Gözlem. Clinical Chemistry 55:9, (2009) İlaç Dozajı için Böbrek Fonksiyonunun Değerlendirilmesi

Transkript

1 Clinical Chemistry 55:9, (2009) Gözlem İlaç Dozajı için Böbrek Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Assessment of Kidney Function for Drug Dosing Andrew S. Narva 1 * Kronik böbrek hastalığı (KBH) 2 olanların tanı ve tedavisini iyileştirme çabası klinik ortamda böbrek fonksiyonu ve böbrek hasarının değerlendirmesine ilişkin daha kesin araçların uygulanmasına dayanmaktadır. Son on yılda klinik biyokimya uzmanları rutin olarak MDRD (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu) çalışmasına göre hesaplanarak bildirilen tahmini GFR(eGFR) değerlerini benimsemiştir. Laboratuvar yöntemlerini belirleyen üreticilerin referans ölçüm prosedürü; izotop dilüsyon kütle spektometrisiyle (IDMS) izlenebilir kalibrasyonu saptamalarını sağlayacak bir kreatinin standardizasyon programı uygulamaktadır. Sonuçta hasta tedavisinde rutin olarak IDMS ile izlenebilir kreatinin ölçümlerine dayanan egfr bildirimi hasta tedavisinde klinik standart haline gelmektedir(1,2). Klinik uygulamada her değişiklikte olduğu gibi egfr bildirimi ve kreatininin standardizasyonunun uygulanması sağlık bakımını üstlenenler arasında bir ölçüde belirsizlik ve kafa karışıklığı yaratmıştır. İlaç dozajlarının düzenlenmesi için böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ilgi odağı olmuştur. Kreatinin değerlerinin IDMS referansına göre kalibrasyonunun standardizasyonu, yöntemlerin çoğunda kreatinin değerlerinin % oranında düşmesine yol açmıştır. İlaç üreticileri ilaç dozunun ayarlanması önerilerine temel olarak kreatinin klirensini hesaplamak için Cockcroft Gault (CG) denklemini kullanmaktadır. Halen IDMS ile izlenebilir kreatinin sonuçları ile kullanılmak üzere modifiye edilmiş bir denklem mevcut değildir. Sonuçta, CG denklemiyle hesaplanan kreatinin klirensi hatalı olarak yüksek çıkacaktır. MDRD çalışmasının denklemine göre egfr nin hesaplanması oldukça yeni bir yöntem olduğundan egfr verileri, ilaç güvenliği bilgileri veya ABD Besin ve İlaç Dairesi (US Food and Drug Administration [FDA]) tarafından onaylanmış National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD. * Address correspondence to the author at: National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH, Two Democracy Plaza, Room 645, 6707 Democracy Blvd., Bethesda, MD Fax ; narvaa@niddk.nih.gov. Received May 7, 2009; accepted June 25, Previously published online at DOI: /clinchem Nonstandard abbreviations: CKD, chronic kidney disease; egfr, estimated GFR; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; IDMS, isotope-dilution mass spectrometry; CG, Cockcroft Gault; FDA, US Food and Drug Administration; NKDEP, National Kidney Disease Education Program. İlaç prospektüslerinde yer almamaktadır. Klinisyenler en çok özellikle yüksek derecede toksik, terapötik indeksleri dar bir antineoplastik ajan olan karboplatinin dozajı ile ilgilenmektedir. Bazı klinik biyokimya uzmanları, standardizasyonun karboplatin gibi ilaçların dozajını nasıl etkileyeceğine ilişkin belirsizliklere dayanarak kurumlarındaki klinisyenlerden gelen kreatininin standardizasyonunun aleyhine olan dirençle karşılaşmışlardır. Başka klinisyenlerde CG denkleminde kullanabilmek için standardize olmamış bir yöntemle kreatininin yeniden hesaplanmasını istemişlerdir. Bu tepkilerin her ikisi de kreatinin ölçümlerine ilişkin bazı yanlış anlamaları yansıtmaktadır. İlk yanlış anlama hesaplamada kullanılan denklemlerin özelliklerini ilgilendirmektedir. Bir altın standart olarak, bu durumda ölçümlenen GFR ye en yakın egfr yi oluşturan bir denklemin geliştirilmesi hedeflenmektedir. Hesaplamada kullanılan denklemler hasta popülasyonlarına göre geliştirilmekte olup o toplumun ortalama GFR sini yansıtan sonuçlar verecektir. Ancak, bir bireyin gerçek GFR si ortalama değer etrafında dağılacaktır. O halde hesaplamada yararlanılan bir denklem, bu denklemde kullanılan değişkenler için (MDRD çalışması denkleminde, (yaş, cinsiyet, ırk ve kreatinin) elde edilen hastaya özgü değerlere göre en iyi tahmini GFR yi sağlamaktadır. Ancak böyle bir tahmini GFR nin hastanın gerçek GFR si olmadığının vurgulanması gerekir. İnsanların çoğunda böbrek fonksiyonunu öngörmede MDRD çalışması denkleminin CG denklemine üstün olduğu gösterilmiştir (3). İkinci bir yanlış anlama standardize edilmemiş kreatinin değerlerinin CG denklemi üzerine etkisine ilişkindir. CG tahminleri; böbrek fonksiyonunu değerlendirmede geleneksel bir araç, eczacılar ile klinisyenlerin kendilerini rahat hissettikleri bir yöntem olmasına rağmen standardizasyondan önce oluşan kreatinin değerlerindeki değişkenliğe maruz kalmıştır. Klinik açıdan bir altın standart sağlamaktan ziyade Cockcroft Gault denklemi tahminleri belli bir kurumda kullanılan kreatinin ölçüm yöntemlerine göre değişmiştir. Bu değişkenlik, yöntem ve kuruluşun bir fonksiyonu olduğundan standardize edilmemiş değeri yeniden hesaplamak için tek bir düzeltme faktörünü kullanmak mümkün değildir. _ Clinical Chemistry 55:9, (2009) 1609

2 Gözlem Stevens ve arkadaşlarının (4) güncel bir makalesi yeniden hesaplama çabalarının gereksiz olduğunu göstermektedir. Araştırma çalışmaları ve klinik popülasyonlar arasından 5504 bireyin verilerini ortaklaşa bir veri havuzunda toplama çabasının bir bölümü olarak Stevens ve arkadaşları; GFR yi (iyotalamat klirensi) ilaç dozunu ayarlamak için kullanılan 3 hesaplama denklemini kullanarak ölçmüştür. GFR ölçümünde; MDRD çalışması denklemi, o anki vücut ağırlığını hesaba katan CG denklemi ve ideal vücut ağırlığını kullanan CG denklemini (CG IBW ) kullanarak karşılaştırmıştır. FDA tarafından ilaç dozajının ayarlanması için belirlenen böbrek fonksiyonu kategorilerine yerleştirme amacıyla bu 3 hesaplama yöntemi ölçümlenen GFR ile karşılaştırılmıştır. Araştırmacılar; daha sonra 5504 çalışma hastası için önerilen dozlarda böbreklerden temizlenen 15 farklı ilaç için 3 denklemin kullanılmasından kaynaklanacak farklılıkları karşılaştırmıştır. Denklemlerin tümünde IDMS ye göre standardize edilmiş kreatinin değerleri kullanılmıştır. MDRD çalışma denkleminin IDMS ile izlenebilir sürümü kullanılmış olmasına rağmen yukarıda belirtildiği gibi CG denkleminin IDMS ile izlenebilir bir sürümü yoktur. Üç hesaplama yöntemi için böbrek fonksiyonu ilaç dozaj etiketlerinde kullanılan birimler (beden yüzey alanına göre ayarlanmamış olan) ml/dakika cinsinden ifade edilmiştir. Karşılaştırmanın sonuçları CG IBW (%66) veya CG (%73) ile karşılaştırıldığında MDRD denkleminin FDA nın GFR ölçümlerine göre belirlediği böbrek fonksiyonuna uyan ilaç dozaj kategorilerine daha büyük bir uyum (% 78) içinde olduğunu göstermiştir. CG IBW (%82) ve CG (%85) ile kıyaslandığında böbreklerden atılan 15 ilacın ölçülen GFR lerine göre ilaç dozajı önerilerine en iyi uyumu MDRD (% 88) göstermiştir. Üç hesaplama yöntemi içinden önerilen ilaç dozajlarına uyum olasılığı CG ve CG IBW denklemleri için sırasıyla en yüksek ve en düşük düzeylerdeydi. Üç yönteme göre dozaj önerileri arasında yapılan karşılaştırmalar uygulayıcılar için önemli ilgi kaynağıdır. Önerilen ilaç dozajlarına genel uyum oranları MDRD ile CG veya CG IBW denklemleri arasında sırasıyla % 89 ve % 88 düzeylerindeydi. MDRD, çalışma popülasyonunun % 9 unda CG ye göre daha düşük ve % 10 unda CG IBW ye kıyasla daha yüksek dozaj önerilerinde bulunmuştur. Stevens ve arkadaşları, önemli oranda kaygıların doğduğu bir tartışmayı bir ölçüde aydınlatmıştır. Halen böbrek fonksiyonunu hesaplayan denklemlerin tümü bir belirteç olarak kreatinin kullanımıyla ilişkili sorunlar taşıması ve hastaların tümü için mükemmel bir öngördürücü denklem mevcut olmamasına rağmen, bu geniş çaplı çalışma verilerinin ilaç dozlama amaçları için böbrek fonksiyonunu hesaplamanın tek yöntemi olarak CG ye güveni desteklemediği anlaşılmaktadır. Veriler, MDRD denkleminin böbrek fonksiyonunun durumuna göre ilaç dozajlarının ayarlanmasına ilişkin FDA kılavuzlarına en uyumlu yöntem olduğunu göstermiştir. Erişkinlerde dozaj ayarlamaları için MDRD denklemini teşvik etmemizi gerektiren birkaç farklı neden mevcuttur. MDRD denklemi standardize edilmiş kreatinin ile kullanılmak için geliştirilmiş tek yöntem olup tutarlı dozaj önerilerine yol açacaktır. Klinik ve kamu sağlığı ortamında böbrek hastalığı olanları belirleme ve izlemenin de standart yöntemidir.klinik amaçların tümü veya çoğu için özellikle birçok sağlık profesyonelinin caydırıcı olmasa bile kafa karıştırıcı bir görev olarak gördüğü böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesinde tek bir yöntem kullanmanın avantajı bellidir.. NKDEP (Ulusal Böbrek Hastalığı Eğitim Programı) (5) yakın zamanda klinisyenler için ilaç dozlama amaçlı böbrek fonksiyonunu tahmine yönelik bir eğitsel danışma kılavuzu yayınlayacaktır.bu kılavuz MDRD veya CG denklemlerinin kullanılmasını özendirecek, tahmin edilen böbrek fonksiyonu hastanın güvenirliği açısından tatminkâr olmadığından kaygılanıldığında veya iki yöntemin önerdiği dozlar arasında belirgin bir farklılık olduğunda ölçülen kreatinin klirensinin kullanılmasını veya GFR nin doğrudan ölçülmesini önerecektir. Bu kılavuz CG denkleminde standardize edilmiş kreatinini kullanmaya özgü yanlılığı ve tek bir düzeltme faktörü kullanarak standardize edilmemiş kreatinine göre yeniden hesaplamanın tuzaklarını tanımlayacaktır. Klinik biyokimya uzmanları nasıl yardımcı olabilir? Sağlık bakımını üstlenenler laboratuvar ölçümlerinin bilimsel temeli ve fizyolojisini açıklığa kavuşturmada klinik biyokimya uzmanlarına güvenmektedir. Klinik biyokimya uzmanları egfr ve diğer yöntemlerin hem kullanım hem de sınırları konusunda uygulayıcıların eğitiminde yardımcı olabilmektedir. NKDEP Laboratuvar Çalışma Grubu böbrek fonksiyonu ve hasarının değerlendirmesi için kullanılan laboratuvar araçlarının daha iyi anlaşılmasını kolaylaştıran gereçler geliştirmiştir. Klinik biyokimya uzmanlarının bu eğitim araçlarını kullanmalarını, revizyonlar önermelerini veya ek araçlar geliştirmelerini teşvik etmekteyiz. Bu laboratuvar testleri konusunda uygulayıcıları eğitmek, yalnızca hasta bakımı açısından değil aynı zamanda, eninde sonunda kreatinine dayalı GFR tahminlerininin yerine geçecek daha yeni ve daha iyi böbrek fonksiyonu belirteçlerini kullanmaları amacıyla klinisyenlerin cesaretlendirilmeleri ve geleceğe güvenmelerini sağlamak için de gereklidir. Yazarın Katkıları: Yazar bu makalenin düşünsel içeriğine katkıda bulunmuş ve şu 3 gerekliliğini yerine getirmiş olduğunu doğrulamıştır: (a)çalışmanın konsept ve tasarımı, verilerin elde edilmesi, analizi ve yorumlanmasına (b) düşünsel içeriği açısından makale taslağının hazırlanması veya gözden geçirilmesine (c) yayınlanmış makalenin nihai onaylanması Olası Çıkar Çatışmaları Konusunda Yazarın Açıklamaları: Yazar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemiştir. Clinical Chemistry 55:9, (2009) 1610

3 Gözlem Sponsorun Rolü: Fon sağlayan kuruluşlar çalışmanın tasarımı, çalışmaya alınan hastaların seçimi, verilerin gözden geçirilmesi ve yorumlanması, metnin hazırlanması veya onaylanmasında herhangi bir rol oynamamıştır. 1. Accetta NA, Gladstone EH, Disogra C, Wright EC, Briggs M, Narva AS. Prevalence of estimated GFR reporting among US clinical laboratories. Am J Kidney Dis 2008; 52: Miller, WG. Reporting estimated GFR: a laboratory perspective. Am J Kidney Dis 2008;52: Kaynaklar 3.Poggio ED, Wang X, Greene T, Van Lente F, Hall PM. Performance of the Modification of Diet in Renal Disease and Cockcroft-Gault equations in the estimation of GFR in health and in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16: Stevens LA,Nolin TD, Richardson MM, Feldman HI,Lewis JB, Rodby R, et al. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. Am J Kidney Dis 2009;54: National Kidney Disease Education Program. (Accessed May 2009). Notice: This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2009;55:9 : , by permission of the publisher. Original copyright 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original publication source in the journal, Clinical Chemistry. Not: Bu makale AACC(American Association for Clinical Chemistry) nin izni alınarak tercüme edilmiştir. Çevirinin doğruluğundan AACC sorumlu değildir. Sunulmuş görüntüler dergi veya AACC nın olmayıp tamamen tamamen yazarlara aitdir. Bu makale; yayımcının izni alınarak Clinical Chemistry dergisinin 2009;55:9 : no lu sayısından alınmıştır. Orjinal kopya 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc aitdir. Bu makaleye atıf yapılacağı zaman lütfen Clinical Chemistry dergisindeki orijinal basım kaynağı gösterilmelidir. Clinical Chemistry 55:9, (2009) 1611

4 Clinical Chemistry 55:9, (2009) 1612

5 (2009) Clinical Chemistry 55:9, 1613