ENDOKRĠNOLOJĠ POLĠKLĠNĠĞĠNDE TĠROĠD NODÜLLERĠNE YAKLAġIMDA ALGORĠTMALARDAN SAPMALAR

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. AyĢe Armağan TUĞRUL TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ENDOKRĠNOLOJĠ POLĠKLĠNĠĞĠNDE TĠROĠD NODÜLLERĠNE YAKLAġIMDA ALGORĠTMALARDAN SAPMALAR (Uzmanlık Tezi) Dr. Mahmut BaĢar AYKENT EDĠRNE

2 TEġEKKÜR Tez için yapılan ön hazırlık çalıģmaları ve tez yazımı sırasında destek, fikir ve yardımlarından ötürü tez danıģmanım değerli hocam Prof. Dr. AyĢe Armağan TUĞRUL a, asistanlık eğitimime katkıda bulunan Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine, bilgi ve tecrübeleriyle her zaman yanımda olan uzmanlara teģekkür ederim. 2

3 ĠÇĠNDEKĠLER GĠRĠġ VE AMAÇ... 1 GENEL BĠLGĠLER... 2 TANIM... 2 EPĠDEMĠYOLOJĠ VE KLĠNĠK ÖNEM... 2 KLĠNĠK DEĞERLENDĠRME, ÖYKÜ VE FĠZĠK MUAYENE... 3 TANІSAL ARAÇLAR... 5 TEDAVĠ VE ĠZLEM GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIġMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 3

4 SĠMGE VE KISALTMALAR AACE : American Association of Clinical Endocrinologists (Amerika Klinik Endokrinologlar birliği) AME : Associazione Medici Endocrinologi ( Medikal Endokrinologlar Birliği) Anti-Tg : Tiroglobulin Antikoru Anti-TPO : Tiroid Peroksidaz Antikoru ATA : American Thyroid Association (Amerika Tiroid Birliği) ETA : European Thyroid Association (Avrupa Tiroid Birliği) I-131 : Ġyot-131 ĠĠAB : Ġnce Ġğne Aspirasyon Biyopsisi MEN-2 : Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 MNG : Multinoduler Guatr MTK : Meduller Tiroid kanser PTK : Papiller Tiroid Kanser st3 : Serbest Triiyodotironin st4 : Serbest Tiroksin Tc-99m : Teknesyum 99 mibi TSH : Tiroid Stimulan Hormon USG : Ultrasonografi 4

5 GĠRĠġ VE AMAÇ Tiroidde nodül ile baģvuran her hastaya, hızlı ve doğru tanı koyulması ve uygun takibi tedavinin baģarısını doğrudan etkilemektedir. Tiroid nodüllerine yaklaģımlarda American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), European Thyroid Association (ETA), American Thyroid Association (ATA), Associazione Medici Endocrinologi (AME) gibi kuruluģlarca çeģitli algoritmalar oluģturulmuģtur (1,2). Teknolojinin hızlı geliģimi özellikle görüntüleme alanında yeni imkânları tıbbın hizmetine sunmuģ olup, klinik uygulamada bu metotların maliyeti ve uygulama kolaylıkları gibi etkenler önem kazanmaktadır. Tiroid nodülü olan hastalarda rutin olarak kullanılan tiroid fonksiyon testleri, Ultrasonografi (USG), sintigrafi, Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi (ĠĠAB) gibi tetkikler; hasta sayısı göz önüne alındığında maliyetin ciddi olarak artmasına neden olmaktadır. Bu yüzden maliyet ve tanı etkinliğini sağlamak amacıyla hangi aģamada hangi tetkikin yapılacağı önem kazanmaktadır. ÇalıĢmamızda, tiroid nodüllerine yaklaģımda istenen tetkikler, uygulanan tedavi yöntemleri ve bunların sonuçları incelendi. Tüm bu verilerin istatiksel analizlerini diğer büyük merkezli çalıģmaların istatistiksel analizleriyle karģılaģtırarak daha önce oluģturulmuģ algoritmalara ne kadar uyulduğunu, bu algoritmalardan ne kadar sapıldığını görmek, bu karģılaģtırma sonucu edilen verilerin tanı, izlem ve tedavi stratejisini belirlemede ne kadar etkin olduğunu belirlemek amaçlandı. Bu araģtırmadan çıkacak sonuçların hem tiroid nodüllerine yaklaģım algoritmalarında literatürdeki tartıģmalı alanlara hem de klinik pratiğe katkı sağlayacağı; aynı zamanda tiroid nodüllerine yaklaģımda maliyet etkinliğini sağlamada yardımcı olacağı düģünülmektedir. 1

6 GENEL BĠLGĠLER TANIM Tiroid nodülü terimi; çevre tiroid dokusundan palpasyonla ya da radyolojik yöntemlerle farklı olarak ayırt edilebilen, bezin normal dokusuna benzemeyen kitleyi ifade eder (3). EPĠDEMĠYOLOJĠ VE KLĠNĠK ÖNEM Tiroid nodülleri yaygın bir klinik problemdir. Ġyot eksikliği ya da radyasyona maruz kalan bölgelerde daha fazla olmak üzere; palpasyonla genel popülasyonun %3-7 sinde bulunur (4,5). Klinik olarak anlaģılamayan ve USG sonucunda tanı konan tiroid nodüllerinin genel popülasyondaki oranı %20-76 arasındadır (6,7). Otopsi verilerinde ise yaklaģık %50 oranında saptanır (8,9). Tiroid nodülleri, bayanlarda erkeklerden daha sık olarak gözlenir. Framingham popülasyon çalıģmasında 15 yıllık takipte %1.3 yeni nodül oluģumu görülmüģ, yıllık insidans ise kiģide 100 olarak saptanmıģtır (4). Tiroid nodüllerinin klinikteki önemi; sık rastlanmayan lokal bası semptomları ya da tiroid disfonksiyonundan çok, esas olarak tiroid kanseri olma ihtimalidir. Boyutlarından bağımsız olarak tüm tiroid nodüllerinin yaklaģık %5 inde maliniteye rastlanır (6,10,11). Tiroid nodüllerinin yüksek prevalansından dolayı bütün tiroid nodülleri için detaylı yapısal ve fonksiyonel değerlendirme yapmak maliyet etkinliği açısından uygun bir yaklaģım değildir. Bu yüzden tanı ve tedavi etkinliği açısından sistematik ve etkin maliyetli bir strateji geliģtirmek gereklidir. 2

7 KLĠNĠK DEĞERLENDĠRME, ÖYKÜ VE FĠZĠK MUAYENE Hem malin hem benin birçok hastalık tiroid nodülüne neden olabilir (Tablo 1) (5,9). Klinik değerlendirme öncelikle malign hastalığın semptom ve iģaretlerinin bulunup bulunmadığına yönelik olmalıdır. Tiroid nodüllü çoğu hastanın hemen hemen hiç semptomu olmaz ve genellikle nodülün histolojik yapısı ve boyutuyla, belirtilen semptomlar arasında iliģki bulunmaz. Hasta benign ve malign tirod hastalıklarının aile öyküsü bakımından sorgulanmalıdır. Meduller tiroid kanser (MTK), papiller tiroid kanser (PTK), multipl endokrin neoplazi tip 2, Gardner sendromu, Cowden hastalığı nadir durumlardır ancak düģünülmelidirler (12). Yeni geçirilmiģ hamilelik öyküsü, kitlenin ortaya çıkıģ ve büyüme hızı, yeni ortaya çıkmıģ kitle, yavaģ fakat ilerleyici büyüme gibi bulgular malinite lehinedir ve ileri araģtırmayı gerektirir (13). Sabit ve sert nodül yapısı, komģu servikal lenfadenopati varlığı, 20 yaģından küçük veya 70 yaģından büyük olmak, erkek cinsiyet, son zamanlarda nodüldeki büyüme, ses kısıklığı, ailede tiroid kanseri öyküsü, baģ ve boyuna radyasyon öyküsü gibi bulgular malignite olasılığını artırır ve ileri araģtırmayı gerektirir (14) (Tablo 2). Çocukluk ve ergenlik çağında olan bireylerdeki tiroid nodülleri uyarıcı olmalıdır. Bu yaģlarda oluģan nodüllerdeki malignite oranı eriģkinlerinkinden yaklaģık iki kat daha fazladır. Aynı zamanda yaģlılarda ve erkek hastalarda da tiroid kanseri riski daha fazla olduğundan bu hastalarda daha detaylı inceleme yapılmalıdır (5,9 ). Tablo 1. Tiroid nodülü sebepleri (5,9) BENĠN MULTĠNODÜLER GUATR HASHĠMATO TĠROĠDĠTĠ BASĠT YA DA HEMORAJĠK KĠST FOLĠKÜLER ADENOMLAR SUBAKUT TĠROĠDĠT MALĠN PAPĠLLER KARSĠNOM FOLĠKÜLER KARSĠNOM HURTHLE HÜCRELĠ KARSĠNOM MEDÜLLER KARSĠNOM ANAPLASTĠK KARSĠNOM PRĠMER TĠROĠD LENFOMASI METASTATĠK TÜMÖRLER 3

8 Boğulma hissi, servikal hassasiyet ve ağrı, disfaji ve boğuk seslilik gibi semptomlar tiroid hastalığına özgü gibi algılansa da birçok hastada bu semptomlar tiroid dıģı sebeplere de bağlı olabilirler. Ani ağrı çoğunlukla kistik nodülün içine kanamayla iliģkilidir. Tiroid nodülünde hızlı büyüme olan hastalarda anaplastik karsinom ve primer tiroid lenfoması her zaman düģünülmelidir. Boyun ve üst torasik (trakea, özofagus) boģluktaki vital yapılara bası sonucu ortaya çıkan servikal semptomların ilerlemesi çoğunlukla geniģ guatr içine gizlenmiģ tiroid nodüllerinde gözlenir. Bası bulguları genelde nadirdir ve genellikle uzun zamandan beri multinodüler guatrı olan orta yaģlı veya yaģlı hastaların küçük bir bölümünde gözlenir (13). Nodüler guatrın ön mediastinuma doğru büyümesi torasik giriģ yoluna bası yapar ve bu venöz akıģın tıkanıklığına yol açar. Hastaya kollarını daha da yukarı kaldırması söylendiğinde, torasik giriģ daha da daralır ve birkaç dakika içinde eksternal jugular venin distansiyonuyla yüzde kızarıklık oluģur (Pemberton bulgusu) (5). Büyük guatrların yokluğunda, trakeal bası bulgularının varlığı (öksürük, disfoni) altta yatan maliniteyi destekler.büyük tiroid kitlesi, vokal kord paralizisi ve hızlı kitle büyümesi olan hastalara ĠĠAB sonuçları benign olsa bile cerrahi uygulanmalıdır (15). Bununla birlikte diferansiye tiroid karsinomları; hava yolu tıkanıklığına, vokal kord paralizisine ve özofageal semptomlara nadiren yol açar. Bu semptomların yokluğu malin bir tümörü dıģlamaz (16). Nodüler tiroid hastalığı, subklinik ya da aģikar hipertiroidi ile birlikte olabilir. Nodüller, soliter olarak veya multinodüler guatr (MNG) Ģeklinde bulunabilirler. Hipertiroidizm benign lezyonu düģündürür; çünkü otonom fonksiyon gösteren nodüllerin neredeyse tümü benindir ve ileri sitolojik değerlendirmeye gereksinim göstermezler. Bunun yanında toksik MNG lerde hiperfonksiyone (sıcak) ve hipofonksiyone (soğuk) alanlar bir arada bulunabilir ve Graves hastalığı olan bireylerdeki nodüllerin %9 unda malinite saptanmıģtır (17). Muayene sonucu çevre dokusundan rahatlıkla farklı olduğu tespit edilen sıkı ve sabit yapıdaki soliter nodüller artmıģ malinite riski taģırlar ve sitolojik değerlendirme için uyarıcı olmalıdırlar. Soliter nodüllerdeki kanser riski MNG li hastalardaki kanser riskinden anlamlı olarak yüksek değildir. Küçük diferansiye tiroid kanserleri sıklıkla klinik değerlendirme yapıldığında malinitenin alarme edici özelliklerinden yoksundurlar (18-20). 4

9 Tablo 2. Tiroid nodülünde malignite riskini arttıran bulgular (14) BaĢ ve boyun bölgesine radyasyona maruziyet öyküsü Ailede tiroid kanseri öyküsü YaĢ <20 veya >70 Erkek cinsiyet Büyüyen nodül Anormal servikal lenfadenopati Vokal kord paralizisi Fikse nodül TANISAL ARAÇLAR Ultrasonografi Ultrasonografi, tiroiddeki lezyonları saptamada en duyarlı yöntemdir. Boyutları güvenilir ve detaylı bir Ģekilde ölçer, tiroid bezinin yapısını belirler ve tiroid bezindeki diffüz değiģiklikleri değerlendirir. USG; noninvaziv, göreceli olarak ucuz bir yöntemdir. USG; radyoizotop görüntüleme, diğer görüntüleme yöntemleri ve fizik muayene ile anlaģılamayan nodülleri belirleyebilir (21). Ultrasonografi, fizik muayene yerine bir yedek yöntem veya normal tiroid dokusuna sahip bireylere uygulanan bir tetkik veya genel populasyonda tarama amaçlı olarak kullanılmamalıdır. Klinik olarak anlaģılamayan, küçük tiroid nodüllerinin yüksek prevelansından dolayı ve çoğu tiroid kanserinin minimal agresifliklerinden ötürü USG ancak iyi bilinen risk faktörü olan hastalarda tarama testi olarak kullanılmalıdır (Tablo 3) (14). Sonografik muayene; ailede tiroid kanseri veya multipl endokrin neoplazi öyküsü, boyuna radyasyon öyküsü olan bütün hastalara tiroid palpasyonla normal olsa bile uygulanmalıdır (13,21). Tablo 3. Tiroidin ultrasonografik değerlendirme endikasyonları (14) ENDĠKASYON YOK Genel populasyonda tarama amaçlı olarak Palpasyonda normal tiroidi olan ve düģük kanser riski olan hastalar ENDĠKASYON VAR Palpabl nodülü olan hastalar BaĢ ve boyna radyasyon öyküsü olan hastalar Ailede tiroid kanseri öyküsü bulunan hastalar Boyunda açıklanamayan lenfadenopatisi olan hastalar 5

10 Muayenede ön ve yan boyun kompartmanlarında lenfadenopati bulgusu, malinite için Ģüpheli bir bulgudur ve farkedilmemiģ bir papiller mikrokarsinomun nodal metastazı olabilme riski nedeniyle boyun lenf nodları ve tiroidin USG tetkikini gerektirir (13). Multinodüler Guatr (MNG) ya da soliter tiroid nodülü olan her hastaya USG önerilir (13,22). USG; yeni oluģan nodüllerin varlığını, nodüllerin sayılarını ve boyutlarını belirlemede, malignite riskini taģıyan sonografik özellikleri saptamada ve USG eģliğinde ĠĠAB alınması gereken nodüllerin seçiminde kullanılır (6,21). Ayrıca son yapılan bir çalıģmada gösterilmiģtir ki; USG kullanımı nodülü olduğu farzedilen birçok hastaya daha etkin yaklaģımlarda bulunmaya katkı sağlamıģtır. Bu çalıģmada hastaların %44 ünde nodül olmadığı veya Ģüphelenilmeyen ama klinik olarak önemli olan nodül(ler)in olduğu tespit edilmiģtir (3). Son yıllarda, ulaģılmak istenilen nodüle biopsi iğnesiyle eriģim için yüksek duyarlılıkta kılavuzluk yapmasından dolayı USG eģliğinde ĠĠAB giderek yaygınlık ve popülerlik kazanmıģtır (21). USG eģliğinde ĠĠAB için ana endikasyonlardan bazıları; palpasyon aracılıklı ĠĠAB ile yetersiz gelen patoloji sonuçları, palpabl olmayan ya da küçük (<1.5 cm) nodüller, solid ve kistik komponentleri içeren nodül ve anormal servikal lenfadenopatidir (14). Son çalıģmalar göstermiģtir ki; USG eģliğinde ĠĠAB, tanı konulamayan vaka oranını %15 ten %3.5-7 arasına indirmiģtir (22,23). USG ile değerlendirilen kadın hastaların yarısında klinik olarak farkedilemeyen tiroid mikronodülleri (%14-24 ünün çapı >10 mm) saptanmıģtır (5,6,9,10). Nonpalpabl tiroid nodüllerinin sitoloji sonuçlarını içeren çalıģmalarda kanser oranı % arasında bulunmuģtur ki, bu oran palpabl nodüllerdeki kanser oranlarıyla (% ) hemen hemen benzerdir (18,24). Nonpalpabl lezyonların çoğu malignite için az sayıda klinik kriter taģırken, palpabl tiroid nodüllü hastalar çok nadir olarak tiroid karsinomunu düģündüren öykü ve fizik muayene özelliklerini taģırlar (19). Bundan dolayı USG eģliğinde ĠĠAB nin gereksiz kullanımından kaçınmak için, hangi nodülden biyopsi alınacağına USG karakterlerini esas alarak karar vermek gerekir. Malinite açısından değerlendirilmesi gereken USG karakterleri; nodülün ekojenite özellikleri, mikrokalsifikasyonlar, nodülün vaskülarizasyon özellikleri, nodülün kenar düzeni, servikal lenfadenopati varlığı ve nodülün çapıdır (14,18). Tek baģına hiçbir USG bulgusu lezyonun malin mi benin mi olduğunu ayırt etmeye yeterli değilse de, bazı USG bulguları ya da daha önemlisi birkaçının birlikte olması malinite prediktörü olarak değerlendirilmelidir (18,25). 6

11 Nodüller palpabl olsun veya olmasın, soliter nodüllerdeki kanser riski multinodüler guatrlı bir tiroid bezindeki kanser riskinden daha yüksek değildir (16,18-20,24-26). Tiroid bezinde multipl nodüllerin bulunduğu durumlarda, ĠĠAB boyut ya da klinik olarak dominant olan nodülden çok Ģüpheli USG bulguları taģıyan nodüller için düģünülmelidir (16,18,26). Bir ve birden fazla nodül varlığında, hangi nodülden ĠĠAB yapılacağı tartıģma konusu olmakla birlikte çeģitli kılavuzlara göre hangi nodüllerin biyopsi için seçilmesi gerektiği Tablo 4 te belirtilmiģtir (1,2,26). Tablo 4. Multipl nodüllerde biyopsi alınacak nodül için öneriler (1,2,26) AACE: Multinodüler tiroid ultrasonografi bulguları taģıyan nodülden olmalıdır. bezinde, sitolojik örnekleme, büyük nodülden değil Ģüpheli ATA: Ġki veya daha fazla cm üzeri nodül varsa aspirasyon önceliği Ģüpheli ultrasonografi bulgusu taģıyan nodüle tanınmalıdır. SRU: Birden fazla küçük nodülü bulunan hastalarda, biyopsi alınacak nodülün seçimi, boyuttan çok ultrasonografi özelliklerine göre olmalıdır. AACE: American Association of Clinical Endocrinologists; ATA: American Thyroid Association; SRU: Society of Radiology in Ultrasound. Nodül boyutunun malignite açısından bir öngörü değeri yoktur. Kanser oranı küçük nodüllerde (<10 mm) daha nadir değildir. Bu yüzden klinik pratikte mm çap gibi kanser riski için keskin çizgilerle bir değer verilmesi uygun değildir (13,18). Biyopsi alınması gereken en küçük nodülün boyutuysa tartıģmalıdır. Nodülde mikro kalsifikasyonlar mevcutsa, boyna radyasyon öyküsü varsa ya da genç bir hastaysa USG eģliğinde ĠĠAB yapılmalıdır (14). Bazı mikrokarsinomların klinik olarak agresif seyretmesinden dolayı, 10 mm den küçük olan papiller mikrokarsinomların ĠĠAB ile erken tanısı ve ardından tiroidektomi yapılması sadece morbiditeyi düģürmekle kalmayıp küratif de olabilir (18,27). Ultrasonografi özeliklerinin kansere tanı koymadaki özgüllüğü; mikrokalsifikasyonlar için %85-95, düzensiz ve belirsiz kenarlı nodüller için %83-85, intranodüler vaskülarizasyon için %81 civarındadır (18,25). Bu USG özelliklerinin kestirim (prediktif) değerleri, düģük duyarlılıklarından ötürü azalmıģtır (sırasıyla; mikrokalsifikasyonlar için %29-52, kenar düzensizliği için % , intranodüler vaskülarizasyon artıģı için %74.2). Hiçbir USG bulgusu tek baģına malinite için güvenilir bir Ģekilde prediktif değer taģımamaktadır. Nodülün hipoekoik görünümüyle birlikte malignite için uyarıcı olan en az bir USG bulgusunun daha olması, tiroid nodülünün kuvvetle yüksek malignite riski taģıdığını gösterir (18). En az iki 7

12 sonografik kriterin bir arada olması %85-93 oranında tiroid bezindeki neoplastik lezyonları ortaya koyar ki, bu nonpalpabl tiroid nodüllerine uygulanan ĠĠAB sayısını %60-70 oranında düģürür (18). Renkli doppler USG nodülün vaskülaritesini değerlendirir. Kan damarlarının kaotik görünümüyle karakterize hipervaskülarite malinite lehine değerlendirilirken, periferal akım benign nodül lehine değerlendirilir. Ancak tek baģına renkli doppler ile kanseri ortaya koyma çalıģmaları baģarısızlıkla sonuçlanmıģtır (26). Düzensiz sınırları olan hipoekoik nodüller, tiroid kapsülünü aģan yayılım, rekürren laringeal sinir tutulumu sitolojik değerlendirme gerektiren USG bulgularıdır (16,28,29). Kompleks tiroid nodülleri solid ve kistik komponentler içerirler. Çoğunlukla dominant bir kistik bölümleri vardır ve çoğunlukla benindirler. Bu nodüller yaygındır ve çapları sıklıkla 3-4 cm den daha küçüktür ve asemptomatiktirler. Bu tip lezyonlar için USG eģliğinde ĠĠAB gereklidir çünkü bazı PTK lar kistik olabilirler (26,29). Nodülün anteroposterior çapının transvers çapından daha büyük oluģu ve belirgin hipoekojenitede oluģu (servikal kaslarla karģılaģtırıldığında bile hipoekoik) yeni tanımlanan malignite için uyarıcı olan bulgulardır (30). Ultrasonografide yuvarlak görünümlü geniģlemiģ lenf nodları, hilusun seçilememesi, kistik değiģiklikler, mikrokalsifikasyonlar, karmaģık Ģekilli hipervaskülarite yüksek malignite olasılığı taģırlar. Bu lenf nodlarıyla birlikte bulunan tiroid nodülleri-özellikle de bu lenf nodlarıyla ipsilateral olanlar- özellikleri ne olursa olsun daima ĠĠAB gerektirir (26,27,29). Ġnce Ġğne Aspirasyon Biyopsisi Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi, maligniteyi belirlemede doğruluğuna en güvenilir testtir ve tiroid nodüllerini değerlendirmenin önemli bir parçasıdır (13,31-36). Transduser donanımı megahertz olan USG cihazları, tiroid bezinin sürekli ve net olarak izlenebilmesini ve ĠĠAB iģlemi sırasında iğnenin de görüntülenebilmesi sayesinde istenilen bölgeden doğru bir Ģekilde örnek alınabilmesini sağlarlar. Hâlen kullanılmakta olan küçük boyutlu transduserler, USG eģliğinde ĠĠAB için oldukça uygundurlar. Kistik sıvılar, sitolojik analiz için laboratuvara gönderilmelidirler. Çoğu kolloid sıvı açık sarı renkli ve su gibidir; berrak, renksiz sıvı paratiroid kökenli olabilir ve bu durumda parathormon ölçümü yapılmalıdır. Hemorajik sıvı yüksek malinite riski taģır. Mikst veya büyük oranda sıvı içeren kompleks lezyonlardan örnek, kistik lümenin içine doğru büyüyen sap kısmının kökünden alınmalıdır. Sıvının tam drenajından sonra, solid kısımlar ve lezyonun periferik sınırlarından dikkatlice örnek alınmalıdır (14). 8

13 Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi sonuçları, öncelikli olarak yeterli veya yetersiz olmak üzere iki grupta toplanır. On hücre grubu baģına altı adet iyi korunmuģ hücre bulunan örnekler yeterli olarak kabul edilirler. Yetersiz olarak adlandırılan örnekler, az hücre içerirler ve bu çoğunlukla; kanlı yaymalara, kistik sıvılara ve yaymaları hazırlarken kullanılan zayıf tekniğe bağlıdır (31,32). Benin sitolojik tanı en sık görülen tanıdır ve sonuçların yaklaģık %70 ini oluģturur. Benin sitoloji; kolloid nodül, makrofoliküler adenom, lenfositik tiroidit, granülomatöz tiroidit ve benin kistleri içerir (31). En sık benign tanı kolloid nodüldür (ġekil 1) (33). Kolloid nodüller; normal tiroid, benign nodül, MNG ya da makrofoliküler adenomun içinde bulunabilecek yapılardır. ġekil 1. Ġnce Ġğne aspirasyon preparatında benin kolloid nodülün tek tabaka halinde bal peteği Ģeklinde gö)rünümü (Diff-Quik boyası, 400x) (33) Kolloid nodüller; normal tiroid, benign nodül, MNG ya da makrofoliküler adenomun içinde bulunabilecek yapılardır. Malign (pozitif) sonuçlar tecrübeli bir sitopatolog tarafından güvenli bir Ģekilde saptanabilir. Sitopatoloğun tiroid sitoloji konusundaki uzmanlığı yaymaların doğru bir Ģekilde yorumlanması için son derece önemlidir (34-36). En sık malin lezyon PTK dır. PTK hücreleri papiller hücre grubu katmanları Ģeklinde gözükür ve intranükleer oyuk ve delik gibi tipik nükleer anomaliler barındırırlar (ġekil 2) (33). Medüller karsinom; birbirinden ayrık duran, uzun ince hücre gövdesinin ucuna yerleģmiģ hiperkromatik nukleusla karakterizedir (ġekil 3) (33). Vakaların %50-60 kadarında amiloid bulunabilir. Kalsitoninle immün boyama bazı zor tanı konan vakalarda faydalı olabilir. Diğer malign lezyonlar, primer anaplastik karsinom ve yüksek dereceli matastazları içerirler (35). 9

14 ġekil 2. Papiller karsinomunun ince iğne aspirasyonun preparatına ait; belli bir bölgede yığılma gösteren, nükleer oluklarla karakterize tümör hücreleri (Papanicolaou boyası, 400x ) (33) ġekil 3. Birbirinden ayrık duran, uzun ince Ģekilli tümör hücreleriyle karakterize meduller tiroid karsinoma ait ince iğne aspirasyon preperatı (Papanicolaou boyası, 400x) (33) ġüpheli (indetermine) sonuçlar kesin sitolojik tanının konamadiğı lezyonları içerirler (33,35,37). Bunlar genelde foliküler neoplazi, hurthle hücreli neoplazi, atipik PTK ve lenfomayı içerirler. Foliküler neoplaziler bunların içinde en sık olanlarıdır ve tekdüze mikrofoliküler hücre görünümüyle karakterize; kolloidden fakir ve hipersellüler örneklerdir (ġekil 4) (33). Hurthle hücreli neoplazide ise aspirat; tama yakını hurthle hücrelerinden oluģan, Hashimato tiroiditindeki gibi kolloidden yoksun veya fakir bir lenfoid hücre grubu 10

15 içerir (ġekil 5) (33). Yetersiz örnekler, sitolojik tanı için gerekli olan epitel hücre sayısına sahip olmayan örneklerdir ve örneklerin yaklaģık %20 kadarını oluģtururlar (38-40). ġekil 4. Foliküler neoplazi içeren tiroid nodülünün ince iğne aspirasyon materyalinde görülen tekdüze mikrofoliküler hücreler (Papanicolaou boyası, 4x160 ve 5x400) (33) ġekil 5. Hurthle hücrelerinden zengin, kolloidden Hurthle hücreli neoplaziye ait aspirat örneği (Diff-Quik boyası, 400x) (33) Tüm ĠĠAB örneklerinin içinde %70 i benin, %5 i malin, %10 u Ģüpheli, %15 i ise yetersizdir (13,31,34-36). ĠĠAB sonucu hastanın tedavisinin cerrahi mi yoksa medikal mi olacağına karar verme konusunda son derece önemlidir. Son çalıģmalar, ĠĠAB sayesinde tiroidektomi için hasta seçiminde ilerleme kaydedildiğini göstermiģtir. Öyle ki; ĠĠAB kullanımıyla cerrahideki kanser oranı, %15 den %50 ye çıkmıģtır (41,42). 11

16 Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi ile ilgili en büyük endiģe yanlıģ negatiflik (kaçırılmıģ malignite vb..) olasılığıdır (36,41). YanlıĢ negatif oranlar %1-11 arasında değiģmesine rağmen, bu oran ĠĠAB deneyimi iyi olan çoğu merkezde %2 nin altındadır. YanlıĢ negatif sonuçları en aza indirmek için bazı öneriler oluģturulmuģtur (Tablo 5) (13). Tablo 5. YanlıĢ negatif sonuçları en aza indirmek için öneriler (13) Sitolojik olarak benign olan nodülleri takip altına almak Nodülün birden çok bölgesinden örnek almak Multinodüler guatrlı hastalarda birden fazla nodülden örnek almak Kist içerikli sıvıyı boģaltarak patolojiye göndermek Yaymaları deneyimli bir sitopatoloğun incelemesi Biyopsi genellikle hafif geçici bir ağrıya sebep olur ve bazen hematoma neden olabilir. Ciddi bir yan etki ya da iğne giriģ yolunda tümörün ekilip yayılması gibi bir durum bildirilmemiģtir (36). Ortak görüģ birliği; ĠĠAB nin güvenilir, yararlı ve maliyet etkinliği olan bir yöntem olduğu yönündedir (2,13,35,41). Benin sitoloji sonuçlarından sonra biyopsi tekrarı yapma konusu bazı klinisyenlerce tartıģılmaktadır (13,43). Ancak büyüyen nodül, tekrarlayan kist, büyük nodül (>4-5 cm) ve Levotiroksin supresyon tedavisiyle küçülmeyen nodüller için ĠĠAB tekrarı önerilir (13,41). Laboratuvar Değerlendirme Serum tiroid stimulan hormon (TSH) ölçümü, tiroid nodüllerinin ilk değerlendirme aģamasındaki en yararlı testtir ve TSH ölçümünün erken ve gizli tiroid disfonksiyonunun belirlenmesinde çok yüksek duyarlılığı vardır (44,45). Serum serbest tiroid hormonları ve tiroid peroksidaz antikorları ölçümü ikinci basamak olmalıdır ve bu yolla eğer TSH seviyeleri normal sınırların dıģındaysa tiroid disfonksiyonun varlığı, tanımı ve nedeni ortaya konmuģ olur (46). Klinik pratikte 0.01 miu/ml sınırına kadar olan değerleri saptayan üçüncü nesil TSH ölçümleri kullanılmalıdır. Bu ölçümlerle hafif hipotiroidi ve hipertiroidi vakalarında bile TSH düzeyleri hassas duyarlılıkla saptanır ve böylelikle subklinik durumlarda güvenilirlikle tanı konabilir (46,47). Eğer serum TSH seviyeleri normal sınırlar içindeyse, serbest tiroid hormonlarının ölçümü anlamlı ek bilgi vermez. Eğer TSH seviyeleri düģükse, hipertiroidizmi belirlemek için serbest triiyodotironin (st3) ve serbest tiroksin (st4) seviyeleri ölçülmelidir. 12

17 Gereksiz laboratuvar testlerini sınırlandırmak amacıyla AACE tarafından bazı pratik stratejiler önerilmiģtir (13). Bu önerilere göre; serum TSH normalse ileri teste gerek yoktur. Serum TSH değerleri yüksekse hipotiroidiyi değerlendirnek amacıyla st4 ve Tiroid peroksidaz antikoru (Anti-TPO) bakılmalıdır ve serum TSH düģükse hipertiroidiyi değerlendirmek amacıyla st3 ve st4 bakılmalıdır. Serum TSH seviyeleri yükselen hastalarda Anti-TPO bakılmalıdır. Yaygın olarak büyümüģ ve sertleģmiģ bir tiroid dokusuyla beraber bulunan yüksek serum Anti-TPO düzeyleri, yüksek olasılıkla Hashimato tiroiditini düģündürür. Hashimato tiroiditi bazen nodüler guatr ile prezente olabilir (47). Anti-Tg ölçümleri rutin olarak kullanılmaz ve ancak USG bulguları, kronik lenfositik tiroiditi düģündüren negatif ya da normal serum Anti-TPO seviyeleri bulunan hastarda bakılması önerilir (48). Serum Tiroglobulin konsantrasyonu, tiroid bezinin yapısı ve nodülün fonksiyonundan çok, iyot alımı ve tiroid bezinin boyutuyla iliģkilidir. Tiroglobulin konsantrasyonunun ölçümü tedaviyi etkilemediğinden, tiroid nodüllü hastalarda Tiroglobulin ölçümü çok nadir olarak kullanılır (13,49). Serum kalsitonin seviyesi MTK için iyi bir belirteçtir ve tümör kitlesiyle yakın iliģki gösterir (50). MTK tüm tiroid kanserlerinin %5 kadarını oluģturmasına rağmen, bazı prospektif çalıģmalar göstermiģtir ki tiroid nodüllü hastaların %0.4 ila 1.4 ünde görülür (51,52). Bu yüzden Avrupa çalıģmalarında tüm tiroid nodüllü hastalarda Ģüphelenilmeyen MTK nın erken saptanması açısından rutin kalsitonin bakılması önerilir (53,54). Ancak çalıģılan hastalarda C hücre hiperplazisi veya medüller mikrokarsinomun klinik önemi tam ortaya konamadığından, yanlıģ pozitif çıkan sonuçlar gereksiz ileri araģtırmaya yol açabilir. Bu uygulamanın maliyet etkinliği konusundaki bilgi eksikliğinden dolayı, bu konu üzerinde fikir birliği yoktur (42,51,52,55,56). Yakın zamanda çıkan iki tiroid kılavuzunda rutin kalsitonin bakılması onaylanmamıģtır (2,13). Kalsitonin; MTK, multipl endokrin neoplazi ve feokromasitoma aile öyküsü olan bireylerde ve ĠĠAB sonucu MTK lehine gelen hastalarda bakılmalıdır (54). Sintigrafi Sintigrafi, tiroid nodülünün fonksiyonunu ortaya koyan ve tiroid bezinin içindeki otonomi kazanmıģ bölgeleri saptayabilen yegane tetkiktir. Radyoizotop tutulumuna dayanan yöntemde nodüller hiperfonksiyone (sıcak) ya da hipofonksiyone (soğuk) olarak nitelendirilirler. Sıcak nodüllerde çok nadir malignite görülürken, soğuk olanlarda %5-15 arasında kanser riski belirtilmiģtir. Tiroid lezyonlarının büyük çoğunluğu soğuk (%80-90) 13

18 olduğundan ve bunların ancak küçük bir bölümü malign olduğundan, hipofonksiyone nodüllerin malignite açısından prediktif değerleri düģüktür. Sintigrafinin küçük lezyonlar (<1 cm) için tanısal özgüllüğü gitgide düģer ve bu lezyonlar sintigrafi ile görülemeyebilirler (57-59). Ġyottan zengin diyet içeren, TSH ölçümü ve USG ile çoğu hastada otonom çalıģan nodülün düzgün Ģekilde saptanabildiği ülkelerde, tanısal çalıģmalarda sintigrafinin rolü sınırlıdır (57,58). Ayrıca USG nin çözünürlüğü, sintigrafiden çok daha üstün olduğu için radyonükleer görüntülemenin nodüler guatrın topografik değerlendirilmesinde çok az yeri olup, tiroid nodülünün boyut ölçümünde ise yeri yoktur. Ġyot eksikliği olan bölgelerde yaģayan MNG li hastalarda tiroid sintigrafisi, tiroid nodüllerinin değerlendirilmesinin bir parçası olarak kullanılır (60,61). Çünkü tiroid nodülünün fonksiyonel özelliği bakımından yararlı bilgiler sağlar. Otonomi kazanan tiroid nodülünün erken saptanmasını ve MNG li hastalarda soğuk ve Ģüpheli nodüllerde ĠĠAB için öncelik tanınmasını sağlar (60). Bu bölgelerde yaģayan insanlarda otonomi kazanmıģ nodül varlığında bile; gerek tiroid epitel hücrelerinin proliferasyon hızının düģüklüğü gerekse iyot eksikliği bulunan bezlerden tiroid hormon sentezinin azalması nedeniyle TSH hâlâ baskılanmamıģ bulunabilir (62). Bundan farklı olarak otonominin ilk evresinde, otonom doku kitlesi henüz TSH yı baskılamak için yetersiz olabilir (59,63). Otonom nodüllerin TSH yı baskılamadan önce saptanmaları, tiroid büyümesinin ve aģikar hipertiroidizme ilerlemenin engellenmesi bakımından erken tedavi için olanak sağlar. Ayrıca iyot eksikliği olan bölgelerdeki ötiroid guatrlarda sıcak tiroid dokusunda bulunan mikroskopik alanlar TSH reseptör mutasyonu aktivitesi içerirler ve bu da iyota bağlı hipertiroidi riskini arttırır (64). Tiroid sintigrafisi iyot veya teknesyumla uygulanabilir. Her bir görüntüleme ajanının avantajı ve dezavantajı vardır (Tablo 6) (1). Tablo 6. Teknesyum 99m ve Ġyot-131 sintigrafisinin avantaj ve dezavantajları Teknesyum 99m Avantajları: Daha ucuz, daha kolay ve hızlı uygulanabilir. Dezavantajları: Teknesyum tutulur fakat organifiye edilmez (yanlıģ pozitif sonuç riski) özafagus ve damarsal yapılardaki aktivite yanıltıcı olabilir.tutulum az olduğunda zayıf görüntü kalitesi verir. Ġyot-131 Avantajları:Retrosternal tiroid dokusu daha iyi görüntülenir. Tutulum az olduğunda bile daha iyi görüntü verir. Dezavantajları:Daha pahalıdır, hasta için daha az konforludur, uygulanması daha çok zaman alır ve daha zor ulaģılabilir. 14

19 Tiroid sintigrafisi aģağıdaki Ģu durumlarda endikedir (59,60,62,64); 1) Tek nodüllü hastalarda baskılanmıģ TSH seviyelerinde sıcak nodül varlığını saptamak (sıcak nodüllerde ĠĠAB gerekmez). 2) Multinodüler guatrlı hastalarda, TSH seviyesi baskılanmamıģ olsa bile; ĠĠAB için soğuk ve Ģüpheli nodüllerin belirlenmesi ve sitolojik değerlendirme gerektirmeyen sıcak nodülleri belirlemek. 3) Ektopik tiroid dokusunu araģtırmak. 4) Subklinik hipertiroidide gizli hiperfonksiyone tiroid dokusunun belirlenmesi. 5) Foliküler lezyonlarda benin olabilecek foliküler adenomları saptamak (Ne var ki,böyle nodüllerin çoğu sintigrafide soğuktur). 6) Radyoaktif iyot tedavisi için uygunluğa karar vermek. 7) DüĢük iyot tutulumlu tirotoksikozu,yüksek iyot tutulumludan ayırmak. TEDAVĠ VE ĠZLEM Tiroid nodüllerinin tedavi kararında; esas olarak TSH ölçümü, ĠĠAB sitoloji sonucu ve USG özellikleri birlikte ele alınmalıdır (14). Eğer sitolojik sonuç primer tiroid malinitesi için pozitifse, hemen her zaman cerrahi gerekir (2,13,65,66). Kansere bağlı metastaz, çoğunlukla tiroid cerrahisini de içine alan ve primer lezyonu bulmaya yönelik olan daha ileri incelemeyi gerektirir. Eğer preoperatif ĠĠAB sonucu PTK lehineyse total ya da totale yakın tiroidektomi tercih edilir (2,13,67,68). Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi ya da giriģimsel cerrahi sonucunda papiller tiroid karsinomu tanısı konan, mikronodüler ( <1cm) ve lenf nodu tutulumu bulunmayan nodüllerde lobektomi ve istmektomi yeterli tedavi olabilir. Bu konu tartıģılmaya devam etmektedir (2,65,66,68). Sitoloji sonucu benign olarak gelen, klinik ve radyolojik olarak risk faktörü içermeyen çoğu nodül klinik olarak takip edilmelidir (5,9,14). Benign tiroid nodüllerinin hangi aralıklarla takip edilmesi gerektiği konusu tartıģmalıdır (69,70). Birçok vakada klinik muayene, TSH ölçümü ve USG tetkikleriyle yapılan 6-18 ayda bir takip yeterlidir. BaĢlangıçta benin sitolojik sonuçları olan hastalarda; düģük, fakat yine de küçümsenemeyecek oranda olan yanlıģ negatiflik oranlarından dolayı, rutin olarak tekrar biyopsi almak düģünülebilir (71). USG eģliğinde tekrar biyopsi almak; nodülün büyümesi, yeni kist oluģumu ve Ģüpheli USG bulgularının eklenmesi gibi durumlarda önerilir (14,72). 15

20 Palpabl tiroid nodüllü hastaların küçük bir bölümünde levotiroksin supresyon tedavisiyle boyutta belirgin bir azalma (>%50) saptanmıģtır (73). Levotiroksin tedavisi ile nodül boyutundaki küçülmenin, ĠĠAB de kolloidal özellikler taģıyan küçük boyutlardaki nodüllerde ve iyot eksikliği olan bölgelerde daha etkin olarak sağlandığı gözlenir (74). Levotiroksin supresyon tedavisi, lobektomi geçiren normal TSH değerlerine sahip hastalarda guatr rekürrensini önlemek için yararlı değildir (75,76). Bunun yanında levotiroksin supresyon tedavisi; uzamıģ subklinik hipertiroidi ve postmenopozal kadınlarda kemik dansitesinde azalmayla iliģkili bulunmuģtur (77,78). YaĢlı hastalarda, azalmıģ TSH durumunda atrial fibrilasyonun 3 kat arttığı bildirilmiģtir (79,80). Nodüler tiroid hastalığında rutin levotiroksin kullanımı önerilmez. Levotiroksin kullanımı veya iyot takviyesi; iyottan fakir bölgede yaģayan hastalarda, sitolojide kolloid özellikler taģıyan küçük nodülleri olan genç hastalarda ve fonksiyonel otonomi bulgusu olmayan küçük MNG li hastalarda düģünülebilir (81,82). Levotiroksin supresyon tedavisinden; uzun süreli guatrı olan hastalarda, düģük-normal TSH seviyesine sahip hastalarda, postmenopozal kadınlarda, 60 yaģından büyük erkeklerde; osteoporozu, sistemik hastalığı ve kardiyovasküler hastalığı olan bireylerde sakınılmalıdır (78,83). Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi sonucu Ģüpheli gelen aspiratlar, benin ya da malin nodül ayrımı yapmak için yeterli olan morfolojik kriterlerden yoksun yaymalardan oluģur. Aynı zamanda kuvvetli olarak maligniteyi düģündüren hücresel özellikleri olan ancak yeterli hücre sayısı içermeyen örnekler de bu gruba girer (84). Bu vakaların yaklaģık %60 kadarında histolojik olarak malignite saptanır (85). Detaylı histolojik analizlerde bu vakaların çoğunun PTK olduğu belirlenmiģtir (84,86). Bu vakalarda ĠĠAB tekrarı önerilmez. Çünkü hem tedavi için yararlı bilgi sağlamaz hem de kafa karıģıklığına yol açar (86). Cinsiyet, yaģ, nodül boyutu, nodül sertliği gibi klinik özelliklerin maligniteyi destekleyip desteklemediği belirlenmelidir (42,87). Genellikle ortak kabul edilen görüģ Ģüpheli nodüllerin cerrahi olarak çıkarılmasıdır (2,13,41). Günümüzde kullanılan immünohistokimyasal ve immünolojik belirteçler benin lezyonu malin foliküler neoplazmdan ayıramazlar ve klinik pratikte bu yöntemlerin kullanılması onaylanmamıģtır (2,13,42). Yetersiz ĠĠAB sonuçları genellikle çok az veya hiç foliküler hücre içermeyen kistik bir nodülden kaynaklanırlar. Diğer nedenler kalın ve kalsifiye kapsüllü nodüller, abseler ve hipervasküler lezyonlardır (39,40,88). Tekrar biyopsiyle vakaların %50-62 kadarında yüz güldürücü sonuçlar elde edilir (34,89). Yetersiz örneklerde malinite oranı %2-12 olarak bildirilmiģtir (89). USG eģliğinde ĠĠAB; iģlemin güvenilirliğini arttırmıģtır ve yetersiz 16

21 örneklerin sayısını düģürmüģtür. Yakın zamanda yapılan iki Avrupa kökenli çalıģma göstermiģtir ki; USG eģliğinde yapılan ĠĠAB ile yetersiz örneklerin oranı %8.7 ve %16 dan sırayla %3.5 ve %7 ye düģmüģtür (22,23). Tecrübeli merkezlere, biyopsi tekrarlarına, USG eģliğinde ĠĠAB kullanımına rağmen hâlâ nodüllerin %5 i sitolojik olarak tanısız kalıp klinisyen için tedavi kararını zorlaģtırmaktadır (39,40,88). Tanı konmamıģ, büyük (>3-4 cm), tekrar eden kist ve solid nodüller cerrahi olarak tedavi edilmelidirler (14). Foliküler lezyon terimi, sitolojik olarak benign malign ayrımı kesin yapılamayan foliküler peternde lezyonlar için kullanılır. Bu grupta hala malign-benign ayrımını kesin yaptırabilecek morfolojik kriterler tanımlanamamıģtır (89-91). Foliküler neoplazm olarak adlandırılan lezyonlardan tekrar biyopsi alınması önerilmez, çünkü tedavi açısından faydalı olabilecek klinik ek bilgi vermez ve kafa karıģıklığına neden olur (14). Ne var ki; ĠĠAB sonucunun atipik hücreler olarak belirtildiği vakalarda, foliküler neoplazmı dıģlamak açısından ĠĠAB tekrarı yapılabilir (91). Cerrahi giriģim sonrasında böyle lezyonların %20 kadarı malin olarak değerlendirilir (42,90,91). Foliküler tiroid lezyonlarında frozen section genellikle önerilmez (84,91). Klinik, sitolojik ve radyolojik olarak uygun olan vakalar multidisipliner bir ekibin kararıyla değerlendirilirler (84,91,92). Cerrahi seçenekler; benin nodüller için lobektomi ve istmektomi, MNG için subtotal tiroidektomi, malin hastalık için ise total ya da subtotal tiroidektomidir (2,65,66). Eğer sebebi tiroid büyümesi ise; disfaji, ses kısıklığı, tıkanma, nefes darlığı gibi semptomlar cerrahi endikasyonudur. Tek bir toksik nodül ya da toksik MNG de cerrahi olarak tedavi edilebilir (13). Sitolojik olarak Ģüpheli nodüle sahip olan hastalar; lobektomi ve istmektomi veya total tiroidektomi ile tedavi edilebilirler. Hasta hipertiroidik ise, bilateral nodüleri varsa ve boyna radyasyon öyküsü varsa total tiroidektomi tercih edilir. Cerrahi esnasında frozen section uygulanabilir fakat bu yöntemin malin veya benin foliküler neoplazmları ayırıp cerrahi tedavinin planlanmasına yardım etmedeki rolü sınırlıdır (93). Radyoaktif iyot tedavisinin amacı; tiroid otonomisini ortadan kaldırmak, tiroiddeki kitleyi küçültmek, normal tiroid fonksiyonun yeniden kazanılmasını sağlamaktır (94,95). Toksik nodüler guatrlar, radyoaktif iyota toksik diffüz guatrlardan daha dirençlidirler ve daha yüksek ( mci) Iyot-131 (I-131) dozlarına ihtiyaç duyarlar (96). Radyoaktif iyot tedavisi, hiperfonksiyone nodüllerin ve toksik MNG lerin %85 inden fazlasında baģarılıdır (97). Radyoaktif iyot tedavisi küçük (hacim <100 ml), non-toksik, tiroid malinitesinin düģünülmediği guatrlarda ve cerrahi açısından riskli hastalarda tiroidektomiye tercih edilir (14). Radyoaktif iyot tedavisi, geniģ guatr olan ve yüksek doz iyot tedavisine ihtiyaç duyan 17

22 (tedaviye dirençli olabilecek) nodüllerde ve hipertiroidinin acil medikal tedavisinde endike değildir (94,95). Yüksek I-131 dozları, rezidüel guatrlarda kanser riskini artırdığından genç hastalarda kullanımı önerilmez (95). Radyoaktif iyot tedavisinin tek kesin kontrendikasyonu gebelik ve emzirmedir (98). Böyle durumlarda tedaviye 3-6 ay ara verilir. ġekil 6 da tiroid nodüllerinin takip algoritmasına ait ortak görüģ sonuçlarında ortaya çıkarılan algoritmanın akıģ Ģeması görülmektedir (1). USG:Ultrasonografi; TSH: Tiroid stimulan hormon; ĠĠAB: Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi; MNG: Multinoduler guatr; st4: Serbest tiroksin ġekil 6. Tiroid nodüllerinin tanı ve tedavisindeki algoritmaları içeren akıģ Ģeması (1) 18

23 GEREÇ VE YÖNTEMLER Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu ndan tarih, 05/03 karar numarası ile etik kurul onayı alındı (Ek 1). ÇalıĢmamızda yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji polikliniğimize baģvuran; 162 si kadın, 38 i erkek toplam 200 tiroid nodüllü hastanın klinik, radyolojik, laboratuvar verileri hastaların poliklinik dosyalarından retrospektif olarak incelendi. Hastaların verileri ilk tanıdan, eğer yapılmıģsa cerrahi iģlemin patoloji sonucuna kadar takip edildi ve bu zaman dilimindeki veriler çalıģmaya dahil edildi. Tiroid kanserli vakalar çalıģmaya dahil edilmedi. Hastaların demografik özellikleri (yaģ ve cinsiyet), laboratuvar testleri (tiroid fonsiyon testleri, tiroid otoantikorları), USG bulguları, sintigrafi bulguları, ĠĠAB sitoloji sonuçları ve cerrahi patoloji sonuçları incelendi. Bu tetkiklerin ve tetkikler sonucu ortaya çıkan bulguların; tiroid nodülleri için oluģturulmuģ algoritmalara ne kadar uyularak değerlendirildiği, bulgularımız arasındaki iliģkiyi ve bunun algoritmalardaki önerilerle ne kadar bağdaģtığı incelendi. Esas olarak AACE/AME/ETA 2010 tiroid nodüllerine yaklaģım kılavuzundaki algoritmalar referans alındı (1). Bunun dıģında ATA 2009 kılavuzundan da yararlanıldı. Demografik özellikler olarak; yaģ (<60, 60) ve cinsiyet (kadın, erkek) özellikleri alındı. Laboratuvar parametreleri olarak; TSH, st3, st4, Anti-TPO, Anti-TG değerleri çalıģmamıza dahil edildi. Bu parametreler, sayısal değerleri ele alınarak incelendi. Kendi içlerindeki ve diğer parametrelerle olan iliģki incelendi. Hastalarda sonradan medikal tedaviye baģlanma olasılığından dolayı laboratuvar parametrelerinde ilk değerler baz alındı. Ne kadarının algoritmalara uygun istenip, uygun bir Ģekilde klinik pratikte kullanıldığına bakıldı. 19

24 Ultrasonografi ile elde edilen genel özelliklerden; nodül sayısı, nodül boyutu, boyutta büyüme özellikleri değerlendirildi. ġüpheli USG bulguları olarak; hipoekojenite, nodül içi vaskülarizasyon ve mikrokalsifikasyon ele alındı. Tiroid maliniteleri için en spesifik ve en riskli kalsifikasyon çeģidi mikrokalsifikasyon olduğu için (14), kalsifikasyonlar; mikrokalsifikasyonlar ve non-mikrokalsifikasyonlar (çeperde kalsifikasyon, kaba kalsifikasyon, makrokalsifikasyon vs) olarak ikiye ayrıldı. Ekojenite bulgularından ise sadece hipoekojenite Ģüpheli USG bulgusu olduğundan; ekojenite bulgusu hipoekojen ve nonhipoekojen (izoekojen, hiperekojen) olacak Ģekilde ikiye ayrıldı. Vaskülarizasyon bulgusu lezyonda bulunup bulunmamasına göre var veya yok Ģeklinde iki gruba ayrıldı. Referans aldığımız algoritmalara göre (1,2); sintigrafi hiperaktif olan bir nodülün varlığını ortaya koyarak maliniteyi ekarte etmek amacıyla önerildiğinden ve nodüllerin büyük kısmı normoaktif ya da hipoaktif olduğundan; sintigrafi bulgularını hiperaktif ve nonhiperaktif olarak iki gruba ayırdık. Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi sitoloji sonuçları; çalıģmamızda malin sitoloji sonuçları bulunmaması, neoplastik ve non-neoplastik lezyonların hem benin hem foliküler lezyonlar içinde bulunabilmesi, cerrahi patoloji sonuçları ile korelasyon bakımından incelerken kolaylık olması, hem cerrahi hem ĠĠAB yapılan vakaların sayısının kısıtlılığı gibi nedenlerden neoplastik ve non-neoplastik olarak iki gruba ayrıldı. Neoplastik gruba foliküler lezyonlar (foliküler adenom, foliküler neoplazi, hurthle hücreli neoplazi) ve atipik lezyonlar (hurthle hücreli karsinom Ģüphesi, papiller karsinom Ģüphesi, foliküler karsinom Ģüphesi) ; nonneoplastik gruba ise tiroidit, kolloidal nodül, nodüler hiperplazi gibi sitoloji sonuçları dahil edildi. Literatürde bu tür sınıflamalar (99) ve bu sınıflamaları metot alarak yapılan çalıģmalar ( ) mevcuttur. Non-neoplastik grup kendi içinde tiroidit ve tiroidit dıģı hastalık (nontiroidit) olarak iki gruba ayrılıp incelendi. Cerrahi histopatoloji sonuçları da sitoloji sonuçlarıyla aynı Ģekilde neoplastik ve non-neoplastik Ģeklinde iki gruba ayrılıp, ĠĠAB sitoloji sonuçlarıyla uyumluluğu değerlendirildi. Patoloji sonuçlarıyla radyolojik, sintigrafik ve klinik özelliklerle aralarındaki iliģki incelenirken, son patoloji sonucu (cerrahi yapıldıysa histopatolojisi,yapılmadıysa en son yapılan ĠĠAB sitolojisi) baz alındı. Ġstatistiksel Yöntem Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma oranı, frekans değerleri kullanılmıģtır. Verilerin dağılımına Kolmogorov-Simirnov testi ile bakıldı. Verilerin dağılımına göre Mann-Whitney U test ve bağımsız örneklem t test kullanılmıģtır. Oransal verilerin analizinde ki-kare test kullanıldı. Ki-kare test koģulları sağlanamadığında fischer test 20

25 kullanıldı. Korelasyon analizinde Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Analizlerde SPSS 20.0 (lisans no: ) programı kullanılmıģtır. 21

26 BULGULAR ÇalıĢmamıza 200 tiroid nodüllü hasta dahil edildi. Bu hastaların 168 i (%84.4) kadın, 32 si (%15.6) erkek olup, erkeklerin yaģ ortalaması 51.12±13.0, kadınların yaģ ortalaması ±14.2 olarak saptandı. Hastaların 63 ünün (%37,5) tiroidinde tek nodülü varken 137 sinin (%72,5) MNG si mevcuttu. Nodül büyüklüğüne bakıldığında, 197 hastanın USG raporunda nodül boyutu bilgisi vardı. Hastaların nodül boyutlarının ortalaması 17,9 mm idi. Nodüllerden 62 sinin (%31.4) boyutu 1cm nin üzerindeydi. Toplam 114 (%57.8) hastada Ģüpheli USG bulgu(lar)ı mevcuttu. Toplam 25 (%12.6) hastada hiçbir Ģüpheli USG bulgusu olmayan nodülden biyopsi alındığı saptandı. Toplam 85 hastaya sintigrafi uygulandı. Bunların 17 si (%20) hiperaktif, 34 ü (%40) normoaktif, 34 ü (%40) hipoaktif idi. Hastaların 26 sında (%30.5) endikasyon dıģı sintigrafi istendiği saptandı. Hastaların toplam 182 sinden TSH, 174 ünden serbest tiroid hormonları tetkiki istenmiģti. Hastaların 105 inde normal TSH, 56 sında düģük TSH, 21 inde yüksek TSH saptandı. TSH seviyeleri düģük olmayan toplam 91 hastadan serbest tiroid hormonlarının (st3, st4) istendiği saptandı. Toplam 104 (%52) hastaya ĠĠAB uygulanmıģtı. Bunlardan 85 inin ölçümü yeterliyken, 19 materyal yetersiz olarak gelmiģti. ĠĠAB sonucu yeterli olan nodüllerin; 64 ü (%75.3) nonneoplastik, 21 i (%24,7) neoplastik idi. Non-neoplastik lezyonlar içinde; 28 kolloidal nodül, 14 nodüler hiperplazi, 5 kistik nodül, 12 adet tiroidit görülürken; 5 adet non-neoplastik nodülün alt tipi belirtilmemiģti. Yirmibir neoplastik lezyon içinde; 6 sı foliküler lezyon, 9 u atipik lezyon, 6 sı foliküler neoplazi olarak saptandı. Foliküler lezyonların 4 ünde yaygın 22

27 hurthle hücre değiģikliği, 2 sinde foliküler proliferasyon rapor edilmiģti. Atipik (Ģüpheli) lezyonlardan 3 ünde foliküler neoplazi Ģüphesi, 1 inde papiller karsinom Ģüphesi, 2 sinde hurthle hücreli karsinom Ģüphesi rapor edilmiģti. Ġnce iğne aspirasyon biyopsi sonucu bir kez yetersiz gelmiģ olan veya hiç biyopsi yapılmamıģ olan 19 hastaya cerrahi iģlem uygulanmıģtır. Bu cerrahi patoloji sonuçlarından 10 u non-neoplastik ve 9 u neoplastik olarak belirlenmiģtir. ĠĠAB sonucu yetersiz gelen nodüllerden ise sadece 8 ine yeniden aspirasyon yapıldı ve sitoloji sonuçlarında 2 sinin tekrar yetersiz, 4 ünün benin, 2 sinin Ģüpheli olarak geldiği görülmüģtür. Cerrahi yapıldıysa cerrahi patoloji sonucu, cerrahi yapılmadıysa son ĠĠAB sonucu (yetersiz sonuçlar dıģında) geçerli patoloji sonucu olarak değerlendirildiğinde toplam 102 hastanın patoloji sonucu mevcuttu. Eldeki son patoloji sonuçlarına göre, neoplastik ve non-neoplastik grupların özelliklerinin karģılaģtırılması tablo 7 ve 8 de gösterilmektedir. Neoplastik grubun yaģ ortalması (55.2±13.4), non-neoplastik gruptan (49.0±13.1) daha yüksekti (p=0.073). Ġleri yaģtaki hastalarda (yaģ>60) hastalarda neoplastik lezyon görülme sıklığında anlamlı artıģ (p<0.001) saptandı. Non-neoplastik ve neoplastik olan nodüllerde cinsiyet dağılımı, nodül sayısı ve dağılımı, nodül boyutu ve dağılımı, sintigrafi sonucu, ekojenite dağılımı, mikrokalsifikasyon/non-mikrokalsifikasyon oranı, heterojen iç yapı oranı, vaskülarizasyon oranı, Anti-TPO değerleri, Anti-Tg değerleri, st3 değerleri, st4 değerleri, TSH değerleri anlamlı farklılık saptanmamıģtır (Tablo 7-8). Tablo 7. Son patoloji sonuçlarına göre non-neoplastik ve neoplastik grupların yüzdelik oranlarına göre karģılaģtırılması Son Patoloji sonucu Non-neoplastik Neoplastik n % n % p YaĢ % % 60 < % % *0.000 Cinsiyet Erkek % % *0.708 Kadın % % Nodül Sayısı Tek Nodül % % *0.868 Multi Nodül % % Boyutta Büyüme Yok % % *1.000 Var 6 7.6% 2 8.7% Sintigrafi Hiperaktif % % *0.800 Nonhiperaktif % % Ekojenite Non-hipoekoik % % *0.277 Hipoekoik % % Kalsifikasyon Mikrokalsifikasyon % % **0.642 Nonmikrokalsifikasyon % % Heterojen Ġç Yapı Var % % *0.463 Yok % % Vaskülarizasyon Var % % *0.961 n: Olgu sayısı. *Ki-kare testi; **Fischer test. 23

28 Tablo 8. Son patoloji sonuçlarına göre non-neoplastik ve neoplastik grupların ortalama Son Patoloji sonucu değerlerine göre karģılaģtırılması Non-neoplastik Neoplastik Ortalama SS Ortalama SS p YaĢ ortalaması 49.0 ± ±13.4 *0.073 Nodül sayısı 2.1 ±0,8 2.0 ±0.8 *0.802 Nodül Boyutu (mm) 22.3 ±12, ±17.8 *0.453 Boyutta Büyüme oranı (%) **0.238 Anti-TPO (IU/ml) ± ±311.5 *0.232 Anti -TG (IU/ml) 68.6 ± ±66.7 *0.700 st3 (pg/ml) 3.4 ± ±1.5 *0.968 st4 (ng/dl) 1.2 ± ±0.4 *0.248 TSH (IU/ml) 1.6 ± ±0.8 *0.221 SS: Standart sapma; mm: milimetre; Anti-TPO: Tiroid peroksidaz antikoru; Anti-Tg: Tiroglobulin antikoru; st3: Serbest triiyodotironin; st4: Serbest tiroksin; TSH: Tiroid stimulan hormon. *Bağımsız örneklem t testi; ** Mann-Whitney U test. Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi (ĠĠAB) sonucu yetersiz olan nodüllerin çapı (12.9±7.0), ĠĠAB sonucu (23.5±12.9) yeterli olanlardan anlamlı (p<0.001) olarak daha düģüktü. ĠĠAB sonucu yetersiz olanlarda kistik içerik ĠĠAB sonucu yeterli olanlardan anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.05). Yeterli ve yetersiz aspirasyon sonucu olan vakaların yaģları, cinsiyet dağılımı, nodül sayısı ve dağılımı, sintigrafi sonucu, ekojenite dağılımı, mikrokalsifikasyon/non-mikrokalsifikasyon oranı, heterojen iç yapı oranı, vaskülarizasyon oranı, Anti-TPO değerleri, Anti-Tg değerleri, st3 değerleri, st4 değerleri, TSH değeri anlamlı (p>0.05) farklılık saptanmadı (Tablo 9-10). Tablo 9. Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi sonuçlarına göre materyal yetersizliği olan ve yeterli materyal olan grupların yüzdelik oranlarına göre karģılaģtırılması Sitolojik materyal yeterliliği Yetersiz ölçüm Yeterli ölçüm p n % n % YaĢ % % * < % % Cinsiyet Erkek % % * Kadın % % Nodül Sayısı Tek Nodül % % * Multi Nodül % % Kalsifikasyon Mikrokalsifikasyon % % **0.28 Non-Mikrokalsifikasyon % % Kistik alan Var % % * <0.05 Yok % % n: Olgu sayısı. *Ki-kare testi; ** Fischer test. 24

29 Tablo 10. Ġnce iğne aspirasyon biyopsisi sonuçlarına göre materyal yetersizliği olan ve Sitolojik materyal yeterliliği YaĢ yeterli materyal olan grupların ortalama değerlerinin karģılaģtırılması SS:standart sapma; mm: milimetre. *Bağımsız örneklem t testi; **Mann-Whitney U test. Yetersiz Yeterli p Ortalama SS Ortalama SS 51.8 ± ±13.4 * Nodül sayısı 2.4 ± ±0.8 *0.136 Nodül boyutu (mm) 12.9 ± ±12.9 **<0.001 Non-neoplastik alt tipi non-tiroidit grubun Anti-TPO değerleri (141.4±527.5), tiroidit grubundan (440.7±444.4) anlamlı (p=0.003) olarak daha düģüktü. Non-neoplastik alt tipi nontiroidit grubun Anti-Tg değerleri (50.2±181.1) tiroidit grubundan (120.5±141.1) anlamlı (p=0.003) olarak daha düģüktü. Non-neoplastik alt tipi tiroidit olan ve non-tiroidit olan vakaların yaģları, cinsiyet dağılımı, nodül sayısı ve dağılımı, nodül boyutu, sintigrafi sonucu, ekojenite dağılımı, mikrokalsifikasyon/non-mikrokalsifikasyon oranı, heterojen iç yapı oranı, vaskülarizasyon oranı, doğru nodül oranı, st3 değerleri, st4 değerleri, TSH değerleri anlamlı farklılık saptanmadı (Tablo 11-12). Tablo 11. Son patoloji sonuçlarına göre non-neoplastik gruptaki tiroidit ve non-tiroidit alt tiplerinine ait klinik ve radyolojik bulguların yüzdelik oran olarak karģılaģtırılması Non-neoplastik alt tip Non-tiroidit Tiroidit n % n % p YaĢ % % * < % % Cinsiyet Erkek % 0 0.0% **0.105 Kadın % % Nodül Tek Nodül % % *0.234 Sayısı Multi Nodül % % Boyutta Yok % % **0.328 Büyüme Var 6 9.8% 0 0% Sintigrafi Hiperaktif % % **1.000 Nonhiperaktif % % Heterojen Var % % *0.153 Ġç Yapı Yok % % n: Olgu sayısı. *Ki-kare testi; ** Fischer test. 25