Metastatik Prostat Kanserinde Tedavi. Dr.R.Taner Divrik S.B.Tepecik EAH 1.Üroloji Kliniği

Transkript

1 Metastatik Prostat Kanserinde Tedavi Dr.R.Taner Divrik S.B.Tepecik EAH 1.Üroloji Kliniği

2 Tanı anında Evre %60-75 i <%10 T1c Metastatik

3 Prostatın Hormonal Kontrolü

4 Androjenlerin Önemi Prostat kanseri sıklıkla testosterona bağımlıdır Charles B. Huggins (1941)

5 Androjene Bağımlı (Fizyolojik olaylar) Prostat hücrelerinin büyümesi, fonksiyon görmesi hücre proliferasyonun uyarılması için androjenlere gereksinimi vardır.

6 Androjene Bağımlı (Patolojik olaylar) Testosteron tümörijenik değildir Tümör hücrelerinin büyümesi ve devamlılığı için şarttır

7 Androjen Kaynağı %5-10 ~%90 Androstenedion, dihidroepiandrosteron, dihidroepiandrosteron sülfat

8 TE Sentezinin Regülasyonu Hipotalamus-Hipofiz-Gonad aksı Hipotalamus LHRH Ön Hipofiz bezi LH ve FSH Testis (Leydig hücreleri) TE TE (Prostat hücresi içinde) ---5-α-Redüktaz 5-α-DHT (androjenik uyarı 10 kat daha fazla)

9 Dolaşımdaki Androjenler ve Etkileri Periferal dolaşan TE aromatize olur ve östrojene dönüşür. Her iki hormon (dolaşımdaki androjenler) hipotalamik LH sekresyonu üzerine negatif feedback kontrol oluşturur.

10 Programlanmış Hücre Ölümü Eğer prostat hücreleri androjenik uyarıdan yoksun bırakılırlarsa, apopitozise uğrarlar

11 ADT Tanımı Anahtar Kelime: Androjen Aktivitesini Baskılama Herhangi bir tedavi androjen aktivitesini baskılayacak şekilde sonuçlanırsa ADT olarak anılır.

12 Kastrasyon Düzeyi Standart kastre düzey TE < 50 ng/dl. (40 yıl önceki tanım) Cerrahi kastrasyon sonrası ortalama değer 15 ng/dl. (Günümüzde) Önerilen değer TE < 20 ng/dl.

13 ELİMİZDEKİ SİLAHLAR

14 Bilateral orşiektomi Altın standart Ucuz ve Kolay Kastre düzeye ulaşmanın en hızlı yöntemi (genellikle 12 saatten daha kısa sürede) Olumsuz psikolojik etki Geri dönüşümsüz olması (IADT için)

15 Etki mekanizmaları ; Östrojenler-1 -LHRH salınımının down-regülasyonu -Androjenlerin inaktivasyonu -Leydig hücre fonksiyonunun direkt baskılanması, -Prostat epiteline direkt sitotoksik etki Yüksek kardiovasküler morbidite ve mortalitesi var

16 Östrojenler-2 LHRH agonistlerinin birçok kötü yan etkiye sahip olması Östrojenlerin testosteronu baskılarken kemik hasarına neden olmayışı HRPC de (faz II) DES %86 ya varan PSA yanıtı sağlıyor Prostat tümörijenezi ile alakası olan yeni bir östrojen reseptörü keşvedildi.

17 LHRH Agonistleri-1 GnRH reseptörlerinin down-regülasyonu yoluyla LH nın salınımını azaltır Başlangıçta hipofizer LHRH reseptörlerini uyararak FSH ve LH salınımında geçici bir yükselmeye ve sonuç olarak da testosteron üretiminde artmaya yol açarlar ( testosteron surge veya flare up )

18 LHRH Agonistleri-2 ilk enjeksiyondan sonraki 2-3 gün içinde başlar ilk haftasında son bulur Klinik flare ile çok daha sık görülen biyokimyasal flare (PSA artışı) ve asemptomatik radyolojik progresyon birbirlerinden ayrılmalıdır

19 LHRH Agonistleri-3 Klinik flare için risk altındaki hastalar; high-volume, semptomatik, kemik hastalıklı M1 hastaların sadece %4-10 u Bubley GJ. Urology (2 suppl 1);5-9

20 LHRH Agonistleri-4 Eş zamanlı antiandrojen eklenmesi klinik flare insidansını azaltır, fakat olabilirliğini tamamen yok etmez Antiandrojen 2 hafta devam edilmeli Spinal kord kompresyonu şüphesi altında bilat orşiektomi ya da LHRH Antagonistleri tercih edilmelidir

21 LHRH Agonistleri-5 Testosteron seviyesi genellikle 2-4 hafta içinde kastre düzeye ulaşır ~%10 unda kastrasyon seviyesine erişilemez (%15, eğer cutoff 20 ng/dl.) LHRH agonistleri; orşiektomi ve DES ile aynı etkinliktedir.

22 LHRH Agonistleri-6 Orşiektominin yol açtığı fiziki ve psikolojik rahatsızlıklara yol açmaz Formulasyonları ne olursa olsun tüm LHRH analogları eşit etkinliktedir

23 LHRH Antagonistleri-1 Agonistlerin tersine, Antagonistler hipofizer bezdeki LHRH reseptörlerine hemen ve rekabetçi bir şekilde bağlanırlar Flare fenomen olmaz Etki LH, FSH ve TE de hızlı düşüşdür

24 LHRH Antagonistleri-2 Pratik noksanlıkları klinik çalışmaları sınırlandırır Çoğu LHRH antagonistleri ciddi ve hayatı tehdit eden histamin aracılı yan etki ile ilişkilidir (%3,7) Mevcut depot formu yoktur

25 LHRH Antagonistleri-3 Abarelix 2 faz-3 çalışma (löprolid asetat ve CAB) Flare fenomen yok Allerjik reaksiyon eşit oranda PSA düşüşü ve kastrasyon seviyesi aynı Uzun dönem sonuçları henüz yok McLeod DG. Urology Nov;58(5): Trachtenberg J. J Urol Apr;167(4):1670-4

26 LHRH Antagonistleri-4 Degarelix Aylık subkutan formül Faz-2 çalışma İlk ay 240 mg, sonra 80 mg/ay Olguların %95 inden fazlası 3.günde kastre düzeye erişti, 14.gün PSA düşüşü Allerjik reaksiyon yok, %40 olguda ağrılı enjeksiyon

27 Anti-androjenler Prostat hücre nükleusundaki reseptörlerin bağlanma alanlarında TE ve DHT ile yarışırlar, böylece apopitozisi teşvik ederken P.Ca büyümesini inhibe ederler Steroidal ve non-steroidal (saf) olarak ikiye ayrılırlar

28 Steroidal Anti-androjenler Hidroksiprogesteronun sentetik türevleridir Periferde AR bloke etmelerine ek olarak, Hipofizin santral inhibisyonundan dolayı Progestasyonel özellikleri vardır Gonadotropin (LH ve FSH) salınımını inhibe ederler Adrenal aktiviteyi baskılarlar

29 Steroidal Anti-androjenler TE seviyesini düşürdüğü için, başlıca yan etkileri; Libido kaybı Erektil disfonksiyon Kardiovasküler toksisite (CPA için %4-40) Hepatotoksisite Jinekomasti oldukça nadirdir

30 Siproteron Asetat Monoterapide kullanılması önerilmez 2X100 veya 3X100 mg olarak kullanılır. Hot flush da 50 veya 100 mg/gün yeterlidir

31 NS Anti-androjenler TE salınımını baskılamadığından hayat kalitesi (QoL) ve uyum konusunda kastrasyona üstünlük sağlarlar ve bu nedenle monoterapide daha çok destek görürler Libido, total fizik performans ve kemik mineral yoğunluğunun korunduğu iddia edilmektedir

32 NS Anti-androjenler Yan etkiler; Jinekomasti Sıcak basması Göğüs ağrısı Karaciğer toksisitesi %70 (Bikalutamid) %68 (Bikalutamid)

33 Bikalutamid Yarı ömrü uzundur (6 gün) 50 mg/gün monoterapide kullanılmaz 150 mg/gün monoterapide kullanılır

34 Bikalutamid Lokal ileri hastalıkta (M0) hedef PFS ise, yüksek doz bikalutamid kastrasyona bir alternatiftir Özenle seçilmiş, bilgi sahibi ve düşük PSA ya sahip M1 hastalarında da alternatif olabilir Loblaw DA. J Clin Oncol Jul;22(14):

35 Bikalutamid Definitif tedavi sonrası riskli hastalarda Bikalutamid 150 mg metastatik hastalığa progresyonu azaltır Lokalize P.Ca da KULLANILMAZ

36 LHRH Agonist Tedavilerin LHRH Antagonist Etki Adrenal Ablasyonu Ketokonazol Mekanizmaları AR Antagonistleri 5-α Redüktaz İnhibitörleri

37

38 TEDAVİ PROTOKOLLERİ

39 MAB vs Orşiektomi (Metaanaliz-1)

40 MAB vs Orşiektomi (Metaanaliz-2)

41 MAB da SONUÇ Birçok çalışmada sonuçlar çelişkilidir. 5 yıllık bir takipte, çok ufak bir sağkalım avantajı (<%5) (non-steroidal AA ile) Lancet 2000;355: A.A eklemek ya da eklememek kişisel tercih

42 Minimal Androjen Blokajı (periferal androjen blokajı) Finasterid ve NS Anti-androjenlerin birlikte kullanımı ile ortaya çıkmıştır Normal seviyede tutulan TE düzeyi Kabul edilebilir bir seksüel fonksiyon Daha iyi bir yaşam kalitesi Bu tedaviye hala deneysel gözle bakılmalıdır.

43 Amaç; İntermitant ADT (iadt) a) Androjen-duyarlı hücrelerin varlığını sürdürmek-androjen bağımsız klonların oluşumunu geciktirmek b) ADT yan etkilerini minimalize etmek c) Maksimal klinik yarar sağlamak d) QoL iyileştirmek e) Maliyeti azaltmak

44 İntermitant ADT (iadt) İlk tedavi dönemi 6-9 aydır Tedaviye ara vermek için -Hormon naive M0 -M+ hastada -RRP ve RT sonrası PSA<4 PSA<4 PSA<0,5

45 İntermitant ADT (iadt) Tedaviye tekrar başlamak: (PSA ya göre ampirik seçilir) -Hormon naive M0 -M+ hastada -RRP ve RT sonrası PSA:6-15 PSA:10-20 PSA:3-6 arası

46 İntermitant ADT (iadt) Klinik gidişin göstergeleri İlk PSA düzeyi ADT sonrası PSA düzeyi Tedavisiz dönem

47 İntermitant ADT (iadt) Progresyon zamanına etkisi yok Sağkalıma etkisi yok Yan etki daha az Laboratuardan çıktı, klinikte deneniyor

48 ERKEN veya GEÇ TEDAVİ

49 Lokal ileri / Asemptomatik M1 hastalıkta MRC çalışması;934 olgu (M0:500, M1:261, Mx:173) M0 hastada belirgin sağkalım avantajı varken 10 yılda eşitleniyor. Geç tedavi alanlarda hastalıktan ölüm ve hastalığın progresyonu daha fazla HASTAYA GÖRE KARAR VERİN MRC Br J Urol 1997;79:

50 MRC Genel Sağkalım 10 yıldan sonra eşit

51 MRC Hastalığa Özgü Sağkalım

52 Erken / Geç tedavi 4 randomize kontrollü çalışma 2167 olgu OS 10 yıldan sonra erken tedavi lehine (%5,5) CSS fark yok (%58 vs %49) PFS erken tedavi lehine

53 Erken / Geç tedavi Editör yorumu: Gruplar homojen değil Tedavinin yan etkileri ve maliyet göz önüne alınmalı PSA devrinin çalışmaları yapılmalı Erken tedavi ile hastalığa bağlı komplikasyonlar azalır

54 Erken / Geç tedavi Semptomatik M1 de erken tedavi (Tartışmasız) EAU 2011

55 RRP sonrası N+ HASTA Erken / Geç Tedavi

56 ECOG 3886 ECOG çalışması (11,9 yıllık takipte); Genel sağkalım erken tedavide daha iyi (HR:1,84) Erken tedavide hastalıktan ölüm %15 (HR:4,09) Geç tedavide hastalıktan ölüm %49 PFS daha iyi (HR:3,42) RRP sonrası N+ ERKEN TEDAVİ Messing EM. Lancet Oncol 2006;7: Messing EM. N Engl J Med. 1999;341:1781-8

57 N+ hastada erken / geç tedavi

58 N+ hastada erken / geç tedavi

59 ECOG Çalışmasına Eleştiri Hasta sayısı az (220» 98) Klinik progresyonda tedavi başlanmış. PSA progresyonunda başlansa idi sonuç değişir miydi? Nature Clinical Practice Urology 2007;4:

60 OS fark yok DSS fark yok

61

62 ÖZET-1 1-İleri evre P.Ca da ADT progresyonu geciktirir istenmeyen potansiyel komplikasyonları engeller semptomları etkili şekilde hafifletir fakat sağkalımı uzatmaz

63 ÖZET-2 2-İleri evre P.Ca da Orşiektomi = LHRH = DES 3-NS A.A Monoterapisi (Bikalutamid) Lokal ileri hastalığı olanlarda kastrasyon kadar etkili bir alternatiftir

64 ÖZET-3 4-İleri evre P.Ca da MAB Genel sağkalımda ufak bir avantaj sağlar Yan etkileri arttırır Hayat kalitesini kötüleştirir Maliyeti yükseltir 5-Aralıklı tedavi hızla yol almaktadır

65 ÖZET-4 6-İleri evre P.Ca da erken ADT hastalık ilerlemesini ve ilerlemeye bağlı komplikasyon oranlarını belirgin derecede azaltır 7-Özellikle metastatik hastalığa bağlı semptomlar ortaya çıkınca bilateral orşiektomi ADT nin en uygun tedavi şeklidir 8-Tedavide maliyet ve yaşam kalitesi düşünülmelidir