HBV HIV HCV VİROLOJİK ÖZELLİKLERİN KARŞILAŞTIRILMASI. Dr. Sinem AKÇALI Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Girne, 2013

Transkript

1 HBV HIV HCV VİROLOJİK ÖZELLİKLERİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Sinem AKÇALI Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD Girne, 2013

2 sunum planı Giriş Taksonomi Viryon/genom Replikasyon Karşılaştırma

3 HBV/HCV/HIV epidemiyolojik profilleri doğal geçmişleri FARKLI tedavileri Enfekte bireylerde kronik enfeksiyon Hipermutasyon ve türümsülerle karakterize

4 HBV Hepadnaviridae ailesininin protipi Bilinen hayvan virüsleri arasında en küçük genom 3200 nt İnsanda infeksiyon oluşturan tek tür Yüksek doku ve tür özgüllüğü, asimetrik replikasyon mekanizması ile benzersiz genomik organizasyon

5 HBV Reverz transkriptaz kullanımı retroviruslarla uzaktan ilişki Hücreye giriş mekanizmaları ve ilişkili reseptörler????

6 HCV Progresiv KC hst ana sebebi milyon kişi enfekte Kronikleşme %80 Komplikasyon KC fibrozisi siroz %30-50 HCC

7 HIV Özgün bir virüs (bir retrovirus) Küresel bir salgın tehditi Önlenebilir, yönetilebilir Ancak iyileştirilemez!!

8 taksonomi

9 HBV Hepadnaviridae Orthohepadnavirus Avihepadnavirus HBV Dağ sıçanı HBV Sincap HBV Maymun HBV Ördek HBV Balıkçıl HBV Kaz HBV Leylek HBV Turna HBV

10 HBV Viral polimerazın yeniden okuma özelliği 8 farklı genotip A-H (sekans farklılığı %8-10) Farklı subtipler (%4) Hastalığın ilerlemesi IF tedavisine yanıt NRTI tedavisine yanıt??

11 HBV Tüm subtipler ortak antijenik a determinantı (grup reaktif antijen) Farklı 2 determinant: a, d veya y w veya r (tip spesifik antijen) 9 subtip ayw1, ayw2, ayw3, ayr, adw2, adw4, adrq +, adrq -

12 HBV

13 HBV

14 HCV Küçük ( 9.6 kb), zarflı, tek zincirli, + iplikçikli RNA molekülü Flaviviridae ailesinin üyesi

15 HCV Flaviviridae Flavivirus Pestivirus Hepacivirus Pegivirus HCV GBV-A like v. GBV-B GBV-C canine Hepacivirus GBV-D

16 HCV 6 genotip (1-6) (sekans farklılığı %20) Çok sayıda subtip (a, b,..) (sekans farklılığı %30) Çok sayıda türümsü

17 Genetik heterojenitenin klinik seyri etkileyen özellikleri HCV nin konağın immun cevabından kaçması, koruyucu immünitenin oluşmaması, viral persistans göstermesi KC hastalığının patogenezinde belirleyici Konağın antiviral tedaviye yanıtında belirleyici Tanı testlerinin geliştirilmesinde hedef bölgelerin belirlenmesi İmmün cevap tipe özgül olduğundan aşı geliştirmelerinde sorun

18 HCV Antijenisite Viremi düzeyi Oluşturdukları hastalıkların şiddeti İnterferon tedavisine yanıt FARKLI

19 HIV Retroviridae Lentivirinae Lentivirus

20 HIV HIV HIV-1 HIV-2 M N O tür virulans enfektivite prevalans orjin HIV-1 yüksek yüksek global maymun HIV-2 daha düşük düşük Batı Afrika şempanze

21 HIV

22 HIV

23 HIV Subtipler arasındaki fenotipik farklar Transmisyon/viral fitness İlaç direnci Aşı

24 viryon/genom

25 HBV 3 tip partikül: ~42 nm çapında, infektif, tam bir viryon yapısında, küresel şekilli Dane partikülü ~22 nm çapında, içinde nükleik asit bulunmayan, non-infektif küresel partiküller ~22 nm çapında, nm uzunluğunda, NA içermeyen, non-infektif tubuler partiküller

26

27

28 Dane partikülünün yapısı HBsAg HBcAg DNA polimeraz Çembersel, kısmen çidna (%70 çi; %30ti) HBcAg

29 HBV HBV de genetik bilginin tamamı uzun sarmal üzerinde kodlanmakta S, C, X ve P kısaltmaları ile gösterilen 4 değişik protein kodlayan nükleik asit dizisine (ORF) sahip

30 HBV P geni X ve C genleri ile kısmen, S geni ile tamamen çakışmış halde bulunmakta Bilinen hayvan virüsleri içinde en küçük genomik yapıya sahip olmakla birlikte, kendini kodlama kapasitesi en fazla olan virüs!..

31 HBV Pre-S1, pre-s2, S zarf (yüzey) antijenleri Polimeraz (P) DNA polimeraz, revers transkriptaz ve RNaz H aktiviteleri gösteren enzimi Viral kor (C) Kor proteini ve e- antijeni X geni HBV replikasyonunu artıran bir transaktivasyon proteini

32 HBV S geni mutasyonları HBsAg nin saptanamadığı akut HBV enf.ları HBsAg (-), anti-hbc (+), HBV-DNA (+) Aşı ve pasif proflaksiden kaçış Serolojik test sonuçlarının yorumlanmasında sorunlar

33 HBV Prekor veya kor promotor mutasyonları HBeAg sekresyonuna engel olan veya azaltan mutasyonlar Kanda yüksek düzey HBV-DNA varlığına rağmen HBeAg nin saptanamaması (kronik aktif hepatitin HBV-E- varyantları) Bu mutantlar klinik yönden daha agresif ve tedaviye yanıt vahşi virustan daha az

34 HBV Polimeraz mutasyonları Lamivudin direncine neden olan mutasyonlar Hem HBV-E- hem de HBV-E+ suşlarda oluşan YMDD mutantları

35 HCV Kültürü zor nm Çeşitli formlar: VLDL ye bağlı LDL ye bağlı Ig lerle kompleks şeklinde Serbest

36 HCV

37 HCV

38 kor Tüm HCV poliproteini başlangıç kodonu 21 kd Yapısal fonksiyon (viral kapsit) Düzenleyici fonksiyon (toplanma, viral RNA bağlanması, RNA translasyonunun regülasyonu) hücre sinyalleri, apopitoz, lipid met., karsinogenez

39 E1-E2 Zarf glikoproteinleri E1 (gp35, aa 192) E2 (gp70, aa 363) E1-E2 komplex tetraspanin CD81 LDL reseptör aracılı füzyon scavenger reseptör B tip 1 claudin-1, occludin C tipi lektinler heparan sülfat

40 E1-E2 E2 2 hipervariable bölge E2-HVR1 nötralizan antikorların ana hedefi p7 proteini Replikasyon için gerekli değil Enfeksiyöz virion oluşumu için gerekli

41 NS2 Viryon toplanmasının erken dönemleri ve morfogenezde görevli Konak hücreleriyle etkileşim -apopitozun inhibisyonu - hücre siklusunu S fazında durdurma - hücresel IFN-β üretiminin inhibisyonu

42 NS3 N terminal ucu ATPase/helicase aktivitesi C terminal ucu serin-proteaz aktivitesi NS3/NS4A proteaz fonksiyonu antiviral tedavi (boceplevir,telaplevir)

43 NS4A NS3 serin proteaz kofaktörü NS4B HCV RNA replikasyon kompleks oluşumundan sorumlu ana viral protein Antiviral tedavi ve aşı için ilgi çekici bir hedef

44 NS5A Replikasyonda birçok görev IFN α sensitivity determining region (ISDR) Cytosolic cyclophilin A (CyPA) etkileşimi

45 NS5B RNA ya bağımlı RNA polimeraz HCV replikasyon kompleksi için gerekli Yapısı memeli DNA/RNA polimerazlarından farklı Antiviral tedavi için iyi bir hedef Hata eğilimi

46 HIV

47 HIV yapısal katalitik düzenleyici aksesuar

48 replikasyon

49 HBV Hücreye giriş reseptöre bağlı endositoz (pre-s1) Serbestleşen nükleokapsidin nükleusa taşınması Kısmi çidna nın tamiri ve cccdna ya dönüşümü Transkripsiyon ve pregenomik (kor ve polimeraz) ve subgenomik (zarf proteinleri ve X proteini) viral RNA ların sitoplazmaya taşınması Pregenomik ve subgenomik viral RNA ların translasyonu Viral RNA, kor ve polimeraz proteinlerinin kapsidle çevrilmesi Viral RNA dan revers transkripsiyon ile DNA sentezi

50 HCV

51 HIV İlk aşama duyarlı konak hücrelerine tutunma CD4 + hücreler T helper hücreleri makrofajlar monositler B hücreleri mikroglial hücreler intestinal hücreler

52 HIV Başlangıçta M-tropik gp120 CD4+CCR5

53 HIV Geç dönemde T- tropik gp120 CD4+ CXCR4

54 HIV (a) İki farklı hücre yüzey reseptörüne bağlanma (CD4 antijen ve spesifik kemokin reseptörü) (b) Hücre membranına füzyon hücre içine giriş (c) Viral RNA ve kor proteinlerinin ayrılması (d) Viral RNA dan reverse transkriptaz ile çift zincirli DNA oluşumu. (e) Çift zincirli DNA nın nukleusa transportu (f) Çift zincirli DNA nın integraz ile hücresel DNA ya integrasyonu (g) İntegra viral DNA dan hücresel RNA polimeraz II kullanılarak viral RNA sentezi 2 tip RNA: -kısa RNA (h) -tam uzunlukta genomik RNA (h) Kısa RNAların sitoplazmaya transportu çeşitli viral proteinlerin sentezi Golgide modifikasyonu (j) Genomik RNAnın sitoplazmaya transportu (k). (l) Yeni viryonun toplanması ve tomurcuklanma (m) Olgun virüsün salınımı

55 HBV/HCV/HIV ÖZELLİK HIV HBV HCV Aile Retroviridae Hepadnaviridae Flaviviridae Genus Lentivirus Orthohepadnavirus - Viryon büyüklüğü nm 42 nm nm Viryon şekli Sferik Sferik Sferik Zarf Var Var (HBsAg) Var Genom ssrna dsdna ssrna Genom büyüklüğü 9-10 kb 3.2 kb 9.6 kb Replikasyon yeri Nukleus Nukleus Sitoplazma İntrasellüler rezervuar Var (proviral DNA) Var (cccdna) Yok Mutasyon oranı Plazma düzeyleri Yarılanma ömrü (serbest viryon) 1 saat 3-24 saat 2-3 saat Yarılanma ömrü (intrasellüler viryon) günler aylar saatler Yarılanma ömrü (enfekte hücre) günler aylar haftalar İmmun ilişkili kaçak mutantlar sık sık değil sık