Karaciğer Transplantasyonu Olgularında Hepatit B Tedavisi

Transkript

1 Karaciğer Transplantasyonu Olgularında Hepatit B Tedavisi Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD BUHASDER 2017: 7. Tepecik Enfeksiyon Günleri , Hilton Dalaman Otel, Muğla

2 Sunum Planı HBV doğal seyri HBV ve siroz/kanser riski Karaciğer transplantasyonu ve HBV rekürrensi HBV profilaksisinin önemi Transplantasyon sonrası HBV profilaksi seçenekleri Bireyselleştirilmiş seçenekler

3 HBV Doğal Seyir İyileşme %10-70 Perinatal/Çocukluk Yetişkin Akut enfeksiyon Akut enf. %30-90 Kronik enfeksiyon <%5 %95 Kronik enfeksiyon İyileşme %10-30 KRONİK HEPATİT %70-90 İnaktif taşıyıcılık SİROZ HCC

4 HBV ve Siroz / Kanser Riski KHB tanısı aldıktan sonra kümülatif siroz gelişme insidansı % 8-20 (5 yılda) Hepatik dekompanzasyon % 20 Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık yaşam % Dekompanse sirozlu hastalarda ise % HBV ve HCV nedeniyle yüksek HCC insidansı (5. en yaygın kanser, tüm kanserlerin % 5 i) EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 :

5 HBV ve Siroz İnsidansı olguda bazal HBV DNA düzeyine göre siroz gelişme insidansı ( kişi yılı başına) 2498, Bazal HBV DNA (kopya/ml) 1878, ,8 429, < > Iloeje UH, Gastroenterology 2006;130:678.

6 HBV ve HCC İnsidansı HBV DNA (kopya/ml) 12,17 14, ,3 1,37 3,57 0 Negatif < > Chen et al, JAMA 2006.

7 Karaciğer transplantasyonu ve HBV Karaciğer transplantasyonu (KT), HBV ilişkili son dönem karaciğer yetmezlikli hastalar için en optimal tedavi yöntemidir Başarı HBV replikasyonunun supresyonu ile doğru orantılıdır Profilaksi yok >>> sağkalım düşük Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

8 Transplantasyon sonrası HBV rekürrensi Tedavisiz kaçınılmaz Hızlı klinik bozulma, hepatit tablosu HBsAg (+) > HBV DNA (+) > biyokimyasal > histolojik > klinik tablo Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21,

9 HBV rekürrensi risk faktörleri Avrupa dan 17 merkez 201 karaciğer transplant hastası HBV ye bağlı siroz Transplantasyon öncesi HBV DNA (-) > düşük risk HDV ko-enfeksiyonu Akut karaciğer yetmezliği Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21,

10 KT ve HBV profilaksisi Tarihsel süreç Hepatit B Immunglobulini (HBIg) kullanımı -(1990) Lamivudinin kullanıma girmesi (HBIg + LAM) Genetik bariyeri yüksek antivirallerin kullanıma girmesi (TDF/ETV ± HBIg) Risk profiline göre bireyselleştirilmiş rejimler Sağkalım: %85 vs %45 (HBIg öncesi) Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

11 KT ve HBV profilaksisi Tarihsel süreç Anti-HBc (+) donörler HBsAg (+) donörler Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

12 Anti HBc (+) Organ Alıcılarında De-Novo Hepatit B Riski Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

13 HBIg Monoterapisi İlk etkili ajan HBV recurrensinde azalış (%75 > %33) Sağkalım oranlarında anlamlı artış (%54 > %83) Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21,

14 HBIg Etki Mekanizması Dolaşımdaki viriyonları nötralize etme Hepatositlere bağlanmayı engelleme Antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteyi artırma Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21,

15 HBIg Monoterapisi - Dezavantajları HBsAg de direnç gelişimi ve antiviral etkinin yokolmasıyla sonuçlanabilecek potansiyel genetik mutasyonlar Her hastada ulaşılamayan koruyucu antikor titreleri Parenteral uygulamalarıyla karşılaşılan zorluklar Yüksek maliyet Günümüzde terkedilmiştir Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

16 LAM Monoterapisi HBV ye etkili ilk antiviral Dekompanse sirozda dahi etkili ve güvenilir Post transplant HBV recurrensi: %30 (=HBIg) Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

17 LAM Monoterapisi - Dezavantajları Çoğu HBV DNA polimeraz mutasyonları >> ilaç direnci Bu hastalar aynı zamanda transplantasyon anında da daha yüksek viremik hastalar (=HBIg) TDF ve ETV den sonra günümüzde terkedilmiştir Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

18 Adefovir Monoterapisi ± LAM 2003 yılında ruhsat LAM dirençli olgularda seçenek? Schiff ve ark.: Transplantasyon sonrası 24 hastaya ADF± LAM (HBIg kullanılmamış) verilmiş HBV recurrensi: % 0 (36 ay) Schiff E et al, ADF for wait-listed and post liver transplantation patients, Liver Transpl 2007;13:

19 Adefovir Terapisi Dezavantajları Potansiyel nefrotoksisite Direnç gelişimi Günümüzde ilk tercih değildir Schiff E et al, ADF for wait-listed and post liver transplantation patients, Liver Transpl 2007;13:

20 HBIg + Nükleoz(t)id Analogları Kombinasyon tedavileri (profilaksileri) HBIg + LAM başlıca ve en uzun süre kullanılan TDF ve ETV gibi yüksek etkili, iyi tolere edilebilen, genetik bariyeri yüksek moleküllerden sonra Çok sayıda çalışma, hasta sayıları düşük Genel rekürrens oranları < % 10 Günümüzde en çok tercih edilen Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

21 KVY (%) CORAL-I: Sonuçlar n N Hızlı Virolojik Yanıt (4. hf) Tedavi Sonu Yanıt (24. hf) KVY 4 KVY 12 KVY 24 Hiçbir hastada alevlenme yaşanmadı, bir hastada nüks Nüks görülen zamanda, hastanın başlangıçta olmayan R155K NS3 proteaz, M28T+Q30R NS5A, ve G554S+G557R NS5B, dirençleri tespit edildi Kwo P et al. N Engl J Med. 2014;371(25):

22 Kombinasyon Tedavileri Üç farklı sistematik derleme Katz et al, Cholongitas E et al, Wang et al Kombinasyon tedavileri HBIg monoterapisine göre daha iyi Antiviral monoterapisine göre daha iyi Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21,

23 Kombinasyon Tedavileri Etkinlik karşılaştıran randomize çalışmalar yok Bir sistematik derleme (Cholongitas E et al); (HBIg + ADF) > (HBIg + LAM) (%2 vs %6.1) HBIg + ETV veya TDF Rekürrens oranları % 0 - % 4 Bir sistematik derleme (Cholongitas E et al); (HBIg + ETV veya TDF) > (HBIg + LAM) (%1 vs %6.1)

24 Kombinasyon Tedavileri: Artılar/Eksiler Artılar Yüksek etkinlik Düşük rekürrens oranları Artan sağkalım Eksiler Maliyet (100,000 $/ilk yıl) (sürdürülemez) Adherens sorunları

25 Alternatif Profilaksi Arayışları HBIg dozunu azaltma HBIg ı tümden çıkarma Adherens sorunlarını çözme IV > IM > SC Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

26 HBIg Doz Azaltma Stratejileri - 1 Düşük doz HBIg (IM) + Antiviral Gane et al; HBIg ( IU/gün ilk hafta, sonra aylık)+ LAM İlk yıl: %1 Beşinci yıl: %4 Zheng et al; HBIg (800 IU/haftalık, sonra aylık)+ LAM İkinci yıl: % 15 Rekürrens oranları başlangıç HBV DNA>100,000 k/ml ise anlamlı yüksek Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

27 HBIg Doz Azaltma Stratejileri - 2 İhtiyaç halinde HBIg kullanımı + Antiviral Amaç Anti-HBs yi IU/L aralığında tutmak Daha ekonomik (?) Sık monitorizasyon gerekliliği Hastadan hastaya değişen doz Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

28 HBIg Doz Azaltma Stratejileri - 2 Jiang et al; HBIg + LAM İlk yıl: % 2,3 Üçüncü yıl: % 6,2 Beşinci yıl: % 8,2 Rekürrens oranları başlangıç HBV DNA>100,000 k/ml ise gene anlamlı yüksek Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

29 Kombinasyon Tedavisi Sonrası HBIg ı Kesme Sınırlı sayıda, randomize olmayan, gözlemsel çalışma Bir sistematik derleme (Cholongitas E. et al); (4) 102 hasta, HBIg kesilmesi, 24 ay izlem ETV/TDF: % 3,9 HBIg + ETV/TDF: %1 Cholongitas E et al. Am J Transplant 2013, 13:

30 HBIg sız Profilaksi Stratejileri Sadece antiviral (HBIg sız) profilaksi Çalışma sayısı son derece az Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

31 HBIg sız Profilaksi Stratejileri - ETV ETV monoterapisi 80 hasta 26 ay izlem HBsAg (+): % 22,5 HBV DNA (+): % 1,2 (1 hasta) Başlangıç HBV DNA < 100,00 k/ml ve HBsAg < 1000 IU/ml ise, hastaların tamamı HBsAg (-), (diğer grup % 78) Fung J et al, ETV monotherapy is effective Gastroenterology 2011;141.

32 HBIg sız Profilaksi Stratejileri - ETV ETV monoterapisi, 142 hasta LAM monoterapisi, 176 hasta Üç yıl izlem ETV: % 0 LAM: % 17 Fung J et al, Oral NUC s without HBIg Am J Gastroenterol 2013;108.

33 HBIg sız Profilaksi Sistematik Derleme Sınırlı sayıda, randomize olmayan, gözlemsel çalışma ETV/TDF (HBIg yok) HBsAg (+): % 26 (29/112) HBsAg ve HBV DNA(+): % 0,9 HBIg + LAM HBsAg (+): % 5,9 (109/1834) HBsAg ve HBV DNA(+): % 3,8 Cholongitas E et al. Transpl Infect Dis 2012, 14:

34 Alternatif Profilaksi Arayışları - HBV Aşısı Çekici bir seçenek? Düşük riskli hastalarda? Sanchez Fueyo ve ark. 16 hasta Bir yıl HBIg kullanımından sonra Yararlı ve kost efektif? Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

35 Kişiselleştirilmiş HBV Profilaksisi HBV rekürrensini etkileyen Viral faktörler Transplantasyon anındaki HBsAg ve HBV DNA ** seviyeleri Antiviral direnç ** Ko-enfeksiyon varlığı (HDV, HIV vb.) Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

36 Kişiselleştirilmiş HBV Profilaksisi HBV rekürrensini etkileyen Konak faktörleri Tedavi adherensi Pretransplant HCC varlığı (tekrarlıyorsa**) Antiviral ajana bağlı faktörler Antiviral potansiyel Genetik bariyer Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

37 Kişiselleştirilmiş HBV Profilaksisi HBV rekürrensini azaltan faktörler HDV Fulminan hepatit Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.

38 Sonuç - HBV Rekürrensi Düşük Hastalar Transplant öncesi viremi yok Antiviral direnç yok Fulminan hepatit Uyum sorunu yok TDF/ETV (HBIg sız) ya da Kısa süreli (1 6 ay) HBIg + TDF/ETV

39 Sonuç - HBV Rekürrensi Yüksek Hastalar Transplant öncesi viremi var/yüksek Antiviral direnç var HCC varlığı Uzun süreli HBIg + TDF/ETV

40 Sabrınız için teşekkürler