda (omegazom oluşumu) ER membran nda PI3K effektörleri ile birlikte rol al r, Atg5 ve LC3 (memeli Atg8 analoğu) gibi moleküllerin salg s n inhibe eder. Elde edilen tüm veriler, oluşmaya başlayan otofagozoma ER membran yap lar n n katk sağlad ğ n desteklemektedir. Elektron mikroskobik çal şmalar ile de izole membranlar n ER ile devam ettiği görülmüştür 15, ancak bunun otofajinin tüm formlar için doğru olup olmad ğ aç k değildir. Atg L ve Atg8 yolaklar otofagozomdaki çift membran yap lar n n oluşmas için gereklidir (Şekil 3). Ubiqutin benzeri bir modifikasyon ile, öncelikle Atg12, Atg5 e Atg7 ve Atg10 arac l ğ ile kovalent bağ ile bağlan r, ikincil olarak Atg8, lipid, fosfatidil etanolamini (PE) modifiye eder ve Atg4 e degrade olur. Atg5-Atg12 kompleksinin otofagozomu başlatan Atg8 için gerekli Atg16L ile etkileşime girmesi gerekmektedir. Önemli olarak Atg8 proteinleri p62 ve NBR1 gibi ubiquitin bağlay c /ay r c proteinler için bağdaşt r c d r, yanl ş katlanm ş protein agregasyonunu denetler, diğer ubiqutinlenmiş yap lar düzeltir ve genişleyen otofagozom membranlar n ay r r (Şekil 3) 16,17. Şekil 3. Otofagozom biyogenezi ve otofagozom demetini kontrol eden düzenleyici faktörlerin şematik görünümü ER memeli hücrelerinde otofagozomu başlatan bölgelerde yer almas ndan dolay, otofagozom formlar nda gerekli tüm membranlar n oluşumunu sağlad ğ düşünülmektedir. Otofagozom formasyonunun dört modeli gösterilmiş olup, otofagozomal 10 membran n genişlemesi ve kapanmas için tüm formlar gereklidir. Atg8 hem otofagozomun kapanmas ndaki aşamada hem de otofagozomun tamamlanmas nda önemlidir 18. Otofagozomun formasyonunda endozom/lizozom kompartmanlar ile otofagozomun füzyon, maturasyon ve trafiğinde önemli tüm endozomal sistemdeki membran trafiğinde yer alan faktörler gereklidir. Ras-Rabs süperailesi üyelerinden GTPase, membran trafiğinde otofagozomal formasyon ve maturasyonun birçok aşamas nda rol oynar. Erken endozomal Rab5 otofagozom biyogenezinde gerekliyken, Rab7 geç endozom/lizozom kompartmanlar ile otofagozomun füzyonu için gereklidir. Buna karş n, Golgi dirençli Rab olan Rab33 ün, Golgi-ER aras transportu sağlad ğ ve Atg16 ile etkileşimi sonucunda otofagozomun erken aşamas n kolaylaşt rd ğ gösterilmiştir. Seçici Mitokondriyal Otofaji (Mitofaji) Fonksiyonu bozuk olan mitokondri taraf ndan ortaya ç kar lan reaktif oksijen türlerinin (ROS) kümülatif etkisinden kaynaklanan hastal klardan korunmak için, mitofaji oldukça önemli bir süreçtir. Atg32 geninin otofaji için gerekli olduğu tespit edilmiştir, fakat memeli hücresinde doğrudan bir homoloğu yoktur 19. Parkinson hastal ğ ile ilişkili Parkin, parçalanmam ş mitokondriyi düzelten sitozolik faktördür. Otofaji ve Apoptoz Aras ndaki Karş l kl Moleküler Etkileşim Otofaji ile apoptoz aras ndaki moleküler benzerlik Beclin 1 ile ilgili çal şmalardan elde edilmiştir. Beclin 1 in antiapoptotik Bcl-2 ve Bcl-xL ye, Bcl-2 nin homolog 3 bölgesinden dolay bağland ğ ortaya ç km şt r. Beclin 1/Bcl-2(Bcl/xL) etkileşimi apoptoz/otofaji direncini oluşturur. Bcl-2 (Bcl/xL), Beclin 1 i ay rarak otofajiyi inhibe eder ve BH3 proteinleri de Bcl-2 ile otofajiyi tetiklemek için yar ş r. Bununla beraber yayg n bir tümör süpresör olduğu bilinen Beclin 1 genindeki mutasyon ya da ekspresyonunun azalmas tümör oluşumunu artt r rken aş r salg lanmas ise ters bir etki oluşturmaktad r 20. Yaşlanma sürecininde otofaji, apoptoz ve inflamasyonda gözlenen belirgin değişiklikler otofaji ile apoptoz aras ndaki ilişkiyi de desteklemektedir. Son zamanlardaki baz gen ekspresyon profili çal şmalar hem insan hem de fare beyninde Beclin 1 ekspresyon seviyesinin yaşlanma ile azald ğ n ortaya koymuştur 21. Swindell ve ark., yaşlanma ile Beclin1 geni üzerindeki transkripsiyonel değişikliklerin diğer genlerde gözlendiği gibi, doku spesifik ve duruma bağl olduğunu göstermişlerdir 22. Ayr ca, Beclin1 in mrna düzeyleri fonksiyonel protein seviyeleri ile birliktelik göstermediğinden Beclin 1 Bim arac l ğ ile toplanabilmekte ve microtübüle bağlanabilmektedir 23. Bununla beraber,

13 Yeni F. T p Şimşek Dergisi ve 2014;31:6-11 H. S. Vatansever Beclin 1 ekspresyonu da DNA metilasyonu ve mir- 30a ve mir-376b ekspresyonu arac l ğ yla epigenetik düzenlemeye uğramaktad r 24. Son çal şmalar birçok mikrorna'lar n otofaji ile kontrol edilebileceğini göstermektedir 25. Kaspazlar hem apoptozda hem de otofajide rol oynarlar. Bununla beraber mitokondrinin yüzeyinde Bcl-xL ile etkileştiği rapor edilen proapototik Atg5 de eş zamanl olarak salg lan rken, ayn zamanda otofajiyi inhibe eder. Atg5 fragmanlar ile gerçekleşen hücre ölümünde, Fas la ilgili proteinlerle (ölüm bölgesi FADD olan) etkileşim de gözlenirken, bu durumdaki hücre ölüm şeklinin apoptozdan ziyade otofaji ile düzenlendiği bildirilmiştir. Atg4D nin kaspaz-3 taraf ndan kontrol edilen y k m da insan örneklerinde gösterilmiştir fakat hücre ölümünde apoptoz ve otofaji seçiminin Atg4D üzerinden nas l gerçekleştiği hala tart şmal d r 1. SONUÇLAR Düzenlenmiş hücre ölümü mekanizmas organizman n gelişiminde esast r ve doku hemostazisi için hayatidir. Asl nda, birçok hastal ğ n dokulardaki yetersiz ya da uygun olmayan hücre ölümü stimülasyonundan kaynakland ğ bilinmektedir. Hücrenin kaderini belirleyecek olan hücre ölüm mekanzimas n n seçimi, hücre/doku/organ fizyolojisi ve patolojisi için önemli bir kriterdir. Bu olaylar s ras nda hücre içi organellerin rolü ve yeniden yap lanmas göz ard edilemez. Hücre içi dinamiğinin sağlanmas ve ölüm makanizmas n n belirlenmesinde organaller kadar memran trafiği de önemlidir. Özellikle hücre içi dinamiğinden ve yeniden yap lanmadan sorumlu ER ve Golgi ayg t n n apoptotik sinyallerdeki rolü çözülmüşken, mitokondrinin sadece hücre ölüm mediatörleri tan mlanabilmiştir. Ölüm mekanizmas ile ilgili halihaz rda bilinen, otofajinin apoptoz sinyallerine çeşitli seviyelerde katk da bulunduğu, her iki ölüm tipinde de ortak mediyatörlerin yer ald ğ d r. O nedenle ölüm mekanzimas n n tetiklendiği durumlarda hücre ölüm tipinin belirlenmesi (apoptotik, orofajik vb gibi), organellerin yeniden yap lanmas na ve salg lanan moleküllerin tipine göre belirlendiği düşünülmektedir. Hücre ölümü sinyallerindeki yeni bilgiler ile hücresel organellerin hücre ölüm tiplerindeki rolleri değerlendirilebilecek, normal ve patolojik durumlarda hücre ölümünün kontrolü ile ilgili bilgiler artabilecektir. Bununla birlikte patolojik durumlarda yaşayan/ ölen hücre oran n n belirlenmesi ve kontrol edilebilmesi için yeni stratejiler geliştirilebilecektir. Teşekkür: Derlemede bulunan resimlerin çizimleri konusunda bize destek veren İç Mimar Elir Haydaroğlu na teşekkürlerimizi sunar z... Yazar n beyan : Ç kar çat şmas bulunmamaktad r. (Conflict of interest statement: None declared) REFERANSLAR 1. Betin VM, Lane JD. Caspase cleavage of Atg4D stimulates GABARAP-L1 processing and triggers mitochondrial targeting and apoptosis. J. Cell Sci 2009;122: Cho DH, Jo YK, Hwang JJ, Lee YM, et al. Caspase-mediated cleavage of ATG6/Beclin-1 links apoptosis to autophagy in HeLa cells. Cancer Lett 2009;274: Pradelli AL, Beneteau M, Ricci J-E. Mitochondrial control of caspasedependent and independent cell death. Cell Mol Life Sci 2010;67: Schrader K, Huai J, Jöckel L, Oberle C, Borner C. Non-caspase proteases: triggers or amplifiers of apoptosis? Cell Mol Life Sci 2010;67: Slattum G, McGee KM. and Rosenblatt J. P115 RhoGEF and microtubules decide the direction apoptotic cells extrude from an epithelium. J. Cell Biol 2009;186: Nickel W, Rabouille C. Mechanisms of regulated unconventional protein secretion. Nat Rev Mol Cell Biol 2009;10: Deretic V. Autophagy: an emerging immunological paradigm. Journal of Immunology 2012;189: Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Inflammaging: disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging Albany NY 2012; 4: Xiang Y. and Wang Y. GRASP55 and GRASP65 play complementary and essential roles in Golgi cisternal stacking. J. Cell Biol 2010;188: Nishida Y, Arakawa S, Fujitani K, et al. Discovery of Atg5/Atg7- independent alternative macroautophagy. Nature 2009;461: Klionsky DJ, Lane JD. Alternative macroautophagy. Autophagy 2010;6: Yang Z. and Klionsky D.J. Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation. Curr Opin Cell Biol 2010;22: Jung CH, Jun CB, Ro SH, et al. ULK-Atg13-FIP200 complexes mediate mtor signaling to the autophagy machinery. Mol Biol Cell 2009; 20: Konishi A, Arakawa S, Yue Z, Shimizu S. Involvement of Beclin 1 in engulfment of apoptotic cells. Journal of Biological Chemistry 2012;287: Yla-Anttila P, Vihinen H, Jokitalo E, Eskelinen EL. 3D tomography reveals connections between the phagophore and endoplasmic reticulum. Autophagy 2009;5: Kirkin V, Lamark T, Sou YS. A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates. Mol Cell 2009;33: Lamark T, Kirkin V, Dikic I. and Johansen T. NBR1 and p62 as cargo receptors for selective autophagy of ubiquitinated targets. Cell Cycle 2009;8: Longatti A, Tooze SA. Vesicular trafficking and autophagosome formation. Cell Death Differ 2009;16: Okamoto K, Kondo-Okamoto N, Ohsumi Y. Mitochondriaanchored receptor Atg32 mediates degradation of mitochondria via selective autophagy. Dev Cell 2009;17: Marquez RT, Xu L. Bcl-2:Beclin 1 complex: multiple mechanisms regulating autophagy/apoptosis toggle switch. American Journal of Cancer Research 2012;2: Cribbs D.H, Berchtold N.C, Perreau V, et al. Extensive innate immune gene activation accompanies brain aging, increasing vulnerability to cognitive decline and neurodegeneration: a microarray study. Journal of Neuroinflammation 2012;9: Swindell W.R, Johnston A, Sun L, et al. Meta-profiles of gene expression during aging: limited similarities between mouse and human and an unexpectedly decreased inflammatory signature. PloS One 2012; 7:e Luo S, Garcia-Arencibia M, Zhao R, et al. Bim inhibits autophagy by recruiting beclin 1 to microtubules. Molecular Cell 2012;47: Korkmaz G, Tekirdag K.A, Agami R, Gozuacik D. mir-376b controls starvation and mtor inhibition-related autophagy by targeting ATG4C and BECN1. Autophagy 2012;8: Fu L, Wen X, Bao J, Liu B. MicroRNA-modulated autophagic signaling networks in cancer. International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2012;44:

14 Yeni T p Dergisi 2013;31:12-14 Derleme Epilepside Kişiye Özel Genetik Tedavi Yaklaş mlar (Individual genetic treatment approaches in epilepsy) Duygu ÖZEL DEMİRALP 1, Gönül GÜROL 2 1 Ankara Üniversitesi Biyoteknoloji Enstitüsü, ANKARA 2 Sakarya Üniversitesi T p Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dal, SAKARYA ÖZET Epilepsi dünyada %1 prevelansa sahip olduğu öngörülen, yayg n ve ciddi nörolojik bir durumdur. Epidemiyolojik çal şmalarda epilepsili hastalar n %20-40 n n, antiepileptik tedaviye dirençli olduğu belirtilmiştir. Farmakolojik tedaviye direnç epilepsi tedavisinde en önemli problemlerden biri olmaktad r. Epilepsideki bu direncin alt nda yatan mekanizmalar aç k değildir ancak çeşitli muhtemel hipotezler belirlenmiştir. Günümüzdeki çal şmalar, gen tedavileri ve kişiye özgü tedaviler üzerinde yoğunlaşmaktad r. Bu derlemede epilepsi tedavisinde yeni hedef moleküllerin bulunabilmesi aç s ndan proteomik araşt rmalar n önemi tart ş lmaktad r. Anahtar Kelimeler: Proteomiks; epilepsi; epilepsi tedavisi ABSTRACT Epilepsy is the most common serious neurological condition in the world, with an estimated prevalence of 1% of the population. Epidemiological data indicate that 20-40% of the patients with epilepsy are refractory to treatment with antiepileptic drugs. Pharmacoresistance is a major problem in the treatment of epilepsy. The mechanisms underlying pharmaco resistance in epilepsy are unclear, but several plausible hypotheses have emerged. Present studies are concentrated on indivudual treatments and gene therapies. In this review, importance of proteomics researchs in terms of find out the new molecular targets for the treatment of epilepsy were discussed. Key Words: Proteomics; epilepsy; epilepsy treatment GİRİŞ Uluslararas Epilepsi Derneği (International League Against Epilepsy, ILAE) epileptik bir nöbeti beyindeki anormal aş r veya senkron nöronal aktivitesinden dolay ortaya ç kan, geçici olarak oluşan işaretler veya semptomlar olarak tan mlamaktad r 1. Dünya Sağl k Örgütünün 2009 verilerine göre tüm dünyada yaklaş k olarak 50 milyon epilepsili kişi bulunmaktad r 2. Epilepsi dünyada %1 prevelansa sahip olduğu öngörülen, yayg n ve ciddi nörolojik bir durumdur. En yüksek insidans çocukluk çağ nda ve yaşl l kta bulunurken, daha düşük düzeyleri erken erişkinlikte meydana gelmektedir 3. Epilepsi, primer olarak beynin bilinen hiçbir hasar veya risk faktörü olmadan ortaya ç kabildiği gibi, altta yatan başka nörolojik, sistemik, metabolik, toksik veya travmatik nedenlere sekonder olarak meydana gelebilir 4. Uygun şartlar oluştuğunda tamamen normal bir serebral kortekste nöbet deşarj ortaya ç kabilir. Bunlar: korteksin ilaçlar, alkol, sedatif al m veya kesilmesi, kindling fenomenindeki gibi tekrarlayan subkonvulsif elektiriksel uyar larla uyar lmas d r 5. Yaz şma adresi: Dr. Duygu ÖZEL DEMİRALP Ankara Üniversitesi Biyoteknoloji Enstitüsü, Ankara duygu_ozel@hotmail.com Yaz n n geldiği tarih : yay na kabul tarihi : Epileptik nöbetlerin, muhtemel fonksiyonel anatomisinden dolay, başlamas nda ve cerrahi müdahalede hedef olacak bir nöbet odağ n n varl ğ ndan bahsedilmesine rağmen, nöbetlerin başlang ç evrelerinde kritik bir rol oynayan birkaç alan n da olabileceği bildirilmektedir 6. Jeneralize tonik-klonik nöbetlerde hipersenkron nöronal deşarjlar subkortikal dokulardan ç karak tüm beyni etkisi alt na al rlar. Daha çok adölesans dönemde başlar. Ayr ca fokal deşarjlar n kortikal ve subkortikal daha geniş alanlara yay lmas sonucu sekonder jeneralize tonik-klonik nöbetler oluşur 7. Jeneralize nöbetlerin alt s n f nda incelenen absans nöbetleri belirgin motor görünüm olmadan k sa süreli bilinç kayb yla seyreden jeneralize nöbetlerdir. Esas olarak çocuklarda görülür. Tipik absanslar n başlang c ve sonu anidir. Beş saniye ile iki dakika aras nda süren bir bilinç bozukluğuna elektroansefalogram (EEG) da normal zemin aktivitesi üzerinde düzenli ve yüksek amplitütlü, bilateral senkron ve simetrik, 3 Hz lik dikendalgalar eşlik eder 8. İdiyopatik jeneralize epilepsiler tüm epilepsilerin baz lar n n %15-20 sinde gözükebilmektedir. Absans epilepsi, idiyopatik jeneralize epilepsiler aras nda yayg nd r. Absans nöbetler korteks ve talamusu bağlayan nöronal bir yol olan kortikotalamik döngüdeki bozukluktan kaynaklanmaktad r

15 Yeni D. Özel T p Dergisi Demiralp 2013;31:12-14 ve G. Gürol T tipi Ca 2+ kanallar absans nöbetlerin meydana gelmesinde önemli bir rol oynamaktad r 10. Absans epilepside diken dalga deşarj (DDD) lar n oluşumunda düşük eşikli Ca 2+ potansiyellerinin talamokortikal nöronlar ateşlemesinin rol oynad ğ düşünülmektedir. Talamokortikal nöronlar n ossilatör patlay c ateşlenmeleri DDD lere neden olmaktad r ve düşük eşikli Ca 2+ kanallar arac l ğ yla talomokortikal nöronlar n içine Ca 2+ un girmesi ile bu ateşlenme oluşmaktad r Nöronlarda yap lan çal şmalarda talamik relay nöronlar n, retiküler talamik nuklesun ve neokortikal piramidal hücrelerdeki nöronlar n, absans nöbetlerin talamokortikal ossilatör patlay c ateşlenmesine destek olan bir döngüyü içerdiği gösterilmiştir. Talamik nukleuslar uyku esnas nda gözlenen senkronize EEG aktivitesini içeren, baz normal ritimleri sürdürebilme ve oluşturabilme özelliğindedir 13. Parsiyel epilepsilerin en yayg n formu olan temporal lob epilepsileri 14, gerek etiyoloji gerekse de başlang ç yaş, prognoz ve tedaviye verdikleri cevap aç s ndan heterojen bir hastal k grubudur. Anatomik olarak lateral ve mesial temporal lob epilepsileri olarak ikiye ayr l rlar 15. Mesial temporal lob epilepsisi temporal lobun iç k s mlar nda bulunan amigdala, parahipokampal girus ve hipokampusdan kaynaklanmakta iken, lateral temporal lob epilepsisi ise beyinde temporal lobun d ş katman nda olan neokorteksten kaynaklanmakt r 16. Temporal lob nöbetlerinin (daha yayg n kullan m yla limbik nöbetlerin) nedenleri aras nda hipokampal skleroz ilk s radad r. Tüm epilepsiler içinde temporal lob epilepsilerinin görülme s kl ğ %30-35 ler civar ndad r. Temporal nöbetlerin yaklaş k %70 i hipokampal nöbetlerdir ve s kl kla amigdala nöbetleri ile birlikte görülür 15. Epilepsinin hayvan modelleri antiepileptik tedaviye (AED) olan direncin, epileptik nöbet aktivitesinin ve epilepsi gelişiminin alt nda yatan temel mekanizmalar n araşt r lmas na olanak sağlamaktad r 17. S çanlarda limbik yap lar n elektrik stimülasyonu ile uyar lmas ile oluşturulan kindled nöbetleri, temporal lob epilepsisinin en yayg n biçimde kullan lan modellerinden biridir Epileptojenik etkilerine ilaveten kindling; temporal lob epilepsili hastalarda gözlenen çeşitli duygusal problemlere benzer davran ş değişikliklerine de neden olmaktad r 21. Epidemiyolojik çal şmalarda epilepsili hastalar n %20-40 n n, AED dirençli olduğu belirtilmiştir 17. Farmakolojik tedaviye direnç ise epilepsi tedavisinde en önemli problemlerden biri olmaktad r. Bu direnç, temporal lob epilepsili hastalarda üstelik daha yüksek oranda (%50-70) bulunmaktad r 22. Fakat alt nda yatan mekanizmalar belirsiz olarak kalmaktad r 23. Günümüzdeki çal şmalar, gen tedavileri ve kişiye özgü tedaviler üzerinde yoğunlaşmaktad r. Farkl prognoz gösteren hastal k gruplar nda kişiye özgü gen tedavileri ile tedaviye cevab n farkl l klar araşt r lmaktad r. Bu çal şmada da epileptogenez sürecinde olduğu gibi, günümüzdeki pekçok antiepileptik ilac n farkl hastalarda oldukça farkl yan tlar olduğu bilinmektedir. Dolay s yla özellikle endüstrileşmiş, gelişmiş ülkelerde s kl ğ yads nmaz olan ve ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde de 18,5/1000 yüksek prevelansta görülen epilepsi hastal ğ n n tedavisinde kişiye özgü daha etken tedavi yaklaş mlar n n ortaya konulmas önem arz etmektedir. Proteomiks çal şmalar; hem patolojik hem de normal koşullar alt nda, tedavi alan almayan gruplar aras ndaki protein farkl l klar n n ayd nlat lmas na imkan sağlayarak gerek hastal klar n fizyolojilerini gerekse de patofizyolojilerini anlayabilmemizi ve bu mekanizmalar n alt nda yatan moleküler yolaklar ve bu yolaklar ile etkileşebilecek proteinleri tan mlayabilmemizi sağlamaktad r. Proteomik yöntemler özellikle epilepsi gibi multifaktöriyal ve poligenik hastal klarda bilinen gen değişimlerinin yan s ra henüz tan mlanmam ş gen değişimlerinin gösterilmesini sağlamakta ve özellikle epileptogenezde olduğu gibi gen değişimleri ile aç klanamayan ilaç tedavisine farkl cevap ve prognoza yol açan epigenetik farkl l klar n da tespitini kütle spektrometresi gibi yöntemler ile tan mlayabilmektedir. Dolay s yla son günlerde gündemde olan farmakogenomik ve farmakoproteomik araşt rmalara yeni hedef moleküllerin bulunabilmesi aç s ndan ş k tutmaktad r. Nitekim bu tip araşt rmalara ön veri olabilecek farkl çal şmalar farkl gruplar taraf ndan yap lmaktad r. Postsinaptik density proteinlerinin (PSD) temporal lob epilesisinin gelişimindeki rolünün pilokarpin injeksiyonlar oluşturulan kindling modelinde proteomiks yöntemiyle çal ş ld ğ bir araşt rmada kimi PSD proteinlerinin ekspresyon düzeylerinde up regülasyon bulunurken ( s şok proteini-27, fruktoz bifosfat aldolaz, kreatin kinaz, tiroid reseptörü ile etkileşen protein 6, myelin bazik protein S, LIM domain), kimisinde ise down regülasyon (tubulin, aktin, interneksin-alfa, peptidilprolil cistrans izomerase (PPIase), sorting neksin 3 (SNX3), asonitate hidrataz (ACO), glycerade-hidea-3-fosfat dehidrogenaz (GADPH), suksinate-koenzim A ligaz) bulunmuştur 24. Esasen merkezi sinir sisteminde (MSS) astrositlerde eksprese olan, ekstrasellüler olarak da MSS de belirlenmiş, 20 kda ağ rl ğ ndaki, Ca 2+ VE Zn 2+ bağlayan homodimeri olan S100B nin epileptogenezisteki rolünü araşt rmak amac yla amigdala kindling modelinin S100B knockout farede 13 13

16 D. Özel Demiralp ve G. Gürol Yeni T p Dergisi 2013;31:12-14 uyguland ğ bir çal şmada bu farelerin daha h zl ve daha şiddetli nöbetler ile kindled olduğu bulunmuştur. Buna ilaveten, temporal lobun ç kar ld ğ dirençli epilepsili hastalarda S100B nin ekspresyonunun astrositlerde artt ğ bulunmuştur 25. Ancak halen literatürde bulunan veriler oldukça s n rl olmakla beraber ham verilerdir. Bu verilerin hangi yolaklar ile nas l ilişkilendirilecekleri daha detayl proteomik çal şmalar n farkl beyin bölgeleri üzerinde yap lmas ve özellikle iki boyutlu jel elektroforezi ve iki boyutlu s v kolon kromatografisi yöntemleri ile protein profillerinin ç kar lmas ile benzer ve farkl protein kümeleri tan mlanmas ile mümkün olacakt r. Dolay s yla günümüzde gelişmiş teknolojik moleküler genetik sistemlerin birliktelikleri özellikle kişiye özel tedavilerin geliştirilmesinde gelecek vaad etmektedir. Tedavi yöntemlerinden farkl yararlan m sağlanmas özellikle çok genli ve/veya çok faktörlü hastal k gruplar nda çok daha s kl kla karş m za ç kmaktad r. Epilepsi gibi bu tip hastal klarda özellikle erken yaşta ortaya ç kan semptomlarla yaşam kalitesinin etkilenmesi farkl tedavilerin denenmesi aşamalar n zorlaşt rmaktad r. Tedaviye cevap mekanizmalar ve kişiye özel tedavilerin geliştirilmesi ancak genomiks ve proteomiks gibi moleküler genetik çal şmalar n birliktelikleri ile ve biyoinformatik değerlendirme ile mümkün olabilecektir. Yazar n beyan : Ç kar çat şmas bulunmamaktad r. (Conflict of interest statement: None declared) REFERANSLAR 1. Seino M. Classification criteria of epileptic seizures and syndromes. Epilepsy Res 2006;1: Availablefrom:WHO,2009.( factsheets/fs999/en/) 3. Zupec-Kania BA, Spellman E. An overview of the ketogenic diet for pediatric epilepsy.nutr Clin Pract 2008;23: Altay EE, Bilir E. Demans ve Epilepsi. DEMANS DİZİSİ 1999;4: Öztekin-Subutay N. Epilepsi Fizyopatolojisi. Nöroloji Dergisi 2004; 2:2. 6. Bertram EH. Temporal lobe epilepsy: where do the seizures really begin? Epilepsy Behav 2009;1: Available from: pdf 8. Bolluk B,Yiğit A. Epileptolojide S n flamalar. T Klin J Neur 2004;2: Kostopoulos G. K. Spike-and-wave discharges of absence seizures as a transformation of sleep spindles: the continuing development of a hypothesis. Clin Neurophysiol 2000:111;2: 27 S Shin HS, Lee J, Song I. Genetic studies on the role of T-type Ca2+ channels in sleep and absence epilepsy. CNS Neurol Disord Drug Targets 2006;5: Kim D, Song I, Keum S, et al. Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking α1g T-type Ca 2+ channels. Neuron 2001;31: Porter JT, Nieves D. Presynaptic GABAB receptors modulate thalamic excitation of inhibitory and excitatory neurons in the mouse barrel cortex. J. Neurophysiol 2004;92: Futatsugi Y, Riviello JJ. Mechanisms of generalized absence epilepsy. Brain Dev 1998;20: Arida RM, Scorza FA, Scorza CA, Cavalheiro EA.Is physical activity beneficial for recovery in temporal lobe epilepsy? Evidences from animal studies. Neurosci Biobehav Rev 2008; Bilginer B, Akalan N. Temporal Lobe Epilepsies. Türk Nöroşirürji Dergisi 2006:3: Availablefrom: 17. Bethmann K, Fritschy JM, Brandt C, Löscher W. Antiepileptic drug resistant rats differ from drug responsive rats in GABA A receptor subunit expression in a model of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis 2008;31: Goddard GV, McIntyre DC, Leech CK. A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation, Ex Neurol 1969; 25: Bertram, 2007 E. The relevance of kindling for human epilepsy, Epilepsia 2007;2: Nolte MW, Löscher W, Herden C, Freed WJ, Gernert M. Benefits and risks of intranigral transplantation of GABA-producing cells subsequent to the establishment of kindling-induced seizures. Neurobiol Dis 2008;31: Kalynchuk LE, Pinel JP, Meaney MJ. Serotonin receptor binding and mrna expression in the hippocampus of fearful amygdala-kindled rats. Neurosci Lett 2006;396: van Vliet EA, van Schaik R, et al. Development of tolerance to levetiracetam in rats with chronic epilepsy. Epilepsia 2008;49: Liefaard LC, Ploeger BA, Molthoff CF, et al. Changes in GABAA receptor properties in amygdala kindled animals: in vivo studies using [11C]flumazenil and positron emission tomography. Epilepsia 2009;50: Huang ZL, Zhou Y, Xiao B, et al. Proteomic screening of postsynaptic density proteins related with temporal lobe epilepsy. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2008;9;88: Dyck RH, Bogoch II, Marks A, Melvin NR, Teskey GC. Enhanced epileptogenesis in S100B knockout mice. Brain Res Mol Brain Res 2002; 106:

17 Derleme Yeni T p Dergisi 2014;31:15-16 Türkiye de Streptococcus pyogenes Suşlar nda emm Genotiplerinin Dağ l m ve Aş yla Uyumu (The distribution of emm genotypes in Streptococcus pyogenes strains and vaccine compliance in Turkey) F rat Zafer MENGELOĞLU, Tekin TAŞ Abant İzzet Baysal Üniversitesi T p Fakültesi T bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal, BOLU ÖZET Gram-pozitif bakteriyel bir patojen olan Streptococcus pyogenes, başta akut farenjit olmak üzere nekrotizan fasiit, yumuşak doku enfeksiyonlar, glomerulonefrit, akut romatizmal ateş ve streptokokal toksik şok sendromu gibi ciddi hastal klara neden olabilirler. Emm geni taraf ndan kodlanan M proteini, S. pyogenes suşlar n n önemli bir virulans faktörüdür ve S. pyogenes e karş oluşan antikor yan t ndan büyük oranda sorumludur. S. pyogenes suşlar emm genotipine göre s n fland r lmaktad r. Günümüzde 124 tipi tan mlanm ş olan emm geni dizisi, standart olarak DNA sekans analizi yöntemi ile belirlenmektedir. Ülkemizde Ankara, İstanbul, Zonguldak ve Konya da emm genotiplerinin dağ l m ile ilgili çal şmalar yap lm şt r. emm geni tiplendirilebilen toplam izolat say s 287 olan bu çal şmalara göre en s k saptanan genotipler; emm1 (%25,1), emm12 (%25,1), emm3 (%12,0), emm89 (%10,9), emm4 (%8,6) ve emm77 (%5,1) olarak görülmektedir. S. pyogenes için çok değerlikli aş geliştirme çal şmalar yürütülmektedir. Türkiye de 26-valanl aş n n kapsama oran %77,0 d r (%74-%77,7). Dünyan n baz bölgelerinde s k görülen emm tiplerinin aş kapsam nda olmamas araşt r c lar yeni aş geliştirmeye yöneltmiştir ve 30-valanl olan bu yeni aş da Türkiye de s k bulunan emm4 genotipi aş kapsam na al nm ş ve sonuç olarak kapsama oran %91,9 a ç km şt r. Anahtar Kelimeler: Pyogenes; emm; 26-valan; 30-valan; Türkiye ABSTRACT Streptococcus pyogenes, a gram-positive bacterial pathogen, may cause particularly acute as well as necrotizing fasciitis, soft tissue infections, glomerulonephritis, acute rheumatic fever and streptococcal toxic shock syndrome. M protein, encodedd by emm gene, is an emergent virulence factor of S. pyogenes strains and is mostly responsible for the antibody response against this pathogen. S. pyogenes strains are classified according to emm genotypes. emm gene sequences of which 124 types have been defined to date are determined by DNA sequence analysis as a standard method. Studies in Ankara, Istanbul, Zonguldak and Konya were conducted on the distribution of emm genotypes in Turkey. According to these studies in which a total of 287 isolates which could be typed, the most common genotypes were emm1 (25.1%), emm12 (25.1%), emm3 (12.0%), emm89 (10.9%), emm4 (8.6%) and emm77 (5.1%), respectively. Trials are currently conducted for developing mutli-valent vaccine. In Turkey, the coverage rate of 26-valent vaccine is 77,0% ( %). The uncovering the common emm types in some regions of the world has led the researchers to develop new vaccines and the genotype emm4 which is common in Turkey isolates are included in this new 30- valent vaccine and in conclusion, the coverage rate has increased to 91.9%. Key Words: Pyogenes; emm; 26-valent; 30-valent; Turkey GİRİŞ Streptococcus pyogenes dünya genelinde y lda yaklaş k 600 milyon farenjit olgusundan sorumlu gram-pozitif bakteriyel patojendir. S. pyogenes suşlar akut farenjite ek olarak nekrotizan fasiit, yumuşak doku enfeksiyonlar, glomerulonefrit, akut romatizmal ateş ve streptokokal toksik şok sendromu gibi ciddi hastal klara neden olabilirler. Bu yüzden bu patojenler majör bir toplum sağl ğ sorunu olarak kabul edilmektedir 1,2. M proteini S. pyogenes suşlar n n önemli bir virulans faktörüdür ve S. pyogenes e karş oluşan antikor yan t ndan en çok sorumlu k sm d r. M proteini emm geni taraf ndan kodlanmaktad r. S. pyogenes suşlar emm genotipine göre s n fland r lmaktad r. emm geni dizisi günümüzde standart olarak Yaz şma adresi: Dr. F rat Zafer MENGELOĞLU Abant İzzet Baysal Üniversitesi T p Fakültesi T bbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal, Bolu mengeloglu@gmail.com Yaz n n geldiği tarih : Yay na kabul tarihi : DNA sekans analizi yöntemi ile belirlenmekte ve epidemiyolojik çal şmalarda genotiplendirme amac yla kullan lmaktad r 3. Günümüzde 124 emm tipi tan mlanm ş durumdad r 3. Türkiye de Ankara, İstanbul, Zonguldak ve Konya da emm genotiplerinin dağ l m ile ilgili çal şmalar yap lm şt r 4-7. emm geni tiplendirilebilen toplam izolat say s 287 olan bu çal şmalara göre en s k saptanan genotipler; emm1 (%25,1), emm12 (%25,1), emm3 (%12,0), emm89 (%10,9), emm4 (%8,6) ve emm77 (%5,1) olarak görülmektedir (Tablo 1) 4-7. Tüm S. pyogenes suşlar taraf ndan üretilen ve konak organizmada koruyucu bağ ş kl ğa neden olan M proteini aş çal şmalar için uygun bir molekül olarak değerlendirilmiştir 1,8,9. S. pyogenes için çok değerlikli aş geliştirme çal şmalar yürütülmektedir 8,9. Söz konusu aş lardan biri 26-valanl diğeri ise 30- valanl olup s kl kla streptokoksik farenjit ve invazif enfeksiyonlara neden olan emm tiplerini kapsamaktad r 8,9. 15

18 F. Z. Mengeloğlu ve T. Taş Yeni T p Dergisi 2014;31:15-16 Tablo 1. Ülkemizde Yap lm ş Çal şmalarda en s k Saptanan emm Genotiplerinin Dağ l m (%) emm tipi Ankara çal şmas (n=91) İstanbul çal şmas (n=61) Zonguldak çal şmas (n=112) Konya çal şmas (n=23) Türkiye geneli emm1 12,1 22,9 12,5 21,7 25,1 emm12 16,5 25,9 25,1 emm3 15,4 11,5 12,0 emm89 14,3 13,0 10,9 emm4 10,0 8,0 8,6 emm77 8,0 5,1 emm5 8,2 2,9 emm29 5,5 2,9 emm75 5,5 2,9 emm6 4,3 2,3 emm18 8,7 1,1 emm19 8,7 1,1 Tablo 2. S. pyogenes Aş lar n n Bölgelere Göre emm Genotiplerini Kapsama Oranlar Bölge 26-valanl aş kapsama oran (%) 30-valanl aş kapsama oran (%) Türkiye 4-7 (n=287) 77,0 91,9 Yüksek gelirli ülkeler 2 (n=32143) 72,8 ~92* Güney Amerika 2 (n=757) 71,9 Orta Doğu 2 (n=1219) 63,2 Asya 2 (n=2248) 60,5 Afrika 2 (n=331) 39,0 ~37* Dünya geneli 2 (n=38081) 69,7 *Steer ve ark. n n yapt ğ meta analizden yaklaş k olarak hesaplanarak tabloya eklenmiştir. Steer ve ark. 2 yapt klar sistematik derlemede 26-valanl aş n n bölgesel olarak kapsama oranlar n bildirmiştir; buna göre yüksek gelirli ülkelerde %72,8; Latin amerika da %71,9; Orta Doğu da %63,2; Asya da %60,5; Afrika da %39,0; Pasifik te %23,9 ve genel ortalamada %69,7 izolat n aş kapsam nda olduğunu belirtmiştir (Tablo 2). Türkiye de bu oran %77,0 d r (%74-77,7) 4-7. Sözü geçen aş n n içeriğinde bulunan baz emm tiplerinin ihtiyaç d ş olmas ; baz bölgelerde s k görülen emm tiplerinin ise aş kapsam nda olmamas araşt r c lar yeni aş geliştirmeye yöneltmiştir. Dale ve ark valanl yeni aş geliştirmişlerdir. Bu aş da 26- valanl aş da bulunan emm1.2, emm43, emm13, emm59, emm33, emm101 ve emm76 tipleri ç kar lm ş; aş ya emm4, emm73, emm58, emm44, emm78, emm118, emm82, emm83, emm81, emm87 ve emm49 tipleri eklenmiştir. Bu yeni şablona göre Türkiye de s k bulunan emm4, emm44 ve emm118 genotipleri aş kapsam na al nm ş olmaktad r 9. İstanbul da yap lan çal şmada 5 izolatlar n %77,0 26- valanl aş kapsam nda iken, 30-valanl aş da bu oran %93,4 e; Zonguldak ta yap lan çal şmada 6 %77,7 den %91,1 e ç km ş olmaktad r. Yeni aş ile yüksek gelirli ülkeler için %72,8 olan kapsama oran n n %92 civar na ç km ş olduğu görülmektedir. Buna göre 30-valanl aş n n dünya genelini değil de yüksek gelirli ülkeleri kapsamay hedef ald ğ düşünülebilir. Ülkemiz için de kapsama oran n n artm ş olmas bu olas hedefin olumlu sonucu olarak görülebilir. Sonuç olarak Türkiye de yap lm ş olan çal şmalarda 26-valanl aş kapsam oranlar birbirine çok yak n ç km şt r; 30-valanl yeni aş n n Türkiye de çok daha iyi bir kapsama alan na sahip olduğu görülmektedir. Yazar n beyan : Ç kar çat şmas bulunmamaktad r. (Conflict of interest statement: None declared) REFERANSLAR 1. Shea PR, Ewbank AL, Gonzalez-Lugo JH, et al. Group A Streptococcus emm gene types in pharyngeal isolates, Ontario, Canada, Emerg Infect Dis 2011;17: Steer AC, Law I, Matatolu L, Beall BW, Carapetis JR. Global emm type distribution of group A streptococci: systematic review and implications for vaccine development. Lancet Infect Dis 2009;9: CDC. emm types. ( emm htm) (Erişim tarihi: ). 4. Akça G. Boğaz enfeksiyonu nedeni olan A grubu beta hemolitik streptokoklar n M protein tiplerinin emm gen sekans analizi ile belirlenmesi. Gazi Üniversitesi T p Fakültesi Mikrobiyoloji Doktora Tezi, Ankara, ( 5. Erkin Çakmak A. İstanbul da döneminde çocuk hastalar n boğaz kültürlerinden izole edilen A grubu beta hemolitik streptokoklar n M proteini (emm) geni tiplendirilmesi. İstanbul Üniversitesi İstanbul T p Fakültesi Çocuk Sağl ğ ve Hastal klar Uzmanl k Tezi, İstanbul, ( 6. Mengeloğlu FZ, Aktaş E, Otlu B, et al. Hasta ve taş y c lardan izole edilen grup A streptokoklarda emm geni tiplerinin, toksin gen profilinin ve klonal ilişkinin araşt r lmas. (Poster bildirisi, Poster No:259) 34. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 2010, Girne, KKTC. 7. Arslan U, Oryaş n E, Eskin Z, et al. Streptococcus pyogenes suşlar nda emm genotip dağ l m. (Poster Bildirisi, Poster No: 030). 7. Ulusal Tan sal ve Moleküler Mikrobiyoloji Kongresi, 2012, Ankara. 8. Hu MC, Walls MA, Stroop SD, Reddish MA, Beall B, Dale JB. Immunogenicity of a 26-valent group A streptococcal vaccine. Infect Immun 2002;70: Dale JB, Penfound TA, Chiang EY, Walton WJ. New 30-valent M proteinbased vaccine evokes cross-opsonic antibodies against non-vaccine serotypes of group A streptococci. Vaccine 2011;29:

19 The New Journal of Medicine 2014;31:17-20 Orijinal makale Detection of Sacroiliac Inflammation on Colour Doppler Ultrasonography in Patients With Asymptomatic Psoriasis (Asemptomatik psöriazisli hastalarda renkli doppler ultrasonografi ile sakroiliak inflamasyonun araşt r lmas ) Salim DÖNMEZ 1, Ömer Nuri PAMUK 1, Ercüment ÜNLÜ 2, Özer ARICAN 3, Necati ÇAKIR 4 1 Trakya University Faculty of Medicine Department of Rheumatology, EDİRNE 2 Trakya University Faculty of Medicine Department of Radiology, EDİRNE 3 Trakya University Faculty of Medicine Department of Dermatology, EDİRNE 4 Fatih Sultan Mehmet Hospital Department of Rheumatology, İSTANBUL ÖZET Amaç: Biz bu çal şmada romatolojik semptomlar olmayan psöriazisli hastalarda sakroiliak (SI) inflamasyonu saptamada renkli dopler ultrasonografinin (RDUS) rolünü araşt rd k. Materyal ve Metot: Çal şmaya dermatoloji polikliniğinden takipli, eklem ağr s olmayan ard ş k 34 psöriazis hastas al nd. Kontrol olarak 32 ankilozan spondilit (AS) hastas ve 18 sağl kl birey al nd. Psöriazisli hastalar n verileri hasta dosyalar ndan al nd ve Psöriazis Alan ve Ciddiyet İndeksi (PASI) skoru hesapland. Tüm hastalara bel-kalça ağr s soruldu ve direk pelvis grafileri çekildi. Artrit, inflamatuar bel ağr s ve enteziti olan hastalar çal şmaya al nmad. Tüm hastalar n SI bölge damarlar na RDUS ile bak ld. Arteri bulunabilen hastalarda RDUS ile rezistif indeks (RI) hesapland. Bulgular: Psöriazisli hastalarda ortalama RI (0,83±0,07), AS li hastalarda (0,81±0,06) bulundu, bu sonuçlar kontrol grubuna göre (0,88±0,05) anlaml derecede düşük bulundu (p değerleri 0,03 ve 0,001). Psöriazisli hastalar n RI değeri AS li hastalardan düşük saptand ancak p değeri anlaml bulunmad (p>0,05). PASİ skoru >5 olanlar ile diğerleri karş laşt r ld ğ nda PASİ >5 olanlar n SI RI değerleri anlaml olarak düşük bulundu (0,796± 0,08 e karş 0,85±0,05, p=0,021). Sonuçlar: Bulduğumuz sonuçlar artrit ve inflamatuvar bel ağr s olmayan psöriazisli hastalarda asemptomatik SI tutulumun olabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular psöriazisli hastalar n takibinde ve sonuçlar n daha duyarl yöntemlerle karş laşt r lmas nda kullan labilir. Anahtar Kelimeler: Psöriazis; sakroiliit; renkli dopler ultrasonografi ABSTRACT Background: We analyzed the role of colour doppler ultrasound (CDDUS) method for detection of sacroiliac (SI) inflammation in psoriasis patients with no rheumatic symptoms. Material and Methods: Thirty-four consecutive psoriasis patients who had no joint symptoms and who were being followed up at our Dermatology clinic were included into the study. The control consisted of 32 ankylosing spondylitis (AS) and 18 healthy controls. Clinical data of psoriasis patients were recorded down from hospital files and Psoriasis Area and Severity Index (PASI) scores were evaluated. All patients were questionned for the presence of back pain; pelvic x-rays were obtained. Subjects who admitted having arthritis, enthesitis and inflammatory back pain were excluded. In all study groups, vessels in SI joints were investigated by CDDUS. When the artery was found, the resistive index (RI) was measured by CDDUS. Results: The mean SI joint RI scores in psoriasis (0.83±0.07) and AS (0.81±0.06) groups were significantly lower than in the control group (0.88±0.05) (p values, 0.03 and 0.001). The RI values in psoriasis patients were lower than in AS patients; however the difference was not significant (p>0.05). Psoriasis patients with PASI score >5 were compared to others. The mean SI RI scores in patients with PASI >5 were significantly lower than in others (0.796±0.08 vs. 0.85±0.05, p=0.021). Conclusions: Our findings make us consider that there might be asymptomatic SI involvement in psoriasis patients without arthritis and inflammatory back pain. It might prove useful to follow up these patients and to compare our results to more sensitive methods. Key Words: Psoriasis; sacroiliitis; colour doopler ultrasound INTRODUCTION Psoriasis is the most common dermatologic disease characterized by erythematous plaques. Correspondence: Salim DÖNMEZ M.D. Trakya University Faculty of Medicine Department of Rheumatology, Edirne drsalimdonmez@hotmail.com Arrival date : Acceptance date : There might be only skin findings in psoriasis; however, it is frequently associated with findings like enthesitis and arthritis 1. Studies on different populations yielded the frequency of articular problems to be 7.6%-36% in psoriasis patients 1-4. In general, joint findings appear after skin findings in psoriasis; however, 3-8% of patients develop first articular symptoms, then skin findings

20 S. Dönmez ve ark. The New Journal of Medicine 2014;31:17-20 Sacroiliitis is the most important finding encountered in all spondyloarthropathies (SpA). There are various imaging methods to demonstrate sacroiliitis. The most frequent ones are direct x-ray, sacroiliac (SI) CT and SI MRI. The most sensitive method to show active inflammation of the SI joints and early-stage findings is MRI. Nevertheless its usage is negatively influenced by the fact that MRI is relatively expensive. Therefore, there is need for an alternative method which could detect active sacroiliitis more cheaply and easily than MRI. Our recent study demonst-rated that colour and duplex ultrasound (CDDUS) could show SI and spinal inflammation in AS and help to follow the efficacy of anti TNF therapy 7. Some recent studies found that enthesitis evaluation scores by ultrasonography in psoriasis patients with no sign of clinical arthropathy were different than in healthy controls 1,8. Sacroiliitis is a common finding in a psoriasis patients and there are difficulties for diagnosis in early stage disease. There are insufficient number of studies about SI joint involvement in early-stage psoriasis patients. In this study, we evaluated the role of SI joint CDDUS in psoriasis patients without articular signs and symptoms who admitted to our Dermatology outpatient clinic. The controls consisted of AS patients and healthy control subject. MATERIAL and METHODS Thirtyfour (21 males, 13 females, mean age: 39.5±13.8, disease duration: 7.4±8.1 years) consecutive psoriasis patients with chronic plaques diagnosed at Trakya University Medical Faculty, Department of Dermatology and who had no previous joint symptoms were included into our study. The control group consisted of (20 males, 12 females, mean age: 38.3±10.8 years, disease duration: 12.3±8.8 years) AS patients diagnosed according to Modified New York criteria (9) at Trakya University Medical Faculty, Department of Rheumatology and 18 (10 males, 8 females, mean age: 36.5±10.1) healthy controls. The disease durations, demographic data of psoriasis patients were recorded down from hospital files, their nail findings were evaluated and Psoriasis Area and Severity Index (PASI) were calculated to assess the severity of psoriasis. All psoriasis patients were questionned for the presence of back pain; their direct pelvic x-rays were obtained and resistive index (RI) scores were determined by SI joint USG. Of all the patients referred from the Dermatology outpatient clinic, 2 were excluded for arthritis, 2 for inflammatory back pain, one for dactylitis and one for clinical enthesitis. In addition, two obese patient were left out of study because the appropriate ultrasonographic examination could not be undertaken. Patients using TNF-blockers and retinoids for psoriasis were also excluded. All participants were given detailed information about the study and written consent was obtained. CDDUS Analysis While performing CDDUS for subjects with a skin subcutaneus tissue thickness <3 cm a 7.5 MHz high resolutions linear transducer, and for subjects with a skin-subcutaneus fat tissue thickness >3 cm a 3 MHz high-resolutions convex tranducer was used. For CDDUS, the colour box was focused on the area being examined. The standardized machine settings included a colour Duppler gain of db, a wall filter of Hz, and a pulse repetition frequency of Hz. The transducer was moved in a transverse direction 3-4 cm to the right and left of the sacral spinous processes in the gray-scale US mode in order to detect the SI joints; measurement were performed from the posterior point of the cleftshaped SI joint that was closest to the transducer. When possible, the measurement was performed from the arterial structure within the SI joint. In case of no arterial recording within the joint, measurement were obtained from the arterial stricture closest to the joint. The RI (peak systolic velocity end diastolic velocity/peak systolic velocity) values over SI areas obtained by CDDUS were calculated by the programme loaded on the machine. Measurement for each examinations were repeated twice, their main value was calculated, and the results were recorded. For each patients, CDDUS was performed in approximately minutes. The clinical and laboratory data was evaluated by the same radiologist (EU) experienced in CDDUS and unaware of the subjects. The reproducibility of CDDUS measurement was tested in 6 subjects within one week of the initial examination. The intraobserver variability correlation coefficient valve for SI was RESULTS The general clinical features of 34 psoriasis patients included into the study are shown in Table 1. Ten of the patients had mechanical back pain and 7 had nail findings. X-rays of SI joints were normal in all psoriasis patients. All groups were age and sex matched. ESR and CRP values in AS patients were significantly higher than in psoriasis and control groups (all p values <0.05). The mean SI RI scores were significantly lower in psoriasis (0.83±0.07) and AS (0.81±0.06) groups than in the control group (0.88±0.05) (p 18 18