Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) nda Akut Atak ve Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri

Transkript

1 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) nda Akut Atak ve Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri Handan İNÖNÜ, Sema CANBAKAN, Nermin ÇAPAN, Bahadır BERKTAŞ, Arzu ERTÜRK, Meral GÜLHAN Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nda özellikle alevlenmelerde inflamatuvar mediatörlerin salınımı artar. Bu çalışmanın amacı KOAH lı hastalarda akut atak ve stabil dönemde plazma fibrinojen ve serum C-reaktif protein (CRP) düzeylerini karşılaştırmaktır. Çalışmaya KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan yaş ortalaması (ortalama ± standart sapma) 63.5 ± yıl olan, 46 sı erkek 10 u kadın toplam 56 hasta dahil edildi. Aynı hasta popülasyonundan seçilen 39 hastada, plazma fibrinojen ve serum CRP düzeyleri stabil dönemde de bakıldı. CRP nin serum seviyesini yükseltebilecek diğer nedenleri ekarte ederek çalışmaya aldığımız hastalarda akut dönemde CRP düzeyi (ortalama ± standart sapma) ± 4.22 mg/l, stabil dönemde ise ± 5.61 mg/l olarak saptandı ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= ). Akut dönemde fibrinojen düzeyi (ortalama ± standart sapma) 5.13 ± 2.56 g/l, stabil dönemde fibrinojen düzeyi 4.29 ± 1.66 g/l olarak tespit edildi, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= ). Bu sonuçlar, fibrinojen ve CRP nin lokal inflamasyonu gösteren önemli belirteçler olduğu düşüncesini desteklemiştir. Çalışmamızda, CRP nin KOAH akut atağında, inflamasyonun erken dönem belirleyicisi olarak kullanılabileceği sonucuna varıldı. ANAHTAR KELİMELER: C-reaktif protein, fibrinojen, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, alevlenme SUMMARY PLASMA FIBRINOGEN AND SERUM C-REACTIVE PROTEIN (CRP) LEVELS IN ACUTE EXACERBATIONS AND STABLE PERIOD OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD) The release of inflammatory mediators are prominence in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The aim of this study was to compare the plasma fibrinogen and serum CRP levels in acute exacerbations and stable period of COPD. Fity-six patients, 46 men and 10 women, with mean age 63.5 ± (mean ± standard deviation) years, who were hospitalised as COPD acute exacerbations, were included in the study. Plasma fibrinogen and serum CRP levels were measured. And in 39 patients, who were chosen from the same patient population, all the measurements were repeated in the stable period. With the exclusion of other causes of high serum CRP levels, we found CRP levels as ± 4.22 mg/l in acute exacerbations and as ± 5.61 mg/l in stable period; the difference was found to be statistically significant (p= ). The fibrinogen level was found as 5.13 ± 2.56 g/l in acute exacerbations and as 4.29 ± 1.66 g/l in stable period, the difference was found to be statistically significant (p= ). These results support the idea that fibrinogen and serum CRP are the important signs of local inflammation. As a result of this study, we concluded that CRP could be used as the earlier determinant of inflammation in COPD acute exacerbations. KEY WORDS: C-reactive protein, fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease, acute exacerbations 1

2 İnönü H, Canbakan S, Çapan N, Berktaş B, Ertürk A, Gülhan M. GİRİŞ Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) zararlı partikül ve gazların kronik inhalasyonu sonucu, akciğerlerde oluşan inflamatuvar yanıtın neden olduğu, ilerleyici hava akımı sınırlanması ve tekrarlayan akut ataklar ile karakterize bir hastalıktır (1). KOAH akciğerde küçük ve büyük hava yollarını, akciğer parankimini, pulmoner vasküler yatağı etkilerken; kardiyovasküler sistemi, santral sinir sistemini, böbrekleri, hematolojik sistemi de etkilemekte, hatta uykuda da birtakım değişikliklere sebep olmaktadır. Kısacası KOAH bugün sistemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir (2,3). KOAH epidemiyolojisini incelediğimizde, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre dünyada 600 milyon KOAH lı hasta olduğunu ve her yıl 2.3 milyon kişinin KOAH nedeniyle öldüğünü görüyoruz (4). Ayrıca, en sık rastlanan ölüm nedenleri içinde bugün dördüncü sırada yer alan KOAH ın 2020 yılında üçüncü sıraya yükseleceği tahmin edilmektedir (5). KOAH gelişimine genetik faktörler, çevresel etkenler, inflamasyon ve oksidatif stres katkıda bulunur. KOAH inflamasyonunda monosit-makrofajlar, CD8 T-lenfositler, nötrofiller, eozinofiler ve inflamatuvar mediatörler [interlökin (IL)-8, lökotrien B4 (LTB4), tümör nekroz faktörü (TNF)-α, IL-1β, α1 antitripsin, SLPI, IL-4, IL-5, IL-6, RANTES, IL-10, MCP-1, MIP-1α, dönüştürücü büyüme faktör-beta (TGF-β), PDGF, epidermal büyüme faktörü (EGF), IGF] rol oynar. KOAH da ortaya çıkan patolojik bulguların esas kaynağı inflamasyon ürünlerinin yarattığı harabiyet ve yapısal değişikliklerdir. Her KOAH akut atağı hava yolundaki bu inflamasyonu artırır, dolayısıyla akut ataklarda inflamatuvar mediatörlerin salınımı artar (6). Organizmada; infeksiyon, yanık, travma ve neoplazma gibi uyaranlara karşı; homeostazisin sağlanabilmesi için ortaya çıkan biyokimyasal, hormonal, fizyolojik ve immünolojik yanıta akut faz yanıtı adı verilmektedir. Bu yanıt geçici olabileceği gibi, kronik hastalıklarda kalıcı da olabilir. Akut faz yanıtında yapısal ve fonksiyonel olarak farklı proteinler rol oynar (7-9). İlk bulunan akut faz reaktanı olan C-reaktif protein (CRP), en erken hasardan dört saat sonra serumda tespit edilebilmektedir. İnflamasyon bölgesinde açığa çıkan sitokinler (IL-6, TNF-α, IFN-γ, TGF-β) CRP sentezini indükler (9,10). Pozitif bir akut faz reaktanı ve kan pıhtılaşma faktörü olan fibrinojenin yarı ömrü gündür. Aktive makrofajlardan salgılanan IL-6, karaciğerden fibrinojen sentezini artırır. Kronik makrofaj stimülasyonu, hiperfibrinojenemiden sorumludur (11,12). KOAH olgularında kronik bir inflamasyon söz konusu olduğundan ve KOAH inflamasyonunun majör mediatörlerinden olan IL-6 nın salınımı arttığından, CRP ve fibrinojen düzeylerinde yükselme olabilmektedir. Çalışmamızda, akut faz reaktanları olan fibrinojen ve CRP nin KOAH lı hastalarda akut atak ve stabil dönemdeki değişiminin incelenmesi amaçlandı. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmaya Ekim 2002-Haziran 2003 tarihleri arasında, Atatürk Göğüs Hastalıkları Hastanesi ne KOAH akut atak tanısı ile yatırılan 56 hasta alındı. Hastalarda stabil durumun bozulması, balgam miktarı ve pürülansında artış, nefes darlığında artış, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum semptomlarının bir ya da birkaçının var olması durumu akut atak olarak kabul edildi. Stabil dönemde kabul edilebilmeleri için ise en az dört haftadır akut atak semptomlarını taşımıyor olmaları şartı arandı. Onsekiz yaşından küçükler, gebe olanlar, astım-bronşektazi-tüberküloz gibi KOAH dışı akciğer hastalığı olanlar, malignitesi olanlar (akciğer ve akciğer dışı), serum CRP düzeyinde artışa neden olan diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı, kollajen doku hastalığı, vaskülit, aterosklerotik kalp hastalığı gibi sistemik hastalığı olanlar çalışmaya alınmadı. Tüm olguların sigara içme durumları ve hastalık sürelerini içeren ayrıntılı öyküleri alındı; fizik muayene bulguları, akciğer grafileri, dispne dereceleri (ATS dispne skoruna göre) değerlendirildi; solunum fonksiyon testleri, arter kan gazı parametreleri, beyaz küre sayısı, hemoglobin düzeyleri ve sedimentasyon hızları ölçüldü. Serum CRP düzeyi ölçümü için hastalardan 3 cc venöz kan örneği alınarak biyokimya tüpüne konuldu. Kan örnekleri en fazla iki saat içinde çalışılacağı laboratuvara ulaştırılarak aynı gün değerlendirildi. CRP düzeylerinin kantitatif tayini nefelometrik yöntem kullanılarak BN 200 cihazı ile yapıldı. Sağlıklı insanlardaki referans değeri çalışılan yönteme göre mg/l idi. 2

3 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) nda Akut Atak ve Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri Plazma fibrinojen düzeyi ölçümü için alınan 2 cc lik venöz kan örnekleri mavi kapaklı hemostaz tüpüne konuldu; örnekler en fazla iki saat içinde çalışılacağı laboratuvara ulaştırıldı ve aynı gün değerlendirildi. Fibrinojen düzeyi tayini koagülometrik yöntem ile Dade Behring BCS cihazı kullanılarak yapıldı. Sağlıklı insanlardaki referans değeri çalışılan yönteme göre g/l idi. Çalışmanın istatitiksel analizi SPSS yazılımı ile yapıldı. Fibrinojen ve CRP düzeyleri normal dağılıma uymadıklarından Box-Whisker Plot grafikleri ile gösterildi ve karşılaştırılmalarında Wilcoxon Signed Rank Test kullanıldı. Diğer değişkenler için ise çarpık dağılımlar nedeniyle Mann-Whitney U Test kullanıldı. İki yönlü p değerinin < 0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi ve tablolarda bilgisayar tarafından hesaplanan kesin p değerleri verildi. Korelasyon incelemelerinde spearman korelasyon testi kullanıldı. İşlem karakteristiği eğrisi (ROC) ile fibrinojen ve CRP nin tanısal değeri incelendi. SONUÇLAR Çalışmaya 46 (%82.1) sı erkek 10 (%17.9) u kadın, yaşları (63.50 ± 10.18) yıl arasında değişen 56 hasta alındı. Ellialtı hastanın hepsinde akut atak döneminde fibrinojen ve CRP ölçümleri yapıldı, ancak hastaların yalnız 39 unda ölçümler stabil dönemde de tekrar edilebildi (10 hasta eksitus oldu, yedi hasta kontrole gelmedi). Hastaların demografik özellikleri (yaş, sigara, hastalık süresi) ve laboratuvar parametreleri incelendiğinde sigara öyküsü dışında kadın ve erkek arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu. Çalışmaya alınan hastalarda, akut ve stabil dönemde bakılan fibrinojen düzeyi arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= ) (Tablo 1), (Şekil 1). Yine akut ve stabil dönemde değerlendirilen CRP düzeyleri arasındaki fark da istatistiksel olarak anlamlıydı (p= ) (Tablo 1), (Şekil 2). Fibrinojen düzeyi Akut dönem Stabil dönem Şekil 1. Akut ve stabil dönemdeki fibrinojen düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= ). Fibrinojen düzeyinin stabil dönemde azaldığı saptandı. CRP düzeyi Akut dönem Olguların yaşları ile akut dönemdeki CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde, pozitif yönde korelasyon saptandı (r s = 0.38 p= 0.004) ancak yaş ile fibrinojen düzeyleri ve stabil dönemdeki CRP düzeyi arasında anlamlı korelasyon saptanmadı. * Stabil dönem Şekil 2. Akut ve stabil dönemdeki CRP düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= ). CRP düzeyinin stabil dönemde azaldığı saptandı. Tablo 1. Akut ve stabil dönemdeki fibrinojen ve CRP düzeylerinin karşılaştırılması. Akut dönem Stabil dönem Ortalama SS Ortalama SS p Fibrinojen değeri (g/l) CRP değeri (mg/l) SS: Standart sapma, CRP: C-reaktif protein. 3

4 İnönü H, Canbakan S, Çapan N, Berktaş B, Ertürk A, Gülhan M. Sigara öyküsü, hastalık süresi, arter kan gazı parametreleri, beyaz küre sayısı ve hemoglobin düzeyleri ile fibrinojen ve CRP düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı korelasyon tespit edilmedi. Sigara paket/yılı ile kan ph sı arasında negatif yönde anlamlı korelasyon saptandı (r s = -0.33, p= 0.014). CRP ile fibrinojen arasındaki ilişki incelendiğinde akut dönemde yüksek korelasyon (r s = 0.74, p= 0.001), stabil dönemde ise daha düşük korelasyon saptandı (r s = 0.34, p= 0.035). CRP için bakılan ROC da, eğri altında kalan alan (AUC) (p= ) olarak tespit edildi, istatistiksel olarak anlamlı olan bu değer, CRP nin akut ve stabil dönem ayrımı yapılmasında kullanılabileceğini göstermektedir. CRP için bakılan cut-off değerleri arasında da duyarlılık + seçiciliğin en yüksek saptandığı değer (duyarlılık= %64, seçicilik= %71) 6.1 mg/l ve üzeri olarak tespit edildi. Fibrinojen için işlem karakteristiği eğrisinde bakılan AUC= (p= 0.10) olarak tespit edildi, bu değer ile fibrinojenin KOAH akut dönem ile stabil dönem ayrımı yapmak için kullanılamayacağı sonucuna varıldı (Şekil 3). TARTIŞMA Şekil 3. Fibrinojen ve CRP düzeylerinin akut atak belirteci olarak kullanılması durumunda (akut, stabil ayrımının yapılmasında) test karakteristikleri. KOAH olgularında, genetik ve çevresel etkenlerin neden olduğu kronik bir inflamasyon söz konusudur. Bu inflamasyonun majör hücreleri makrofajlar, nötrofiller ve CD8 T-lenfositlerdir. Pek çok farklı hücrenin daha bu inflamasyona katılması ve artmış bir oksidatif stres ve proteinaz aktivitesi ile, akciğer parankiminde harabiyet oluşmakta ve kalıcı hava yolu obstrüksiyonu meydana gelmektedir (6). KOAH olgularında semptomlar henüz ortaya çıkmadan, inflamasyon ve hava yolu hasarı başlamaktadır. Akut ataklarda ise, var olan inflamasyon daha da artmaktadır. Akut atak; KOAH lı olgularda morbidite ve mortaliteyi artıran en önemli klinik durumdur. KOAH akut atakları ile kardiyovasküler hastalıktan ölüm arasında ilişki tanımlanmıştır (13). Epidemiyolojik çalışmalar, infeksiyonların özellikle de solunum sisteminden kaynaklananların, miyokard infarktüsü ve stroke gelişiminde son derece önemli olduğunu göstermektedir (14). KOAH olgularında biyopsilerle inflamasyonun yaygınlığını göstermek son derece değerli bir o kadar da zor işlemlerdir. Özellikle akut atak gibi solunum sıkıntılarının arttığı, genel durumlarının daha da bozulduğu dönemlerde, hastalara bu tip invaziv işlemleri uygulamak güçlük yaratmaktadır. Bu nedenle inflamasyonu yansıtacak noninvaziv-indirekt yöntemleri kullanmak daha kolaydır. İnflamasyonu gösteren belirteçlerle ilgili parametrelerin kullanıldığı çalışma sayısı kısıtlı olmakla birlikte, son yıllarda giderek artmaktadır. Akut faz reaktanlarından biri olan CRP, biyolojik fonksiyonların anlamlı bir göstergesidir ve klinik bulgular belirsiz olduğu zaman, erken inflamasyonu ve doku hasarını gösterebilme yeteneği en temel klinik yararıdır (15,16). KOAH lı birçok hasta, bakteriyel patojenlerle kronik olarak kolonizedir. Bundan dolayı balgamın bakteriyolojik kültürleri ile, kolonizasyonu aktif infeksiyondan ayırt etmek her zaman mümkün değildir; başka bir ifadeyle balgamın mikrobiyolojik incelemesi her zaman aktif infektif durumu yansıtmayabilir. Ayrıca, balgamlarında belirgin bir patojen üretilmemesine rağmen hastalarda infektif alevlenme kliniği olabilir. Bunun çok çeşitli nedenleri olabilir: Yetersiz materyal, balgam örneklerinin analizinde problemler vs. Balgamlarında bakteriyel patojen saptanamayan hastalarda, viral infeksiyonlar patogenetik faktörler olabilir. Dev ve arkadaşlarının akut ataktaki 50 ve stabil dönemdeki 22 KOAH lı hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, bakteriyel bir patojen izole edilen ve bakteri- 4

5 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) nda Akut Atak ve Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri yolojik bir infeksiyon bulgusu olmayan akut ataktaki hastalarda, başlangıçta yüksek olan CRP düzeylerinin, tedavi sonrası normal seviyeye inmesi, CRP nin KOAH alevlenmelerinin güçlü bir belirteci olabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu; CRP nin bakteriyel bir infeksiyonunun belirteci olduğu anlamına gelmemektedir (17). CRP nin serum seviyesini yükseltebilecek diğer nedenleri ekarte ederek çalışmaya aldığımız 56 hastada tespit edilen serum CRP düzeyi ortalamasının yüksek değeri (26.54 ± mg/l), CRP nin KOAH alevlenmelerinin güçlü bir belirteci olabileceği düşüncesini destekledi. CRP normalde serumda düşük konsantrasyonda (0.6 mg/dl nin altında) bulunur. CRP nin yarılanma süresi çok kısadır, doku hasarı yapan durum ortadan kalkınca kısa sürede serum seviyesi normale iner. Uygun antibiyotik tedavisiyle serum CRP düzeylerinde 24 saat içinde düşme gözlenmekte; üçdört gün içinde 100 mg/l nin altına ya da ilk değerin yarısına, gün içinde ise normal seviyelere düşmektedir. Komplikasyon geliştiğinde veya tedavi başarısızlığı söz konusu olduğunda ise ya yüksek seviyede kalmakta ya da hafif bir düşmeden sonra yeniden yükselme göstermektedir (18-23). Akut atağı tedavi edilen hastalarımızın stabil dönemdeki CRP değerleri (ortalama ± standart sapma) ± 5.61 mg/l olarak tespit edildi; bu sonuç da CRP nin tedavi takibinde ve tedavinin etkinliğini değerlendirmede; oldukça faydalı bir parametre olduğu görüşünü destekledi. Ancak Dev ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; sekiz hastada klinik alevlenme bulguları olmasına rağmen, CRP de yükselme gösterilememiştir. Araştırmacılar bu hastalarda muhtemel bir viral infeksiyonun ya da CRP ye yanıtı bozacak fizyolojik bir defektin söz konusu olabileceğini ileri sürmüşlerdir (17). Bizim çalışmamızda da, klinik alevlenme bulguları olan 16 hastada CRP düzeyleri normal sınırlarda tespit edildi. Laboratuvar şartlarımız yeterli olmadığından bu hastalarda serolojik inceleme yapılamadı. Çalışmamızda; KOAH lı hastalarda akut atak ve stabil dönemlerde bakılan CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark bulunmasından yola çıkarak; CRP nin KOAH alevlenmesini yansıtmada son derece kolay, ucuz, noninvaziv, güvenilir bir yöntem olduğu ve tedavi etkinliğini değerlendirmede de fayda sağladığı sonucuna varıldı. Fibrinojen pozitif akut faz reaktanı, aynı zamanda kan pıhtılaşma faktörlerinden biridir. KOAH lı hastalarda kronik makrofaj stimülasyonu ile, makrofajlardan salınan IL-6 karaciğerde fibrinojen sentezini artırır, bu da hiperfibrinojenemiye neden olur (11,12). Fibrinojen, kardiyovasküler hastalıklarda bağımsız bir risk faktörüdür (24). KOAH lı hastalarda artmış plazma fibrinojen düzeyi iskemik olaylara neden olmaktadır (11). KOAH lı hastalarda meydana gelen trombotik komplikasyonlar, koagülasyonun artmasıyla açıklanabilir (25). Epidemiyolojik çalışmalar, infeksiyonların özellikle de solunum sisteminden kaynaklananların miyokard infarktüsü ve stroke gelişiminde son derece önemli olduğunu ortaya koymuştur (14). KOAH lı hastalar sık alevlenmeye eğilimlidir bu da hastaneye başvuruların ve mortalitenin önemli bir nedenidir. KOAH lı hastalarda zaten mevcut olan hiperfibrinojenemi durumu; alevlenmelerde IL-6 nın artışıyla fibrinojen düzeyinde daha da yükselmeyle sonuçlanmakta; bu da kronik infeksiyondan ziyade akut atakların, koroner hastalık ve stroke predispozisyonunda önemli bir rol oynadığını ortaya koymaktadır (11). Bizim çalışmamızda atakta fibrinojen düzeyi istatistiksel olarak anlamlı derecede artmış bulundu; ancak işlem karakteristiği eğrisinde fibrinojenin akut ve stabil dönem ayrımı için belirleyici olamayacağı saptandı. Hipoksinin koagülasyonun artmasına neden olabildiği, klinik ve laboratuvar bulguları ile desteklenmiştir. Hipoksiye maruz kalan sağlıklı insanlarda, pıhtılaşma aktivasyonu ve endotel zararından sorumlu F VIII R Cof/F VIII R antijen oranı yükselmektedir (26). İn vitro çalışmalarla, hipoksinin endotel hücrelerindeki prokoagülan aktiviteyi artırdığı saptanmıştır (27). Ogawa ve arkadaşları hipoksiye maruz kalan endotel hücrelerinde trombomodulinin süprese olduğunu ve FX a oluşumunun indüklendiğini göstermişlerdir (28). Yapılan çalışmalarda hipoksemili ve kronik hava yolu obstrüksiyonlu hastalarda trombosit volüm ve agregasyonunun arttığı, bu trombositlerin de hemostatik olarak çok aktif olduğu gösterilmiştir (29-31). Son dönemde yapılan çalışmalarla; IL-6 nın koagülasyon kaskadının aktivasyonunda rolü olduğu kanıtlanmıştır. Bu sitokin, ekstrensek doku faktörü aktivasyonu yoluyla koagülasyon kaskadını aktive eder (32). Alessandri ve arkadaşları, KOAH lı 5

6 İnönü H, Canbakan S, Çapan N, Berktaş B, Ertürk A, Gülhan M. olgularda plazma fibrinojen konsantrasyonunun kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir (25). Arslantaş ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, KOAH lı olgular ile kontrol grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu açısından anlamlı fark saptamamışlardır (33). Gülpek ve arkadaşları; KOAH lı olgularla kontrol grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu açısından anlamlı fark saptamışlardır (34). Wedzicha ve arkadaşları; akut atak ve stabil dönemdeki hastalarda fibrinojen düzeyi arasında farklılık tespit etmemişlerdir (11). Çalışmamızda, stabil dönemdeki fibrinojen değeri (ortalama ± standart sapma) 4.29 ± 1.66 g/l olarak tespit edildi. Bu değer çalışılan yöntem esas alındığında fibrinojenin sağlıklı popülasyondaki referans değerinden ( g/l) yüksekti, sonuçlarımız KOAH lı hastalarda hiperfibrinojenemi varlığını destekler yöndeydi. Sigara içimi; akciğer makrofajlarının devamlı uyarılmasına yol açar ve makrofajlardan salınan IL-6, karaciğerden fibrinojen yapımını artırır. Sigara içen sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalarda; fibrinojen düzeyinin yüksek olduğu ve vasküler hastalıklara zemin hazırladığı bildirilmiştir (35,36). Alessandri ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada sigara içen KOAH lı olgularda içmeyenlere göre plazma fibrinojen konsantrasyonunun anlamlı olarak daha yüksek olduğu raporlanmıştır (25). Arslantaş ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada bu iki grubun fibrinojen düzeyinde anlamlı fark bulunmamıştır (33). Wedzicha ve arkadaşları sigara ile fibrinojen arasında ilişki bulamamışlardır (11). Bizim çalışmamızda; hiç sigara içmemiş olanlarla halen sigara içenlerin fibrinojen düzeyleri karşılaştırıldığında her iki grup arasında anlamlı bir fark tespit edilmedi. Alessandri ve arkadaşları PaO 2 ile plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında zıt bir ilişki bulmuşlarken, Arslantaş ve arkadaşları PaCO 2 ve PaO 2 ile plazma fibrinojen konsantrasyonu arasında bir ilişki saptamamışlardır (25,33). Yine Wedzicha ve arkadaşları fibrinojen düzeyi ile PaO 2 ve PaCO 2 arasında ilişki saptamamışlardır (11). Gülpek ve arkadaşları PaCO 2 ve PaO 2 ile plazma fibrinojen düzeyi arasında istatistiksel düzeyde anlamlı bir ilişki bulmuşlardır (34). Bizim çalışmamızda; PaO 2 ve PaCO 2 ile fibrinojen arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmedi. Çalışmamızda, atak döneminde anlamlı derecede yüksek tespit edilen CRP nin, KOAH lı hastalarda alevlenmeyi yansıtmada kullanılabileceği sonucuna varıldı. KOAH atağında CRP, fibrinojen ve diğer akut faz reaktanları ile yapılacak ileri çalışmalar, KOAH patogenezinin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olacaktır. KAYNAKLAR 1. Pauwels RA. National and interntional guidelines for COPD. The need for evidence. Chest 2000;117: Yıldırım N. Fizyopatoloji. Umut S, Erdinç E, eds. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı. İstanbul: Toraks Kitapları, 2000; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). NHLBI/WHO Workshop Report. National Institutes of Health 2003:2. 4. Busset AS. Risk factors for COPD. Eur Respir Rev 1996;6: Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global burden of disease study. Lancet 1997;349: Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001;18(Suppl 34): Gülmezoğlu E, Ergüven S. İmmünoloji. Akut dönem yanıtı, akut dönem proteinleri 1994; Steel DM, Whithead AS. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A protein. Immunology Today 1994;15: Kushner I, Ganapathi M, Schultz D. The acute phase response is mediated by heterogenous mechanisms. Ann NY Acad Sci 1989;557: Ballou SP, Kushner I. C-reactive protein response and the acute phase response. Advances in Internal Medicine 1992;37: Wedzicha AJ, Terence AR, Seemungal Peter K. Acut exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels. Thromb Haemost 2000;84: Dahl M, Hansen A, Vestbo J, Lange P. Elevated plasma fibrinogen associated with reduced pulmonary function and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Jousilahti P, Vartiainen E, Tuamilehto J, et al. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease. Lancet 1996;348: Meier CR, Jick SS, Derby LE, et al. Acute respiratory tract infections and risk of first-time acute myocardial infarction. Lancet 1998;351:

7 Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) nda Akut Atak ve Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri 15. Pepys MB. C-reactive protein fifty years on. Lancet 1981;21: Okamura JM, Miyagi JM, Tenada K, Hokoma Y. Potential clinical applications of C-reactive protein. J Clin Lab Anal 1990;4: Dev D, Walance E, Sankaran R, Cunnife J. Value of C-reactive protein measurements in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine 1998;92: Şentürk T. Romatizmal hastalıkların tanı ve takibinde kullanılan yöntemler. In: İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, eds. Temel iç hastalıkları 1996;2: Smith RP, Lipworth BJ. C-reactive protein in simple community-acquired pneumonia. Chest 1995;107: Smith RP, Lipworth BJ, Spiers EM, Winter JH. C-reactive protein. A clinical marker in community-acquired pneumonia. Chest 1995;108: Albazzaz MK, Pal C, Berman P, Shale DJ. Inflammatory markers of lower respiratory tract infection in elderly people. Age and Ageing 1994;23: Peltola H, Jaakola M. Serious bacterial infections. C-reactive protein as a serial index of severity. Clinical Pediatrics 1988;27: Lin MS, Chang IV, Hwang JJ, et al. Quantitative C-reactive protein in pulmonary infections. Kao Hsiung Tsa Chih 1990;6: Meade TW, Ruddock V, Stirling Y. Fibrinolytic activity, clotting factors and long term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993;324: Alessandri C, Basili S, Violi P, et al. Hypercoagulability state in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thromb Haemost 1994;72: Leroux G, Larmignat P, Marchal M. Haemostasis at high altitude. In J Sports Med 1992;13: Gertler CP, Weibe DA, Ocasio VH. Hypoxia induces procoagulant activity in cultured human venous endothelium. J Vasc Surg 1991;13: Ogawa S, Sheenivas R, Brett J. The effect of hypoxia on capillary endothelial cell function: Modulation of barrier and coagulant function.br J Haematol 1990;75: Wedzicha JA, Cotter FE, Empey WE. Platelet size in patients with chronic airflow obstruction with and without hypoxemia. Thorax 1988;43: Thompsen CB, Jakubovski SA, Guinn PG. Platelet size as a determinant of platelet function. J Lab Clin Med 1983; 101: Cordova C, Musca A, Violi P. Platelet hyperfunction in patients with chronic airway obstruction. Eur Respir Dis 1985;66: Stouthard JM, Levi M, Hack CE, Veenhof CH. Interleukin- 6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans. Thromb Haemost 1996;76: Arslantaş N, Uğurman F, Üçoluk G, Samurkaşoğlu B. KOAH lı hastalarda plazma fibrinojen ve D-dimer düzeyleri. Solunum Hastalıkları 2000;11: Gülpek M, Tuksavul F, Uslu Ö, Güçlü S. KOAH olgularının akut atak plazma fibrinojen ve D-dimer düzeyleri. İzmir Göğüs Hastalıkları Dergisi 2002;16: Bijnen F, Feskens E, Gianpaoly S. Haemostatic parameters and life style factors in elderly men Italy and Natherlands. Thromb Haemost 1996;76: Thomas AE, Green FR, Kelleher CH. Variation in the promoter region of the beta fibrinogen gene is associated with plasma fibrinogen levels in smokers and in nonsmokers. Thromb Haemost 1991;65: Yazışma Adresi Handan İNÖNÜ Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören-ANKARA 7