ISSN: Cilt: 2, Sayı: 2, BioExPERT. ACR 2011 den Seçilmiş Çalışmalar

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "ISSN: 1309-2596 Cilt: 2, Sayı: 2, 2012. BioExPERT. ACR 2011 den Seçilmiş Çalışmalar"

Transkript

1 ISSN: Cilt: 2, Sayı: 2, 2012 BioExPERT

2 BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Prof. Dr. Salih Pay Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Sedat Kiraz Hacette Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Murat İnanç İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Kenan Aksu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İzmir BioExPERT Yıl: 2 Sayı: 2 Sayfa: 1-28 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Yayına Hazırlayan Pelin Bayrak Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Salih Pay Prof. Dr. Vedat Hamuryudan Prof. Dr. Sedat Kiraz Prof. Dr. Murat İnanç Prof. Dr. Kenan Aksu Has Matbaacılık San. Tic. Ltd. Şti. Tel : Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul Tel : Faks : Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

3 BioExPERT İçindekiler y Önsöz III Prof. Dr. Nurullah Akkoç y ACR 2011 de Romatoid Artritli Hastalarda B Hücresini Hedef Alan Tedavi Çalışmaları Prof. Dr. Salih Pay y Romatoid Artrit Anti-TNF Ajanlar Prof. Dr. Vedat Hamuryudan y Spondiloartit ve Biyolojikler Prof. Dr. Sedat Kiraz y Romatoid Artrit Tedavisinde Yeni Moleküller (ACR 2011) Prof. Dr. Murat İnanç y T Hücresini Hedef Alan Tedaviler Prof. Dr. Kenan Aksu

4 BioExPERT Önsöz Bioexpert in en son sayısında 2011 yılında Londra da yapılan EULAR toplantısında sunulan, romatizmal hastalıkların tedavisinde biyolojik ilaçların ve protein kinaz inhibitörlerinin kullanımı konusundaki çalışmaları gözden geçirmiştik. Bu yeni sayıda 4-9 Kasım 2011 tarihleri arasında Chicago da yapılan 75. Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) toplantısında sunulan benzer konudaki çalışmaları ele aldık. Bu yılki ACR toplantısına 100 ülkeden kişi katıldığı ve bu sayının şimdiye kadarki en yüksek katılım olduğu ACR tarafından açıklandı. Açıklamada bildirildiğine göre kongre sırasında 300 kadar bilimsel oturum yapıldı ve 2600 kadar poster sunuldu. Sunulan abstraktlardan yaklaşık 70 i (%2.7) Türkiye deki merkezlerde yapılan veya içinde Türkiye den araştırıcıların da yer aldığı çok merkezli çalışmalardı. Romatoid artrit tedavisinde biyolojik ilaçlardan sonra yeni bir sınıf ajan olarak tirozin kinaz inhibitörleri, yakın bir gelecekte romatoloji pratiğinde günlük uygulamaya girecek gibi gözükmektedir. Dr. Murat İnanç küçük moleküller başlığı altında ACR toplantısında sunulan bu konudaki yeni çalışmaları gözden geçirirken, öncesinde yapılan çalışmaları da özetledi. Romatoid artrit tedavisinde anti -TNF ajanlarla ilgili çalışmalar Dr. Vedat Hamuryudan tarafından, T hücresi ve IL-6 yı hedef alan biyolojik tedaviler ve diğer yeni biyolojik ajanlar Dr. Kenan Aksu tarafından, B hücresini hedef alan biyolojik tedaviler Dr. Salih Pay tarafından, spondiloartritlerde biyolojik kullanımı Dr. Sedat Kiraz tarafından gözden geçirildi. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Mart, 2012 III

5 Sigma Publishing Danışmanlık & Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / İstanbul Tel: Faks:

6 Prof. Dr. Salih Pay ACR 2011 de Romatoid Artritli Hastalarda B Hücresini Hedef Alan Tedavi Çalışmaları ACR 2011 de sunulan RA lı hastalarda B hücresini hedef alan tedavi çalışmalarını üç alt grupta incelemek mümkündür. Bu alt grupları rituksimabın (RTX) farklı dozlarının etkinliğinin karşılaştırılması, RTX in etkinliği ve etkinliğinin süresi için belirteçlerin araştırılması ve RTX güvenirliliği için yapılan araştırmalar olarak sıralayabiliriz. Chatzidionysiou ve ark. ACR 2011 de RTX in farklı dozlarının etkinliğini göstermeye yönelik bir çalışma sunmuşlardır. Bilindiği gibi RTX, RA lı hastalarda altı ayda bir, başlangıçta ve iki hafta sonra 1000 mg olmak üzere iki dozdan oluşan kür uygulaması için onay almıştır. Fakat kürlerde 500 mg uygulanması ile de aynı sonuçların alınabileceğine ait bazı veriler mevcuttur. Bu araştırıcıların amacı iki farklı dozla yapılan uygulamaların etkinliğini karşılaştırmaktır. Bu amaçla on Avrupa kayıt kütüğünde kayıtlı RTX başlanan hastaların demografik özellikleri, tedavi etkinlikleri ve tedavi verileri birleştirilmiştir. Tedavi etkinliği 6 ayın sonunda DAS28 ve EULAR yanıt kriterlerine göre değerlendirilmiştir. CERERRA çalışma grubunun verilerinden 3266 hastanın 2873 nün verisi değerlendirildiğinde hastaların %91.4 ünün (n = 2625) RTX i 1000 mg 2 (Yüksek Doz Grubu), %8.6 sının (n = 248) ise 500 mg 2 (Düşük Doz Grubu) olarak kullandığı saptanmıştır. Bu araştırmada oluşturulan grupların demografik özelliklerine bakıldığında farklılıklar olduğu gözlenmektedir. Örneğin düşük doz grubuna giren hastaların yüksek doz grubuna göre belirgin olarak daha yaşlı olduğu (ortalama ± SD: 55.2 ± 15.8 karşılık 52.6 ± 12.6 yıl, p = 0.002) ve hastalık sürelerinin daha uzun olduğu (13.6 ± 11.9 a karşı 10.9 ± 8.2 yıl, p < ) saptanmıştır. Ancak bunların tersine bu gruba giren hastaların önceden daha az biyolojik kullandıkları (0.7 ± 0.9 a karşı 1.0 ± 1.0, p < ) ve daha düşük oranda birlikte DMARD aldıkları (%72.6 ye karşı %83.1, p < ) saptanmıştır. Her iki doz uygulaması da 6 ayda belirgin klinik düzelme sağlamışsa da, yüksek doz alan hastalarda düşük doz alanlara göre DAS28 de hafifçe daha fazla azalma saptanmıştır. Ancak aralarındaki fark istatistik olarak anlamlı düzeyde değildir (ortalama DeltaDAS28 ± SD = 1.9 ± 1.4 e karşı 1.7 ± 1.4, p = 0.5 bazal DAS28 değerlerine göre düzeltildiğinde). Benzer olarak her iki gruba giren hastalardan EULAR iyi yanıt (%55.2 ye karşı %50, p = NS) ve remisyon (%10.5 e karşı %10.7, p = NS) sağlanan hastaların oranları arasında fark saptanmamıştır. Farklı olarak yüksek doz ile tedaviye devam eden hastalarda 12. ayda DAS28 değerlerindeki azalma 6. aydan daha belirgin olarak saptanmıştır (DeltaDAS28 6 ay = 1.85 ± 1.19, DeltaDAS28 12 ay = 2.52 ± 1.47, p paired t testi ile < ), ancak düşük doz ile tedaviye devam etmek 12. ayda DAS28 değerlerinde belirgin azalma sağlamamıştır (6. ayda 1.61 ± 1.41, 12. ayda 1.27 ± 1.78, p = 0.2). İyi yanıt verenlerin oranı yüksek doz ile tedaviye devam eden hastalarda belirgin olarak yüksek saptanmıştır (%60.7 ye karşı %32.1, p = 0.003). Sonuç olarak, bu geniş gözlemsel kohortta RTX i 500 mg x 2 dozunda başlamak 1000 mg x 2 ile karşılaştırılabilir klinik sonuçlar vermiştir. Ancak yüksek doz ile tedaviye devam etmek DAS28 değerlerinde daha belirgin azalmaya neden olmuştur. 1 Hasta grupları arasındaki demografik özelliklerin farklı olmasından dolayı araştırıcılar DAS28 deki değişikliklerdeki farklılıkları (Delta değerleri) dikkate almışlardır. Delta değerleri göz önünde bulundurunca gruplar arasındaki sonuçların karşılaştırılmasını zorlaştırdığı kaçınılmaz bir gerçektir ve verilerin buna göre değerlendirilmesi daha uygundur. RA lı hastalarda daha bireysel tedaviler yapabilmek için biyolojik ilaçlara yanıtı belirleyen belirteçlere ihtiyaç vardır. RTX ile yapılan daha önceki çalışmalarda RF ve ACPA pozitifliğinin daha iyi klinik yanıt lehine olduğu gösterilmiştir. ACR 2011 de CERERRA çalışma grubu tarafından RF ve ACPA durumuna göre RA lı hastalarda ilk RTX küründen sonra 6 aylık yanıtı değerlendirmeyi hedefleyen bir çalışma sunulmuştur. 2 Bu çalışmada 10 Avrupa ülkesinde RTX başlanan RA lı hastaların verileri değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan kohortta toplam 3266 hasta mevcuttur. Bu hastaların 2553 ünde RF bakılmış ve %79.9 unda (n = 2041) pozitif bulunmuştur. Benzer olarak 1198 hastada ACPA incelenmiş ve %73.2 de (n = 877) pozitif bulunmuştur; 718 hastada çift pozitif Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 1

7 BioExPERT Cilt 2, Sayı 2 lik ve 147 hasta ise çift negatiflik, 2200 hastada RF ve/veya ACPA dan biri pozitif saptanmıştır. Altıncı aydaki DeltaDAS 28 değerlerinde (başlangıç DAS28 değerlerine göre değişiklik) RF(-) hastalara göre RF(+) lerde (1.65 ± 1.34 e karşı 1.94 ± 1.5, p = 0.005), ACPA(-) hastalara göre ACPA(+) lerde (1.40 ± 1.47 ye karşı 1.93 ± 1.51, p < ) çift negatiflere göre çift pozitiflerde (1.41 ± 1.51 e karşı 1.95 ± 1.54, p < 0.007) ve RF ve/veya ACPA pozitiflerde (1.41 ± 1.51 e karşı 1.93 ± 1.49, p < 0.005) daha yüksek olarak gerçekleşmiştir. Altıncı ayda EULAR iyi yanıtı ACPA(+) ve çift pozitif hastalarda sırasıyla ACPA(-) ve çift(-) hastalara göre belirgin olarak daha yüksek oranda izlenmiştir. Yaş ve cinsiyete göre ayarlandıktan sonra univariate analizde ilk tedaviyi takip eden altıncı ayda RTX e EULAR iyi yanıtını ACPA pozitifliğinin (OR = 2.03, p = 0.016) ve çift pozitifliğin (OR = 2.43, p = 0.03) predikte ettiği, ancak RF pozitifliğinin (OR = 1.53, p = 0.07) predikte etmediği görülmüştür. Sonuç olarak, RTX ile tedavi edilen RA lı hastaların oluşturduğu bu geniş kapsamlı kohortun verileri, seropozitif hastaların seronegatif hastalara göre altıncı ayda DAS28 değerlerinde daha belirgin azalma sağlandığını ve ACPA pozitifliğinin RF pozitifliğine göre RTX e iyi yanıtı göstermede daha iyi bir belirteç olduğunu göstermektedir. Bu alanda diğer biyolojik belirteçlerin bulunması ile ilgili çalışmalar devam etmektedir ve daha iyi dizayn edilmiş çalışmalara ihtiyaç vardır. 2 RTX e yanıt süresi değişkendir ve günümüzde RTX in sabit olarak 6 ayda bir ya da ihtiyaca göre uygulanmasının uzun dönem sonuçları henüz bilinmemektedir. Vital ve ark. 12 aya kadar süren yanıtı predikte edebilecek RTX e yanıtın bilenen belirteçlerini araştırmışlardır. Araştırıcılar 3 klinik çalışmadan toplanan 104 RTX ile tedavi edilen hastayı analiz etmiş ve altıncı ayda EULAR yanıtları sağlanan 78 hastanın sonuçlarını incelemişlerdir. Tüm protokol benzer NSAİİ ve kortikosteroid kullanımı ile kısıtlanmıştır. DAS28 ve EULAR yanıt kriterleri başlangıç, 2, 6, 14, 26 ve 40. haftalarda değerlendirilmiş ve bulguları tekrar ortaya çıkan hastalara tedavi verilmiştir. Aynı haftalarda naiv ve hafıza B hücreleri ve plazmablast subgrupları yüksek duyarlı akım sitometrisi ile ölçülmüştür. Altıncı ayda yanıt veren 78 hastanın %57 si orta, %43 ü iyi derecede yanıt vermiştir. Altıncı ayda B hücresi saptanabilen hastalarda DAS28 kötüleşirken (ortalama ± SD: 0.45 ± 1.06), saptanamayan hastalarda ise düzelmiştir (ortalama ± SD: 0.44 ± 0.45), p < 0.001). On ikinci ayda hastaların %51 i yanıt vermemiş, %28 i orta ve %21 i iyi derecede yanıt vermiştir. On ikinci ayda EULAR yanıtının devamını predikte etmek için B hücre varlığı, düzeyi, RF, IgG ve DAS 28 parametreleri ile ikili lojistik regresyon modeli kullanılmıştır. Bu yöntem %70.4 doğruluk sağlayan bir model olmuştur (p = 0.001). Bu modele göre 6. aydaki RF ve DAS28 düzeyleri yanıtın 12. ayda da devam edeceğini predikte edebilmiş, ancak kanda tespit edilebilir B hücre varlığı, IgG ve plazmablast sayısının ise yanıtı predikte etmediği görülmüştür. Bu sonuçlara dayanarak relapsın tahmini RF için 108 IU/ml ve DAS28 için 3.7 eşik değerleri kullanılarak basitleştirilmiş iki değişkenli kategorik model ile test edilmiştir. Bu model ile %69 doğruluk sağlamıştır (p = 0.001). Bu iki kritere bağlı olarak 12. aydaki yanıt oranları farklılıklar göstermiştir. DAS28 < 3.7 ve RF < 108 (n = 30) ise yanıt oranı %73, DAS28 > 3.7 ve RF < 108 (n = 15) ise %53, DAS28 < 3.7 ve RF > 108 ise %35 ve DAS28 > 3.7 ve RF > 108 ise %8 olarak gözlenmiştir. Bu sonuçlara göre, çok sayıda hastanın ilk altı aydaki yanıtı takiben altı ay içinde relaps olduğu, yüksek duyarlı yöntemlerle B hücrelerin tekrar saptanmasının erken dönemlerde ortaya çıktığı ve erken relapsı gösterdiği ve de altıncı aydaki RF ve DAS28 düzeylerinin on ikinci aydaki yanıtın devamlılığını predikte ettiği söylenebilir. Özellikle altıncı ayda saptanan düşük DAS28 ve RF düzeyleri daha sonraki altı ay içinde tedavi ihtiyacı olasılığının düşük olduğunu göstermektedir. 3 JC-polyomavirus (JCPyV) bir DNA virüsüdür ve beynin demiyelinizan hastalığı olan progresif multifokal lökoensefalopatiye (PML) neden olur. JCPyV böbrek epitelyum hücrelerinde, lenfoid dokularda, kemik iliği ve potansiyel olarak beyin dokusunda latent olarak yaşayabilmektedir. PML gelişmesinden latent JCPyV nin reaktivasyonun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hematolojik maliniteler, HIV-1 enfeksiyonu ve sistemik lupus eritematozuslu hastalarda PML gelişme riski artmıştır. Natalizumab ve efalizumab monoklonal antikorlar da JCPyV reaktivasyonuna neden olduğu için PML riskini artırırlar. PML li hastaların merkezi sinir sistemi JCPyV izolatlarında kontrol bölgesinde insersiyon/delesyonlar ve VP1 de spesifik mutasyonlar gözlenmiştir. RTX tedavisinin PML riskini artırıp artırmadığı halen tartışmalı bir konudur. Bu hasta grubunda tedavi öncesi PML riski olup olmadığını gösterecek geçerli bir araştırma yöntemi yoktur. Bu amaçla Verheyen ve ark. RTX ile tedavi edilen RA lı hastalarda JCPy virüs Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

8 Cilt 2, Sayı 2 enfeksiyonun paternlerini analiz etmişlerdir. Bu araştırmada toplam 65 hastanın (59 RA, 4 ANCA ilişkili vaskülit ve 2 diğer) kan ve idrar örnekleri incelenmiştir. Hiçbir hastada PML yi düşündüren nörolojik bulgu gelişmemiştir. Kırk dokuz hastada, RTX tedavisi öncesi 20 hastanın bazal değerleri dahil çok sayıda idrar örneği analiz edilmiştir. Kan örneklerinde JCPy virüs DNA sı ve antikorlar çoğu hastada sadece bir kez bakılmıştır. Tedavi öncesi idrar örneği alınan 20 hastanın 7 sinde (%33) JCPyV DNA (+), 13 ünde (%67) JCPyV DNA(-) saptanmıştır. Tedaviden sonra ise negatif hastaların hepsi aynı şekilde devam etmiş, ancak pozitif hastalardan ikisi negatife dönmüştür. Böylece tedaviden sonra 5 hasta (%24) JCPyV DNA(+) kalmıştır. Tedavi sürecinde yapılan idrar analizlerinde 44 hastanın 19 da (%43) JCPyV DNA(+) saptanmıştır. Bu 19 hastanın 2 sinde takip edilen ölçümlerde JCPyV DNA negatif olarak saptanmıştır. İlk ölçümlerinde JCPyV DNA(-) olan 25 hastanın ise sadece birinde takiplerde JCPyV DNA(+) saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde idrar JCPyV DNA(+) saptanma oranı %19 ve 50 yaş üstü sağlıklı bireylerde %40 ın üzerinde bildirilmektedir. Bu sonuçlar RTX tedavisinin romatolojik hastaların idrarlarında JCPyV atılımını etkilemediğini göstermektedir. Hastaların 54 ünde JCPyV VP1 antikorları bakılmış ve 43 ünde (%79.9) pozitif bulunmuştur. JCPyV VP1 antikor titresi idrarında JCPyV DNA saptanan hastalarda saptanmayanlara göre daha yüksek olarak gözlenmiştir. Sağlıklı bireylerde JCPyV VP1 antikor sıklığı %43 68 arasında değişmektedir. Bu sonuçlar RTX tedavisinin romatolojik hastaların JCPyV VP1 antikor saptanma oranını etkilemediğini göstermektedir. Hastaların hepsinde kanda JCPyV DNA bakılmış ve 2 hastada (%3) pozitif saptanmıştır. Bu iki BioExPERT hastanın da idrar JCPyV DNA larının pozitif bulunmuş ve bunlardan birinde bir ay sonraki kontrolde antikor ise negatif saptanmıştır. Sağlıklı bireylerde kanda JCPyV DNA %1 oranında bildirilmektedir. Sonuç olarak JCPyV enfeksiyonu romatolojik hastalarda RTX tedavisinden etkilenmiyor gibi görünmektedir. Ancak bu konuda daha titiz ve ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. 4 RTX ile RA tedavisi sürecinde önemli endişelerden biri de hümoral immün yanıtın bozulması ve hümoral immün sistemin enfeksiyonlara yetersiz yanıt vermesidir. RTX tedavi sikluslarının artmasıyla birlikte RA lı hastaların bir bölümünde serum immünoglobulin düzeylerini azalmaktadır. RTX tedavisinden önce düşük IgG düzeylerinin ciddi enfeksiyonlarla ilişkisi bilinmesine karşın RTX tedavisinden sonra gelişen hipogammaglobulinemili hastalarda ciddi enfeksiyon riskini değerlendiren gerçek yaşam verisi sınırlıdır. Bu araştırmada RTX tedavisinden sonra gelişen hipogammaglobulinemi ile ciddi enfeksiyon oluşumu arasındaki ilişki araştırılmıştır. Bu araştırmada 5 yıllık Fransız AutoImmunity and Rituximab registry (AIR) verileri değerlendirilmiştir. Bu kayıt kütüğünde kayıtlı hastaların kartları hastaneye yatış veya intravenöz antibiyotik tedavisi gerektiren enfeksiyonlar açısından iki farklı araştırıcı tarafından incelenmiştir. İki bin hastanın %57.3 de (n = 1146) gammaglobulin, %57.4 de (n = 1148) IgM ve %57.5 de (n = 1150) IgG düzeyleri bakılmıştır. İncelenen hastaların %15.5 inde (n = 178) hipogammaglobulinemi, %26.6 sında (n = 306) düşük IgM düzeyleri ve %12.1 inde (n = 139) düşük IgG düzeyleri saptanmıştır. Belirlenen alt gruplara göre ciddi enfeksiyon sıklığı ve hasta yılına göre hesaplanmaları Tablo 1 de özetlenmiştir. Takip süresi uyarlandıktan sonra yapılan univariat analizde, RTX tedavisinden sonra sadece Tab lo 1. Gammaglobulin, IgM ve IgG Düzeylerine Göre Enfeksiyon Sıklığı Gammaglobulin IgM IgG Ciddi enfeksiyon n (%) n/100 hasta yılı Düşük (n= 178) Normal (n=968) Total (n=1146) Düşük (n=306) Normal (n=842) Total (n=1148) Düşük (n=139) Normal (n= (13.5) 85 (8.8) 36 (11.8) 68 (8.1) 21 (15.1) 83 (8.2) Total (n=1150) Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 3

9 BioExPERT düşük IgG düzeyleri ciddi enfeksiyon riski ile ilişkili bulunmuştur (OR 1.99 %95 CI [ ], p = 0.008). Aynı ilişki düşük gammaglobulin (OR 1.5 %95 CI [ ], p = 0.09) veya düşük IgM (OR 1.5 %95 CI [ ], p = 0.08) düzeyleri ile gösterilememiştir. Preliminer sonuçlar RTX tedavisinden sonra ortaya çıkan düşük IgG düzeylerinin yaş, kanser veya ciddi ya da tekrarlayan enfeksiyon öyküsü ile ilişkili olduğuna işaret etmektedir. Bu parametreleri dikkate alan multivariat analiz yapıldığında da RTX tedavisinden sonra ortaya çıkan düşük IgG düzeylerinin ciddi enfeksiyon riski ile ilişkili olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlar RTX tedavisinden sonra serum IgG düzeylerinin kontrol edilmesi gerektiğini ve tekrar RTX uygulanmasının yarar ve zararının düşük IgG düzeyli her hasta için bireysel olarak değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Cilt 2, Sayı 2 Kaynaklar 1. Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov EL ve ark. Efficacy of Different Doses of Rituximab for the Treatment of RA: Data From the CERERRA Collaboration. Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): Chatzidionysiou K, Lie E, Nasonov EL ve ark. Seropositivity and Response to RTX: Data From the CERERRA Collaboration. Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): Vital EM, Das S, Dass S ve ark. B Cell Repopulation and Rheumatoid Factor Predict Duration of Response to Rituximab in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): Verheyen J, Feist E, Maizus K ve ark. Is Screening for JC-Polyomavirus by PCR or Detection of Antibodies Useful in Patients with Rheumatic Diseases Who Are Treated with Rituximab? Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T ve ark. Low Serum IgG Level After Rituximab Is Associated with An Increased Risk of Serious Infections in Rheumatoid Arthritis: Data of the AIR Registry. Arthritis Rheum 2011; 63 (Suppl 10): Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

10 Prof. Dr. Vedat Hamuryudan Romatoid Artrit Anti-TNF Ajanlar Romatoid artrit (RA) tedavisinde son 10 yıl içinde büyük ölçüde değişiklikler olmuştur. Bunları, tanı konduktan hemen sonra gecikmeden DMARD tedavisine başlanması, metotreksatın (MTX) daha uygun şekilde kullanımı, hastalık aktivite ölçütlerinin yaygın kullanılır olmaları, remisyon veya buna ulaşılamadığı yerde düşük klinik aktivitenin hedef olarak alınarak tedavinin sık hasta kontrolleriyle dinamik bir şekilde ayarlanması ve başta TNF baskılayıcılar olmak üzere birçok biyolojik etkili ilacın kullanıma girmeleri olarak özetlemek mümkündür. Anti-TNF ilaçlar ile bugüne kadar elde edilen klinik deneyim, bu ilaçların RA belirti ve bulgularını baskılama, majör klinik yanıt sağlama, radyolojik ilerlemeyi baskılama ve sağlığa dayalı yaşam kalitesini yükseltmedeki etkilerini kanıtlamıştır. Etkileri hızlı başlayan bu ilaçlar, MTX başta olmak üzere diğer hastalık modifiye edici ilaçlar (DMARD) ile birlikte kullanıldıklarında etkileri daha da artmaktadır. Bu durum, klinik uygulamada kullanım şekline de yansımaktadır. Hollanda RA biyolojik ilaç veri tabanı (DREAM veri tabanı) ile ilgili olarak bu yıl sunulan bir bildiride RA da anti-tnf ilaç kullanımı sırasında hastaların %85 inde en az bir DMARD ile kombinasyon yapıldığı ve bu kombinasyonun %83 lük kısmının MTX ile yapılmış olduğunun görüldüğü bildirilmiştir. 1 DMARD tedavisine anti-tnf eklendikten sonraki 3 yıl içinde hastaların ancak %13.6 sında DMARD tedavisinin sonlandırıldığı, 6 aylık izlem süresinde hastalık aktivitesinde artış görülmediği bildirilmiştir. Bu sonuçlar, anti-tnf tedavisi sırasında kombine kullanılan DMARD ların kesilme oranlarının düşük olduğunu, ancak DMARD kesilebilenlerde hastalık aktivitesinin sadece anti- TNF tedavi altında artış göstermediğine işaret etmektedir. Bu yılki kongrede anti-tnf ilaçlar ile ilgili olarak erken RA da en uygun başlangıç tedavisi, tedaviyle sağlanan klinik yanıt sonrası idame tedavisi, maliyete yönelik doz ayarlamaları ve güvenlikle ilgili bildiriler dikkat çekmiştir. Aşağıda bu bildirilerden bazıları özetlenmiştir. Etkinlik İle İlgili Bildiriler Erken RA da tedaviye MTX monoterapisi ile başlamak uygun mu? (TEAR çalışması) MTX, hem ACR hem de EULAR tedavi kılavuzlarına göre RA tedavisinde ilk tedavide bulunması gereken bir ilaç olarak önerilmektedir. Araştırıcı tarafından dizayn edilmiş olan TEAR çalışması, bu öneriyi sınayan, yani MTX in baştan itibaren kombine kullanımı ile başlangıçta tek başına uygulanan ve daha sonra yanıta göre kombine edilen MTX tedavisini karşılaştıran bir çalışmadır. 2 Tek başına MTX, MTX + etanercept (ETA) ve MTX + hidroksiklorokin + salazopirin gruplarından oluşan bu çalışmada eğer tek başına MTX kullanan hastalar 24. haftada düşük hastalık aktivitesine (DAS28 < 3.2) ulaşmadılarsa kombinasyon tedavisine geçmişlerdir. Bu çalışma dizaynı sayesinde RA tedavisinde tek başına MTX ile başlama stratejisi ilk kez kontrollü olarak sınanmış olmaktadır. Çalışma süresince sadece MTX alan grubun %28 inde 24. haftada düşük hastalık aktivitesi elde edilmiş ve kombinasyon gerekmemiştir. Bu iyilik hali 104. haftada da korunmuştur. Geri kalan ve daha sonra kombinasyon tedavisi alan %70 hasta ise iki yıl sonundaki değerlendirmede baştan kombinasyon alan hasta grubundan klinik ve radyolojik olarak farksız bulunmuştur. Bu sonuca göre erken RA da tedaviye ilkin tek MTX ile başlamak ve düşük hastalık aktivitesi elde edilemeyenlerde kombinasyona geçmek uygun gözükmektedir. Erken RA da MTX tedavisine ek olarak baştan steroid uygulanması daha iyi sonuç verir mi? (CAMERA II çalışması) 2007 yılında yayınlanmış olan CAMERA (Computer Assisted Management In Early Rheumatoid Arthritis) çalışması, erken RA lı hastalarda daha sık klinik takip ve ölçüt kriterlerine göre ayarlanan tedavinin remisyona ulaşmada geleneksel olarak takip etmeye göre üstün olduğunu göstermişti. 3 CAMERA-II çalışmasında ise, MTX içeren bir tedavi alan ve sıkı takip stratejisi uygulanan hastalarda tedavide en baştan 10 mg/gün prednizon kullanmanın sonucu daha iyi yapacağı varsayımı test edilmiştir. 4 İki yıl süreli, çok merkezli, plasebo kontrollü 2012 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 5

11 BioExPERT bu çift kör çalışmaya alınan hastalık süreleri 1 yıldan kısa erken RA lı hastalar MTX + PRED veya MTX + plasebo (PLA) içeren sıkı takip stratejisi kollarına randomize edilmişlerdir. Hastalar aylık vizitlerde görülerek aldıkları MTX dozu klinik durumlarına göre ayarlanmış, maksimum dozda MTX kullanmasına karşılık remisyona girmeyen hastalarda biyolojik ajan tedaviye eklenmiştir. Çalışmanın ana sonlanım noktası 2 yılın sonunda radyolojik erozyon durumu olarak belirlenmiş; remisyon ve çalışma sırasında biyolojik ilaç gereksinimi ikincil sonlanım noktaları olmuştur. Çalışma sonunda erozif hasar MTXprednizon grubunda diğer gruba göre anlamlı olarak daha düşük oranda olmuştur (p = 0.04). MTX- PRED grubunda hastalık aktivitesi MTX-PLA grubuna göre anlamlı olarak daha fazla baskılanmıştır. Remisyona ulaşan hasta oranı MTX-prednizon grubunda daha fazla (%72 ve %61; p = 0.09) olmuş, biyolojik tedavi gereksinimi ise daha düşük oranda (%14 ve %36; p < 0.001) kalmıştır. Yan etkiler her iki grupta benzer oranda kalmıştır. Bu çalışma, kortizonun MTX içeren ve sıkı kontrol uygulanan tedavi stratejilerine prednizolonun en baştan eklenmesinin etkiyi arttırdığı gibi sonlanım noktalarını da olumlu etkilediğine işaret etmektedir. Cilt 2, Sayı 2 Etanercept ve MTX kombinasyon tedavisine çok erken başlamak fırsat penceresinden daha fazla yararlanarak remisyon oranlarını yükseltir mi? RA tedavisinde erken dönemde uygulanan MTX ve ETA tedavisi ile yüksek remisyon oranları daha önce bildirilmiştir. Tedaviye daha erken dönemde başlamanın fırsat penceresinden daha çok yararlanarak remisyon oranlarını daha da arttırabileceği hipotezi 18 ay süreli randomize bir çalışma ile sınanmıştır. 5 Çalışmaya daha önce DMARD kullanmamış, 3 aydan kısa bir süredir en az 1 ekleminde şişlik olan, RF veya anti-ccp pozitif veya ortak epitop taşıyan ve henüz inflamatuar artrit olarak nitelenen (eski kriterlere göre RA tanısı konmamış) 110 hasta alınmıştır. Hastalar, MTX + PLA (plasebo) veya MTX + ETA kollarına randomize edilmiş, 12. aydan itibaren her iki grupta MTX monoterapisi ile tedaviye devam edilmiştir. On ikinci aydan önce remisyona giren hastalarda ETA daha erken kesilebilmiş, 12. aydan sonra hastalık aktivitesi yüksek seyreden hastalarda ise ek DMARD kullanılmıştır. Ana sonlanım noktası 52. haftada şiş ve hassas eklem bulunmamak diye tanımlanmıştır. Bu durum, MTX + ETA grubunda %31, MTX + PLA grubunda %29 hastada (fark yok) gerçekleşmiştir. MTX + ETA grubunda 26. hafta DAS28 remisyon oranları (%67) ve düşük hastalık aktivitesi gösteren hasta oranları (%82) MTX + PLA grubuna (%49 ve %62) göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuş, 52. haftada ise iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır. Bu sonuçlar, MTX + ETA kombinasyonunun hızlı klinik yanıt sağlamada MTX monoterapisine üstün olduğunu, ancak MTX monoterapisi ile de bir yılın sonunda kombinasyon tedavisine eş değer sonuç sağlanabildiğini göstermektedir. Henüz devam eden bu çalışmanın alt grup analizleri kombinasyon tedavisi veya MTX monoterapisinden yarar görebilecek hasta özelliklerinin belirlenmesinde yarar sağlayabilir. Erken RA tedavisinde en uygun başlangıç tedavisi stratejisi ne olmalıdır? MTX + anti-tnf ile indüksiyon tedavisi ile klinik yanıt sağlandıktan sonra anti-tnf ilacın kesilmesi mümkün müdür? OPTIMA çalışması Erken RA tedavisinde en uygun stratejiyi belirlemeye yönelik önemli çalışmalardan biri olan OPTIMA da yaşları 18 den büyük, aktif (DAS28 > 3.2, ESR > 28 mm/saat veya CRP > 1.5 mg/dl) hastalığı olması yanında, RF veya anti-ccp pozitif ve en az 1 erozyonu olan hastalar ilk dönemde MTX + adalimumab (ADA) veya MTX + PLA gruplarına randomize edilerek çift-kör şekilde 26 hafta süre ile izlenmişlerdir. 6 Çalışmanın 22. ve 26. haftalarında DAS28 < 3.2 olan (düşük hastalık aktivitesi) hastalar yanıt verenler olarak kabul edilmişler ve bunlar ikinci dönemde aynı tedaviye 52 hafta daha devam etmişlerdir. İlk dönemde yeterli yanıt vermeyen (22. ve 26. haftada düşük hastalık aktivitesine ulaşmayan) MTX + PLA grubu hastaları da açık MTX + ADA tedavisi ile ikinci dönemde 56 hafta süre ile izlenmişler ve yanıt oranları çift-kör olarak ADA + MTX alan grup ile karşılaştırılmıştır. Yetmiş sekizinci haftada ilk dönemde MTX + ADA tedavisine yanıt verip aynı tedaviye çift-kör olarak devam eden grubun DAS28 e göre yanıt oranları MTX + PLA tedavisine yanıt verip aynı tedaviye devam eden hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (DAS28 < 3.2: MTX + ADA = %91; MTX + PLA = %81; p = 0.03; DAS28 < 2.6: MTX + ADA = %86; MTX + PLA = %68; p = 0.002). Benzer durum, radyolojik ilerleme göstermeyen hasta oranı açısından da gözlenmiştir (MTX + ADA = %89; MTX + PLA = %78; p = 0.02). İlk dönemde MTX + PLA tedavisine yetersiz yanıt verip ikinci dönemde açık olarak MTX + ADA alan grupta elde edilen klinik yanıt oranları ise ilk dönemde MTX + ADA alan gruba benzer düzeye gelmiştir. Radyolojik ilerleme bu grupta 26. haftada daha ileri iken 78. hafta Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

12 Cilt 2, Sayı 2 sonuçları radyolojik ilerlemenin bu grupta da durduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, tedaviye MTX ile başlamanın uygun olduğuna, yanıtsız hastalarda tedavinin hedefe yönelik olarak düzenlenerek anti- TNF eklenmesinin önemini vurgulamaktadır. Yine, sonuçlara göre başta yüksek CRP, anti-ccp pozitif ve erozyonu olan hastalarda erken anti-tnf + MTX kombinasyonunun yararlı olabileceği görülmüştür. OPTIMA çalışması, RA tedavisinin önceden saptanmış hedeflere göre yürütülmesinin başarı oranını yükselteceğini öngören hedefe yönelik tedavi (treat to target) stratejisini de ilk kez sınamış olması açısından dikkat çekicidir. OPTIMA çalışmasında 26 haftalık ilk dönemde MTX + ADA alan 515 hastadan 26 haftayı tamamlayan (466 hasta) ve 22. ve 26. haftalarda çalışma hedefine (düşük hastalık aktivitesine) ulaşan 207 hasta (%44) ikinci periyodda yine çift-kör olarak MTX + ADA veya MTX + PLA kollarına randomize edilmişler ve 78. hafta sonuçları açısından karşılaştırılmışlardır. 7 İki grup arasında sonuç ölçütleri tatmin edici olmakla birlikte ADA + MTX tedavisine devam edenlerin klinik ve radyolojik ilerleme açısından yanıt oranları MTX + PLA grubuna göre daha iyi olmuştur (DAS28 < 3.2: ADA + MTX = %91; MTX + PLA = %81; p = 0.04; DAS28 < 2.6: ADA + MTX = %86, MTX + PLA = %66; p = 0.001). Bu sonuçlar, MTX + ADA kombinasyonu ile indüksiyon tedavisine iyi yanıt veren hastalarda daha sonra ADA nın kesilebilmesinin mümkün olabildiği, ancak bazı hastaların kombinasyon tedavisine devam edilmesinden yarar göreceğine işaret etmektedir. Erken RA da MTX+anti-TNF kombinasyonu ile remisyon sağlandıktan sonra anti-tnf kesilebilir mi? Erken RA da MTX e bir anti-tnf ilaç ekleyerek yapılan indüksiyon tedavisinin ardından uzun dönem sonuçları araştıran çalışmalar kısıtlı sayıdadır. HIT-HARD adı verilen çalışmada, 12 aydan kısa hastalık süreleri olan, hastalığı aktif ve daha önce DMARD kullanmamış hastalar iki kola randomize edilmişlerdir. 8 Birinci gruba ilk 24 haftada MTX + ADA, ikinci gruba ise MTX + PLA verilmiş, 24 haftadan sonra her iki grup MTX monoterapisi almıştır. Ana sonlanım noktası 48. haftada DAS28 yanıt oranlarından oluşan çalışmanın 24. haftasında MTX + ADA kombinasyonu hastalık aktivitesini baskılama, remisyon sağlama, ACR yanıt oranları ve HAQ skorları açısından MTX + PLA alan gruba göre anlamlı olarak daha üstün BioExPERT bulunmuştur. Ancak 24. haftadan sonra her iki grupta da sadece MTX ile tedaviye devam edilmesi ile iki grup arasındaki anlamlı fark azalmış ve 48. haftada istatistiksel bir fark kalmamıştır. Buna karşın, 48. haftada radyolojik ilerleme baştan MTX + ADA kombinasyonu alanlarda anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Bu sonuçlar, erken RA da başlangıç tedavisi olarak anti-tnf + MTX kombinasyonunun tek başına MTX tedavisine üstün olduğunu, ancak bu olumlu etkinin ADA nın kesilmesinden sonra bazı hastalarda zaman içinde devam etmeyebileceğini, fakat radyolojik ilerlemedeki baskılanmanın 48. haftada bile sürebildiğini göstermektedir. Anti-TNF + MTX kombinasyonu alan ve remisyonda olan hangi hastalarda anti-tnf kesilmesinden sonra klinik yanıt devam edebilir? Bir başka gözlemsel çalışmada MTX + ADA kullanan ve klinik olarak remisyonda olan hastalarda ADA kesilerek klinik yanıta bakılmıştır. 9 Çalışmaya, hastalık süresine bakılmadan MTX + ADA tedavisi altında günde en çok 5 mg steroid kullanan ve son 24 haftada DAS28 skorları < 2.6 olan hastalar alınmıştır. Ana değerlendirme ölçütü ADA kesildikten sonra DAS28 skoru < 3.2 olan hasta oranı olmuştur. Bu protokole göre ADA + MTX kullanan 156 hastadan 40 ında ADA kesilmiştir. Bu 40 hastanın ortalama hastalık süresi 93 ay, ADA tedavisinin ortalama süresi 62 hafta olarak bildirilmiştir. ADA tedavisi sonlandırılabilen hasta grubunun hastalık süreleri ADA ya devam etmek durumunda olanlara göre anlamlı olarak daha kısa olduğu görülmüştür. ADA tedavisi sonlandırılan ve 6. ayda değerlendirilmeleri yapılabilen hastaların %73 ünde DAS28 < 3.2 bulunmuştur. Radyolojik remisyon oranı da bakılabilen 17 hastada %100 olarak bulunmuştur. ADA tedavisi sonlandığındaki DAS28 değerlerinin 6. aydaki sonuçlara etkisi olduğu görülmüş ve DAS28 < 1.9 olmak (derin remisyon) ADA kesildikten sonra iyilik halini devam ettirmede bir öngörücü değer olarak belirtilmiştir. İnfliksimab (INF) alan RA hastalarında doz düşürerek maliyet azaltılması mümkün mü? Maliyet, RA tedavisinde göz önünde bulundurulan önemli unsurlarından biridir. Bir taraftan en etkili tedaviyi sağlarken, yan etki ve maliyeti en uygun koşullarda sağlamak gereklidir. Hastaların sık görülmesi, tedavi hedeflerinin belirlenmesi, erken dönemde yoğun tedavi stratejileri alışılagelmiş rutin klinik takipten daha etkili sonuçlar vermesi yanında hastaların aşırı tedavi almalarına da yol açabil Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 7

13 BioExPERT mektedir. Bu çalışmada, INF alan bazı hastalarda ilacın dozunun azaltılmasının mümkün olabilmesi gözleminden hareketle düşük hastalık aktiviteli hastalarda bir protokol çerçevesinde ilaç verilme aralıkları sabit tutularak INF dozunun azaltılması denenmiştir. 10 En az 6 aydır 3 mg/kg dozunda INF alan ve düşük hastalık aktivitesi bulunan 51 RA hastasında, INF dozu ilk doza göre %25 oranında düşürülmüştür. Doz azaltma, ilacın kesilmesine kadar veya nüks görülünceye (peş peşe iki vizitte DAS28 de > 1.2 artış veya DAS28 > 3.2 ise 0.6 artış) kadar sürdürülmüştür. Bu protokol ile çalışmaya alınan 51 hastanın %16 sında INF kesilebilmiş, %45 inde doz azaltılabilmiş, %39 unda ise doz azaltılması mümkün olmamıştır. Çalışma başında ortalama INF dozu 224 mg iken, bir yılın sonunda 130 mg olmuş, bunun da hasta başına 5463 Euro luk bir maliyet azalması sağladığı bildirilmiştir. Medyan DAS28 değeri çalışma başında 2.5 iken çalışma sonunda 2.8 olmuş, bu artışın da genel olarak doz azaltılması yapılamayan hastalardan kaynaklandığı ve gruplar arasında (doz azaltılan, azaltılamayan ve kesilen) fark olmadığı bildirilmiştir. Takip sırasında DMARD değişikliği çok az yapılmış ve toplam 421 vizitin %6 sında ek kortizon kullanımı gerektiği bildirilmiştir. Bu sonuçlar INF tedavisi sırasında yanıt veren hastalarda doz azaltılmasının mümkün olabileceğine işaret etmektedir. Cilt 2, Sayı 2 Etanercept, RA lı hastalarda sol ventrikül hipertrofisini azaltır mı? RA lı hastalarda erken ateroskleroza bağlı olarak kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin artmış olduğu bilinmektedir. RA lı hastalarda sol ventrikül hiperftrofisinin daha fazla görüldüğü ve bunun artmış kardiyovasküler morbiditenin önemli bir göstergesi olduğu bildirilmiştir. TNF alfa nın sol ventrikül hipertrofisinin gelişmesinde rolü olduğuna işaret eden deneysel çalışmalar mevcuttur. Kongrede sunulan ilginç bir çalışmada, sentetik DMARD (MTX, salazopirin, leflunomid) kullanan 17 hasta ile ETA kullanan 21 hasta alınmış ve bu hastalarda tedaviden önce ve tedavinin 3. ve 6. aylarında sol ventrikül hipertrofisi, arter duvar sertliği ve retinal arter çapları ölçülmüştür. 11 Altı aylık takip süresinde sentetik DMARD kullanan hastalarda sol ventrikül kitle indeksinde ve sol ventrikül hipertrofisi olan hasta oranında herhangi bir değişiklik saptanmaz iken ETA alanlarda sol ventrikül kitle indeksinin anlamlı olarak gerilediği, 5 hastada tedavi öncesi saptanan sol ventrikül hipertrofisinin 6. ayda kaybolduğu görülmüştür. Periferik dolaşım endekslerinde ise her iki grupta da değişiklik saptanmamıştır. ETA ile sağlanan sol ventrikül hipertrofisi parametrelerindeki iyileşme, TNF baskılayan ilaçların kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki olumlu etkilerini kısmen açıklamaktadır. Güvenlik İle İlgili Bildiriler TNF inhibitörleri kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar: İngiliz Romatoloji Birliği Biyolojik İlaç Veri Tabanı sonuçları TNF baskılayıcı tedavinin enfeksiyona eğilimi arttırdığı ve bu durumun özellikle hücresel immünitenin rol oynadığı bazı enfeksiyonlarda daha çarpıcı olduğu daha önceden bilinmektedir. Biyolojik ilaçlarla tedavi alan hastaların kaydedilip izlendiği en büyük veri tabanlarından biri olan İngiliz Biyolojik İlaç Veri Tabanı 2001 yılında kurulmuş ve 2008 yılına kadar olan sürede ETA, ADA veya INF alan hasta verisi girilmiştir. Aynı veri tabanına kontrol grubu olarak 3666 non-biyolojik DMARD kullanan hasta verisi de girilmiştir. Bu hastaların Temmuz 2010 a kadar olan takipleri süresinde çıkan fırsatçı enfeksiyonlar, daha önce bildirilmiş olan tüberküloz verileri dışlanarak incelenmiştir. 12 Veriler, her iki grupta da fırsatçı enfeksiyon mutlak sayılarının düşük olduğuna işaret etmektedir (anti- TNF alanlarda her 1000 hasta yılı için 0.8, DMARD alanlarda her 1000 hasta yılı için 0.3). Bildirilen enfeksiyonlar invazif mantar enfeksiyonu, lejionella, pnömosistis pnömonisi, multidermatomal zoster, listerioz ve invazif salmonelloz olmuştur. Anti-TNF grubunda düzeltilmiş risk oranı DMARD alanlara göre daha yüksek olarak hesaplanmış ise de bu fark anlamsız kalmıştır (hazard ratio: 1.5; %95 CI: ). Fırsatçı enfeksiyonların %44 ü INF kullananlarda görülmüştür ve INF kullananlarda risk oranı ETA veya ADA kullananlara göre daha anlamlı olarak daha yüksek olmuştur (ETA = 0.5/1000, ADA = 0.6/1000, INF = 1.6/1000). Bu sonuçlar anti TNF tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyon gelişme riskinin düşük olduğuna ve bu riskin INF ile diğer anti TNF lere göre daha fazla olduğuna işaret etmektedir. Beş yıla kadar TNF inhibitör tedavisi alan RA hastalarında solid tümör gelişme riski: İngiliz Romatoloji Birliği Biyolojik İlaç Veri Tabanı sonuçları TNF inhibitör tedavisi sırasında tümör gelişme riski halen tam açıklanamamış ve üzerinde durulan önem Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

14 Cilt 2, Sayı 2 li bir konudur. Kontrollü klinik çalışmaların metaanalizlerinde solid tümör gelişiminin artmamış olduğu bildirilmesine rağmen bu çalışmalara giren hastaların seçilmiş hastalar olmaları ve bu çalışmaların genelde kısa süreli olmaları nedeniyle uzun dönemdeki durum hakkında bilgi vermemektedir. 13 Bir önceki bildiride kısaca özetlenen İngiliz veri tabanında 5 yıla kadar TNF inhibitör tedavisi alan RA hastalarında solid kanser gelişimi araştırılmıştır. Daha önce tümör öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakılmış, TNF inhibitör tedavisinin ilk 6 ayı ve melanom dışı cilt kanserleri (bazal hücreli kanser) analizlere dahil edilmemiştir. Solid tümör geliştiren hasta sayısı 386 olmuş, 91 i DMARD kullanan 3543 hastada hasta yılı için 84 kanser), 295 i ise TNF inhibitörü alan hastada ( hasta yılı için 63 kanser) saptanmış iki grup arasında bir fark bulunmamıştır. Tümör tipleri arasında da (kolorektal, akciğer, meme kanseri) iki grup arasında bir fark bulunmamış, ilaç kullanım süresi ile kanser gelişimi arasında da bir ilişki saptanmamıştır. TNF inhibitörleri arasında da solid kanser gelişimi açısından bir fark bulunmayan bu çalışmanın sonuçları, 5 yıla kadar TNF inhibitörü kullanımının RA lı hastalarda solid kanser gelişim riskini arttırmadığına işaret etmektedir. Anti-TNF tedavi alan RA hastalarında malign melanom gelişme riski artmış mıdır? İmmünosüpresif tedavinin hem melanom dışı hem de malign melanom gelişim riskini arttırdığı son zamanlarda bildirilmektedir. Anti-TNF tedavisi alanlarda da melanom riskinin artmış olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Bu bildiride İsveç hasta veri tabanına yılları arasında kaydolmuş RA hastası ile yine İsveç biyolojik tedavi veri tabanına kayıtlı ve anti-tnf tedavi alan 8453 hasta melanom gelişme riski açısından incelenmiş ve sonuçlar genel popülasyon verileri ile karşılaştırılmıştır. 14 Biyolojik ilaç kullanmayan RA hastalarında melanom sıklığı genel popülasyondan farklı bulunmazken, anti-tnf alanlarda melanom gelişme riski biyolojik ilaç kullanmayan RA hastalarına göre artmış olarak bulunmuştur (RR = 1.8; %95 CI: ). Bu yeni bildiriler ışığında erken RA tedavisinde MTX ile tedaviye başlamanın tedavi kılavuzlarında da belirtildiği gibi uygun olduğu, bu tedaviye yanıt vermeyen hastalarda ise bir anti TNF ilaç eklenmesinin uygun olduğu görülmektedir. Kötü prognostik verileri olan (çok eklem tutulumu, erken erozif hastalık) bazı hastalarda ise baştan MTX + anti TNF kombinasyonu düşünülebilir. Böyle bir tedavi rejimi ile remisyon sağlanan bazı BioExPERT hastalarda anti-tnf tedavinin sonlandırılması ve tek başına MTX ile idame tedavisi mümkün görülmektedir. Güvenlik konularında ise şimdiye kadar bilinenler dışında yeni bir uyarı göze çarpmamıştır. Kaynaklar 1. Van Dartel S, Fransen J, Kievit W ve ark. Discontinuation of DMARDs in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor blocking agents: an analysis in the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring (DREAM) registry (Abstract: 2596). 2. O Dell JRO. Validation of methotrexate first strategy in early rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, 2 year trial (Abstract No: 1696). 3. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, et al. Intensivetreatmentwithmethotrexate in rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer assisted management in early rheumatoid arthritis (CAMERA, an open label strategy trial). AnnRheumDis 2007; 66: Bakker M, Jacobs JWG, Welsing PMJ ve ark. Double-blind randomized CAMERA-II trial: Better control of disease and erosive joint damage with inclusion of low dose prednisone into a MTX-based tight control strategy for early rheumatoid arthritis (Abstract No: 1695). 5. Villeneuve E, Nam JL, Hensor E ve ark. Preliminary results of a multicentre randomised controlled trial of etanercept and methotrexate to induce remission in patients with newly diagnosed inflammatory arthritis (Abstract 2465). 6. Smolen J, Fleischmann RM, Emery P, ve ark. Treating rheumatoid arthritis to target: Outcomes and predictors in early rheumatoid arthritis patients treated with ADA plus methotrexate, methotrexate alone, or methotrexate plus subsequent ADA (Abstract 1698). 7. Kavanaugh A, Emery P, Fleischmann R ve ark. Withdrawal of ADA in early rheumatoid arthritis patients who attained stable low disease activity with ADA plus methotrexate: Results of a phase 4, double-blind, placebo controlled trial (Abstract 1699). 8. Detert J, Bastian H, Listing J ve ark. Efficacy of an induction therapy with ADA plus methotrexate versus methotrexate monotherapy in recent onset rheumatoid arthritis an investigator initiated randomized controlled trial (Abstract 1697). 9. Tanaka Y, Hirata S, Fukuyo S ve ark. Discontinuation of ADA with out functional and structural progress after attaining remission in patients with rheumatoid arthritis (Abstract 2468). 10. Van der Maas A, den Broeder A, van den Hoogen FHJ ve ark. Successfuldose de-escalation of infliximab in rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity and treatment (Abstract 1700). 11. Daien C, Fesler P, Daien V ve ark. Etanerceptinduces a decrease in left ventricular mass in patients with rheumatoid arthritis (Abstract 2528). 12. Galloway J, Low ASL, Mercer LK ve ark. Opportunistic infections in patient sex posed to anti-tumour necrosis factor therapy: Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (Abstract 2524). 13. Mercer LK, Galloway JB, Low AS ve ark. The risk of solid cancer in patients receiving anti-tumour necrosis factor therapy for rheumatoid arthritis for up to 5 years: Results from the British Society for Rheumatology Biologic Register (Abstract 2525). 14. Raaschou P, Simard JF, Neovius M ve ark. RA, anti TNF therapy, and risk of malignantmelanoma a nation wide population based study from Sweden (Abstract 2523) Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 9

15 Prof. Dr. Sedat Kiraz Spondiloartit ve Biyolojikler Kasım 2011 tarihinde Şikago da yapılan ACR kongresinde spondiloartit ve biyolojikler ile ilgili ilgi çekici sonuçları olan sunumları sizinle paylaşmak istedim. Toplam 8 sunumu değerlendirmeye aldım. Bunlardan ilki 24 haftalık çok merkezli, çift-kör, randomize plasebo kontrollü çalışmada Anti-Interlökin 17A Monoklonal antikoru Secukinumab Psöryatik artrit semptom ve bulgularını azaltır başlıklı McInnes ve arkadaşlarının Hollanda, Almanya ve Birleşik Krallık tan merkezlerin katıldığı Novartis Pharma sponsorluğunda yaptıkları çalışmadır. Bu çalışmada Psöryatik Artrit (PsA) hastalarında IL-17A monoklonal antikoru olan Secukinumab ın güvenlik ve erken etkinlik özellikleri araştırılması amaçlanmıştır. CASPAR kriterlerini karşılayan 42 aktif PsA hastası 2:1 oranında ayrılarak, hastalara 3 hafta arayla 2 enjeksiyon secukinumab (10 mg/kg) veya plasebo uygulanmıştır. Aktif hastalık için bir ve daha fazla DMARD ın maksimum tolere edilen dozda 3 aydan uzun süreli kullanımı ve en az 3 er şiş ve hassas eklem olması şartı kabul edilmiştir. Primer sonlanım noktası olarak plaseboya göre 6. hafta ACR20 yanıt oranları alınmıştır. Secukinumab grubunda 25 hasta (%89), plasebo grubunda 10 hasta (%71) çalışmayı tamamlamıştır. Beş hastanın sonuçları (4 ü secukinumab, 1 i plasebo) protokol uyarınca değerlendirmeye alınmamıştır. Etkisizlik nedeniyle plasebo kullanan 4 hasta (%29) ve ilaç grubundan 3 hasta (%11) çalışmaya devam etmemiştir. Bazal değerlendirmede yaş, cinsiyet, şiş ve hassas eklem sayısı, DAS 28 ve MASES skorları açısından gruplar benzer bulunmuştur. Secukinumab grubunda eşlik eden psöriazis, önceden TNF inhibitörü kullanımı ve birlikte ilaç kullanımı plaseboya göre hafifçe yüksek sıklıkta bulunmuştur. ACR 20 yanıt oranları secukinumab grubunda 6. Hafta, 12. Hafta ve 28. Haftada %39-45 arasında iken, plasebo grubunda başta %23 iken sonda %18 bulunmuş ve gruplar arasındaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Alt grup analizinde TNF inhibitörü naif hastalarda ACR 20, 50 ve 70 oranları %62, %23, %15 iken TNF inhibitörü alanlarda %10, %10, %0 bulunmuştur. Altıncı haftada ACR 50 ve 70 oranları secukinumab grubunda %17 ve %9 bulunmuştur. Akut faz yanıtında kısmi düzelme görülmüş ve her iki grupta büyük oranda yan etkiler gözlenmiştir (secukinumab da %94, plaseboda %79). Bir hastada araştırıcılar tarafından ilaç ile ilgili olduğu düşünülmeyen ciddi sellülit görülmüştür. Secukinumab alan 4 hastada 7 ciddi yan etki gözlenmiştir (tendon ruptürü/karpal tünel sendromu/sellülit, obezite, düşme, meme kanseri (dozlama öncesi tanı)). Plasebo grubunda 1 hastada poliartrit gelişmiş ve her iki grubun yarısında enfeksiyon rapor edilmiştir. Her ne kadar primer sonlanım noktalarına ulaşılamasa da bir kısım hastada hızlı ve uzun süreli düzelme ve akut fazda azalma saptanmıştır. Bu sonuçlara göre secukinumabın klinik etkinliğinin daha büyük çalışmalarda incelenmesi gerektiği söylenebilir. Alt grup analizinde TNF inhibitörü kullanan hastalarda ACR yanıtları oldukça düşük olduğu için ilacın ilk aşamada TNF naif hastalarda denenmesi daha uygun gözükmektedir. İkinci sunum; Ankilozan spondilitte Anti-TNF tedavi altında Kemik Gelişiminin Belirteci olarak Sklerostin: 12 Aylık Longitidünal Analiz başlıklı çalışmadır. AS (ankilozan spondilit) hastalarında sklerostin düzeyinin düşük olduğu ve bu düşüklüğün osteoproliferasyon ile ilişkili olduğu bildirilmiş olmasına rağmen literatürde anti-tnf tedavinin Wnt sinyali ve kemik kütlesi ile olası ilişkileri konusunda bilgi bulunmamaktadır. Konuyu araştıran bu çalışmada TNF blokeri tedavisi altındaki AS hastalarında sklerostin düzeyleri ve lumbal vertebra kemik mineral dansitesi (BMD) longitüdinal olarak izlenmiştir. Bu amaçla 32 AS hastası anti-tnf tedavi başlangıcında, 6. ayda ve 12. ayda değerlendirilmiş ve yaş-cinsiyet açısından benzer 30 kişilik kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Hasta grubunda klinik Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

16 Cilt 2, Sayı 2 parametreler, inflamatuvar belirteçler ve radyolojik hasar değerlendirilmiş, ve ayrıca hasta ve kontrol grubunda BMD ve sklerostin düzeyleri ile LRP6 ya sklerostin bağlanması araştırılmıştır. Çalışmanın başlangıcında AS hastalarında sklerostin düzeyi düşük, BMD değerleri ile LRP6 ya sklerostin bağlanması kontrol grubuna benzer bulunmuştur. İzlemde BASDAI, BASFI, BASMI ve ASQoL de anlamlı düzelmeler saptanmış ve buna paralel olarak lumbal BMD de anlamlı kademeli artış görülmüştür. Bazaldeki değerlendirmede msasss ile lumbal BMD pozitif korelasyon gösterdiği için bu durumun kemik gelişimine işaret edebileceği vurgulanmıştır. ESR, CRP ve MMP3 düzeyleri tedavinin başlangıcında anlamlı şekilde azalıp, 6. ve 12. ay arasında stabil kalmıştır. Buna karşılık, sklerostin düzeylerinde progresif artış belirlenmiştir. Sklerostin düzeyi 12. ay sonunda artmasına rağmen kontrollere göre halen düşük düzeyde kalmış, LRP6 ya sklerostin bağlanmasında farklılık bulunmamıştır. Alt grup analizinde 12. ay sonunda CRP si düşük olan hastalarla kontroller arasında fark bulunmamıştır. İnflamasyonun azalmasından sonra sklerostin düzeylerinde kademeli artışa rağmen kontrollere göre sürekli düşük seviyede kalan sklerostin düzeyleri, bu molekülün AS hastalarında sindezmofitik kemik oluşumuyla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Bu durum özellikle hastalık aktivitesi devam eden hastalarda daha belirgin olabilir. Üçüncü bildiri, 486A numaralı Non-radyografik Aksiyal Spondilartritli hastalarda Adalimumab ın etkinlik ve güvenliği- Faz 3 Çalışmadan sonuçlar başlıklı çalışmadır. Adalimumab AS tedavisinde endikasyonu olan ve klinik uygulamada yaygın olarak kullandığımız bir ilaçtır. Adalimumabın etkinliği non radyografik aksiyal SpA lı hastalarda yapılan bir pilot çalışmada gösterilmiştir. ABILITY 1 çalışması, ASAS aksiyal SpA kriterlerinin kullanıldığı ilk pilot çalışmadır. Bu çalışmada aksiyal SpA da radyografik sakroiliit olmayan hastalarda ADA nın etkinlik ve güvenliği araştırılmıştır. ABILITY 1, halen devam eden Faz 3 çalışmada ASAS aksiyal SpA kriterlerini karşılayan, ancak AS kriterlerini karşılamayan BASDAI 4 cm, total bel ağrısı skoru VAS 40 mm, NSAI tedavisine yanıtsız/intolerans veya yeterli yanıtı olmayan hastalar çalışmaya alınmıştır. Hastalar 1:1 randomize BioExPERT edilmiş (ADA 40 mg/2 haftada bir veya plasebo 12 hafta süresince) ardından 92 hafta açık etiketli uzatma yapılmıştır. On ikinci haftanın sonundaki ASAS 40 primer sonlanım noktası olarak kabul edilmiştir. Cinsiyet, kilo, yaş, CRP, HLA-B27, manyetik rezonans (MR) incelemede sakroiliit, inflamatuar hastalık veya üveit öyküsü, konkomitan DMARD veya NSAİİ kullanımına göre alt grup analizi yapılmıştır. p <0.10 olarak tanımlanarak tedavi ve alt grup etkileşimi lojistik regresyon modeli ile incelenmiştir. ADA grubuna 91 hasta, plaseboya 94 hasta randomize edilmiştir. Yaş, cinsiyet, semptom süresi ve tanıdan sonraki süre, BASDAI, CRP yüksekliği, HLA B27 pozitifliği açısından gruplar benzerdir. MR pozitifliği ADA grubunda %51, plaseboda %46 bulunmuştur. Tüm ASAS değerlendirmelerinde, sakroiliak ve vertebra SPARCC skor değişimlerinde ADA grubunda plaseboya göre belirgin üstünlük saptanmıştır. Alt grup analizinde MR da sakroiliit varlığı veya HLA B27 pozitifliği açısından fark yokken 40 yaş ve anormal CRP alt gruplarında anlamlı etkileşim belirlenmiştir. Çift kör devam eden sürede yan etkiler benzer bulunmuş ve ciddi enfeksiyon, TBC, malignite veya demiyelinzan hastalık gözlenmemiştir. Sonuç olarak ADA aktif non-radyografik aksiyal SpA da semptom ve bulgularda anlamlı iyileşme sağlamış ve 40 yaş altı ve yüksek CRP ye sahip hastalarda daha önceki çalışmaya benzer şekilde daha yüksek ASAS40 oranları saptanmıştır. ABI- LITY 1 sonuçlarına göre ADA nonradyografik aksiyal SpA hastalarının tedavisinde uygun bir etkinlik ve güvenlik profili göstermektedir. Dördüncü sunum, 486-D Ankilozan Spondilitli hastalarda Interlökin 17A nın Secukinumab ile Blokajı MR ile değerlendirildiğinde Spinal İnflamasyonu 6 hafta kadar erken sürede Azaltır başlıklı çalışmadır. AS de spinal inflamasyonunun gösterilmesinde altın standart MR dır. Buradaki inflamasyonda anlamlı azalma TNF blokerleri ile gösterilmiştir. AS tedavisinde etkinliği araştırılan yeni bir ilaç olan secukinumab ile yapılan bu çalışmada 2 infüzyon Secukinumab (10 mg/kg IV) sonrası MR da gözlenen kemik iliği ödemindeki değişim araştırılmıştır AS kriterlerini karşılayan 30 aktif hasta 28 haftalık çift kör plasebo kontrollü çalışmaya alınmış ve hastalar 4:1 oranında secukinumab (3 hafta arayla 2x10 mg/iv) veya plasebo olarak randomize 2012 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 11

17 BioExPERT edilmiştir. Altıncı hafta sonundaki ACR20 yanıtı primer sonlanım noktası kabul edilerek 6. ve 28. haftalarda sagittal MR T1 ve STIR sekansları çekilmiştir. Görüntüler tedavi ve kronoloji açısından kör bir radyolog tarafından AS spinal MR Berlin Modifikasyonuna göre skorlanmıştır. Bazal ve takipte her iki kolun değişimleri Wilcoxon testi ile değerlendirilmiştir. Bazalde 27 hastanın (22 secukinumab ve 5 plasebo) MR ı değerlendirilmiştir. MR skorunda iyileşme 6 hafta kadar erken sürede gözlenmiş ve 28 haftaya kadar devam etmiştir. Özellikle bazalde yüksek skoru olan hastalarda erken iyileşmeler görülmüş, plasebo grubunda minör değişiklikler gözlenmiştir. Bu çalışmada AS hastalarında sadece 2 secukinumab infüzyonundan sonra bile MR ile spinal inflamasyonda azalma gözlenmiştir. Bu değişim erken ortaya çıkmış ve altı ay kadar devam etmiştir. Önceki TNF blokerleri çalışmalarına benzer olan bu sonuçlar secukinumabın aktif AS hastalarında yeni bir tedavi alternatifi olabileceğini düşündürmektedir. Beşinci sunum, 2534 numaralı daha önce yayınlanan bir çalışmanın uzun dönem sonuçlarını içeren - Erken Aksiyal SpA da Etanercept e karşı Sulfasalazin tedavisinden 1 yıl sonra ilaç kullanımı olmayan remisyon sıklığı ve süresi- ESTHER çalışmasının 2 yıllık verileri başlıklı bildiridir. ESTHER çalışmasında 5 yıldan kısa hastalık süresi olan ve MR da vertebra ve/veya sakroiliak eklemde aktif inflamasyonu olan erken aksiyal SpA hastaları çalışmaya alınmıştı. Etanercept (ETA) (n = 40) ve Sulfasalazin (SSZ) (n = 36) tedavisi alan hastalar 48 hafta süresince izlenmişti. Bu çalışmada ilaç kullanımı olmayan remisyon süresi ve sıklığı, alevlenme sonrası ETA etkinliği ve ETA tedavisinin yıl uzun dönem yanıtlarının incelenmesi amaçlanmıştır. Bu çalışmada 48 hafta sonunda ASAS remisyon kriterlerini sağlayan ve tüm vücut MR da aktif inflamasyonu olmayan hastalar tedavisiz olarak 6 haftada bir takip edilerek 48. haftaki BAS- DAI skorunda 2 birim artış olması alevlenme olarak değerlendirilmiştir. Bu durumda daha önce SSZ veya ETA almasına bakılmadan tüm alevlenme görülen hastalara yeniden ETA başlanmış ve hastalar 104. haftaya kadar izlenmiştir. Kırk sekizinci hafta sonunda remisyonda olan ve 2. yıl sonunda alevlenme gelişmeyen hastalar çalışmadan çıkarılmıştır. Cilt 2, Sayı hafta sonunda ETA grubunda remisyon SSZ grubuna göre daha sık gözlenmiştir (13/40 = %33 vs. 4/36 = %11, p = 0.03). Remisyon sağlanan 17 hastanın %70 i SpA, %30 u AS grubundandır. ETA grubunda %23 hastada, SSZ grubunda ise %8 hastada alevlenme ortaya çıkmıştır. Alevlenmeye kadar geçen ortalama süre ETA alan hastalarda 24 hafta, SSZ alan hastalarda 39.6 hafta olarak bulunmuştur. Tekrar ETA başlandıktan sonra iyi klinik yanıt gözlenmiştir. Çalışmanın sonunda hastaların %56 sı ASAS remisyon kriterlerini, %44 ü ASDAS inaktif hastalık kriterleri karşılamışlardır. ETA tedavisinden 1 yıl sonra %33 hasta remisyona girmiş ve bu hastaların %23 ü 24. haftada alevlenirken %8 i ilaç ihtiyacı olmayacak şekilde remisyona girmiştir. ETA tedavisine devam eden hastaların alt grup analizinde 2 yıl sonunda devam eden düşük hastalık aktivitesi sağlanmıştır. Bu çalışmada SSZ grubunda ETA grubuna göre daha düşük oranda da olsa remisyon gözlenmesi dikkate değerdir. Ancak plasebo kullanan bir kontrol grubu olmadığı için bu konuda bir yorum yapmak için ihtiyatlı olmak gerekir. Altıncı sunum, 2532 numaralı Ankilozan spondilit hastalarında TNF inhibitörü tedavisi seçimi- BASDAI ve ASDAS a göre hasta seçimlerinin karşılaştırılması başlıklı bildiridir BASDAI AS de hastalık aktivitesi değerlendirmesinde ve TNF inhibitörü (TNFi) kullanımı için hasta seçiminde yaygın kullanılan bir ölçümdür. ASDAS, AS hastalarında geliştirilen kompozit bir indekstir. ASDAS yüksek hastalık aktivitesi bulunan hastalarda TNF inhibitörü tedavisi gerektiği belirtilmesine rağmen bu değerlendirmenin TNFi tedavisi seçiminde BASDAI 4 ten daha iyi bir değerlendirme olup olmadığı incelenmemiştir. Bu çalışmada TNFi tedavisi alan hastaların 3 aylık yanıt oranlarının BASDAI ve ASDAS kullanılarak yalnız ve birlikte değerlendirilmesi amaçlanmıştır. İnflamatuvar artropatisi olup DMARD tedavisi başlanan hastaların kayıt edildiği NOR- DMARD hasta kayıt sisteminden veriler alınarak TNFi başlanan hastaların 3 ayda bir BASDAI ve ASDAS skorları hesaplanmıştır. Klinik yanıt ölçümleri, BASDAI 50, ASDAS ve ASAS yanıtları, BASFI de değişim ve ASDAS inaktif hastalık skoruna sahip hastaların % si olarak belirlenmiştir. 465 hastanın sonuçları değerlendirilmiş ve 342 sinin her iki skoru hesaplanabilmiştir. BAS- DAI skoru 4 ün altında olan hastaların 70 tanesinde ASDAS skoru 2.1 in üzerinde bulunmuşken Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

18 Cilt 2, Sayı 2 ASDAS 2.1 in altında olan 7 hastada BASDAI 4.1 in üzerinde bulunmuştur. BASDAI skoruna göre TNFi uygun olan hastaların çok az kısmı ASDAS a göre uygun bulunmamış (5/290 hasta), ASDAS kriterlerinin kullanımı ile daha fazla sayıda hasta TNFi tedavisine uygun bulunmuştur. Her iki kriteri sağlayan hastalar en iyi yanıt veren grubu oluşturmuşlardır. Sonuç olarak bel ağrısı, sabah tutukluğu süresi, periferik eklem ağrısı, hasta global skoru ve CRP veya sedimantasyon hızı gibi kriterlere göre belirlenen ASDAS skoru kullanılarsa daha fazla hasta TNFi almaya uygun olarak değerlendirilebilir. Yedinci sunum 2636 nolu- Spondilartritlerde Uzun dönem İnfliksimab tedavisinin etkinliği üzerine İmmünogenetiğin etkisi dir. Bu çalışmada uzun süre infliksimab (IFX) kullanan SpA hastalarında anti-ifx antikoru gelişiminin klinik öneminin araştırılması amaçlanmıştır.bu nedenle arasında IFX tedavisi verilen 94 SpA hastası (50 As, 12 undiferansiye SpA, 22 PsA ve 10 İBH ilişkili SpA) ortalama 4.45 (interval ) yıl boyunca klinik özellikler, serum IFX düzeyi ve anti- IFX antikoru takip edilmiştir. Klinik aktivite 6 ay, 12 ay ve 4 yıl sonunda ASDAS kriterlerine göre değerlendirilerek ASDAS ta 1.1 birim değişikliği klinik olarak anlamlı düzelme olarak kabul edilmiştir. Tedavinin devamı anti-ifx antikor varlığına göre incelenmiştir. Anti-IFX antikoru 24 hastada (%25.5) tespit edilmiştir. Antikoru olan hastalarda daha düşük klinik iyileşme oranları elde edilmiştir. Antikoru olan çoğu hastanın hastalığı yüksek veya çok yüksek aktivite gözlenmiştir (%83.0 e karşı %30.8, p = 001). İnfüzyon reaksiyonu gelişen 12 hastanın 8 inde antikor varlığı saptanırken bu hastalardaki antikor titresi de belirgin şekilde yüksek bulunmuştur. Antikor pozitif hastalarda ilaca devam süresi daha kısa bulunmuş ve IFX kesilen 27 hastanın 18 inde antikor saptanmıştır. Yetersiz yanıt nedeniyle 19 hastada doz aralığı azaltılmıştır. IFX tedavisi altındaki SpA hastalarında anti- IFX antikoru gelişimi zayıf klinik düzelme, infüzyon reaksiyonları ve tedavinin kesilmesiyle ilişkilidir. Anti-IFX antikorunun monitorizasyonu tedavi etkinliğinin takibinde kullanılabilir. BioExPERT Sekizinci sunum nolu bildiri; SpA hastasında AntiTNF İlaç devamında birlikte DMARD tedavisinin etkisi dir. Birçok hekim tarafından anti-tnf ilaçlarla DMARD tedavisi birlikte kullanılsa da, mevcut önerilerde bu kombinasyonların sınırlı etkili olduğu vurgulanmaktadır. Sağlanacak faydanın hastalık bulguları ile ilişkisi net değildir. Bu çalışmada 3 prospektif SpA veri tabanında TNF inhibitörü (TNFi) tedavilere konkomitan DMARD tedavisinin etkisi incelenmiştir. İsviçre klinik kalite değerlendirme merkezince aksiyal SpA, PsA ve andiferansiye SpA tanısıyla TNFi başlanan hastalar değerlendirilmiş ve farklı sınıflandırma kriterlerine göre sensitivite analizleri yapılmıştır. Cox orantısal hazard regresyon analizi ile yaş, cinsiyet, hastalık süresi, eğitim düzeyi, hastalık aktivitesi ve konkomitan tedavilerin etkisi araştırılmıştır hasta (1060 aspa, 533 PsA ve 35 andiferansiye SpA) alınmış ve median 3.2 yıl (IQR: ) takip süresi ve 2158 TNFi tedavi süreci değerlendirilmiştir. Hastaların %68.9 unun monoterapi, %31.1 inin ko-terapi aldığı ve kullanılan ilaçların oranlarının ADA: %37.3, ETN: %33.7 ve IFX: %29.1 olduğu saptanmıştır. Ko-terapi kullanan hastalarda HLA B27 sıklığının daha düşük ve hastaların daha yaşlı olduğu, bu hastalarda aksiyal tutulumun daha az ve periferik tutulumun daha fazla olduğu gözlenmiştir. TNFi devam süresi açısından monoterapi ve ko-terapi arasında fark bulunmamıştır (ortalama 2.8 yıl [IQR: ]). İlaca uzun süre devam etmede erkek cinsiyet ve uzun hastalık süresi ilişkili bulunurken başlangıçtaki düşük BASDAI, önceki TNFi kullanımı daha kısa süreli ilaç kullanımıyla ilişkili bulunmuştur. İlacın türü veya klinik bulgunun (periferik, aksiyal vb) etkisi saptanmamıştır. Bu çalışma mevcut önerilerdeki ko-terapinin TNFi kullanımına ek katkısı olmadığı fikrini desteklemektedir. Erkek ve uzun hastalık süresi olanlarda ilaca devam daha sıktır. İlaç türleri arası farklılık bulunmamaktadır. Ancak yine de ko-terapi kullanımının yan etkileri arttırmadığının bulunması da ilgi çekicidir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 13

19 Prof. Dr. Murat İnanç Romatoid Artrit Tedavisinde Yeni Moleküller (ACR 2011) Son yıllarda romatoid artrit (RA) patogenezi konusunda meydana gelen bilgi artışı yeni tedavi hedeflerinin ortaya konmasını sağlamıştır. Bu hedefler arasında pro-inflamatuar sitokinler, T ve B hücreleri, adhezyon molekülleri, kemokinler ve hücre içi/dışı sinyalizasyon yolları sayılabilir. Artritle ilgili inflamasyonu inceleyen çalışmalar 100 den fazla sitokin ve kemokinin katkısı ile oluşmuş bir sistemi ortaya koymaktadır. İnflamasyonun ortaya çıkmasında en önemli sitokinlerden birisi tümör nekroz faktörü (TNF) olmakla birlikte diğer moleküllerin katkısı ile oluşmuş bir ağ yapısı söz konusudur. Günümüzde TNF inhibisyonunu hedefleyen tedaviler RA nın biyolojik ilaçlarla tedavisinde ön plandadır. 1 Bununla birlikte bu ilaçlara primer olarak yanıt vermeyen veya ilk bir yılda tedavinin kesildiği hastaların oranı %42 ye kadar ulaşmaktadır. Tedavinin kesilmesinde yanıt alınamaması, yanıtın kaybolması, kısmi yanıt, intolerans ve istenmeyen etkiler söz konusudur. 1,2 Yanıttaki değişkenlikte hastalardaki etkin patogenetik mekanizmalar arasındaki farkların rol oynadığı düşünülmektedir. 3 RA patogenezinde başlangıçta T-hücre aktivasyonu ve daha sonra T-hücre ve antijen sunucu hücreler üzerindeki eş-uyarı ( co-stimulation ) yapan moleküllerin devreye girmesi ile hedeflerin çeşitlenmesi söz konusudur. Patogenezde fibroblasta benzer sinoviositlerin önemi giderek daha iyi anlaşılmakta, bu hücrelerden kaynaklanan yüzey molekülleri ve çözünür medyatörlerin immün sistem ve eklemdeki hücreler üzerindeki etkilerinin inflamasyonun sürekliliği ve eklem tahribatının gelişimini sağladığı düşünülmektedir. 1 Birçok sitokin (IL-6, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, IL-33 ve interferon-g gibi) immünmodülatör tedaviler için hedef olarak seçilmiştir. 4 Son yıllarda diğer bir gelişme ise B-hücrelerinin patogenezdeki öneminin anlaşılmasıdır. B-hücreleri antijen sunucu fonksiyonları dışında, immunglobulin üretimi, dendritik hücre/t-hücre regülasyonu ve proinflamatuar sitokinler yoluyla inflamasyona katkıda bulunmaktadır. Bu fonksiyonları azaltmaya yönelik olarak B- hücre azaltıcı tedavi (rituksimab) RA da başarıyla uygulanmaktadır. B-hücreler ile ilgili sinyal yolları tedavide önemli araştırma alanlarıdır ve B-lenfosit uyarıcı, APRIL gibi B-hücre sağkalımı proliferasyonu ve fonksiyonunu etkileyen moleküllerin baskılanmasını amaçlatan tedaviler üzerinde çalışmalar sürmektedir. 1,5 RA tedavisinde araştırmacıların yoğunlaştığı bir diğer alan yapısal hasarın (erozyonlar vb.) önlenmesidir. Bu konuda osteoklast oluşumu, fonksiyonu ve sağkalımı için gerekli olan nüklear faktör kappab ligandı reseptör aktivatörüne (RANKL) karşı geliştirilen insan monoklonal antikoru olan denosumabla yapılan çalışmalar ümit vericidir. 6 ACR 2011 de Tofasitinib Son yıllarda RA tedavisindeki önemli gelişmelerden birisi de oral yoldan alınabilen biyolojik küçük moleküllerin hücre içinde sinyal iletiminde yer alan tirozin kinaz ailesinden enzimleri (kinazları) baskılayarak sitokin ekspresyonunu ve inflamasyonu baskılayabileceğinin ortaya konmasıdır. 7 Sitoplazmik tirozin kinazlardan Janus kinaz (JAK) ailesinin (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) selektif inhibitörü olan tofasitinib (CP-690,550), üzerinde çalışılan küçük moleküllerden, RA tedavisinde en yoğun olarak araştırılan moleküldür. 8 Uygun sitokinin hücre yüzeyinde reseptörüne bağlanması sonrası JAK proteinleri reseptör kompleksinin sitoplazmik kısmına bağlanır ve fosforillenir. Fosforillenen JAK proteinleri, monomerik STAT proteinlerinin bağlanmasını kolaylaştırır ve fosforillenen (tirozin fosforilasyonu) STAT proteinleri daha sonra ayrılarak sitoplazmada dimerler oluşturur, nükleusa taşınır ve burada genlerin promoter bölgelerine bağlanarak gen transkripsiyonuna yol açarlar. Transkripsiyonun tamamlanmasından sonra STAT proteinleri fosforlarını kaybeder ve sitoplazmaya geri taşınırlar. 8 JAK3 ve JAK1 gamma zinciri taşıyan reseptöre bağlanan sitokinler (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) sinyal iletiminde dolayısıyla lenfosit aktivasyon, proliferasyon ve fonksiyonunda etkilidirler. JAK3 ön planda Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

20 Cilt 2, Sayı 2 aktif olmayan T hücreleri hariç hematopoetik hücrelerde bulunur. JAK1 ise bazı sitokinlerin sinyal iletiminde diğer JAK proteinleriyle birlikte fonksiyon yapar. Bu duruma IL-6 (JAK1/JAK2), interferon-gamma (JAK1/JAK2), interferon-alfa/beta (JAK1/TYK2) örnek verilebilir. Sonuçta başta JAK3 olmak üzere JAK proteinlerinin baskılanması T-hücreler, B-hücreler, makrofajlar ve doğal katil (NK) hücrelerin fonksiyonunu etkileyerek immün yanıtı değiştirebilir. 8 Enzimatik deneylerde tofasitinibin bütün JAK ailesini baskıladığı belirlenmiştir. Ancak hücre sistemlerinde yapılan deneylerde molekülün fonksiyonel bir özgüllük göstererek ön planda JAK1/JAK3 e bağımlı gamma zincir sitokin aktivitesine karşı etkin olduğu gözlenmiştir. Tofasitinib kinikte RA, psöryazis, transplantasyonda rejeksiyondan korunma, inflamatuar barsak hastalığı ve kuru göz sendromunda denenmektedir. Tofasitinibin RA ile ilgili çalışmalarından önce farede kollajen artritinde ve sıçanda adjuvan artritinde deneysel çalışmaları yapılmış ve bu modellerde doza bağımlı olarak inflamasyon ve kıkırdak hasarında azalma saptanmıştır. İnsanda çeşitli dozlarda yapılan farmakokinetik çalışmalar molekülün emilim ve eliminasyonunun hızlı olduğunu göstermektedir. Tofasitinib maksimum konsantrasyona 1 saatte ulaşmaktadır ve yarı ömrü yaklaşık 3 saattir. Protein bağlanması %40 civarında olduğundan diğer ilaçlarla etkileşiminin göreceli olarak az olacağı düşünülmektedir. Molekülün klirensinin %70 böbrek dışında (karaciğer) ve geri kalanın böbrek yoluyla olduğu belirlenmiştir. 8 Farmakokinetik çalışmalar birlikte metotreksat verildiğinde her iki molekülün klirenslerinde önemli değişiklik göstermemiş ve bir doz ayarlama gereği olmadığı sonucuna varılmıştır. 8 RA tedavisinde Tofasitinib ile Faz 2 düzeyinde yapılan çalışmalarda 1-30 mg/gün arasındaki dozlar 6-24 haftalık sürelerde yaklaşık 1000 hastada kullanılmıştır. Monoterapi olarak tofasitinibin ( mg, günde iki kez) kullanıldığı çift-kör plasebo kontrollü 6 hafta ilaç, 6 hafta izleme şeklindeki çalışmada 6. haftada ACR20 yanıtı (bütün belirtilen faz 2 çalışmalarda primer sonlanım noktası) belirtilen dozlar için %70.5, 81.2 ve 76.8 bulunmuştur ve bu oranlar plasebo grubundan (%29.2) anlamlı derecede yüksektir (P < 0.001). 9 Bu çalışmada fırsatçı infeksiyon ve ölüm gözlenmemiş ancak 15 ve 30 mg gruplarında infeksiyon görülme sıklığında hafif artış olduğu saptanmıştır. BioExPERT Tofasitinib gruplarında mutlak nötrofil sayılarında ilaç kesildikten sonra düzelen azalmalar, serum LDL, HDL ve kreatinin düzeylerinde artış gözlenmiştir. Altı ay süreli diğer bir çalışmada metotreksat tedavisini sürdüren ve buna yanıtı yetersiz olan hastalarda günde iki kez 1, 3, 5, 10 ve 15 mg ve tek doz 20 mg tofasitinib plasebo ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada 12. haftada ACR20 yanıtları 1 mg grubu hariç (3 mg, günde iki kez ve üzeri) plasebodan (%33.3) anlamlı derecede yüksektir (%50.7- %58.1 arasında) ve bu yanıt 24. haftada da sürmektedir. 10 Faz 2 düzeyindeki üçüncü çalışmada ise ikincisine benzer dozlar karşılaştırılmış ancak 20 mg dozu yerine standart dozda adalimumab kolu eklenmiştir. Hastalar metotreksat tedavisine devam etmemiş fakat anti-malaryal kullanabilmiştir. Bu çalışmada da 12. haftada 3 mg (günde 2 kez) ve üstündeki dozlar plasebodan (ACR20 %22) anlamlı derecede üstün olmakla birlikte 5 mg ve üzerindeki dozlarda fark daha belirgindir (ACR20 %59.2, %70.5, %71.9). Adalimumab kolunda ise 12. haftada ACR20 yanıtı %35.9 bulunmuştur. 11 Çalışmada tofasitinib grubunda ciddi advers olay oranı %2.9 dur, ciddi nötropeni (1000/mm 3 ün altında) anemi ve kreatinin yüksekliği gelişen hastalar gözlenmiştir. Bu çalışmalar tofasitinibin aktif RA lı hastalarda plasebodan daha etkin olduğunu, metotreksata yanıtı yetersiz olan hastalarda da etkili olabildiğini ve metotreksat ile birlikte kullanımında ek güvenlik sorunu yaratmadığını göstermektedir. Tofasitinibin Japonya da yürütülen diğer Faz 2 çalışmasında metotreksata yanıtı yetersiz olup metotreksat almayı sürdüren hastalarda 12. haftada primer sonlanma noktasının (ACR20) plasebo grubuna göre (%14.3) 1 mg (günde iki kez) da dahil olmak üzere 3, 5, ve 10 mg dozlarda anlamlı derecede yüksek olduğu (%64.3, %77.8, %96.3, %80.8) gözlenmiştir. 12 Monoterapi olarak plasebo ile tofasitinibin karşılaştırıldığı çalışmada 6. haftada ağrı, fonksiyon (HAQ-DI) ve sağlık durumunun (SF-36) plasebo grubuna göre önemli düzelmeler gösterdiği de belirlenmiştir. 13 Faz 2 çalışmalardan ilk üç tanesinden 655 hasta (5 mg dozda, günde 2 kez alarak) açık etiketli uzatma çalışmasına dahil edilmiş ve izlenmektedir. 8 Bu çalışmada 6. ayı tamamlayan 300 den fazla hastada ACR20 sağlama oranı %76.4 tür ve 12. ayda da etkinin sürdüğü ve toleransın kabul edilebilir olduğu gözlenmektedir. Gözlenen advers etkiler arasında bazıları ciddi olmak üzere infeksiyonlar, serum lipid düzeylerinde artış, anemi, nötropeni, transaminazlarda artış 2012 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 15

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi TNF İNHİBİTÖRLERİ:ROMATOİD ARTRİTTE ETKİNLİKLERİ (GÜNCEL ÇALIŞMALAR) Dr. Vedat Hamuryudan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Bahsedilmeyecek çalışmalar Doğrudan karşılaştırma çalışmaları: Tofacitinib

Detaylı

Aksiyal SpA da Güncellenmiş ASAS anti-tnf Tedavi Önerileri ve Hedefe Yönelik Tedavi Stratejileri

Aksiyal SpA da Güncellenmiş ASAS anti-tnf Tedavi Önerileri ve Hedefe Yönelik Tedavi Stratejileri Aksiyal SpA da Güncellenmiş ASAS anti-tnf Tedavi Önerileri ve Hedefe Yönelik Tedavi Stratejileri Prof.Dr. M.Pamir ATAGÜNDÜZ Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı 11 Nisan 2014 Ana Başlıklar

Detaylı

Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1

Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1 Sağlık Reformunun Sonuçları İtibariyle Değerlendirilmesi 26-03 - 2009 Tuncay TEKSÖZ Dr. Yalçın KAYA Kerem HELVACIOĞLU Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Türkiye 2004 yılından itibaren sağlık

Detaylı

Araştırma Notu 15/177

Araştırma Notu 15/177 Araştırma Notu 15/177 02 Mart 2015 YOKSUL İLE ZENGİN ARASINDAKİ ENFLASYON FARKI REKOR SEVİYEDE Seyfettin Gürsel *, Ayşenur Acar ** Yönetici özeti Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından yapılan enflasyon

Detaylı

BEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9

BEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9 BEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9 Attila Hancıoğlu ve İlknur Yüksel Alyanak Sağlık programlarının izlenmesi, değerlendirilmesi ve ileriye yönelik politikaların belirlenmesi açısından neonatal, post-neonatal

Detaylı

KORELASYON VE REGRESYON ANALİZİ

KORELASYON VE REGRESYON ANALİZİ KORELASON VE REGRESON ANALİZİ rd. Doç. Dr. S. Kenan KÖSE İki ya da daha çok değişken arasında ilişki olup olmadığını, ilişki varsa yönünü ve gücünü inceleyen korelasyon analizi ile değişkenlerden birisi

Detaylı

HAYALi ihracatln BOYUTLARI

HAYALi ihracatln BOYUTLARI HAYALi ihracatln BOYUTLARI 103 Müslüme Bal U lkelerin ekonomi politikaları ile dış politikaları,. son yıllarda birbirinden ayrılmaz bir bütün haline gelmiştir. Tüm dünya ülkelerinin ekonomi politikalarında

Detaylı

1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ

1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ 1 OCAK 31 ARALIK 2009 ARASI ODAMIZ FUAR TEŞVİKLERİNİN ANALİZİ 1. GİRİŞ Odamızca, 2009 yılında 63 fuara katılan 435 üyemize 423 bin TL yurtiçi fuar teşviki ödenmiştir. Ödenen teşvik rakamı, 2008 yılına

Detaylı

Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man

Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man 214 EK M-ARALIK DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 214 y dördüncü çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 9 Ocak 215

Detaylı

DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER

DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER Dünyada üretilen krom cevherinin % 90 ının metalurji sanayinde ferrokrom üretiminde, üretilen ferrokromun da yaklaşık % 90 ının paslanmaz çelik sektöründe

Detaylı

YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ

YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ Savaş AYBERK, Bilge ALYÜZ*, Şenay ÇETİN Kocaeli Üniversitesi Çevre Mühendisliği Bölümü, Kocaeli *İletişim kurulacak yazar bilge.alyuz@kou.edu.tr, Tel: 262

Detaylı

Banka Kredileri E ilim Anketi nin 2015 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 10 Nisan 2015 tarihinde yay mland.

Banka Kredileri E ilim Anketi nin 2015 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 10 Nisan 2015 tarihinde yay mland. 21 OCAK-MART DÖNEM BANKA KRED LER E M ANKET Doç.Dr.Mehmet Emin Altundemir 1 Sakarya Akademik Dan man nin 21 y ilk çeyrek verileri, Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankas (TCMB) taraf ndan 1 Nisan 21 tarihinde

Detaylı

TEBLİĞ İTHALATTA HAKSIZ REKABETİN ÖNLENMESİNE İLİŞKİN TEBLİĞ (TEBLİĞ NO: 2013/19)

TEBLİĞ İTHALATTA HAKSIZ REKABETİN ÖNLENMESİNE İLİŞKİN TEBLİĞ (TEBLİĞ NO: 2013/19) Ekonomi Bakanlığından: TEBLİĞ İTHALATTA HAKSIZ REKABETİN ÖNLENMESİNE İLİŞKİN TEBLİĞ (TEBLİĞ NO: 2013/19) BİRİNCİ BÖLÜM Genel Bilgi ve İşlemler Mevcut önlem ve soruşturma MADDE 1 (1) Çin Halk Cumhuriyeti

Detaylı

Ara Dönem Faaliyet Raporu MART 2014

Ara Dönem Faaliyet Raporu MART 2014 MART 2014 Raporun Ait Olduğu Dönem : 01.01.2014 31.03.2014 Bankanın Ticaret Ünvanı : TAIB YatırımBank A.Ş. Genel Müdürlük Adresi : Yüzbaşı Kaya Aldoğan Sokak Aksoy İş Merkezi No. 7 Kat 3 Zincirlikuyu,

Detaylı

ATAÇ Bilgilendirme Politikası

ATAÇ Bilgilendirme Politikası ATAÇ Bilgilendirme Politikası Amaç Bilgilendirme politikasının temel amacı, grubun genel stratejileri çerçevesinde, ATAÇ İnş. ve San. A.Ş. nin, hak ve yararlarını da gözeterek, ticari sır niteliğindeki

Detaylı

LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.

LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENFOMA LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir. LENF SİSTEMİ NEDİR? Lenf sistemi vücuttaki akkan dolaşım sistemidir. Lenf yolu damarlarındaki bağışıklık hücreleri,

Detaylı

DÜNYA EKONOMİK FORUMU KÜRESEL CİNSİYET AYRIMI RAPORU, 2012. Hazırlayanlar. Ricardo Hausmann, Harvard Üniversitesi

DÜNYA EKONOMİK FORUMU KÜRESEL CİNSİYET AYRIMI RAPORU, 2012. Hazırlayanlar. Ricardo Hausmann, Harvard Üniversitesi DÜNYA EKONOMİK FORUMU KÜRESEL CİNSİYET AYRIMI RAPORU, 2012 Hazırlayanlar Ricardo Hausmann, Harvard Üniversitesi Laura D. Tyson, Kaliforniya Berkeley Üniversitesi Saadia Zahidi, Dünya Ekonomik Forumu Raporun

Detaylı

AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri

AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri Dr. Mehmet Akif Öztürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Aksiyel Spondiloartropati ASteki inflamatuvar

Detaylı

21.12.2015. Euro Bölgesi 0,05% Japonya < 0.10% Parite EURUSD GBPUSD USDJPY USDTRY Altın Brent. Yüksek 1,0875 1,4951 123,551 2,9160 1071,19 37,70

21.12.2015. Euro Bölgesi 0,05% Japonya < 0.10% Parite EURUSD GBPUSD USDJPY USDTRY Altın Brent. Yüksek 1,0875 1,4951 123,551 2,9160 1071,19 37,70 Parite EURUSD GBPUSD USDJPY USDTRY Altın Brent Ülke Faiz Ülke Faiz Açılış 1,0827 1,4898 122,555 2,9105 1051,20 36,79 Türkiye 7,50% İngiltere 0,50% Yüksek 1,0875 1,4951 123,551 2,9160 1071,19 37,70 Düşük

Detaylı

ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR

ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım Fonu

Detaylı

YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK

YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK GİRİŞ Yaygın anksiyete bozukluğu ( YAB ) birçok konuyla, örneğin parasal, güvenlik, sağlık,

Detaylı

Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları

Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları HEPATİT B TESTLERİ Hepatit B Virüs Testleri: Hepatit serolojisi, Hepatit markırları Hepatit B virüs enfeksiyonu insandan insana kan, semen, vücut salgıları ile kolay bulaşan yaygın görülen ve ülkemizde

Detaylı

SERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN. GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL

SERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN. GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL SERMAYE PİYASASI KURULU İKİNCİ BAŞKANI SAYIN DOÇ. DR. TURAN EROL UN GYODER ZİRVESİ nde YAPTIĞI KONUŞMA METNİ 26 NİSAN 2007 İSTANBUL Sözlerime gayrimenkul ve finans sektörlerinin temsilcilerini bir araya

Detaylı

2015 Ekim ENFLASYON RAKAMLARI 3 Kasım 2015

2015 Ekim ENFLASYON RAKAMLARI 3 Kasım 2015 2015 Ekim ENFLASYON RAKAMLARI 3 Kasım 2015 2015 Ekim Ayı Tüketici Fiyat Endeksi ne (TÜFE) ilişkin veriler İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından 3 Kasım 2015 tarihinde yayımlandı. TÜİK tarafından aylık yayımlanan

Detaylı

GİRİŞ: Açık kalp cerrahisi sonrasında gözlenen komplikasyonlar içinde önemli bir yer teşkil eden cerrahi alan enfeksiyonları, hastalarda görülen morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Açık kalp

Detaylı

ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR

ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR ANKARA EMEKLİLİK A.Ş GELİR AMAÇLI ULUSLARARASI BORÇLANMA ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU ÜÇÜNCÜ 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Gelir Amaçlı Uluslararası Borçlanma Araçları Emeklilik Yatırım

Detaylı

Altın Piyasası Haftalık Temel ve Teknik Görünüm (2-6 Mart 2015)

Altın Piyasası Haftalık Temel ve Teknik Görünüm (2-6 Mart 2015) 2 Mart 2015 Altın Piyasası Haftalık Temel ve Teknik Görünüm (2-6 Mart 2015) Hafta başında Yunanistan meselesinde çözüme yaklaşıldığı yönünde haberlerin ardından altın fiyatlarında aşağı yönlü baskı hakim

Detaylı

İSTANBUL KEMERBURGAZ ÜNİVERSİTESİ ÖNLİSANS VE LİSANS PROGRAMLARI ARASINDA YATAY GEÇİŞ YÖNERGESİ. BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar

İSTANBUL KEMERBURGAZ ÜNİVERSİTESİ ÖNLİSANS VE LİSANS PROGRAMLARI ARASINDA YATAY GEÇİŞ YÖNERGESİ. BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar İSTANBUL KEMERBURGAZ ÜNİVERSİTESİ ÖNLİSANS VE LİSANS PROGRAMLARI ARASINDA YATAY GEÇİŞ YÖNERGESİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç ve Kapsam MADDE 1 - (1) Bu yönerge İstanbul Kemerburgaz

Detaylı

Özet Metin Ekonomik Büyümenin Anlaşılması: Makro Düzeyde, Sektör Düzeyinde ve Firma Düzeyinde Bir Bakış Açısı

Özet Metin Ekonomik Büyümenin Anlaşılması: Makro Düzeyde, Sektör Düzeyinde ve Firma Düzeyinde Bir Bakış Açısı Özet Metin Ekonomik Büyümenin Anlaşılması: Makro Düzeyde, Sektör Düzeyinde ve Firma Düzeyinde Bir Bakış Açısı Overview Understanding Economic Growth: A Macro-level, Industrylevel, and Firm-level Perspective

Detaylı

HEMŞİRE İNSANGÜCÜNÜN YETİŞTİRİLMESİ VE GELİŞTİRİLMESİ

HEMŞİRE İNSANGÜCÜNÜN YETİŞTİRİLMESİ VE GELİŞTİRİLMESİ HEMŞİRE İNSANGÜCÜNÜN YETİŞTİRİLMESİ VE GELİŞTİRİLMESİ Doç. Dr. Ülkü TATAR BAYKAL İÜ Florence Nightingale Hemşirelik Fakültesi Hemşirelikte Yönetim Anabilim Dalı ve Yönetici Hemşireler Derneği Yönetim Kurulu

Detaylı

PROJE. Proje faaliyetlerinin teknik olarak uygulanması, Sanayi Genel Müdürlüğü Sanayi Politikaları Daire Başkanlığınca yürütülmüştür.

PROJE. Proje faaliyetlerinin teknik olarak uygulanması, Sanayi Genel Müdürlüğü Sanayi Politikaları Daire Başkanlığınca yürütülmüştür. PROJE Avrupa Birliği IPA 1. Bileşeni kapsamında T.C. Bilim, Sanayi ve Teknoloji Bakanlığı nın Sanayi Stratejisine İlişkin İdari Kapasitesinin Güçlendirme Projesi (IPA Component I, TR 2009/0320.01) 22 Ocak

Detaylı

İngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET. Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2

İngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET. Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2 İngilizce Öğretmenlerinin Bilgisayar Beceri, Kullanım ve Pedagojik İçerik Bilgi Özdeğerlendirmeleri: e-inset NET DOI= 10.17556/jef.54455 Betül Arap 1 Fidel Çakmak 2 Genişletilmiş Özet Giriş Son yıllarda

Detaylı

1. YAPISAL KIRILMA TESTLERİ

1. YAPISAL KIRILMA TESTLERİ 1. YAPISAL KIRILMA TESTLERİ Yapısal kırılmanın araştırılması için CUSUM, CUSUMSquare ve CHOW testleri bize gerekli bilgileri sağlayabilmektedir. 1.1. CUSUM Testi (Cumulative Sum of the recursive residuals

Detaylı

Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015

Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015 Başbakanlık (Hazine Müsteşarlığı) tan: 30.11.2015 BİREYSEL EMEKLİLİK SİSTEMİ HAKKINDA YÖNETMELİKTE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR YÖNETMELİĞİN UYGULANMASINA İLİŞKİN GENELGE (2015/50) Bu Genelge, 25.05.2015

Detaylı

EKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85

EKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85 EKONOMİ POLİTİKALARI GENEL BAŞKAN YARDIMCILIĞI Şubat 2014, No: 85 i Bu sayıda; 2013 Cari Açık Verileri; 2013 Aralık Sanayi Üretimi; 2014 Ocak İşsizlik Ödemesi; S&P Görünüm Değişikliği kararı değerlendirilmiştir.

Detaylı

1- Ekonominin Genel durumu

1- Ekonominin Genel durumu GARANTİ EMEKLİLİK VE HAYAT A.Ş. GELİR AMAÇLI ESNEK EMEKLİLİK YATIRIM FONU 2014 YILI 12 AYLIK FAALİYET RAPORU 1- Ekonominin Genel durumu 2014 yılı TCMB nin Ocak ayında faizleri belirgin şekilde arttırmasıyla

Detaylı

1 OCAK - 31 ARALIK 2015 HESAP DÖNEMİNE AİT PERFORMANS SUNUŞ RAPORU (Tüm tutarlar, aksi belirtilmedikçe Türk Lirası ( TL ) cinsinden ifade edilmiştir.

1 OCAK - 31 ARALIK 2015 HESAP DÖNEMİNE AİT PERFORMANS SUNUŞ RAPORU (Tüm tutarlar, aksi belirtilmedikçe Türk Lirası ( TL ) cinsinden ifade edilmiştir. A. TANITICI BİLGİLER PORTFÖYE BAKIŞ YATIRIM VE YÖNETİME İLİŞKİN BİLGİLER Halka arz tarihi: 16 Temmuz 2014 31 Aralık 2015 tarihi itibariyle Fonun Yatırım Amacı Portföy Yöneticileri Fon Toplam Değeri Portföyünde

Detaylı

08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D

08.11.2008 VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D Vitamin D ve İmmün Sistem İnsülin Sekresyonuna Etkisi Besinlerde D Vitamini Makaleler Vitamin D, normal bir kemik gelişimi ve kalsiyum-fosfor homeostazisi için elzem

Detaylı

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ URLA DENİZCİLİK MESLEK YÜKSEKOKULU STAJ YÖNERGESİ

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ URLA DENİZCİLİK MESLEK YÜKSEKOKULU STAJ YÖNERGESİ T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ URLA DENİZCİLİK MESLEK YÜKSEKOKULU STAJ YÖNERGESİ Amaç Madde 1: Bu yönergenin amacı; Ege Üniversitesi Urla Denizcilik Meslek Yüksekokulu nda öğrenim gören öğrencilerin eğitim-öğretim

Detaylı

Akreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri

Akreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri Akreditasyon Çal malar nda Temel Problemler ve Organizasyonel Bazda Çözüm Önerileri Prof.Dr. Cevat NAL Selçuk Üniversitesi Mühendislik-Mimarl k Fakültesi Dekan Y.Doç.Dr. Esra YEL Fakülte Akreditasyon Koordinatörü

Detaylı

Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI

Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI Dosya Sayısı : 2015-1-69 (Önaraştırma) Karar Sayısı : 16-02/30-9 Karar Tarihi : 14.01.2016 A. TOPLANTIYA KATILAN ÜYELER Başkan Üyeler : Prof. Dr. Ömer

Detaylı

2008 YILI SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA TEBLİĞİNDE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR TEBLİĞ YAYIMLANDI

2008 YILI SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA TEBLİĞİNDE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR TEBLİĞ YAYIMLANDI 06.04.2009/75 2008 YILI SOSYAL GÜVENLİK KURUMU SAĞLIK UYGULAMA TEBLİĞİNDE DEĞİŞİKLİK YAPILMASINA DAİR TEBLİĞ YAYIMLANDI ÖZET : 2008 Yılı Sosyal Güvenlik Kurumu Sağlık Uygulama Tebliğinde değişiklikler

Detaylı

VAKIF MENKUL KIYMET YATIRIM ORTAKLIĞI A.Ş. (ESKİ UNVANI İLE VAKIF B TİPİ MENKUL KIYMETLER YATIRIM ORTAKLIĞI A.Ş. )

VAKIF MENKUL KIYMET YATIRIM ORTAKLIĞI A.Ş. (ESKİ UNVANI İLE VAKIF B TİPİ MENKUL KIYMETLER YATIRIM ORTAKLIĞI A.Ş. ) (ESKİ UNVANI İLE VAKIF B TİPİ MENKUL KIYMETLER YATIRIM ORTAKLIĞI A.Ş. ) 1 OCAK - 31 ARALIK 2014 DÖNEMİNE AİT PERFORMANS SUNUŞ RAPORU VE YATIRIM PERFORMANSI KONUSUNDA KAMUYA AÇIKLANAN BİLGİLERE İLİŞKİN

Detaylı

ÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi

ÇALIŞAN SAĞLIĞI BİRİMİ İŞLEYİŞİ Hastanesi KİHG/İŞL-005 19.08.2009 07.08.2012 2 1/8 GÜNCELLEME BİLGİLERİ Güncelleme Tarihi Güncelleme No Açıklama 11.11.2009 1 Belge içeriğinde ve belge numarasında değişiklik yapılması 07.08.2012 2 Komite, başlık,

Detaylı

Deprem Yönetmeliklerindeki Burulma Düzensizliği Koşulları

Deprem Yönetmeliklerindeki Burulma Düzensizliği Koşulları Deprem Yönetmeliklerindeki Burulma Düzensizliği Koşulları Prof. Dr. Günay Özmen İTÜ İnşaat Fakültesi (Emekli), İstanbul gunayozmen@hotmail.com 1. Giriş Çağdaş deprem yönetmeliklerinde, en çok göz önüne

Detaylı

KİTAP İNCELEMESİ. Matematiksel Kavram Yanılgıları ve Çözüm Önerileri. Tamer KUTLUCA 1. Editörler. Mehmet Fatih ÖZMANTAR Erhan BİNGÖLBALİ Hatice AKKOÇ

KİTAP İNCELEMESİ. Matematiksel Kavram Yanılgıları ve Çözüm Önerileri. Tamer KUTLUCA 1. Editörler. Mehmet Fatih ÖZMANTAR Erhan BİNGÖLBALİ Hatice AKKOÇ Dicle Üniversitesi Ziya Gökalp Eğitim Fakültesi Dergisi, 18 (2012) 287-291 287 KİTAP İNCELEMESİ Matematiksel Kavram Yanılgıları ve Çözüm Önerileri Editörler Mehmet Fatih ÖZMANTAR Erhan BİNGÖLBALİ Hatice

Detaylı

Ara rma, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba

Ara rma, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba 1.1 Ara rman n Amac Ara rmada, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba olarak hizmet vermekte olan; 1. Bütçe ve Performans Program ube Müdürlü ü 2. Stratejik Yönetim ve Planlama

Detaylı

Türk Toraks Derneği. Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı. Cep Kitapları Serisi. www.toraks.org.tr

Türk Toraks Derneği. Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı. Cep Kitapları Serisi. www.toraks.org.tr Türk Toraks Derneği Türk Toraks Derneği Cep Kitapları Serisi Akut Bronşiyolit Tanı, Tedavi ve Korunma Uzlaşı Raporu Cep Kitabı www.toraks.org.tr Editörler HAZIRLAYANLAR Prof. Dr. Münevver Erdinç Ege Üniversitesi

Detaylı

Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu

Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı. Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu Sağlık Bakanlığından Muaf Hekimin Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Ünvanı - Adı Soyadı Dr. Asım Armağan Aydın Bildiriyi Sunacak Kişi Kurumu antalya EAH Çalışmaya Katılan

Detaylı

BASIN DUYURUSU 2001 YILI PARA VE KUR POLİTİKASI

BASIN DUYURUSU 2001 YILI PARA VE KUR POLİTİKASI Sayı: 42 BASIN DUYURUSU 2001 YILI PARA VE KUR POLİTİKASI Gazi Erçel Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankası 22 Aralık 2000 Ankara 2001 yılında uygulanacak para ve kur politikasının çerçevesi, uygulama prensipleri

Detaylı

İSTANBUL KEMERBURGAZ ÜNİVERSİTESİ. ÇİFT ANADAL ve YANDAL PROGRAMI YÖNERGESİ

İSTANBUL KEMERBURGAZ ÜNİVERSİTESİ. ÇİFT ANADAL ve YANDAL PROGRAMI YÖNERGESİ İSTANBUL KEMERBURGAZ ÜNİVERSİTESİ ÇİFT ANADAL ve YANDAL PROGRAMI YÖNERGESİ Amaç MADDE 1 - (1) Bu Yönergenin amacı, anadal lisans programlarını üstün başarıyla yürüten öğrencilerin, aynı zamanda ikinci

Detaylı

DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog

DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog DEĞERLENDİRME NOTU: Mehmet Buğra AHLATCI Mevlana Kalkınma Ajansı, Araştırma Etüt ve Planlama Birimi Uzmanı, Sosyolog KONYA KARAMAN BÖLGESİ BOŞANMA ANALİZİ 22.07.2014 Tarihsel sürece bakıldığında kalkınma,

Detaylı

Yakıt Özelliklerinin Doğrulanması. Teknik Rapor. No.: 942/7193278-00

Yakıt Özelliklerinin Doğrulanması. Teknik Rapor. No.: 942/7193278-00 Müşteri : Kozyatağı Mahallesi Sarı Kanarya Sok. No: 14 K2 Plaza Kat: 11 Kadıköy 34742 İstanbul Türkiye Konu : Seçilen Yakıt Özelliklerin Belirlenmesi için Dizel Yakıtlara İlişkin Testlerin, Doğrulanması

Detaylı

GEKA NİHAİ RAPOR TEKNİK BÖLÜM. 1. Açıklama

GEKA NİHAİ RAPOR TEKNİK BÖLÜM. 1. Açıklama GEKA NİHAİ RAPOR TEKNİK BÖLÜM 1. Açıklama 1.1.Proje Ortaklarının Adları: Uzman Klinik Psikolog Özge Yaren YAVUZ ERDAN, Uzman Klinik Psikolog Elvan DEMİRBAĞ, Uzman Klinik Psikolog Nilay KONDUZ 1.2.Nihai

Detaylı

CİGNA FİNANS EMEKLİLİK VE HAYAT A.Ş. KATKI EMEKLİLİK YATIRIM FONU'NA AİT PERFORMANS SUNUM RAPORU

CİGNA FİNANS EMEKLİLİK VE HAYAT A.Ş. KATKI EMEKLİLİK YATIRIM FONU'NA AİT PERFORMANS SUNUM RAPORU A. TANITICI BİLGİLER CİGNA FİNANS EMEKLİLİK VE HAYAT A.Ş. KATKI EMEKLİLİK YATIRIM FONU'NA AİT PERFORMANS SUNUM RAPORU PORTFÖYE BAKIŞ Halka Arz Tarihi : 02/05/2013 YATIRIM VE YÖNETİME İLİŞKİN BİLGİLER 31/12/2015

Detaylı

HAZİNE MÜSTEŞARLIĞI MALİ SEKTÖRLE İLİŞKİLER VE KAMBİYO GENEL MÜDÜRLÜĞÜ YURTDIŞI DOĞRUDAN YATIRIM RAPORU 2013

HAZİNE MÜSTEŞARLIĞI MALİ SEKTÖRLE İLİŞKİLER VE KAMBİYO GENEL MÜDÜRLÜĞÜ YURTDIŞI DOĞRUDAN YATIRIM RAPORU 2013 HAZİNE MÜSTEŞARLIĞI MALİ SEKTÖRLE İLİŞKİLER VE KAMBİYO GENEL MÜDÜRLÜĞÜ YURTDIŞI DOĞRUDAN YATIRIM RAPORU 2013 Ekim 2014 İÇİNDEKİLER Giriş... 2 Dünya da Uluslararası Doğrudan Yatırım Trendi... 3 Yıllar

Detaylı

DÜNYADAN HABERLER NİSAN

DÜNYADAN HABERLER NİSAN DÜNYADAN HABERLER NİSAN 2012 Türk Eczacıları Birliği tarafından hazırlanmıştır. WillyBrandt Sok. no:9 06690 Çankaya Ankara İçindekiler: İspanya da Artık Emekliler de Katılım Payı Ödeyecek İrlanda da Jenerik

Detaylı

Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş. Kurumsal Yönetim Derecelendirmesi

Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş. Kurumsal Yönetim Derecelendirmesi Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş. Kurumsal Yönetim Derecelendirmesi 30 Temmuz 2012 ĐÇĐNDEKĐLER Dönem Revizyon Notları........ 3 Derecelendirme Metodolojisi........ 5 Notların Anlamı.........

Detaylı

ÇUKUROVA'DA OKALİPTÜS YETİŞTİRİCİLİĞİ VE İDARE SÜRELERİNİN HESAPLANMASI

ÇUKUROVA'DA OKALİPTÜS YETİŞTİRİCİLİĞİ VE İDARE SÜRELERİNİN HESAPLANMASI ÇUKUROVA'DA OKALİPTÜS YETİŞTİRİCİLİĞİ VE İDARE SÜRELERİNİN HESAPLANMASI Ali ÖZKURT Orman Yüksek Mühendis Doğu Akdeniz Ormancılık Araştırma Müdürlüğü PK.18 33401 TARSUS 1.GİRİŞ Türkiye'de orman varlığının

Detaylı

SÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com

SÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com SÜREÇ YÖNETİMİ VE SÜREÇ İYİLEŞTİRME H.Ömer Gülseren > ogulseren@gmail.com Giriş Yönetim alanında yaşanan değişim, süreç yönetimi anlayışını ön plana çıkarmıştır. Süreç yönetimi; insan ve madde kaynaklarını

Detaylı

28 Mayıs 2016 tarihli ve 29725 sayılı Resmî Gazetede yayınlanmıştır. KURUL KARARI. Karar No : 6282-3 Karar Tarihi : 13/05/2016

28 Mayıs 2016 tarihli ve 29725 sayılı Resmî Gazetede yayınlanmıştır. KURUL KARARI. Karar No : 6282-3 Karar Tarihi : 13/05/2016 28 Mayıs 2016 tarihli ve 29725 sayılı Resmî Gazetede yayınlanmıştır. Enerji Piyasası Düzenleme Kurumundan : KURUL KARARI Karar No : 6282-3 Karar Tarihi : 13/05/2016 Enerji Piyasası Düzenleme Kurulunun

Detaylı

ANKARA EMEKLİLİK A.Ş DENGELİ EMEKLİLİK YATIRIM FONU İKİNCİ 3 AYLIK RAPOR

ANKARA EMEKLİLİK A.Ş DENGELİ EMEKLİLİK YATIRIM FONU İKİNCİ 3 AYLIK RAPOR ANKARA EMEKLİLİK A.Ş DENGELİ EMEKLİLİK YATIRIM FONU İKİNCİ 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Ankara Emeklilik A.Ş Dengeli Emeklilik Yatırım Fonu nun 01.04.2004-30.06.2004 dönemine ilişkin gelişmelerin, Fon Kurulu

Detaylı

HÂKİMLER VE SAVCILAR YÜKSEK KURULU

HÂKİMLER VE SAVCILAR YÜKSEK KURULU HÂKİMLER VE SAVCILAR YÜKSEK KURULU HUKUKİ MÜZAKERE TOPLANTILARI 23-26 MAYIS 2013 - İZMİR Grup Adı : Özel Hukuk 1. Grup Konu : İş ve sosyal güvenlik davaları Grup Başkanı : Mehmet YILDIZ (Yargıtay Tetkik

Detaylı

HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR

HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR HEPATİT C SIK SORULAN SORULAR Hepatit C nedir? Hepatit C virüsünün neden olduğu karaciğer hastalığıdır. Hepatit C hastalığı olarak bilinir ve %70 kronikleşir, siroz, karaciğer yetmezliği, karaciğer kanseri

Detaylı

AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD)

AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) AFRİKA HASTALIĞI -SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ -LUMPY SKIN DISEASE (LSD) 1 GÜNDEM Tanım Epidemiyoloji (Hastalığın Yayılımı) Mücadele Soru-Cevap 2 Afrika Hastalığı Nedir? Sivrisinek, kene ve sokucu sineklerle

Detaylı

T.C ATAŞEHİR ADIGÜZEL MESLEK YÜKSEKOKULU

T.C ATAŞEHİR ADIGÜZEL MESLEK YÜKSEKOKULU T.C ATAŞEHİR ADIGÜZEL MESLEK YÜKSEKOKULU 2015-2016 EĞİTİM ve ÖĞRETİM YILI MERKEZİ YERLEŞTİRME PUANIYLA YATAY GEÇİŞ İŞLEMLERİ (EK MADDE-1 E GÖRE) ve BAŞVURULARI Yükseköğretim Kurumlarında Ön lisans ve Lisans

Detaylı

Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI

Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI Rekabet Kurumu Başkanlığından, REKABET KURULU KARARI Dosya Sayısı : 2014-5-27 (Önaraştırma) Karar Sayısı : 14-30/616-268 Karar Tarihi : 03.09.2014 A. TOPLANTIYA KATILAN ÜYELER Başkan Üyeler : Prof. Dr.

Detaylı

SİRKÜLER. 1.5-Adi ortaklığın malları, ortaklığın iştirak halinde mülkiyet konusu varlıklarıdır.

SİRKÜLER. 1.5-Adi ortaklığın malları, ortaklığın iştirak halinde mülkiyet konusu varlıklarıdır. SAYI: 2013/03 KONU: ADİ ORTAKLIK, İŞ ORTAKLIĞI, KONSORSİYUM ANKARA,01.02.2013 SİRKÜLER Gelişen ve büyüyen ekonomilerde şirketler arasındaki ilişkiler de çok boyutlu hale gelmektedir. Bir işin yapılması

Detaylı

Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş.

Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş. Kurumsal Yönetim ve Kredi Derecelendirme Hizmetleri A.Ş. 27 Şubat 2016 ÜNSPED GÜMRÜK MÜŞAVİRLİĞİ VE LOJİSTİK HİZMETLER A.Ş. Kurumsal Yönetim Notu: 7.30 Priv. YÖNETİCİ ÖZETİ ÜNSPED Gümrük Müşavirliği ve

Detaylı

DÖVİZ. Döviz Kurları / Pariteler DÖVİZ PİYASASI GÖRÜNÜMÜ VERİ GÜNDEMİ. Ekonomik Notlar Makro Görünüm Teknik Görünüm

DÖVİZ. Döviz Kurları / Pariteler DÖVİZ PİYASASI GÖRÜNÜMÜ VERİ GÜNDEMİ. Ekonomik Notlar Makro Görünüm Teknik Görünüm DÖVİZ PİYASASI GÖRÜNÜMÜ Geçtiğimiz hafta ABD de tüketici güven endeksi beklentilerin üzerinde geriledi. ISM imalat endeksinde ise yükseliş trendinin korunduğu görülüyor. Hafta boyunca, doların güçlü seyrinin

Detaylı

UROK 2012 Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 e Bir Bakış. Doç. Dr. Mustafa Vecdi ERTEKİN Özel Universal İtalyan Hastanesi Radyasyon Onkolojisi

UROK 2012 Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 e Bir Bakış. Doç. Dr. Mustafa Vecdi ERTEKİN Özel Universal İtalyan Hastanesi Radyasyon Onkolojisi UROK 2012 Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 e Bir Bakış Doç. Dr. Mustafa Vecdi ERTEKİN Özel Universal İtalyan Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Sözlü Sunum 32, 33 ve 34 Öncelikle 10. UROK kongresinde bana bu fırsatı

Detaylı

-Bursa nın ciroları itibariyle büyük firmalarını belirlemek amacıyla düzenlenen bu çalışma onikinci kez gerçekleştirilmiştir.

-Bursa nın ciroları itibariyle büyük firmalarını belirlemek amacıyla düzenlenen bu çalışma onikinci kez gerçekleştirilmiştir. Bursa nın 25 Büyük Firması Araştırması; -Bursa nın ciroları itibariyle büyük firmalarını belirlemek amacıyla düzenlenen bu çalışma onikinci kez gerçekleştirilmiştir. -Bu çalışma Bursa il genelinde yapılmış,

Detaylı

HAZIRGİYİM VE KONFEKSİYON SEKTÖRÜ 2015 ŞUBAT AYLIK İHRACAT BİLGİ NOTU

HAZIRGİYİM VE KONFEKSİYON SEKTÖRÜ 2015 ŞUBAT AYLIK İHRACAT BİLGİ NOTU HAZIRGİYİM VE KONFEKSİYON SEKTÖRÜ 2015 ŞUBAT AYLIK İHRACAT BİLGİ NOTU Mart 2015 HAZIRGİYİM VE KONFEKSİYON SEKTÖRÜNÜN 2015 ŞUBAT İHRACAT PERFORMANSI ÜZERİNE KISA DEĞERLENDİRME İlk İki Ayda 2,7 Milyar Dolarlık

Detaylı

Nakit Sermaye Artırımı Uygulaması (Kurumlar Vergisi Genel Tebliği (Seri No:1) nde Değişiklik Yapılmasına Dair Tebliğ (Seri No:9))

Nakit Sermaye Artırımı Uygulaması (Kurumlar Vergisi Genel Tebliği (Seri No:1) nde Değişiklik Yapılmasına Dair Tebliğ (Seri No:9)) Sirküler 2016 / 019 Referansımız: 0259 / 2016/ YMM/ EK Telefon: +90 (212) 29157 10 Fax: +90 (212) 24146 04 E-Mail: info@kutlanpartners.com İstanbul, 08.03.2016 Nakit Sermaye Artırımı Uygulaması (Kurumlar

Detaylı

ELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU

ELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU ELLE SÜT SAĞIM FAALİYETİNİN KADINLARIN HAYATINDAKİ YERİ ARAŞTIRMA SONUÇLARI ANALİZ RAPORU Hazırlayan Sosyolog Kenan TURAN Veteriner Hekimi Volkan İSKENDER Ağustos-Eylül 2015 İÇİNDEKİLER Araştırma Konusu

Detaylı

16.03.2016. Euro Bölgesi 0,00% Japonya -0,10% Parite EURUSD GBPUSD USDJPY USDTRY Altın Brent. Yüksek 1,1125 1,4304 114,145 2,9110 1238,15 39,72

16.03.2016. Euro Bölgesi 0,00% Japonya -0,10% Parite EURUSD GBPUSD USDJPY USDTRY Altın Brent. Yüksek 1,1125 1,4304 114,145 2,9110 1238,15 39,72 Parite EURUSD GBPUSD USDJPY USDTRY Altın Brent Ülke Faiz Ülke Faiz Açılış 1,1101 1,4299 113,794 2,8687 1234,07 39,72 Türkiye 7,50% İngiltere 0,50% Yüksek 1,1125 1,4304 114,145 2,9110 1238,15 39,72 Düşük

Detaylı

Dünyaya barış ve refah taşıyor, zorlukları azimle aşıyoruz

Dünyaya barış ve refah taşıyor, zorlukları azimle aşıyoruz Dünyaya barış ve refah taşıyor, zorlukları azimle aşıyoruz Rakamlarla Sektörümüz: 3 kıtadan 77 ülkeye doğrudan hizmet götüren, Toplam Yatırımı 5 Milyar Doları aşan, Yan sektörleri ile birlikte yaklaşık

Detaylı

NIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI

NIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI Portal Adres NIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI : www.cayyolu.com.tr İçeriği : Gündem : http://www.cayyolu.com.tr/haber/nijerya-dan-gelen-yolcuda-ebolaya-rastlanmadi/96318 1/3 SAGLIK IÇIN EGZERSIZ

Detaylı

I. EIPA Lüksemburg ile İşbirliği Kapsamında 2010 Yılında Gerçekleştirilen Faaliyetler

I. EIPA Lüksemburg ile İşbirliği Kapsamında 2010 Yılında Gerçekleştirilen Faaliyetler I. EIPA Lüksemburg ile İşbirliği Kapsamında 2010 Yılında Gerçekleştirilen Faaliyetler 1. AB Hukuku ve Tercüman ve Çevirmenler için Metotlar Eğitimi (Ankara, 8-9 Haziran 2010) EIPA tarafından çeşitli kamu

Detaylı

ÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ

ÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ ÇÖKELME SERTLEŞTİRMESİ (YAŞLANDIRMA) DENEYİ 1. DENEYİN AMACI Çökelme sertleştirmesi işleminin, malzemenin mekanik özellikleri (sertlik, mukavemet vb) üzerindeki etkisinin incelenmesi ve çökelme sertleşmesinin

Detaylı

İSTATİSTİK GENEL MÜDÜRLÜĞÜ

İSTATİSTİK GENEL MÜDÜRLÜĞÜ KONUT FİYAT ENDEKSİ Ocak 2016 İSTATİSTİK GENEL MÜDÜRLÜĞÜ REEL SEKTÖR VERİLERİ MÜDÜRLÜĞÜ 28 Mart 2016 Türkiye Cumhuriyet Merkez Bankası, Türkiye konut piyasasındaki fiyat değişimlerini takip etmek amacıyla,

Detaylı

Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210

Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi. Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Sayı:2013/Rm-37 Sayfa:205-210 KONU İLGİ Buzağılarda Protein Beslemesi ve Buzağı Mamasının Önemi Besleme TERCÜME VE DERLEME Ürün Müdürü Esra ÇINAR

Detaylı

ING Portföy Yönetimi Anonim Şirketi. 1 Ocak- 30 Eylül 2009 ara hesap dönemine ait özet finansal tablolar

ING Portföy Yönetimi Anonim Şirketi. 1 Ocak- 30 Eylül 2009 ara hesap dönemine ait özet finansal tablolar ING Portföy Yönetimi Anonim Şirketi 1 Ocak- 2009 ara hesap dönemine ait özet finansal tablolar İçindekiler Sayfa Özet bilanço 1 Özet kapsamlı gelir tablosu 2 Özkaynak değişim tablosu 3 Nakit akım tablosu

Detaylı

SİRKÜLER 2009 / 32. 1- İşsizlik Ödeneği Almakta Olan İşsizleri İşe Alan İşverenlere Yönelik Sigorta Primi Desteği

SİRKÜLER 2009 / 32. 1- İşsizlik Ödeneği Almakta Olan İşsizleri İşe Alan İşverenlere Yönelik Sigorta Primi Desteği KONU SİRKÜLER 2009 / 32 Sigorta Primi Desteklerine Yönelik Yeni Düzenlemeler (5921 Sayılı Kanun) Genel Olarak İşsizlikle mücadeleye yönelik bir yasal düzenleme olarak nitelendirilebilecek olan 5921 Sayılı

Detaylı

Yrd. Doç. Dr. Emre HORASAN

Yrd. Doç. Dr. Emre HORASAN Yrd. Doç. Dr. Emre HORASAN Finansal Sistem; fonun arz ve talebini dengeleyen ve fonları zaman, miktar, vade ve kişiler bazında kullanılabilir hale getiren bir sistemdir. Finansal Sistemin görevleri: Malların,

Detaylı

Türkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum.

Türkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum. Sayın Başkanlar, Sayın KĐK üyeleri, Sayın Katılımcılar, Sayın Basın Mensupları, Türkiye Esnaf ve Sanatkarları Konfederasyonu Genel Başkanı olarak şahsım ve kuruluşum adına hepinizi saygılarımla selamlıyorum.

Detaylı

2016 Ocak ENFLASYON RAKAMLARI 3 Şubat 2016

2016 Ocak ENFLASYON RAKAMLARI 3 Şubat 2016 2016 Ocak ENFLASYON RAKAMLARI 3 Şubat 2016 Ocak 2016 Tüketici Fiyat Endeksi ne(tüfe) ilişkin veriler Türkiye İstatistik Kurumu (TÜİK) tarafından 3 Şubat 2016 tarihinde yayımlandı. TÜİK tarafından aylık

Detaylı

GÜMRÜK SİRKÜLERİ Tarih: 26/12/2014 Sayı: 2014/127 Ref : 6/127

GÜMRÜK SİRKÜLERİ Tarih: 26/12/2014 Sayı: 2014/127 Ref : 6/127 GÜMRÜK SİRKÜLERİ Tarih: 26/12/2014 Sayı: 2014/127 Ref : 6/127 Konu: ÇİN HALK CUMHURİYETİ VE İSRAİL MENŞELİ TEMPERLENMİŞ VEYA LAMİNE EDİLMİŞ EMNİYET CAMLARI NIN İTHALATINDA DAMPİNG SORUŞTURMASI AÇILMIŞTIR

Detaylı

Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit

Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit www.printo.it/pediatric-rheumatology/tr/intro Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit 2016 un türevi 1. ROMATİZMAL ATEŞ NEDİR? 1.1 Nedir? Romatizmal ateş, streptokok adı

Detaylı

Ekonomi Bülteni. 6 Haziran 2016, Sayı: 23. Yurt Dışı Gelişmeler Yurt İçi Gelişmeler Finansal Göstergeler Haftalık Veri Akışı

Ekonomi Bülteni. 6 Haziran 2016, Sayı: 23. Yurt Dışı Gelişmeler Yurt İçi Gelişmeler Finansal Göstergeler Haftalık Veri Akışı Ekonomi Bülteni, Sayı: 23 Yurt Dışı Gelişmeler Yurt İçi Gelişmeler Finansal Göstergeler Haftalık Veri Akışı Ekonomik Araştırma ve Strateji Dr. Saruhan Özel Ezgi Gülbaş Orhan Kaya 1 DenizBank Ekonomi Bülteni

Detaylı

GÜMRÜK SİRKÜLERİ Tarih: 01/12/2014 Sayı: 2014/107 Ref : 6/107. Konu: MISIR MENŞELİ POLİSTİREN İTHALATINDA DAMPİNG SORUŞTURMASI AÇILMIŞTIR

GÜMRÜK SİRKÜLERİ Tarih: 01/12/2014 Sayı: 2014/107 Ref : 6/107. Konu: MISIR MENŞELİ POLİSTİREN İTHALATINDA DAMPİNG SORUŞTURMASI AÇILMIŞTIR GÜMRÜK SİRKÜLERİ Tarih: 01/12/2014 Sayı: 2014/107 Ref : 6/107 Konu: MISIR MENŞELİ POLİSTİREN İTHALATINDA DAMPİNG SORUŞTURMASI AÇILMIŞTIR 30/11/2014 tarihli ve 29191 sayılı Resmi Gazete de İthalatta Haksız

Detaylı

YÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar

YÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM. Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar 24 Mart 2016 PERŞEMBE Resmî Gazete Sayı : 29663 YÖNETMELİK ANKARA ÜNİVERSİTESİ YABANCI DİL EĞİTİM VE ÖĞRETİM YÖNETMELİĞİ BİRİNCİ BÖLÜM Amaç, Kapsam, Dayanak ve Tanımlar Amaç MADDE 1 (1) Bu Yönetmeliğin

Detaylı

6663 SAYILI KANUNLA SOSYAL GÜVENLİK YASALARINDA YAPILAN DÜZELMELER. Değerli Meslek Mesubumuz, 10.02.2015

6663 SAYILI KANUNLA SOSYAL GÜVENLİK YASALARINDA YAPILAN DÜZELMELER. Değerli Meslek Mesubumuz, 10.02.2015 6663 SAYILI KANUNLA SOSYAL GÜVENLİK YASALARINDA YAPILAN DÜZELMELER Değerli Meslek Mesubumuz, 10.02.2015 6663 sayılı Kanun ile; emekli olduktan sonra Bağ-Kur kapsamında çalışmaya devam eden esnafın emekli

Detaylı

ZAĞNOS VADİSİ KENTSEL DÖNÜŞÜM PROJESİ

ZAĞNOS VADİSİ KENTSEL DÖNÜŞÜM PROJESİ ADANA KENT SORUNLARI SEMPOZYUMU / 15 2008 BU BİR TMMOB YAYINIDIR TMMOB, bu makaledeki ifadelerden, fikirlerden, toplantıda çıkan sonuçlardan ve basım hatalarından sorumlu değildir. ZAĞNOS VADİSİ KENTSEL

Detaylı

KAVRAMLAR. Büyüme ve Gelişme. Büyüme. Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır.

KAVRAMLAR. Büyüme ve Gelişme. Büyüme. Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır. KAVRAMLAR Büyüme ve Gelişme Büyüme ile Gelişme birbirlerinden farklı kavramlardır. Büyüme Büyüme, bedende gerçekleşen ve boy uzamasında olduğu gibi sayısal (nicel) değişikliklerle ifade edilebilecek yapısal

Detaylı

AB Mevzuatının Uygulanmasına Yönelik Teknik Desteğin Müzakere Edilmesi

AB Mevzuatının Uygulanmasına Yönelik Teknik Desteğin Müzakere Edilmesi Genel DEA Eğitimi 6 8 Temmuz 2009 EuropeAid/125317/D/SER/TR Oturum 10-B AB ye Uyum Sürecinde DEA nin Önemi AB ye Uyum Sürecinde DEA nın Avantajları Mevcut mevzuatın revize edilmesine yönelik opsiyonlar

Detaylı

BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM)

BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM) BUĞDAY RUŞEYMİ (WHEAT GERM) Buğday rüşeymi buğday başağının alt kısmında bulunan embriyodur. Buğdayın 1 tonundan sadece 1 kilogram rüşeym elde edilebilmektedir. Rüşeym özel yöntemlerle elde edilmediği

Detaylı

31.03.2011 ARA DÖNEM FAALİYET RAPORU

31.03.2011 ARA DÖNEM FAALİYET RAPORU 31.03.2011 ARA DÖNEM FAALİYET RAPORU 1 Şirketimizin, 2011 yılı üç aylık faaliyetleri ve bu faaliyetlerimizin sonuçları ortaklarımızın bilgilerine sunulmaktadır. Dönem içinde Yönetim ve Denetim Kurullarında

Detaylı

OYAK EMEKLİLİK A.Ş. GELİR AMAÇLI DÖVİZ CİNSİNDEN YATIRIM ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR

OYAK EMEKLİLİK A.Ş. GELİR AMAÇLI DÖVİZ CİNSİNDEN YATIRIM ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR OYAK EMEKLİLİK A.Ş. GELİR AMAÇLI DÖVİZ CİNSİNDEN YATIRIM ARAÇLARI EMEKLİLİK YATIRIM FONU 3 AYLIK RAPOR Bu rapor Oyak Emeklilik A.Ş. Gelir Amaçlı Döviz Cinsinden Yatırım Araçları Emeklilik Yatırım Fonu

Detaylı

Veri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün

Veri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün Veri Toplama Yöntemleri Prof.Dr.Besti Üstün 1 VERİ (DATA) Belirli amaçlar için toplanan bilgilere veri denir. Araştırmacının belirlediği probleme en uygun çözümü bulabilmesi uygun veri toplama yöntemi

Detaylı