HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU

Transkript

1 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU HAZIRLAYAN TEMD HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU (Soyad alfabetik sırasına göre) Ferihan Aral Fahri Bayram Erol Bolu Zeynep Cantürk Abdurrahman Çömlekçi Selçuk Dağdelen Tomris Erbaş Erdinç Ertürk Zeliha Hekimsoy Pınar Kadıoğlu Nur Kebapçı Neslihan Kurtulmuş Fatih Tanrıverdi Vedia Tonyukuk Gedik Neslihan Başçıl Tütüncü Emine Sema Yarman TEMD Hipofiz Çalışma Grubu tarafından hazırlanmıştır ANKARA

2 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ ve İZLEM KILAVUZU Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği 2009 TÜRKİYE ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA DERNEĞİ Meşrutiyet Cad., Ali Bey Apt. 29/12 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) Faks (0312) Grafik Tasarım ve Yayın Hizmetleri BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31 Kızılay 06420, Ankara Tel. (0312) Faks (0312) Baskı Tuna Matbaacılık San ve Tic. A.Ş. Bahçekapı Mah. 50.Sok., No:7 Şaşmaz, Ankara Tel. (0312) (pbx) Faks (0312) Baskı Tarihi:?? Ekim 2009

3 BÜYÜK İŞLER, MÜHİM TEŞEBBÜSLER; ANCAK, MÜŞTEREK MESA-İ İLE KABİL-İ TEMİNDİR. MUSTAFA KEMAL ATATÜRK, 1925

4

5 SUNUM 5 Değerli Meslektaşlarım, Kanıta dayalı tanı ve tedavi rehberlerinin ana amacı hekimlerin klinik uygulamaları sırasında, yenilenen ve kanıta dayalı bilgiler ışığında karar vermelerini sağlayarak tıbbi hataları en az düzeye indirmek ve maaliyetlerin gereksiz artışını önlemektir. Güncellenen veriler bazen çelişkili sonuçlar doğurabilir ve literatürü o konuda çok yakından izleyemeyen hekimlerde tereddütlere yol açabilir. TEMD tarafından hazırlanan endokrinoloji ve metabolizma hastalıkları rehberleri tanı ve tedavi için kanıta dayalı ve ülke verilerini de göz önünde bulunduran yol haritaları oluşturarak bu tür çelişkilere de bir cevap verebilme hedefini gütmektedir. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Çalışma gurupları üyelerinin özverili çalışmaları ile hazırlanan rehberlerin literatürdeki değişiklikleri izleyerek gerektikçe yenilenmesi planlanmaktadır. Bu rehberler gıda ve ilaç endüstrisinden destek alınmaksızın Derneğimiz tarafından basılmaktadır ve bir çıkar çatışması bulunmamaktadır. Hazırlanan rehberlerin yararlı olması dileği ile tüm katkıda bulunanlara şükranlarımı sunarım. Saygılarımla, Prof. Dr. N. Sema Akalın TEMD Başkanı

6 6 ÖNSÖZ

7 İÇİNDEKİLER 7 PROLAKTİNOMA 5-15 AKROMEGALİ CUSHİNG SENDROMU HİPOPİTUİTARİSM ERİŞKİNDE GH TEDAVİSİ HİPOFİZ BEZİ FONKSİYONLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ KRANİOFARENJİOMA DİABETES İNSİPİDUS 46-52

8 8 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU

9 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU PROLAKTİNOMA Prolaktin hormonunun (PRL) normalden daha yüksek miktarda salınımı olarak adlandırılan hiperprolaktinemi endokrinolojik tetkikler sırasında en sık rastlanılan patolojik durumdur. Erkekte normal PRL değeri 20 ng/ml nin, kadında ise gebelik ve emzirme dışında 25 ng/ml nin altındadır. Hiperprolaktinemi, sekonder amenore veya oligomenore ile başvurmuş hastaların % sinde, galaktore ve infertiliteli hastaların % 30 unda ve amenore-galaktoreli hastaların % 75 inde tespit edilir. Erkeklerde en sık rastlanan yakınma libido azalması ve/veya erektil disfonksiyondur, jinekomasti ve galaktoreye nadiren rastlanmaktadır Hiperprolaktineminin nedenleri arasında ilk üç sırada ilaçlar (özellikle anti-psikotikler, antideprasanlar ve trankilizanlar), primer hipotiroidi ve prolaktinoma yer almaktadır (Tablo 1). Hiperprolaktinemi ayırıcı tanısına her iki cinste ilaç kullanımı ve kadınlarda gebelik dışlanarak başlanmalıdır. Ardından tiroid, karaciğer ve böbrek fonksiyonları değerlendirilmelidir. Hiperprolaktinemide stres faktörünü ortadan kaldırmak için hastaya kanül takılarak, yarım saat arayla 3 defa kan alınması ve ortalama PRL değerinin hesaplanması daha doğru olacaktır. Prolaktinomalı hastalarda rastlanan semptomlar Tablo 2 de özetlenmiştir. Hiperprolaktineminin klasik semptomları olmayan bir hastada hipofiz adenomu olsun veya olmasın makroprolaktinemi de akla gelmelidir. Prolaktin molekülü monomerik PRL (23 kda), big PRL (50 kda) ve big-big PRL ( kda; makroprolaktin) den oluşur. Hiperprolaktinemilerin % 8-34 ünü makroprolaktin oluşturur ve genellikle klinik semptom ve bulguya neden olmaz. Hiperprolaktinemisi ( ng/ml) bulunduğu halde klinik semptom ve bulgusu olmayan kişilerde gereksiz girişimlerden önce mutlaka makroprolaktinemi araştırılmalıdır. Makroprolaktin likid kromotografi veya polietilenglikol (PEG) ile çöktürme ile aranabilir. PRL ölçen bir çok yöntemin makroprolaktin ile çapraz reaksiyon verebileceği, bu nedenle en pratik ve hassas ölçümün PEG ile çökme yapıldıktan sonra Wallac Delfia Assay olduğu unutulmamalıdır. Klasik semptomları olan hastalarda makroprolaktin ölçümünün mutlaka yapılması veya yapılmaması kesinlik kazanmamıştır. PRL seviyelerine göre olası sebepler hakkında fikir yürütülebilinir (Tablo 3). Tümör boyu ve PRL seviyeleri iyi korelasyon gösterir ve bir makroadenomda PRL seviyeleri genellikle 200 ng/ml ve üzeridir. Eğer hipofiz MR da tespit edilen makroadenom ile PRL seviyeleri arasında korelasyon yok ise adenom nonfonksiyonel bir adenom olabilir ve bu durumda PRL yüksekliği sap basısına bağlanır. Bir diğer olasılık ise hook effect -kanca etki dir. Laboratuvar yöntemiyle ilgili olan bu sorunda PRL seviyeleri yalancı olarak düşük çıkmaktadır. Bu durumda serumun 1:100 oranında sulandırılarak yeniden çalışılması uygun olur. İlaçlara bağlı hiperprolaktinemilerde ise değer ng/ml gibi geniş bir aralıkta bulunabilir. İlaçlara bağlı PRL yüksekliği düşünülüyorsa, ilacı başlayan hekime de danışarak, ilacı 72 saat kesip tekrar PRL seviyelerine bakmak yeterli olur. Şekil 1(a, b) de hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım ve tedavi akış şemaları özetlenmiştir. İnsülin hipoglisemisi, levodopa ve TRH gibi uyarı testlerinin prolaktinoma tanısında yararı yoktur. Tedavi Mikroprolaktinomada semptom yok ise tedavi şart değildir ancak izlenirler, semptomatik olduk-

10 10 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU larında tedavi verilir. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi indikasyonları tümörün basısına bağlı veya hiperprolaktineminin sebep olduğu infertilite, amenore/oligomenore, osteoporoz, rahatsız eden hirsutism veya galaktore gibi semptomlardır. Dopamin agonistleriyle tedavi prolaktinomalarda birinci seçenek tedavidir. Diğer özel durumlar ve tedavi seçenekleri Tablo 4 de özetlenmiştir. Medikal tedavi tümör çapı, gonad fonksiyonları ve fertilite isteğine göre düzenlenir. Bu amaçla ergo türevi (Bromokriptin; BRC) veya nonergo agonisti (Kabergolin; KAB) kullanılır. Medikal tedavi ile PRL düzeyi 2-3 hafta içinde düşmeye başlar ve yaklaşık 1-2 hafta civarında tümör çapında küçülme gözlenebilir. Tümör boyundaki küçülme bazı vakalarda aylar sürebilir. Mikroadenomalarda %80 PRL düzeyleri normale döner ve %90 ın üzerinde fertilite sağlanır. Başlangıç BRC (2.5 mg tbl) dozu genellikle gece yatarken mg dır, 3-5 gün veya haftada bir tedricen 1.25 mg arttırılır. Genellikle mg/gün ikiye bölünmüş dozlar ile yeterli klinik cevap alınabilmektedir. Yaklaşık bir ay sonra PRL kontrolü yapılarak doz ayarlanabilir. En sık görülen yan etkiler bulantı, ortostatik hipotansiyon ve depresyondur. Yan etkiler nedeniyle ilacın yatmadan önce yiyecekle birlikte alınması önerilir. Kabergolin (0.5 mg tbl) ile tedaviye haftada mg/1-2 kez başlanır, PRL normale dönene kadar doz ayda bir arttırılır ve genellikle maksimum doz haftada 7 mg dır. Dopamin agonisti ilaçlardan biri tolere edilemediğinde ya da ilaca direnç oluştuğunda bir diğerine geçilmelidir. Menopoza giren hiperprolaktinemili kadınlarda PRL normalleşebilir, hiperprolaktinemi tedavisinin devamı açısından yeniden değerlendirilir. Postmenopozal dönemde mikroadenomların tedavisi gerekmez, takibe alınırlar. Şikayeti olmayan ve gebelik istemeyen mikroadenomlarda eğer osteoporozu da yoksa medikal tedavi verilmeyebilir. Yıllık serum PRL düzeyi mutlaka ölçülmelidir. Şayet PRL anlamlı olarak yükselmiş ya da adenomun büyümesine bağlı klinik semptomlar ortaya çıkmış ise hipofiz MR mutlaka çekilmelidir. Mikroadenomlar genellikle (%93) büyümezler, uzun dönemde makroadenoma dönme ihtimalleri çok düşüktür (%5-10) ve %30 unda hiperprolaktinemi kendiliğinden kaybolur. Gebelik isteyen mikroprolaktinomalı hastaya tedavi altında düzenli iki siklus sağlanana kadar kontrasepsiyon önerilir ve ardından gelişen amenorede hamilelik daha rahat araştırılabilir. BRC mikroadenomlu hamilelerde abortus riskinde, ektopik gebelik veya konjenital malformasyonda artışlara neden olmaz. Gebelikleri sırasında kabergolin alan hastalardaki sonuçlar da BRC alan gebelerin sonuçlarına benzemektedir, fakat gebeliklerinde kabergolin kullanan hastaların sayısı BRC kullananlardan azdır. Kabergolinin kullanıldığı deney hayvanlarında artmış teratojenite yoktur. Bromokriptin veya kabergolinle artmış risk olmasa bile embriyoyu iaçlara olabildiğince az maruz bırakmak gerekir. Adeti geciken hastada gebelik varlığı belli olana kadar ilaçlar kesilmelidir Gebe kalan mikroadenomlarda BRC kesilebilir. Gebelikte mikroadenomun semptomatik büyüme olasılığı çok düşük olduğundan düzenli görme alanı muayenesi gerekmez. Bunlarda laktasyonla da tümör büyümesi beklenilmediğinden doğumu takiben tekrar ilaç önerilmemektedir. Kabergolinin yarı ömür uzun olduğundan PRL seviyeleri ilaç kesildikten 120 gün sonraya kadar düşük kalabilir. Radyoterapi dopamin agonistlerine cevap alınmayan ya da cerrahi kür sağlanamayan oldukça nadir prolaktinomalı hastalara uygulanır. İdyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide DA tedavi genellikle tavsiye edilmez, bu olgularda DA başlanmadan önce psikiyatri görüşü alınmalıdır.

11 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU Tablo 1: Hiperprolaktinemi nedenleri A) Hipotalamus hastalıkları Tümörler: Kraniofaringioma, germinoma, 3.ventrikül tümörleri, glioma, hamartoma, metastaslar İnfiltratif hastalıklar: Sarkoidoz, tüberküloz, histiositoz Psödotümör cerebri Kranial ışınlama B) Hipofiz hastalıkları Mikro-makroprolaktinomalar Akromegali Cushing hastalığı Hipofiz sapı kesisi Hipofiz sapı basısı Boş sella sendromu İnfiltratif hastalıklar: Dev hücreli granüloma, sarkoidoz C) İlaçlar Antipsikotikler / Nöroleptikler Fenotiazin (Chlorpromazin, Fluphenazin, Promazin, Thioridazin, Trifluoperazin,Thiethylperazin) Butirofenon (Haloperidol) Atipik antipsikotikler (Riperidone, Molindone, Quetiapine) Antidepresanlar: Trisiklik (Chlomipramine, Amitryptyline, Desipramine, Amoxapine, Maprotiline, Imipramine) MAO inhibitörleri (Clorgyline, Pargyline, Olanzapine) SSRI (Selektif serotonin re-uptake inhibitörleri; Fluoxetine) Diğerleri Opiatlar Kokain Antihipertansifler: α-metildopa, rezerpin, kalsiyum kanal blokerleri (Verapamil) Gastrointestinal ilaçlar: Metoklopramid, domperidon, sulpirid, simetidin, H 2 -reseptör blokerleri? Proteaz inhibitörleri? Östrojenler D) Primer hipotiroidi E) Kronik böbrek yetmezliği F) Kronik karaciğer hastalığı G) Nörojenik (Göğüs duvarı ve spinal kord lezyonları, meme uyarısı ) H) Psikolojik veya fiziksel stresler I) Gebelik İ) İdiopatik Molitch, ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clinic Proceedings, 80: , 2005 ; Ciccarelli A et al. The epidemiology of Prolactinoma. Pituitary 8:3-6, 2005.

12 12 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 2: Prolaktinomada klinik bulgular Hiperprolaktinemiye bağlı Kadınlarda Amenore Galaktore (% 80) İnfertilite Seksuel disfonksiyon Kilo artışı Hafif hirsutism Osteoporoz Adonom basısına bağlı Baş ağrısı Görme alanı defekti Hipopituitarism Erkeklerde Libido kaybı İmpotans İnfertilite Jinekomasti Galaktore (nadir) Tablo 3: Prolaktin seviyelerine göre tanı olasılıkları Prolaktin seviyesi (ng/ml) > 150 (genellikle) ( genellikle >250) (nadiren >150) Neden Prolaktinoma Mikroprolaktinoma Makroprolaktinoma Psikoaktif ilaçlar, östrojen veya idiopatik, fiziksel ve psikolojik stres Sap basısı Not: Bu tanısal değerlere rağmen yine de prolaktinomaların PRL seviyelerinde farklı yükselmelere yol açabileceği dikkatten kaçmamalıdır.

13 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU Tablo 4: Prolaktinomada tedavi seçenekleri 1. Medikal (Dopamin agonistleri: Bromokriptin ve kabergolin) Prolaktin normalleşmesi: % 80 Fertilizasyonun sağlanması: % Cerrahi (endikasyonlar) Makroadenomlarda nörolojik bulgularla birlikte olan apopleksi Medikal tedaviye cevapsızlık o Gonadal fonksiyonu normale çevirmek için gerekli PRL düşüşünün sağlanamaması (ilaç intoleransı veya direnci) Nörolojik semptomlara neden olan kistik makroprolaktinomalar (genellikle dopamin agonistleri ile küçülmezler) Yeterli PRL düşüşü sağlandığı halde tümör büyümesinin devam etmesi Medikal tedavi ile görme alanı defektinin düzelmemesi Makroadenomda gebelik istenmesi Medikal tedavi altındaki gebelikte tümörün büyümesi. Hastanın tercihi 3. Radyoterapi: İnvazif makroadenom (postoperatif prolaktin yüksek ve bromokriptin direnci olan)

14 14 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Şekil 1 a: Hiperprolaktinemide tanı Hiperprolaktinemi İkincil sebeplerin ve teknik problemlerin dışlanması İlaç Hipotiroidi KC ve böbrek yetmezliği Makroprolaktinemi Hipofiz MRI İdiopatik hiperprolaktinemi veya mikroprolaktinoma Makroprolaktinoma Semptomlar Yok Var TEDAVİ TAKİP

15 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU Şekil 1b : Prolaktinomalarda önerilen tedavi şeması Dopamin Agonisti (DA) Kontrol altında Kontrol sağlanamadı İlaç intoleransı Takipte PRL Görme alanı MR Diğer bir DA Kontrol sağlanamadı DA dozu düşürülür & kesilir? Cerrahi Kontrol altında Nüks ederse Kontrol sağlanamadı Takip edilir Tedaviye tekrar başlanır Radyoterapi Şekil 1a ve b : Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD, Brue T, Cappabianca P, Colao A, Fahlbusch R, Fideleff H, Hadani M, Kelly P, Kleinberg D, Laws E, Marek J, Scanlon M, Sobrinho LG, Wass JHA, Giustina A. Guidelines of pituitary society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol 2006; 65: dan tercüme edilmiştir.

16 16 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU AKROMEGALI Akromegali, hipofiz bezinde büyüme hormonu salgılayan adenomun neden olduğu nadir görülen bir hastalıktır. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Prevalansı ise milyonda 40 ile 70 arasında seyreder. Nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Hastalığın başlaması ile tanı arasında geçen sürenin 6-10 yıla kadar uzayabileceği bilinmektedir. Akromegali, büyüme hormon aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder. Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir. Büyüme hormon düzeylerinin tedavi ile 2.5 μg/l den daha düşük değerlere indirilmesi sonucunda akromegalide artmış mortalite oranlarının, normal populasyonun mortalite oranlarına kadar azaldığı gösterilmiştir. IGF-1 değerlerinin normal değerlere indirilmeside mortalite riskini azaltmaktadır. Akromegalik hastalar genel olarak yüzde kabalaşma, ekstremitelerde büyüme, başağrısı, halsizlik, aşırı terleme ve gonadal disfonksiyondan yakınırlar. Volum yüklenmesi ve vasküler sistemdeki yapısal değişikliklerin etkisi ile oluşan hipertansiyon akromegalik hastaların %30 unda görülür. Akromegalide genellikle kardiyak hastalıklar, hiperkinetik sendrom ile başlar. Aşikar kalp yetmezliği ise tedavisiz kalan hastalarda hastalığın ileri dönemlerinde görülür. Büyüme hormonu (GH) ve IGF-1 düzeylerinin tedavi ile azalması sonucunda kardiyak kitlede ve sol ventrikül fonksiyonlarında düzelme gözlenir. Akromegalik hastalarda görülen hipertansiyon ve diabetes mellitus un koroner arter hastalığının gelişimi ve ilerlemesine katkısı bulunmaktadır. Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90 unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte seyretmektedir. Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tunel sendromu akromegalik hastaların %20 sinde görülür. Akromegalide premalign kolon polipi görülme sıklığı artmakta ve hastaların %30 unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda ise kolon kanser görülme riskinin arttığı gösterilmiştir. Tanı Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuçlar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyet gözönüne alınarak değerlendirilmelidir. Akromegalik hastalarda artmış pulse sıklığı yüksek GH değerlerine neden olmakla birlikte, random GH ölçümü akromegali tanısında genellikle anlamlı değildir. OGTT sırasında GH değerlerinin ölçülmesi, akromegali tanısında standart olarak kabul edilmektedir. Bu test 75 gr glukozun oral olarak verilmesi ve glukoz ile büyüme hormonu değerlerinin 0, 30, 60, 90 ve 120 dakikalarda ölçülmesi ile yapılır. Akromegalik hastalarda OGTT sırasında, en düşük GH değeri 1 μg/l den daha yüksek olarak tespit edilir. OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece akromegali için spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve diabetes mellitus ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. Akromegali tanısı için OGTT sonuçları yanında mutlaka klinik bulgular ve serum IGF-1 değerleride gözönüne alınmalıdır.

17 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegaliyi desteklediği zaman hipofiz görüntülemesi MR ile yapılmalıdır. IGF-bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri akromegalide yükselir, fakat tanıda değeri yoktur. GHRH serum değerlerinin ölçülmesi ektopik akromegali tanısında faydalıdır. TRH ve GHRH stimulasyon testleri ise akromegali tanısında nadiren kullanılır. Tedavi Akromegalide tedavi hedefleri: 1. GH ve IGF-1 değerlerinin normale gelmesi 2. Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi) 3. Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin ortadan kaldırılması 4. Hipertansiyon, kardiyomiyopati, uyku apnesi ve artrit gibi birlikte seyreden diğer hastalıkların kontrol altına alınması 5. Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi Cerrahi tedavi Akromegalik her hastada cerrahi tedavi ilk tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir. Görme kaybı veya çift görme gibi ciddi kitle etkisi olan hastalarda acil cerrahi tedavi gerekir. Kardiyomiyopati, kontrolsuz diabetes mellitus, ciddi hipertansiyon ve solunum yolu problemleri nedeni ile anestezi riski taşıyan hastalar cerrahi tedavi için uygun durumda olmayabilirler. Cerrahi tedavi için uygun olmayan bu hastalarda ilk olarak medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavinin uygulanmasını takiben anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve cerrahi girişim için uygun hale gelen bu hastalara cerrahi tedavi planlanır. Adenomun boyutu ve cerrahi tedavi öncesinde serum GH değerleri cerrahi remisyonu belirleyen kriterlerdir. Kücük invaziv olmayan tümörlerde (mikroadenom) cerrahi remisyon kolaylıkla sağlanabilir. Ayrıca, bazal GH değerlerinin 45 μg/l den daha düşük olması cerrahi remisyonun sağlanabileceğini gösterir. Araştırmalarda cerrahi remisyonun diğer bir belirleyicisinin cerrah ve cerrahi ekibin deneyimi olduğu gösterilmiştir. Reoperasyonların minimal düzeye indirilmesi amacıyla deneyimli cerrahların seçilmesi önem taşımaktadır. Deneyimli hipofiz cerrahının aşağıdaki kriterleri sağlaması gerektiği bildirilmektedir. a. Daha önceden 100 hipofiz operasyonu yapmış olmalı b. Yılda 20 den fazla hipofiz cerrahisi yapıyor olması c. Endokrinolog, nöropatolog ve radyasyon onkologu ile birlikte ekip yaklaşımı halinde ça- lışıyor olması Cerrahi tedavi sonrasında, klinik olarak düzelme günler içinde görülebilir. Başarılı adenom rezeksiyonundan sonraki bir saat içinde GH değerleri normale döner. Postoperatif kür ün değerlendirilmesi için en uygun zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Serum IGF-1 düzeyleri genel olarak postoperatif 3. ayda stabilize olur fakat postoperatif 12. aya kadar da stabilizasyon gecikebilir. Mikroadenomların cerrahi tedavi sonrasında biyokimyasal kür akromegalik hastaların

18 18 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU %70 inde sağlanabilmektedir. Buna karşın makroadenomu veya invaziv adenomu olan hastaların %50 sinde cerrahi tedavi sonrasında GH hipersekresyonu devam etmektedir. Akromegalik hastalarda, hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın ve posterior hipofiz fonksiyonlarının cerrahi girişimden hemen sonra değerlendirilmesi gerekir. Tiroid ve gonadal aksların değerlendirilmesi ise postoperatif haftalarda yapılabilir. Parsiyel yetersizliklerin tespiti için dinamik testlerin yapılması gerekebilir. Cerrahi tedavi uygulanan akromegalik hastaların yaklaşık üçte birinde OGTT sırasında en düşük GH değerleri 1 μg/l den düşük olmasına rağmen kalıcı yüksek IGF-1 değerleri tespit edilebilmektedir. Cerrahi tedavi sonrasında normal IGF-1 ve düşük GH değerleri olan fakat GH düzeyleri OGTT sırasında 1 μg/l nin altına düşmeyen hastaların kür olmadığı buna karşın akromegalinin kontrol altında olduğu kabul edilir. Medikal tedavi Akromegalide somatostatin analogları (octreotid, lanreotid), dopamin agonistleri ve pegvisomant medikal tedavi amacı ile kullanılırlar. Cerrahi tedavi sonrasında GH ve IGF-1 değerleri yüksek seyreden hastalarda tedaviye somatostatin analogları eklenmelidir. Octreotid, SSTR2 ve SSTR5 lere bağlanır ve GH sekresyonunu doğal somatostatine göre 45 kat daha fazla oranda inhibe eder. Subkutan olarak uygulanan octreotid, altı aylık tedavi sonrasında akromegalik hastaların %50 sinde GH değerlerini 5 ng/ml nin altına düşürür. IGF-1 düzeyleri ise hastaların %70 inde normale döner. Octreotidin uzun etkili formlarının her 28 günde bir intramüsküler uygulanması ile akromegalik hastaların %70 inde GH değerleri 2.5 μg/l nin altına iner. Hastaların %60-70 inde ise normal IGF-1 değerlerine ulaşılır. Octreotid tedavisi ile akromegalik hastaların klinik bulgularında (parestezi, yumuşak doku şişliği, başağrısı ve uyku apne sendromu gibi) belirgin düzelme olur. Bunun yanısıra octreotid tedavisi ile kan basıncında, sol ventrikül duvar kalınlıklarında ve egzersiz kapasitesinde düzelme gösterilmiştir. Yavaş salınımlı lanreotidin uzun etkili depo preparatları akromegalik hastaların %60 ında GH değerlerini 2.5 μg/l nin altına indirmekte ve hastaların 2/3 ünde IGF-1 değerlerini kontrol altına almaktadır. GH salgılayan makrooadenomlarda transphenoidal cerrahi öncesinde octreotid tedavisi uygulanması ile cerrahi kürde artış olduğu gösterilmiştir. Akromegalik hastaların bazılarında, somatostatin analoglarına klinik yanıta rezistans gelişebilir. Bu rezistansın nedeni somatostatin reseptör subtiplerinin ekspresyonda azalma veya farklı subtip ekspresyonu olabilir. Somatostatin analogları geçici karın ağrıları, bulantı ve malabsorptif diareye neden olur. Klinik olarak önemli olabilecek şekilde safra çamuru ve safra taşı oluşumununu artırırlar. GH reseptörü ile GH unun bağlanmasını engelleyen, GH reseptör antagonisti pegvisomant, GH nun etkisini direkt olarak önlemekte ve IGF-1 düzeyleri azaltmaktadır. Klinik çalışmalarda mg/ gün pegvisomant enjeksiyonlarının akromegalik hastaların %90 ında IGF-1 düzeylerini azalttığı gösterilmiştir. Somatostatin analoglarına cevap vermeyen ve IGF-1 düzeyleri yüksek olan akromegalik hastalarda kullanılabilirler. Pegvisomant kullanan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ilk altı ay boyunda her ay, daha sonra ise her altı ayda bir kontrol edilmelidir. Pegvisomant tedavisi ile tümör büyümesi olabileceği için her altı ayda bir tümör boyutlarının takibi açısından hipofiz MR çekilmelidir. Günlük enjeksiyonlar şeklinde kullanılması, adenom boyutunu küçültmemesi ve maliyeti

19 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU kullanımını kısıtlayıcı etkenler olabilir. Dopamine 2-reseptör selektif antagonisti kabergolin, IGF-1 düzeylerini akromegalik hastaların %35 inde 300 ng/ml ye kadar azaltabilmektedir. Buna rağmen dopamin agonistlerinin etkisi, somatostatin analoglarına ve GH reseptör antagonistlerine göre daha azdır. Dopamin agonistleri akromegali ile birlikte hiperprolaktinemisi olan hastalarda daha etkilidir. Hastaların yarısında tümorde küçülme olduğu gösterilmiştir. Dopamin agonistleri gastrointestinal yan etkilere, başağrısına ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir. Radyoterapi Radyoterapi, cerrahi tedavi sonrasında rezidüel GH hipersekresyonu olan hastalarda, hastalığın kontrolu için medikal tedavi ile birlikte adjuan tedavi olarak uygulanır. Konvansiyonel fraksiyone radyasyon tedavisinin, biyokimyasal ve tümör boyutu üzerindeki etkisinin tam olarak görülmesi yıla kadar uzayabilir. Gamma knife, proton beam ve Linac gibi sistemler ile daha yüksek radyasyon, lokal olarak hipofiz adenomu üzerine verilebilmektedir. Stereotaktik yöntemlerin kullanılması için rezidu adenom ile optik sinir veya kiazma arasındaki mesafenin 5 mm den daha fazla olması gerekir. Uzun süreli takipte konvansiyonel radyasyon tedavisi alan hastaların hemen tamamında hipopituitarism gelişmektedir. Gamma knife radyocerrahi ile hastaların %30 unda hipofiz hormon eksikliği geliştiği gösterilmiştir. Radyoterapi sonrasında daha nadir olarak görme kaybı, sekonder malign tümör ve radyasyon nekrozu gelişebilir. Radyoterapi alan hastaların hipofiz fonksiyonlarının (hipopituitarism gelişimi) yaşam boyu takip edilmesi gerekir. Monitorizasyon Akromegalik hastalarda tarama amaçlı ekokardiyografi ve kardiyak stres testlerin kullanımı ile yeterli veri yoktur. Hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan akromegalik hastalarda, kan basıncı, kan şekeri ve lipid düzeylerinin kontrolu için standart beslenme tedavileri ve tıbbi tedaviler kullanılmalıdır. Kolorektal kanserlerin ve kolon poliplerinin gelişimi açısından akromegalik hastaların tanı aldıkları zaman kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide kolon polipi veya kanseri tespit edilmeyen hastaların her 5 yılda bir kolonoskopi ile değerlendirilmeleri gerekir. İlk kolonoskopide lezyon tespit edilen hastaların ise lezyonun sayısına, boyutuna ve histolojik sonucu gözönüne alınarak uygun şekilde tedavi ve düzenli takipleri yapılmalıdır. Son yıllarda akromegalik hastalarda tiroid kanser görülme riskinin artığını gösteren araştırmalar yayınlanmaktadır. Bu nedenle akromegalik hastalarda tiroid USG ve gereken nodüllere tiroid ince iğne aspirasyon biyopsilerinin yapılması uygun olur.

20 20 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tablo 1: Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçlar Başlama dozu Maksimum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon Octreotid 50 mikrog / 8 saat subkutan 200 mikrog / 8 saat Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Octreotide LAR 10 mg / 4 hafta intramuskuler 30 mg / 4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid 60 mg / 2 hafta intramüsküler 120 mg / hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Lanreotid autojel 60 mg / 4 hafta intramuskuler 120 mg / 4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) Somatostatin analoguna cevap veren adenom Pegvisomant 10 mg / gün subkutan 40 mg / gün Başağrısı, halsizlik, KCFT bozulma IGF-1 Her yıl MR Her ay KCFT (ilk 6 ay) sonra her 6 ayda bir KCFT Somatostatin analoguna cevap vermeyen yüksek IGF-1 değerleri Kabergolin 1 mg / hafta oral 4 mg / hafta Bulantı, karın ağrısı, başağrısı GH, IGF-1 GH ve PRL salgılayan adenom

21 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU Cerrahi kür beklentisi varsa GH salgılayan adenom Postoperatif hastalık devamı bekleniyorsa Cerrahi SSA tedavisi başla Kontrolde değil Kontrolde Kontrolde Kontrolde değil SSA medikal tedavi 6 ayda bir takip Doz ve sıklığı artır veya kombinasyon Kontrolde değil Kontrolde değil Var MRI - kitle etkisi Yok Kontrolde değil Kontrolde değil Radyasyon tedavisi Kontrolde Pegvisomant Takip et Şekil: Akromegalik hastalarda tedavi algoritmi (SSA: Somatostatin analogu) Guidelines for Acromegaly Management: An Update (J Clin Endocrinol Metab 94: , 2009) adapte edilerek alınmıştır.

22 22 HİPOFİZ ÇALIŞMA GRUBU Tanım CUSHING SENDROMU Cushing sendromu (CS) adrenal korteksten aşırı miktarda üretilen glukokortikoide kronik olarak vücudun maruz kalması sonucu ortaya çıkar. Kadınlarda erkeklerden daha fazla görülür. Etyoloji ACTH-bağımlı CS %80-85 Cushing hastalığı 80 Ektopik ACTH sendromu 10 Nedeni bilinemeyen 5 ACTH-bağımsız CS %15-20 Adrenal adenom 10 Adrenal karsinom Makronodüler hiperplazi (AIMAH) Primer pigmente nodüler adrenal hastalık (PPNAD; Carney kompleksi) McCune Albright sendromu Gastrik inhibitör-peptid (GIP)reseptör veya β-adrenerjik reseptörler ektopik ekpresyonu 5 <2 <2 <2 (çok nadir) Klinik özellikler Obezite -gövdesel şişmanlık % 95 Aydede yüzü Plethorea Libido kaybı Deride incelme * Adet düzensizliği Hipertansiyon Hirsutizm, akne Depresyon / psikoz Deride kolay çürük oluşumu * Glukoz intoleransı Miyopati (proksimal) * Osteopeni /kırık Böbrek taşı Çocukta linear büyümede azalma

23 HİPOFİZ HASTALIKLARI TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU CS da sık görülen bu klinik bulguların (* hariç) tanısal spesiviteleri düşüktür. Buna karşılık (*) işaretli olanlar CS da en değerli klinik bulgular olup Psödo-Cushing sendromunun (klinik fenotipik bulguların benzerlik gösterdiği durumlar; nöropsikiyatrik hastalıklar, alkol bağımlılığı, yeme bozuklukları, kötü kontrollü diyabet, multipl skleroz, gebelik gibi) ayırıcı tanısında yardımcı olur. Proksimal miyopati oturup- kalkma veya merdiven inip-çıkma sırasında belirginleşir. Eski fotografların seri olarak değerlendirilmeside tanıda yardımcı olabilir. Klinik fenotipte plethora kırmızı yüz daima görülmez, bulguların daha az olduğu durumlarda, özellikle kilo artışı, bozulmuş glukoz toleransı ve hipertansiyon yeni ve birlikte ortaya çıkmış ise CS ndan şüphelenilmelidir. Özellikle genç metabolik sendromu olan ve konvansiyonel tedaviye dirençli hastalarda CS mutlaka taranmalıdır. Bunların yanısıra nedeni bulunamayan osteopeni, osteoporoz ve kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitus ta gluokortikoid fazlalığı da araştırılmalıdır. Cushing sendromu kimlerde taranmalıdır? Aşağıda sıralanan ve glukokortikoid fazlalığına işaret eden klinik bulguları olanlar: a. Anormal yağ dağılımı (özellikle supraklaviküler ve temporal bölgelerde) b. Proksimal kas güçsüzlüğü (miyopati) c. Stria (geniş >1cm, mor renkli) d. Yeni ortaya çıkan huzursuzluk, psikiatrik semptomlar algılamada-kavramada ve hafızada azalma e. Oligoamenore / amenore, infertilite veya libido azalması/infertilite f. Çocuklarda kilo artışı ile birlikte boyuna büyümenin durması. Yaş grupları ile kıyaslandığında açıklanamayan veya mutad olmayan klinik bulguları bulunanlar: a. Osteopeni riski olmayan genç bir kişide nontravmatik kırık oluşumu b. Hipertansiyonun genç yaşta ortaya çıkması c. Genç bir kişide cilt atrofisi (cildin incelmesi ve kolay ekimoz oluşumu) Metabolik sendrom tanısı konulanlar Sürrenal insidentaloması olanlar Tip 2 diyabeti kontrol altına alınamayan hastalar. Cushing sendromu biyokimyasal parametrelerindeki patern değişkenlikleri ve klinik bulgularının nonspesifik olabilmesi nedeniyle tanı koymada klinisyenler için ciddi sorun yaratabilmektedir. Endojen CS nun tanısına dikkatli bir anamnez ile başlanmalı (oral, parenteral, inhaler ve topikal kortikosteroidler dışlanarak) ve fizik muayene titizlikle tipik bulgular araştırılarak yapılmalıdır. Laboratuvar tetkiklerin genişliği klinik bulgulara göre düzenlenir. Ayrıca, bazı hastalarda aşırı kortizol salınımının episodik (siklik CS) olabileceği bu nedenle taramaların periodik olarak tekrarlanması gerekliliği hatırda tutulmalıdır. Klinik olarak CS şüphelenilen ancak başlangıç tarama testleri normal olan vakalar mutlaka daha sonraki bir tarihte yeniden tetkik edilmeli ve başlangıçta invaziv işlemler mutlaka ertelenmelidir.