SON DÖNEM BÖBREK YETERSZL HASTALARINDA HEMODYALZ ÖNCES VE SONRASI TROPONN I DÜZEYLERNN KARILATIRILMASI

Transkript

1 T.C SALIK BAKANLII L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 3.DAHLYE KLN EF.UZM.DR.FATH BORLU SON DÖNEM BÖBREK YETERSZL HASTALARINDA HEMODYALZ ÖNCES VE SONRASI TROPONN I DÜZEYLERNN KARILATIRILMASI (UZMANLIK TEZ) STANBUL 2007

2 TEEKKÜR Uzmanl%k e(itimim süresince her konuda bilgi ve tecrübeleriyle bana yol gösteren ve yeti8memde eme(i olan de(erli hocam, Klinik efim say%n Uzm. Dr. Fatih Borlu' ya, 2. Dahiliye Klinik efi say%n Doç. Dr Yüksel Altunta8 a, Nefroloji Klinik efi Doç. Dr. Abdulkadir Ünsal a, Biokimya Klinik efi Doç. Dr. Nezaket Eren e, istatistiksel analizlerdeki sab%rl% yard%mlar% için Aile Hekimi Uzman% Dr. Levent Naci Ayd%n a, Çal%8malar%m s%ras%nda, yard%mlar%n% esirgemeyen Uzm.Dr. Erkan Öztekin e 3. Dahiliye ve Nefroloji servisi uzmanlar%na, diyaliz hekimlerine ve personeline, birlikte çal%8maktan büyük keyif duydu(um asistan arkada8lar%ma, 3. Dahiliye ve Nefroloji Klini(i hem8ire ve personeline; Bütün e(itim hayat% boyunca desteklerini esirgemeyen aileme teekkür ederim. 2

3 KISALTMALAR AGE: leri glukozilasyon son ürünleri AHA: American Heart Association AKS: Akut koroner sendrom CRP: C-reactive protein ctnt: Kardiyak troponin T ctni: Kardiyak troponin I DM: Diyabetes Mellitus ESC/ACC: European Society of Cardiology/American College of Cardiology GFR: Glomerul filtrasyon h%z% HD: Hemodiyaliz HDL: Yüksek yo(unluklu lipoprotein HT: Hipertansiyon KH: skemik Kalp Hastal%(% KAH: Koroner Arter Hastal%(% KBY: Kronik Böbrek Yetersizli(i KMP: Kardiyomiyopati KVH: Kardiyovasküler hastal%k LDH: Laktatdehidrogenaz LDL: Dü8ük Yo(unluklu Lipoprotein LVH: Sol ventrikül hipertrofisi MI: Myokard infarktüsü Non-DM: Non-Diabetes Mellitus PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitör-1 PTH: Parathormon SDBY: Son dönem böbrek yetersizli(i NACB: The National Academy of Clinical Biochemistry UKPDS: Birle8ik Krall%k Prospective Diyabet Çal%8mas% VLDL: Çok dü8ük yo(unluklu lipoprotein 3

4 ÇNDEKLER Giri ve Amaç 5-6 Genel Bilgiler 7-23 Materyal-Metod Sonuçlar Tart*ma Özet..37 Summary.38 Kaynaklar.39 4

5 GR0 Son dönem böbrek yetersizli(i (SDBY) hastalar%nda mortalitenin en önemli nedeni aterosklerotik vasküler komplikasyonlard%r; ölümlerin %15 inden kalp yetersizli(i, %10 undan miyokard infarktüsü ve %3 ünden perikardit sorumludur (1). Son dönem böbrek yetersizli(i olan hastalarda hayat beklentisi, modern replasman tedavilerine ra(men hala kötüdür (2). Kronik böbrek hastal%(%nda vasküler hasar geli8iminde klasik (Framingham) risk faktörleri (örn. hipertansiyon, dislipidemi, sigara içilmesi, diabetes mellitus) ve kronik böbrek yetersizli(ine özgü faktörler (anemi, sekonder hiperparatirodi gibi) rol oynamaktad%r. Ayr%ca son y%llarda tan%mlanm%8 olan homosistein (hst), C-reactive protein (CRP), interlökin-6 (IL-6), fibrinojen, solubl intrasellüler adezyon molekül (sicam-1), asimetrik dimetil arjinin (ADMA), ileri glikasyon son ürünleri (AGEs) gibi potansiyel risk faktörlerinin de SDBY hastalar%nda görülen akselere ateroskleroz geli8imine katk% sa(lad%klar%n% bildiren yay%nlar vard%r (2,3). Kardiyak troponinler, kardiyak nekrozun do(ru ölçümünü sa(lar, bir çok çal%8ma akut koroner sendromda ölüm riskinin troponin de(erlerine ba(l% oldu(unu göstermi8tir. Di(er kardiyak belirteçlerin aksine troponinler sa(l%kl% bireylerde tespit edilemezler. Bu nedenle ufak art%8lar% bile miyokard hasar%n% göstermesi aç%s%ndan önemlidir. Miyokarddan troponin sal%n%m%, geçici veya kal%c% miyokard hasar%n% gösterir. Bu hasar iskemi, inflamasyon, infeksiyon, toksinler, artm%8 ventrikül duvar gerilimi gibi birçok sebebe ba(l% olabilir ( 4). Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda, troponin de(erleri klinik olarak Akut koroner sendrom (AKS) d%8% durumlarda da yüksek bulunabilmektedir (5). Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda ölümlerin yakla8%k olarak %50'sine kardiyovasküler hastal%klar sebep olmaktad%r. Bu oran%n ço(unlu(unu da koroner arter hastal%(% olu8turur (6). Bu hastalar sessiz iskemi ve atipik AKS prezantasyonu ile yüksek risklidir. EKG de(i8ikliklerinin yorumlanmas% da daha öncesinden varolan sol ventrikül hipertrofisi, elektrolit bozukluklar%, iletim anormallikleri ve kullan%lan ilaçlar nedeni ile zorla8abilir (4). Son zamanlarda yap%lan çal%8malarda, SDBY li hastalarda bazal kardiyak troponin seviyeleri yüksek olarak saptanan hasta grubunda prognozun kötü oldu(u ve gelecekte kardiyovasküler olay geçirme riskinin yüksek oldu(u gösterilmi8tir (7). 5

6 Diabetes Mellitus un prevalans%, dünyan%n pek çok yerinde ve ülkemizde son iki dekatta dramatik bir biçimde artm%8t%r. Etyolojisinde genetik, çevresel faktörlerin ve ya8am tarz% tercihlerinin yer ald%(%, hiperglisemiyle seyreden kronik metabolik bir hastal%kt%r (8). Ciddi makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlara neden olur. Bunlar%n en önemlileri kardiyovasküler hastal%klar, nöropati, retinopati ve diabetik nefropatidir (9). Diabet kardiyovasküler morbidite ve mortalite aç%s%ndan önemli ve ba(%ms%z bir risk faktörüdür. Tip 2 diabette mortalite nedeni, ba8ta koroner arter hastal%(% olmak üzere (KAH) kardiyovasküler hastal%klard%r. Diabetik kad%nlarda KAH riski yükselmekte, non-diabetik erkeklere yakla8maktad%r ( 10). Son dönem böbrek yetersizli(i hastalar% iskemik kalp hastal%(% aç%s%ndan risk alt%ndad%rlar. Yap%lan bu çal%8mada SDBY hastalar%nda hemodiyaliz (HD) öncesi ve sonras% troponin-i (ctni) de(erleri bak%larak diyalizin myokardial hasar yap%p yapmad%(%; diabeti olan ve nondiabetik hemodiyaliz hastalar% kar8%la8t%rmal% olarak incelendi 6

7 GENEL BLGLER KRONK BÖBREK YETMEZL4 Kronik böbrek yetmezli(i (KBY), çe8itli hastal%klara ba(l% olarak nefronlar%n progresif ve geri dönü8ümsüz kayb% ile karakterize bir sendromdur. Glomerüler filtrasyon h%z%ndaki (GFR) azalman%n süresi 3-6 aydan daha uzundur. GFR, genellikle y%llar içinde giderek azal%r ve bu azalma, altta yatan nedene göre büyük de(i8iklik gösterir. Böbrek yetersizli(i olan bir olguda; üç aydan uzun süren azotemi, uzun süreli üremik belirti ve bulgular, renal osteodistrofi belirti ve bulgular%, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde geni8 silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastal%k göstergeleridir. Bu özellikler KBY ni akut böbrek yetmezli(inden ay%r%r. Klinik aç%dan KBY, asemptomatik böbrek fonksiyonu azalmas%ndan üremik sendroma kadar uzanan de(i8en bir spektrum gösterir. Asl%nda böbrek yetersizli(inin evreleri birbiri içine girmi8 olup kesin s%n%rlarla ayr%lmas% mümkün de(ildir. Ancak, fonksiyonel de(i8iklik derecesine göre evreleme klinik ve tedavi planlanmas% aç%s%ndan faydal%d%r (Tablo 1). Tablo 1.Renal Disfonksiyonun Evre Tan%m Kreatinin klirensi (ml/dakika/1.73m² ) (GFR) Metabolik sonuçlar 1 Normal veya artm%8 GFR artm%8 riske sahip ki8iler erken böbrek hasar% olanlar > Erken Böbrek Yetersizli(i 60-89* PTH konsantrasyonu Yükselmeye ba8lar GFR ml/dakika/1.73m² Orta derecede böbrek yetersizli(i Kalsiyum emilimi azal%r (GFR<50) malnutrisyon lipoprotein aktivitesi U LVH ba8lang%c% aneminin ba8lang%c% (eritpoietin eksikli(i) A(%r böbrek yetmezli(i (SDBY öncesi) Trigliserid artar hipofosfatemi metabolik asidoz hiperkalemiye e(ilim 5 Son Dönem Böbrek Hastal%(% <15 Azotemi geli8ir *Ya8a göre normal olabilir GFR: Glomeruler filtrasyon degeri ( Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ 2002;325:85-90 ) 7

8 Kronik böbrek yetersizli(inin erken evresinde sadece böbre(in fonksiyonel rezervinde azalma vard%r. Böbre(in ekskresyon, biosentetik ve regülatuvar fonksiyonlar% genellikle iyi oldu(u için klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede, yani böbrek yetersizli(inde azotemi olu8ur ve baz% klinik belirtiler ortaya ç%ksa da (anemi gibi) hastalar genellikle asemptomatiktir. Ancak, infeksiyon, hipovolemi, obstrüksiyon veya nefrotoksik ilaç kullan%m% gibi araya giren akut stresler hastay% h%zla üremik tabloya sokar. Reversibl faktörlerin giderilmesi ile hasta s%kl%kla eski durumuna döner. leri evreye ula8m%8 böbrek yetmezli(inde GFR ml/dk n%n alt%na dü8mü8tür. Böbre(in ekskresyon, biyosentez ve regülasyon fonksiyonlar%n%n büyük ölçüde bozulmas%, klinik belirti ve bulgular%n (persistan halsizlik, noktüri, kemik a(r%lar% gibi) ortaya ç%kmas%na neden olur. Son dönem böbrek yetersizli(inde, böbrek fonksiyonlar%n%n ileri derecede kayb% sonucunda giderek artan azotemi ve hemen hemen her organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya ç%kar. Terminal dönemde ortaya ç%kan bu klinik sendrom, üremi olarak tan%mlan%r (11). NSDANS VE EPDEMYOLOJ Kronik böbrek yetersizli(i günümüzde görülme s%kl%(% h%zla artmakta olan bir hastal%kt%r. Ülkemizde y%lda ortalama hastaya son dönem böbrek hastal%(% tan%s% konmaktad%r ve milyon nufüs ba8%na 390 SDBY hastas%n%n bulundu(u belirlenmi8tir. Türk Nefroloji Derne(i kay%tlar%na göre Türkiye de in üzerinde hasta diyaliz tedavisi ile ya8am%n% sürdürmektedir (12). SDBY prevalans%, ya8 grubunda böbrek hastal%(% insidans%n%n artmas% mortalite oranlar%n%n hemen hemen sabit kalmas%na ba(l% olarak geçen on y%lda yakla8%k %8 artm%8t%r. ETYOLOJ VE ETYOPATOGENEZ KBY birçok nedenle geli8ebilir. Bu nedenlerin s%kl%(% ülkelere göre de(i8mektedir. ABD de son dönem böbrek yetersizli(inin % 39 unu diabetes mellitus, % 26 s%n% hipertansiyon ve % 11 ini glomerulonefrit olu8turmaktad%r (13). Türkiye de SDBY nedenleri ile ilgili en sa(l%kl% veriler Türk Nefroloji Derne(i taraf%ndan elde edilmi8tir. Türk Nefroloji Derne(i Registry raporuna göre 2004 y%l% içinde KBY saptanan olgular%n etyolojik da(%l%m% Tablo 2 de belirtilmektedir. Ülkemizde KBY saptanan olgularda kronik böbrek yetersizli(ine götüren ilk üç neden kronik glomerulonefrit, diyabet ve hipertansiyon olarak bulunmu8tur (14). Özellikle son yirmi y%lda KBY nin etyolojisinde rölatif bir de(i8me olmu8tur. Halbuki geçmi8te KBY ye götüren en s%k sebep, glomerulonefrit iken günümüzde ise s%kl%kla altta yatan etyolojiler diyabetik ve hipertansif nefropatilerdir. 8

9 Glomerulonefritlerden korunma ve etkin tedavi, özellikle diyabetik ve hipertansiyonlu ki8ilerde azalm%8 mortalite etyolojideki de(i8imin anahtar noktalar%d%r. Genellikle ömrün uzamas% ve azalm%8 erken kardiyovasküler mortalite de keza KBY li hastalar%n ortalama ya8%n% artt%rm%8t%r. Ya8l%larda KBY nin en s%k sebebi hipertansiyondur. Geli8mi8 ülkeler ile geli8mekte olan ülkeler aras%nda etyolojik nedenlerin s%kl%(% ile ilgili olarak ortaya ç%kan fark bu 8ekilde aç%klanabilir. Tablo 2: Kronik Böbrek Yetersizli(i Nedenleri Canl%larda böbrek dokusunda azalma oldu(u zaman geri kalan nefronlarda bir adaptasyon meydana gelir. Her evredeki adaptasyonun derecesi klinik ve biyokimyasal anormalliklerin yayg%nl%(%n% belirler. Böbrek fonksiyon kayb% minimal iken(<%60), fizyolojik adaptasyon tamd%r. GFR n%n normalin %20 sinin alt%na inmesi ile birlikte, progresif anoreksi, bulant% ve kusma, tuz retansiyonu, asidoz, uykusuzluk, anemi, kas yorgunlu(u, ve kan bas%nc%nda yükselme görülebilir. Yap%sal olarak insanlarda GFR n%n normalin %50 alt%na inmesiyle, renal hasara yol açan etmen inaktif hale gelse bile progresif bir fonksiyon kayb% ba8lar. Sa(lam kalan nefronlarda büyüme ve glomerüler filtrasyon h%z%nda art%8 görülür. Tek bir nefrondaki GFR art%8% (hiperfiltrasyon) hastan%n ya8am% için iyi olmas%na ra(men geride kalan nefronlar%n ya8am süresini azalt%r. Hiperfiltrasyonun oldu(u nefronlarda intrakapiller bas%nç artm%8t%r, bu durum glomerüllerin tedrici olarak skleroza gitmesinde temel faktördür. Bununla beraber, hiperfiltrasyon tek ba8%na patolojik glomerülosklerozu ve interstisiel fibrozisi ba8latmaya yeterli de(ildir. Nörojenik faktörler ve hipertansiyon da progresif renal hasarda rol oynar. KBY deki hipertansiyon olu8umundaki temel faktör, sempatik sinir sistemini aktive eden anjiotensin II ve nitrik oksid düzeylerindeki art%8t%r. Sistemik kan bas%nc% yüksekli(inin devam% böbrek 9

10 yetersizli(inin fonksiyonel stabilitesini zaman içinde olumsuz etkileyerek irreversibl renal hasara neden olur (15). TEDAV SEÇENEKLER Son dönem böbrek yetersizli(i olan hastalarda renal replasman tedavileri; hemodiyaliz (HD), periton diyalizi yada renal transplantasyondur (11). SDBY bulunan hastalar her üç tedaviden de zaman içerisinde yararlanmak durumunda kalabilirler. Diyaliz yar% geçirgen bir membran arac%l%(% ile hastan%n kan% ve uygun diyaliz solüsyonu aras%nda s%v%- solid de(i8imini esas alan bir tedavi 8eklidir. Diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vard%r. Diffuzyon konsantrasyon fark%na ba(l% olarak solütlerin yer de(i8tirmesi, ultrafiltrasyon ise hidrostatik bas%nç ile birlikte suyun ve suyu takiben solütlerin membran%n di(er taraf%na hareketidir (16). SDBY VE KARDYOVASKÜLER HASTALIKLAR KBY hastalar%nda metabolik bozukluklar bir süre sonra, klinikte en belirgin olarak, hasta morbiditesi ve mortalitesinden sorumlu tutulan kardiyovasküler sorunlara yol açar. Asl%nda, diyalizden kaynaklanan mortalite çok faktörlü bir sorundur. Diyalizin süresi, membran türü, su kalitesi gibi diyaliz faktörleri, hastan%n di(er hastal%klar% ve ald%(% ilaçlar, ya8, cins, etnik köken gibi hasta faktörleri ve böbrek hastal%(%n%n türü, hipertansiyon, anemi, üremik internal ortam, hiperparatiroidizm, iki diyaliz aras% fazla s%v% al%m% ve AV fistül veya greft varl%(% gibi faktörler mortaliteyi etkilemektedir (17). Anemi, uzun bir süre, bir risk faktörü olarak görülmemi8tir. Sol ventrikül hipertrofisi (LVH), koroner kalp hastal%(%n%n 8iddetlenmesi ve periferik arter hastal%(%n%n söz konusu oldu(u bir klinik tablo, kronik anemiyi izler (18). Anemi, diyaliz tedavisine ba8layan hastalarda LVH ve ekokardiyografik anormalliklere yolaçarak, kalp yetmezli(i ve ölümle sonuçlanmaktad%r (17,18). Sol ventrikül biçim, boyut veya fonksiyon bozukluklar% diyaliz hastalar%n%n %70-80'inde bulunur. Diyaliz hastalar%nda, ekokardiyografik LV hipertrofisi ba(%ms%z risk faktörü olarak yüksek mortaliteyle ili8kilidir (17). 10

11 Kardiyovasküler hastal%klar (KVH), ölüm nedenleri aras%nda ilk s%rada gelmektedir. Diyaliz hastalar%nda KVH lardan y%ll%k ölüm oran% genel populasyona oranla önemli ölçüde yüksektir. Diyaliz hastalar%nda ölümlerin yakla8%k olarak yar%s% KVH lardand%r. Bu hastalar%n hastanelere yat%8 sebeblerinin yakla8%k üçte birini de KVH lar olu8turur (19). Diyaliz hastalar%nda ya8, cinsiyet, %rk ve diyabet gibi gruplara ayr%larak genel populasyonla kar8%la8t%r%ld%(%nda KVH lara ba(l% ölüm oran% yakla8%k kat daha yüksektir (20). Koroner revaskülarizasyon prosedürleri ve konjestif kalp yetersizli(i epizotlar% gibi nedenlere ba(l% hastaneye yat%8 oranlar% da artm%8t%r. Diyalize yeni ba8layan hastalarda, KVH lar%n yüksek prevelans% kronik böbrek hastalar%nda prediyaliz faz%n yüksek kardiyak risk faz% olabilece(ini akla getirmektedir. Bu artm%8 riske SDBY nin etyolojisinde bulunan DM ve HT da katk%da bulunmaktad%r (21). LVH ve KAH böbrek yetersizli(inin çok erken safhalar%nda olu8abilmektedir. Orta ya8l% erkeklerde yap%lan bir toplum çal%8mas%nda serum kreatinin konsantrasyonundaki orta derecede bir art%8 (>130 mmol/l) ya8la ayarlanm%8 rölatif risk oran%, KAH için 1.5 kat, inme için de 3 kat artt%(% bildirilmi8dir (22). Böyle bir ili8ki renal disfonksiyonun artm%8 KVH riskine neden olmas%ndan veya KVH lar%n (kalp yetersizli(i veya renal arter stenozu ) renal disfonksiyona neden olmas%ndan ya da baz% faktörlerin (DM, HT gibi) hem renal disfonksiyona hem de KVH lara neden olmas%ndan kaynaklanabilir (21). skemik kalp hastal%(% genellikle KAH n%n bir sonucudur fakat HD hastalar%n%n %27 sinde ateroskleroz d%8% nedenlerle meydana gelir. Ateroskleroz d%8% nedenlerle meydana gelen KH altta yatan KMP, küçük damar hastal%(% (HT, DM veya kalsiyum fosfat birikimlerine neden oldu(u) azalm%8 kapiller dansite ve anormal myosit bioenerjisi ile ili8kilidir (22). Üremik hastalar%n ço(unda anemi ve egzersiz intolerans%n%n olmas% istirahat EKG lerinin s%kl%kla nomal d%8% bulgular göstermesi gibi nedenlerle KAH te8hisi zordur. KAH te8hisinde alt%n standart koroner anjiografidir. Koroner anjiografi karar% böbrek hastal%(% olmayanlardaki kriterlere göre verilmelidir. Ancak kontrast maddenin dozu en aza indirilmeli ve reziduel renal fonksiyonlar%n kaybolmamas% için önlemler al%nmal%d%r (23). Bu hastalar%n angoigrafik de(erlendirmesi yap%ld%(%nda KAH prevelans%n%n daha yüksek oldu(u bildirilmi8tir. SDBY olan ve HD tedavisi planlanan hastalar üzerinde yap%lan anjiografik çal%8mada, hastalar%n yakla8%k %65 inde önemli koroner darl%k (%70 in üzerinde) oldu(u tespit edilmi8tir (24). 11

12 Otopsilerde diyaliz hastalar%n% yakla8%k %25 inde, MI dikkati çekmi8tir (23). MI riskini artt%ran faktörler HT, a8%r% extrasellüler s%v% yüklenmesi, anemi, HD esnas%nda geli8en HT, hipoksi ve arteriovenöz fistül boyunca artm%8 kan ak%m%d%r. HD s%ras%nda geli8en angina pektorisin tedavisi 8unlar% içeriri; a) extraselluler s%v% azalmas%ndan kaç%nmak için ultrafiltrasyonun durdurulmas% b)diyalizörden geçen kan ak%m%n%n azalt%lmas% c) oksijen uygulanmas%. Hipotansiyon varsa trandelenburg pozisyonuna getirilmeli ve sublingual nitrogliserin vermeden önce venöz setten sodyum klorür infuzyonu yap%lmal%d%r (23). HD hastalar%nda LVH prevelans% GFR ye göre de(i8ir. GFR>50 ml/dk olan hastalarda %27, GFR aras%nda %31, GFR <25 olan hastalarada %45 olarak bildirilmi8tir (25). Yap%lan bir çal%8mada dü8ük GFR, yüksek sistolik kan bas%nc% ve dü8ük hemoglobin de(erleri LVH ile ili8kili faktörler olarak bulunmu8tur (26). Diyaliz hastalar%nda yap%lan bir çal%8mada en s%k görülen anomali LVH olup, hastalar%n %75 inde bildirilmi8tir (27). Bu bozukluk ço(u zaman ventrikül dilatasyonu, arteryel duvar sertli(i ve koroner atereskleroz gibi di(er dola8%m anomalileri e8lik eder (27). SDBY olan hastalarda mortalitenin %20-30 undan konjestif kalp yetersizli(i sorumludur. Diyaliz hastalar%nda kalp yetersizli(inin önlenmesi s%k% extrasellüler s%v% ve hipertansiyon kontrolü gerektirir. Hastan%n kilosunun, hesaplanan kuru a(%rl%(%na mümkün oldu(u kadar yak%n idame ettirmesi için s%v% ve tuz k%s%tlamas%, diüretik veya diyaliz yoluyla yeterli s%v% uzakla8t%r%lmas% ile kombine edilir (23). SDBY hastalar%n%n %30 unda ölüm nedeni olarak, aritmilere ba(l% ani ölüm saptanm%8t%r. HD hastalar%nda EKG anormallikleri geni8 varyasyonlar göstermekte olup, bu hastalarda HD in bizzat kendisi EKG de(i8iklikleri ve aritmilerin nedeni olarak görülmektedir. Kompleks aritmiler s%kl%kla diyalize ba8land%ktan sonra ortaya ç%kmakta ve diyaliz sonras%nda da en az be8 saat kadar süreklili(ini korumaktad%r. Bu da aritmilerin HD ile ili8kilendirilebilece(ini göstermektedir (28). HD hastalar%nda albumindeki her 1 g/dl dü8ü8 kalp yetersizli(i, KH, kardiyak mortalite ve tüm ölümler ile ba(%ms%z olarak ili8kili bulunmu8tur (25). Periton diyalizi hastalar%nda hipoalbuminemi ilerleyici sol ventrikül dilatasyonu, kalp yetersizli(i ve tüm ölümler ile ba(%ms%z olarak ili8kili bulunmu8tur. 12

13 DYABET VE KARDYOVASKÜLER HASTALIK Diyabetes Mellitus, koroner arter hastal%(% (KAH) ve inme geli8imi için oldukça önemli bir risk faktörüdür (29). Diyabetiklerde KVH riski 2-4 kat artm%8 olup bu gruptaki ölümlerin %50' sinden sorumludur. Ayr%ca prediyabetik dönem olan glukoz tolerans bozuklu(u ve insulin resistans% döneminde KVH için önemli risk dönemlerini te8kil etmektedir. Diyabetiklerde KVH prognozu çok daha kötü olup daha önceden bilinen KVH öyküsü olmayan diyabetik bir hastan%n uzun dönem mortalitesi MI geçirmi8 diyabetik olmayan bir hastan%n mortalite oran%na yakla8maktad%r (30,31). Diyabetik olmayanlardaki %30 oran%na kar8%, diyabetik hastalar aras%ndaki tüm ölümlerin %80 i ateroskleroz kaynakl%d%r. Diyabet tüm hasta gruplar%nda aterosklerozun do(al seyrini h%zland%rmakta ve daha yayg%n aterosklerotik lezyonla birlikte daha fazla koroner damar tutulumuna neden olmaktad%r (32). Kardiyak kateterizasyon yap%lan diyabetik hastalarda anlaml% derecede daha ciddi distal ve proksimal koroner arter lezyonu görülmü8tür (34,35). Bununla birlikte, plak ülserasyonu ve trombozun diyabetik hastalarda anlaml% olarak daha yüksek oldu(u bulunmu8tur (36,37). Kardiyovasküler komplikasyonlar KAH, periferik arter hastal%(%, nefropati, retinopati, kardiyomiyopati ve olas%l%kla nöropatiyi içermektedir. KAH, tip 2 diyabetle kuvvetle ba(lant%l%d%r ve süresinden ba(%ms%z olarak en s%k ölüm sebebidir. Hipergliseminin derecesi ve süresi mikrovasküler komplikasyonlar%n geli8imi için kuvvetli risk faktörlerüdür; ama tip 2 diyabette, makrovasküler komplikasyonlar%n hastan%n diyabet süresi veya 8iddeti ile ba(lant%l% oldu(u gösterilememi8tir (38). Bozulmu8 glukoz tolerans% bile, hiperglisemi minimal olmas%na ra(men kardiyovasküler riski artt%r%r (39). Tip 2 diyabet geli8imine genetik yatk%nl%(% olan insanlarda bir problem oldu(una dair tespit edilebilen ilk bulgu, diyabet geli8iminden y%la kadar uzun süreler önce görülebilen insülin direncidir (40). Aterosklerotik süreci klinik hipergliseminin ortaya ç%k%8%ndan y%llar önce ba8latabilen insülin direnci çe8itli aterojenik faktörlerle ili8kilidir (41). nsülin direnci olan hastalarda kompansatuar hiperinsülineminin ateroskleroz olu8umunda rol oynay%p oynamad%(% aç%k de(ildir. Birkaç prospektif çal%8ma açl%k ve postprandiyal hiperinsülinemi ile gelecekte KAH geli8imi aras%nda bir birliktelik oldu(unu göstermi8tir (42). Tip 2 diyabette, hipergliseminin kendisi ateroskleroz ilerleyi8ini kuvvetlendirmede önemli rol oynar. Hipergliseminin, üzerinde aterojenik hale geldi(i e8ik de(er seviyesi bilinmemektedir ancak bozulmu8 glukoz tolerans% olarak tan%mlanan aral%kta olabilir. Tüm bu faktörlerin oynad%(% 13

14 role ra(men, toplum temelli çal%8malar hiperglisemi derecesinin KAH ve kardiyovasküler olaylar için riski artt%rd%(%n% göstermektedir. UKPDS çal%8mas% tip 2 diyabetik hastalarda glisemik kontrolle ilgili en büyük ve en iyi yürütülmü8 çal%8mad%r. Yeni tan% konmu8 tip 2 diyabetlilerde s%k% glisemik kontrolun mikro ve makro anj%yopatiyi azaltmada etkisi sorgulanm%8t%r. S%k% glisemik kontrol 108 mg/dl den dü8ük açl%k plazma glukozu olarak tan%mlanm%8t%r. S%k% glisemik kontrolle makro ve mikrovasküler komplikasyonlar da anlaml% azalma oldu(u gösterilmi8tir (43). DYABET VE KARDYOVASKÜLER RSKLERN MEKANZMALARI Tip 2 diyabetli hastalarda lipid anomalileri sadece hiperglisemiyle de(il ayn% zamanda insülin dirençli ortamda kar8%l%kl% etkile8imle ili8kilidir (44). Tip 2 diyabetli hastalar%n dü8ük yo(unluklu lipoprotein (LDL) seviyeleri normal olabilir ancak çok dü8ük yo(unluklu lipoprotein (VLDL) ve trigliserid seviyeleri artm%8t%r ve yüksek yo(unluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri dü8mü8tür (45). LDL normal olsa da aterojenik özellikleri artm%8t%r. LDL nin reseptör arac%l%kl% hücre içi al%m%nda ve temizlenmesinde bozulma vard%r (46). Glukolizasyon LDL yi oksidatif de(i8ikliklere daha hassas hale getirir. LDL nin hem glukolizasyon hem de oksidasyonundan olu8an ortak ürün çok daha aterojeniktir (47). Bu 8ekildeki LDL molekülleri aortik intimal hücreler ve makrofajlar taraf%ndan daha kolayl%kla al%n%r ve köpük hücrelerin olu8umuyla sonuçlan%r (48). nsülin direnciyle birlikte tip 2 diyabetli hastalar%n küçük ve trigliseridden zengin fakat içerisinde çok az kolesterol bulunan LDL parçac%klar% vard%r (49). Bu 8ekildeki LDL parçac%klar%, muhtelemen oksidatif de(i8ikliklere artm%8 hassasiyetlerine ba(l% olarak, KAH riskini toplam LDL seviyesinden ba(%ms%z olarak artt%r%r. Diyabetik hastalar%n, artm%8 serbest ya( asidi mobilizasyonu ve yüksek glukoz düzeyleri nedeniyle VLDL seviyeleri yüksek de(erlerdedir. Trigliseridden zengin büyük VLDL lerin çoklu(u küçük yo(un aterojenik LDL parçac%klar%nda art%8 ile ili8kilidir (50). Birçok çal%8ma diyabetik hastalarda yüksek trigliserid seviyelerinin artm%8 KAH riski ile birlikte oldu(unu göstermi8tir (51). Buna kar8%n artm%8 trigliserid seviyeleri diyabetik olmayan ki8ilerde KAH riski ile ili8kili de(ildir. Diyabetiklerde HDL nin artm%8 y%k%m% ve azalm%8 üretimi söz konusudur. Diyabetik hastalarda artm%8 trombosit kümelenmesi görülür ve bu durum artm%8 kardiyovasküler olaylar ile korelasyon gösterir (52). Ana mekanizman%n artm%8 tromboksan üretimi oldu(u zannedilmektedir (53). Diyabetik hastalarda artm%8 kardiyovasküler olay insidans%n%n trombosit hiperagregasyonu ile korele oldu(u 14

15 gösterilmi8tir (52). Diyabetik hastalarda vasküler komplikasyonlarla korele olarak yüksek von Willebrand faktörü seviyeleri vard%r (54). nsülin direnciyle yüksek von Willebrand faktörü seviyeleri aras%ndaki ili8ki gösterilmi8tir (55). Benzer 8ekilde diyabetik hastalarda ço(unlukla artm%8 fibrinojen seviyeleri görülür ki bu da kardiyovasküler komplikasyonlar için öngörücüdür (56). Fibrinojen seviyeleri glisemik kontrolü yans%t%r. Diyabetik hastalarda FaktörV, VII, X, XI, XII seviyeleri de yükselmi8tir (57,58). Faktör X seviyeleri direkt olarak açl%k plazma glukoz seviyeleri ile koreledir (59). Artm%8 plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) seviyeleri insülin direnci sendromunun özelli(idir. Açl%kta plazma insülin seviyelerinin PAI-1 konsantrasyonu ile direk olarak korele oldu(u gösterilmi8tir. Hiperglisemi; VCAM-1, ICAM1 ve E-Selektin gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu artt%r%r (60). Hiperglisemiye ba(l% endotel disfonksiyonunun birincil olarak, endotel kaynakl% gev8eme faktörünü (EDRF) inaktive eden serbest oksijen radikallerinin artm%8 olu8umuna ba(l% oldu(u dü8ünülmektedir (61). Süregelen hiperglisemi zemininde serbest radikallerin seviyelerinin artmas%, glukozun oksidasyonu, lipidlerin oksidasyonu ve ileri glukozilasyon son ürünlerinin (AGE) metabolizmas% ile sonuçlan%r (62). AGE ler süratle nitrik oksidi inaktive ederler ve endotele ba(l% vazodilatasyonun azalmas%na neden olurlar (63). Yak%n zamanda açl%k plazma glukoz konsantrasyonlar% bozulmu8 hastalarda endotel disfonksiyonu olu8tu(u in vivo olarak tespit edilmi8tir (64). Diyabeti ve aterosklerozu olan hastalarda, aterosklerotik plaklarda ve miyokarda immünhistokimyasal yöntemlerle AGE birinkintileri gösterilmi8tir (65). Bununla birlikte; serum AGE konsantrasyonlar% KAH % olan olan tip 2 diyabetlilerde, olmayanlara göre belirgin olarak artm%8t%r (66). Serum AGE seviyeleri tip 1 diyabetli hastalarda isovolümetrik gev8eme zaman% (IVRZT) ve diyastol esnas%nda sol ventrikül çap% ile pozitif korele bulunmu8tur. Sistolik parametreler serum AGE seviyeleriyle korelasyon göstermemi8tir (67). Kardiyovasküler hastal%k ve ateroskleroz geli8imi için iyi bilinen risk faktörleri 2001 y%l%nda National Cholesterol Education Program (NCEP) taraf%ndan yay%nlanm%8t%r. Yap%lan çe8itli çal%8malarda bu klasik faktörlerin yan% s%ra di(er ba8ka risk faktörleride tan%mlanm%8t%r. Bu risk faktörlerine yeni tespit edilmi8 baz% faktörler de eklenmi8tir. Yeni risk faktörleri; Apolipoprotein B, Apolipoprotein A, trigliserid, trigliseritten zengin lipoprotein kal%nt%lar%, bozulmu8 açl%k glukozu olarak belirlenmi8tir. Aterosklerozun belirlenmi8 risk faktörleri: 15

16 NCEP risk faktörleri: 1-Ya8: Erkek > 45/ y%l Kad%n>55 /y%l 2-Hipertansiyon ( kan bas%nc% > 140/90 mmhg ya da antihipertansif tedavi alan) 3-Sigara içimi 4-Ailede erken ya8ta koroner kalp hastal%(% : 1. dereceden erkek akraba < 55 ya8 1. dereceden kad%n akraba <65 ya8 5- Serum HDL < 40 mg/dl Diyabetes mellitus koroner kalp hastal%(%n%n risk e8de(eri olarak kabul edilmektedir (60). DiAer risk faktörleri: 1-Serum lipoprotein (a) >33 m 2-Serum homosistein >10nmol /L 3-Küçük yo(un LDL partikülleri 4-Serum VLDL / trigliserid >0,3 5-Hiperinsülinemi ve insülin direnci 6-Abdominal obezite 7-Yüksek serum CRP konsantrasyonu 8-Yüksek lökosit ve/veya yüksek hematokrit 10- Antioksidan vitaminlerin eksikli(i 11- Arkus senilis 12-Klamidya enfeksiyonu 16

17 13-Yüksek plazma fibrinojen, Faktör VII-VIII, plazminojen aktivatör inhibitör tip I konsantrasyonlar%. KARDYAK TROPONNLER Troponin kompleksi farkl% 3 proteinden olu8ur. Troponin C (kalsiyum ba(lay%c% protein), troponin T (tropomiyozin ba(layan protein) ve troponin I (inhibitör protein) aktin ve miyozin aras%ndaki kalsiyum ba(%ml% olaylar% düzenlerler (68). Bunlardan tan% amac%yla yararlan%lan troponin T (ctn-t) ve troponin I (ctni) kalp ve iskelet kas dokusunun myofibrillerine yerle8mi8lerdir. Farkl% genler taraf%ndan kodlan%rlar ve farkl% aminoasit dizisine sahiptirler. Bu özellik kardiyak ctn-t ve I ya kar8% antikor üretimine olanak tan%r. Özgün aminoasit dizisi, yüksek hücre içi konsantrasyon, hasarl% miyokardiyumdan sal%n%m ve immunoassay yöntemle saptanmas% bu proteinleri miyokardial hasar%n duyarl% ve özgül serum belirteçleri olmas%n% sa(lam%8t%r (69). ctn-t ve I n%n büyük ço(unlu(u troponin kompleksi içinde ba(l% olarak bulunur. ctn-t nin yakla8%k %6 s%, ctn-i n%n yakla8%k %2-3 ü sitozolde çözünmü8 olarak bulunur. Akut koroner sendromda (AKS) sitozolik havuz erken dönemde sal%n%ma u(rarken, miyofibrillere ba(l% olan troponin kompleksinin sürekli olarak y%k%l%m%, troponinlerin uzam%8 olan sal%n%m%n% aç%klamaktad%r (70). K%sa süreli yükselmeler muhtemelen sitozolik havuzun geçici olarak bo8almas%ndan, uzam%8 bir sal%n%m ise irreversibl bir hasara ba(l% olarak yap%sal proteinlerin y%k%m%ndan kaynaklanmaktad%r (70,71). Yap%sal proteinlerin erken say%labilecek bir dönemde dola8%ma geçmesi kalpainler gibi proteazlara olan duyarl%l%klar%ndan ve iskemiye ba(l% olarak geli8en ph de(i8ikli(inden kaynaklanabilmektedir. Böyle bir durumda, küçük bir sitozolik protein olan miyoglobinin de dola8%mda artmas% beklenebilir. Ancak myoglobinin iskelet kas%ndan köken alan bazal düzeylerinin yüksek olmas%, kalp kas% hasar%na ba(l% olan bir yükselmenin erken dönemde belirlenebilmesini zorla8t%rmaktad%r (71). Kardiyak troponinler kalp kas% hasar%n%n sensitif ve spesifik markerlar%d%r y%l%nda European Society of Cardiology/American College of Cardiology (ESC/ACC) taraf%ndan akut miyokard infarktüsü tan%s%nda, ACC/American Heart Association (AHA) taraf%ndan ise Anstabil angina pektoris tan% ve takibinde standart biyomarkerlar olarak kabul edilmi8lerdir (72). Klinik sensitivitelerinin yüksek olmas%, kalp dokusunda di(er markerlara k%yasla yüksek düzeylerde bulunmalar% ve sa(l%kl% ki8ilerdeki dola8%m düzeylerinin çok dü8ük 17

18 olmas%na ba(l%d%r (70). Spesifisitelerinin çok yüksek olmas% ise, kalbe spesifik kardiyak ctn- T ve kardiyak ctn-i izoformlar%ndan kaynaklanmaktad%r. Bu nedenle iskelet kas% hasar%na ba(l% olarak CK ve CK-MB de görülen yüksek de(erlere ba(l% olarak geli8en sorunlar kardiyak troponinler için söz konusu olmamaktad%r (73). Kardiyak troponinlerin dola8%mdaki düzeylerinin 7-14 gün gibi uzun say%labilecek bir süreç boyunca yüksek seyretmesi, akut myokard infarktüsü yan%s%ra, subakut miyokard infarktüsü tan%s%nda da kullan%mlar%na olanak sa(lamakta ve laktat dehidrogenaz (LDH) izoenzimlerine duyulan ihtiyac% ortadan kald%rmaktad%r. Troponinler, tropomiyozin ile birlikte iskelet ve kalp kas% kas%lmas%n%n düzenlenmesinde rol alan yap%sal proteinlerdir. Troponin T, I ve C den olu8an troponin kompleksi, aktin ve miyozinin kalsiyum arac%l%(% ile etkile8imini sa(lamakta ve ince filamentlerde yer almaktad%r. ctn-t ve ctn-i yava8, h%zl% seyiren iskelet kas% ve kalp kas% olmak üzere üç farkl% kas dokusunda, üç ayr% gen taraf%ndan kodlanmaktad%r (70). Bu güne kadar ctnt nin fetal ve hasta kalp kas%nda 4 farkl% izoformu saptanm%8t%r. ctn-t, ctn-i ve ctn-c yi tropomiyozin filamentinde fikse etmektedir. Kalp kas%na spesifik olan ctn-i ise N- terminal uçta yer alan 31 aminoasit ile di(er kaslarda bulunan izoformlardan ayr%lmakta ve troponin kompleksinde aktomiyozin ATPaz % inhibe eden, inhibitör alt ünite olarak i8lev görmektedir (70). Bu inhibisyon kalsiyum ile doygun hale gelmi8 troponin C nin (ctn-c) yap%ya eklenmesi ile ortadan kalkabilmektedir. ctn-c dört adet metal ba(lay%c% bölge içeren, kalsiyum ba(lay%c% bir proteindir. ctn-i ve ctn-c birbirleri ile s%k% bir etkile8im içinde olup, bu etkile8imin gücü, TnC de kalsiyum ba(lay%c% bölgelerin doygunlu(una ba(l%d%r. ctn-t ve ctn-i n%n kalp dokusundaki ortalama düzeyleri, s%ras% ile 6.0 ve 10.8 mg/g ya8 dk. olup, bu de(erler CK-MB için geçerli olan 1.4 mg/g ya8 dk de(erinden anlaml% derecede yüksektir. ctn-i molekül a(%rl%(% Da, ctn-t molekül a(%rl%(% ise Da dur. ctn-i proteolize çok duyarl% olan bir protein olup, proteolize ba(l% olarak, stabiliteleri birbirinden çok farkl% olan, çe8itli peptidler olu8maktad%r. ctn-i n%n N- ve C- terminal bölgeleri proteazlar ile h%zla y%k%ma u(rarken aminoasitler aras%nda yer alan bölge, muhtemelen ctn-c ile korunmu8 olmas%na ba(l% olarak stabil kalmakta ve immunoreaktivitesini korumaktad%r (74). ctn-i, camp ba(%ml% protein kinazlar ve Ca++ - fosfolipit ba(%ml% protein kinazlar ile çe8itli bölgelerinden fosforile edilmektedir. Bu fosforilasyon molekülün 8eklini de(i8tirmekte ve çe8itli monoklonal antikorlar ile etkile8imini 18

19 bozabilmektedir. ctn-i n%n dola8%ma fosforile yada defosforile formda m% geçti(i ise henüz tam olarak bilinmemektedir (75). nsan kökenli ctn-i iki adet sistein rezidü içermekte olup, buradaki sülfidril gruplar%n%n oksidasyonu, ctn-i, ctn-c ve ctn-t nin birbiri ile olan etkile8imine sebep olmakta ve ctn-i n%n monoklonal antikorlara ba(lan%8%n% etkileyebilmektedir. ctn-i n%n redükte-okside, fosforile-defosforile formlar%n%n bulunmas% ve bu tür de(i8ikliklerin troponin 8eklini de(i8tirmesi, ctni analizi için sunulan yöntemlerde antikor seçimini güçle8tirmektedir (70,75). Seçilen antikor farkl%l%klar%na ba(l% olarak, tan%sal limitlerde olu8an büyük farkl%l%klar klinisyenler için bir 8üphe kayna(% olabilmektedir. ctn-i tayini için geli8tirilmi8 olan 10 un üzerinde kantitatif ve en az 4 kalitatif yöntem mevcuttur. Farkl% yöntemlerde hedef olarak seçilen bölgelerin de(i8ik olabilmesi nedeni ile sonuçlarda kata ula8an farkl%l%klar gözlenebilmektedir (75,76). Bu durum belirgin bir karma8aya neden olmakta ve e8ik de(erlerinin yönteme spesifik olarak belirlenmesini zorunlu k%lmaktad%r. Günümüzde ctn-i tayininde kullan%lan immunassay yöntemlerinin standardize edilmesi, endüstri, laboratuvarlar ve klinisyenler için önemli amaç haline gelmi8tir. ctn-i analizini etkileyebilecek temel faktörler 8u 8ekilde s%ralanmaktad%r: lk olarak ctn-i nin büyük bir bölümü ctn-t-i-c veya ctn-i-c kompleksi halinde aç%(a ç%kmaktad%r. Seçilen antikorlar, ctn-t-i-c ve ctn-i-c komplekslerine ya da serbest ctn-i ya farkl% oranlarda ba(lanabilece(inden, bu durum yöntem sensitivitesini etkilemektedir. kinci olarak, hasarl% kalp kas%nda ctn-i n%n fosforilasyonu bozulmakta ve buna ba(l% olarak 8ekilsel bir de(i8iklik görülmektedir. Bu de(i8ikli(in, ctn-i ya spesifik olan aminoterminal uçta antikor ba(lan%8%n% etkileyip etkilemedi(i ise bilinmemektedir. Üçüncü olarak, ctn-i düzeyleri proteinin okside ya da redükte formda bulunu8una ba(l% olarak da de(i8kenlik gösterebilmektedir. ctn-i hasarl% dokudan redükte formda aç%(a ç%ksa bile, hava ile temas etme sonucunda 5 saat içinde okside olabilmektedir. Dördüncü olarak, ctn-i n%n bir bölümü in situ y%k%ma u(ramakta ve bu durum antikor ba(lanma bölgelerini etkileyerek plazmadaki protein düzeylerini de(i8tirebilmektedir (75,77). Deneysel olarak olu8turulan bir nekroz modelinde, doku nekrozundan 20 saat sonra al%nan doku örneklerinde ctn-i n%n sadece %1-2 sinin intakt formda oldu(u belirlenmi8tir (78). ctn-i tayin yöntemleri ile ilgili olarak bir standardizasyon komitesi kurulmu8 olup, bu komitenin amac% ctn-i için uluslararas% referans materyalleri belirlemek ve yöntemler aras% farkl%l%klar% ortadan kald%rmakt%r. Ancak ortak bir kalibratör kullan%lmas%, plazmada çe8itli formlarda bulunabilen ctn-i için farkl% antikorlar%n kullan%m%ndan kaynaklanan sorunlara çözüm getirmeyecektir. Kesin çözüm, ctn-i analizinde 19

20 serbest ve kompleks haldeki TnI y% e8it derecede tan%yabilecek bir antikor geli8tirilmesidir (78,79). ctn-i ile ilgili yöntemler standardize edilmeden, belli yöntemler ile elde edilen e8ik de(erleri genelle8tirilmemeli ve verilen belirli bir limit de(eri içinde, her bir ctn-i yönteminin klinik etkinli(i ayr%nt%l% klinik çal%8malarla ortaya konmal%d%r. Ayr%ca kalp kas% hasar% nedenlerinin her biri ile ilgili olarak, popülasyon çal%8malar% yap%lmal% ve kullan%lan sistemle ilgili bir veri taban% olu8turulmal%d%r. The National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) kardiyak troponinlerin bak%lmas% için plazma veya antikoagülanl% tam kan kullan%m%n% önermekte ve birçok laboratuvarda, heparin üzerine al%nan kan örnekleri tercih edilmektedir. Ancak son y%llarda sunulan birçok çal%8mada, serum ve heparinli plazmada ctni için farkl% de(erler elde edildi(i bildirilmektedir (69,79). Gerhart ve ark ctn-t sonuçlar%n%n heparinli plazmada seruma k%yasla %15 oran%nda daha dü8ük oldu(unu ve bu farkl%l%(%n heparin düzeyi ile orant%l% olarak artt%(%n% göstermi8lerdir (80). Benzer sonuçlar ctn-i içinde elde edilmi8tir. Heparindeki negatif yüklü polianyonlar%n, troponindeki pozitif yüklere ba(lanmas%n%n bu durumdan sorumlu olabilece(i ve olu8an komplekslerin antijen antikor etkile8imini bozabilece(i de bildirilmi8tir (79). Baz% üretici firmalar, ctn-i n%n cama adsorbe olabilme özelli(i nedeniyle, örne(in, cam tüplerde 6 saatten daha uzun bir süre bekletilmemesini önermektedir. Örneklerde heterofil antikor düzeylerinin yüksek olmas% sandwich immunoassay yöntemlerinde hatal% yüksek sonuçlara yol açabilmektedir. Serum örne(inin iyi ayr%lmam%8 olmas%ndan kaynaklanan fibrin partikülleri de hatal% yüksek sonuçlara neden olabilmekte, hemoglobin, bilirubin gibi endojen maddeler ise troponin analizlerinde negatif yada pozitif interferansa yol açabilmektedirler (81). Sonuç olarak troponin analizi için en uygun örnek serumdur. Heparin kullanan laboratuvarlar%n ise, heparinli örneklerden elde edilen bir e8ik de(eri (kendi e8ik de(erini) olu8turmas% önerilmektedir. Ayr%ca laboratuvar tek tip örnekle çal%8mal%d%r. KARDYAK TROPONN DÜZEYLERN YÜKSELTEN HASTALIKLAR Akut koroner sendromlar Kardiyak troponinlerin AKS lu olgular% risk gruplar%na göre s%n%fland%rma ve tedavi konusunda rehberlik etme rolleri son y%llarda büyük önem kazanm%8t%r. Gö(üs a(r%s% olan olgularda kardiyak troponinlerin, a(r%n%n ba8lang%ç döneminde, 2-4 saat, 6-9 saat, saat 20

21 sonra ölçülmesi ve en az iki örnekte yüksek de(erlerin saptanmas% durumunda infarktüs tan%s%na gidilmesi önerilmektedir (82). Kardiyak troponinler AM tablolar%nda gö(üs a(r%s%ndan 3 saat sonra yükselmeye ba8lar ve 7-10 gün yüksek kal%rlar. ctn-t molekülü ctn-i ya göre biraz daha büyük oldu(undan yükselmesi ve kaybolmas% daha uzun sürer. Kardiyak troponinler akut, subakut Miyokard infarktüsü tan%s% yan%s%ra Anstabil angina pektoris, ST segment yükselmesi olmayan M, Q dalgas% olan M gibi, AKS lu olgularla risk belirleyici olarak ve tedaviyi yönlendirici rehberler olarak de(erlendirilmektedirler (72,82) Son y%llarda yap%lan çal%8malar%n birço(unda, bazal troponin de(erleri yüksek olan olgularda, ölüm yada M geçirme riski yüksek olarak belirlenmektedir. Miyokardiyumda ctn-i n%n de(i8im derecesinin, iskemi/reperfüzyon hasar%n%n derecesi ile do(ru orant%l% oldu(u dü8ünüldü(ünde, serumdaki de(i8ime u(ram%8 ctn-i ürünlerinin varl%(%, koroner sendromlu olgular% risklerine göre ay%rmada yard%mc% olabilecektir. Son çal%8malar ayr%ca ctn-i n%n spesifik ve selektif proteolizinin, miyokardial iskemi/reperfüzyon hasar%nda gözlenen i8lev bozuklu(unda rol alabilece(ini göstermektedir (83). Minimal miyokardial hasar, son y%llarda literatüre giren, CK-MB de(erleri referans aral%klar% içinde iken, troponin düzeylerinin artm%8 olmas% ile karakterize bir durumdur. Minimal miyokardial hasat tan%m%na uyan hastalar%n, yüksek risk grubuna girdikleri ve dikkatle takip edilmeleri gerekti(i bildirilmektedir (70). Kardiyak troponinlerin minimal miyokardial hasarda infarktüse göre daha geç yükselmeleri, büyük infarktlara k%yasla daha erken bir evrede normale dönmeleri ve yükselme derecelerinin infarktüs kadar yüksek olmamas% ise troponinler için tek bir e8ik de(eri kullan%m%n% tart%8%l%r duruma getirmi8tir (70,71). Kalp kas% ile ili8kili olan biyomarkerlarda görülen anlaml% yükseklikler kalp kas% hasar%n%n göstergeleri olmakla beraber, bu durum hasar%n iskemik mekanizmas% ile sinonim olarak de(erlendirilmemelidir (84). Kronik Böbrek YetersizliAi Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda, troponin de(erleri klinik olarak AKS d%8% durumlarda da yüksek bulunabilmektedir (85). Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda ölümlerin yakla8%k olarak %50'sine kardiyovasküler hastal%klar sebep olmaktad%r. Bu oran%n ço(unlu(unu da koroner arter hastal%(% olu8turur (86). Bu hastalar sessiz iskemi ve atipik AKS prezantasyonu ile yüksek risklidir. EKG de(i8ikliklerinin yorumlanmas% da daha öncesinden varolan sol ventrikül hipertrofisi, elektrolit bozukluklar%, iletim anormallikleri ve kullan%lan ilaçlar nedeni ile zorla8abilir. 21

22 Mevcut teknikler ile de(erlendirildi(inde kronik böbrek yetersizi(inde ctn-t, ctn- I'ya göre daha s%kl%kla yüksek saptanmaktad%r (86). Kronik böbrek yetersizli(i olmayan AKS'li hastalarda ctn-i ve ctn-t aras%nda benzer özellikler iki büyük meta-analizde gösterilmi8tir (87). Ancak kronik böbrek yetersizli(i olan iskemik kalp hastalar%nda ctn-i'n%n daha az s%kl%kla yüksek saptanmas% ve kalp d%8% dokulardan ekspresyonunun olmamas% nedeni ile ctn-t'ye göre daha özgül olabilece(i dü8ünülmektedir (88). ctn-t ve ctn-i sitozolik havuzda s%ras%yla %7-8 ve %3 oran%nda geriye kalan oranlar ise sarkomerde bulunmaktad%r (89). Ayr%ca miyokardda gram ba8%na ctn-t, ctn-i'n%n iki kat% kadar bulunmaktad%r. Kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda s%kl%kla sol ventrikül hipertrofisi gözlenmektedir. Bunun da kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda anlaml% olarak artm%8 ctn-t de(erleri ile ili8kili oldu(u saptanm%8t%r (90). Ayr%ca serumdaki troponin art%8lar% klinik olarak sessiz olan tekrarlay%c% küçük infarktlara ba(l% olabilir. Kalp yetersizli(inde oldu(u gibi bozulmu8 hücre membran bütünlü(ü ve azalm%8 katabolizma ile sitozolik havuzdan sal%n%m% da söz konusudur. Bu yüksekli(in sebebini sadece böbrek klirensindeki azalmaya ba(lamak da çok olanakl% de(ildir. Çünkü hem serbest Tn-T hem de ba(l% Tn-T, albumine benzer 8ekilde büyük yap%da olan moleküllerdir (s%ras%yla 37, 77 ve 60 kda) ve bu özellikleri klirenslerinin büyük ölçüde böbrek taraf%ndan sa(lanmad%(%n% dü8ündürmektedir. Üstelik böbrek trasplantasyon sonras% iyile8mi8 renal fonksiyonlar%n bile troponin olu8umunu etkilemedi(i saptanm%8t%r (91). Sözü edilen büyük proteinlerin klirensinin bir k%sm% renal yolla olsa bile bu, neden kalpten ctn-t'nin salg%land%(%n% aç%klamamaktad%r. Ayr%ca AM s%ras%nda normal renal fonksiyonlar% olan ve son dönem böbrek yetersizli(i olan hastalarda ctn-i'n%n yar%lanma süreleri aras%nda anlaml% bir fark gözlenmemi8tir (92). Kronik böbrek yetersizi(i olan ve düzenli olarak hemodiyalize giren, AKS'nin d%8land%(% 244 hastada ctn-t yüksekli(i ara8t%r%lm%8 34 ay süreyle izlenmi8tir. Bu çal%8mada yüksek ctn-t de(erleri tüm nedenlere ba(l% mortalite ile oldukça anlaml% bir ili8kisi gösterilmi8tir (90). Ayr%ca iki küçük çal%8mada da troponin yüksekli(i ile ölüm riski aras%ndaki ili8ki gösterilmi8tir (93). Sonuç olarak; kronik böbrek yetersizli(i olan hastalarda kayna(% ve sebebi ne olursa olsun yüksek troponin de(erleri sürekli ve subklinik miyokard hasar%na i8aret etmektedir; ve semptom olsun ya da olmas%n morbidite ve mortalite art%8% ile ili8kilidir. Bu yönden kronik iskemiye yönelik agresif t%psal ve giri8imsel tetkik ve tedavi yöntemlerinin uygulanmas% gereklidir. Ancak bu hasta grubunda da AKS tan%s% için kalp yetersizli(i hastalar%nda oldu(u 22

23 gibi önerilen tan% yakla8%m% izlenmelidir. Bu hastalarda akut koroner olaylar% de(erlendirmek amac%yla ctn-i'n%n, hem ctn-t hem de CK-MB'ye göre daha özgül ve duyarl% olabilece(i göz önünde tutulmal%d%r (94). Kardiyak Troponinleri Yükselten DiAer Durumlar KalpTransplantasyonu, Sepsis, Miyokardit, nme, Siroz, malignite Gö(üs travmas%,rabdomiyoliz, Muraltrombüs,pulmoner emboli Prostetik kapak, inflamatuvar olaylar, coxaki B gibi viral enfeksiyonlar, Koroner arterin konjenital anomalileri, Hurley sendromu, Homosistinüri, Romatoid artrit,sle,maraton ko8ucular% Kokain kullan%m%, Defibrilasyon 23

24 MATERYAL-METOD Bu prospektif çal%8ma i8li Etfal E(itim ve Ara8t%rma Hastanesi Nefroloji Klini(i Hemodiyaliz Ünitesinde Kas%m 2006 Eylül 2007 tarihleri aras%nda son dönem böbrek yetmezli(i ile izlenen hemodiyaliz hastalar% aras%nda yap%ld%. Çal%8maya 57 u erkek ve 23 ü kad%n toplam 80 hasta al%nd%. ki grup kronik böbrek hastas% incelendi. Çal%8ma grubu 50 (%62,5) hasta non-diayabetik (Non-DM) (grup I )ve 30 (%37,5) hasta diyabetik (DM) (grup II) hastalardan olu8turuldu. En az 6 ay önce diyalize ba8layan hastalar al%nd%. Çal%8maya ba8lamadan önce hastalar%n demografik verileri ve kardiyak risk faktörlerini içeren öyküleri ve diyaliz bilgileri kaydedildi. Tüm hastalara fizik muayene, EKG (hemodiyaliz öncesi ve sonras%nda) ve ctn-i (hemodiyaliz öncesi ve sonras%nda) bak%ld%. DI0LAMA KRTERLER: a)grup I nceleme öncesi 3 ayl%k dönemde akut bir hastal%k geçirenler, olanlar, Koroner angiografik olarak gösterilen darl%k (damar çap%n%n % 50 sinden fazla Eski geçirilmi8 koroner revaskularizasyon hikayesi, Akut koroner sendrom hikayesi, EKG de AKS süphesi, Kardiyomiyopatisi olanlar (özellikle KBY tan%s% almadan iskemik ya da iskemik olmayan dilate kardiyomiyopatili hastalar), Kronik karaci(er hastal%(%, Belirgin kalp kapak hastal%(% olanlar ( özellikle sol ventrikül çaplar%nda de(isikli(e neden olabilecek orta ciddi mitral ya da aort darl%(% ve yetmezli(i), Gönüllü olarak kat%lmak istemeyenler, Diyabetik hastalar, 24

25 HBsAg (+) ve anti HCV (+) hastalar, b)grup II Non-Diyabetik Hastalar, HBsAg (+) ve anti HCV (+) hastalar, nceleme öncesi 3 ayl%k dönemde akut bir hastal%k geçirenler, EKG de AKS süphesi, Kardiyomiyopatisi olanlar (özellikle KBY tan%s% almadan iskemik ya da iskemik olmayan dilate kardiyomiyopatili hastalar), Kronik karaci(er hastal%(%, Belirgin kalp kapak hastal%(% olanlar (özellikle sol ventrikül çaplar%nda de(isikli(e neden olabilecek orta ciddi mitral ya da aort darl%(% ve yetmezli(i) Gönüllü olarak kat%lmak istemeyenler Çal%smaya al%nan tüm olgular 6 aydan fazla süredir haftada 3 kez hemodiyalize girmekteydi. Hemodiyalizdeki kan ak%m% 250 ile 300 ml/dk ve diyalizat ak%m% 500 ml/dk olarak standardize edildi. Olgular%n tamam%nda bikarbonatl% diyaliz yöntemi uyguland%. Hemodiyaliz program%ndaki hastalardan diyalize ba8lamadan öncesinde ve sonras%nda kan örne(i al%narak ctn-i çal%s%ld%. ctn-i ölçüm i8lemi ise kemolüminesans yöntemiyle Access immünoassay analizöründe Beckman kitleri kullan%larak yap%ld%, referans de(eri olarak 0,04ng/ml üzeri kabul edildi. Hemolizli ve lipemik örnekler çal%smaya al%nmad%. Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri Statistical Package for Social Sciences(SPSS) for Windows 13.0 program%yla yap%ld%. Çal%8ma verilerinin tan%mlay%c% istatistiksel sonuçlar% aritmetik ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Gruplar de(erlendirilirken hasta da(%l%mlar% frekanslar 8eklinde verildi. Niceliksel verilerin kar8%la8t%r%lmas%nda student-t testi, Pearson ki-kare testi kullan%ld%. Uygulanan istatistiksel testlerden elde edilen sonuçlarda p de(erinin 0,05 (% 5) in alt%nda olmas% anlaml% olarak kabul edildi. 25

26 SONUÇLAR Çal%8maya 57 si erkek ve 23 ü kad%n toplam 80 hasta al%nd% (grafik 1).Hastalar%n ya8 ortalamas% 44 (16-84 aras%nda) idi. Hastalar diyabet ve non-diyabetik olmak üzere iki gruba ayr%larak incelendi. Grublar kendi içinde ya8 ve sigara içen-içmeyen alt grublar%na ayr%larak incelendi. Non-DM olan 50 hasta (%62,5) grup I ve DM olan 30 hasta da (%37,5) grup II hastalardan olu8turuldu (grafik 2). Hastalar%n 42 si (%52,5) sigara içmemi8, 25 i (%31,3) b%rakm%8, 13 ( %16,3) tanesi halen içen hastalardan olu8maktayd%. (Grafik 3) 26

27 Grafik 2: Olgular%n gruplara göre da(%l%m% dagýlý m ,5 % Grup I(Nondiyabetik) 37,5 % Grup II(diyabetik) Grafik 3: Sigara kullaným durumlarý Yüzde ,5% hiç içmemis 31,2% birakmis 16,2% içen Hastalar ya8 gruplar%na göre incelendi(inde 3 e ayr%ld% 1.grup : 30 ya8%ndan küçük 24 hasta (%30), 2.grup: ya8 aras% 26 hasta (%32,5), 3. Grup ise 40 ya8%ndan büyük 30 hasta (%37,5) den olu8maktayd%. (grafik 4) 27

28 Grafik 4: Ya8 gruplar% da(%l%m% 40 Yüzde ,0% 32,5% 37,5% 10 0 ya8< >40 ya8 Tüm hastalar diyabet, sigara ve ya8 özellikleri aç%s%ndan herhangi bir gruba ayr%lmadan bak%lan ctn-i düzeylerinin ortalama de(erleri; HD öncesi ctn-i ortalamas% 0,0234±0,0169 ng/ml, HD sonras% ctn-i ortalamas% 0,0345±0,549 ng/ml olarak bulundu. Hastalar ctn-i referans de(eri olan 0,04 ng/ml de(erine göre iki gruba ayr%l%p incelendi. HD öncesi ctn-i b0,04 ng/ml olan 67 hasta (%83,8), ctn-i >0,04 ng/ml olan 13 hasta (%16,2) vard% (Grafik 5a). HD sonras%nda ise ctn-i b0,04 ng/ml olan hasta say%s% 67 den 54 'e dü8erken, ctn-i >0,04 ng/ml olan hasta say%s% ise 13 den 24'e yükseldi (Grafik 5b). Wilcoxon 8aret Testi (Non-Parametrik Test) ile de(erlendirildi(inde HD öncesi ve sonras% ctn-i de(erleri aras%ndaki fark ileri derecede anlaml% bulundu (X2=28,696, p<0,0001) 28

29 29

30 Wilcoxon 8aret Testi (önce-sonra) ya göre 46 hastada troponin de(erlerinde de(i8me olmad%. 29 Hastada ç%k%8 troponin de(erleri giri8 troponinlerine göre artm%8 olarak bulundu. 5 hastada ise HD öncesi de(erine göre azalm%8 olarak bulundu. Olgular%n HD öncesi ve sonras% troponin de(erleri 0,04 ng/ml de(erine göre dü8ük-e8it ve yüksek olarak s%n%fland%r%ld%. Kategorik veri haline getirilen troponin de(erleri HD öncesi ve HD sonras% olarak non-parametrik Wilcoxon 8aret Testi ile incelendi(inde ileri derecede anlaml% fark saptand% (Z=-3,926 P<0,0001). Hastalar ya8lar%na göre a8a(%daki gibi grupland%r%l%p HD öncesi ve sonras% ctni düzeyleri kategorileri aç%s%ndan kar8%la8t%rl%d%(%nda; <30 ya8 2 ki8ide HD sonras% ctn-i >0.04 ng/ml saptand%, ya8 aras%nda 7 ki8ide HD sonras% ctn-i > 0,04 ng/ml saptand%, > 40 ya8%nda olan 15 ki8ide ise HD sonras% ctn-i > 0,04 ng/ml bulunmu8tur. HD öncesi ve sonras% ctn-i düzeylerinin ya8 gruplar% bak%m%ndan kar8%la8t%r%ld%klar%nda: < 30 ya8 grup için X²=4,959 p=0, ya8 aras%nda ki grup için X²=5,881 P=0,015.> 40 ya8 grup için X²=12,887 P=0,0001 olarak bulunmu8tur. Ya8 ctn-i düzeylerinde HD gibi rol oynayan di(er bir faktördür. HD nin ctn-i düzeylerine etkisinin ya8 etkeni nötralize edildi(inde dahi bahis edilen etkisinin hala sürmekte oldu(u bulunmu8tur. Diyabetik olan hasta grubunda ki ya8 da(%l%m%, Non-DM olan hasta grubuna göre daha ya8l% saptand%. >40 Ya8%nda olan hasta say%s% DM olan grupta 20 ki8i, Non-DM olan grupta 10 ki8i; ya8 aras% DM olan 9 hasta, Non-DM olan grupta ise 17 hasta saptand%. (Grafik 6) 30

31 Grafik: 6 Yas ile Diabet likisi yasgrup yas< >40 n(say) DMyok DMvar DM olan hastalar%n HD öncesi ve sonras% ctn-i düzeyleri aras%ndaki fark istatiksel olarak ileri derecede anlaml% bulunmu8tur. HD öncesi ortalama ctn-i 0,032±0,018 ng/ml; HD sonras% ctn-i 0,067±0,093 ng/ml (P<0,0001) Hastalar DM ve Non-DM olarak iki gruba ayr%ld%. ctn-i düzeyleri normal da(%l%ma uymad%(%ndan tan%mlay%c% istatistik için Non-Parametrik Mann-Whitney U, HD i8leminin ctn-i ya etkisini ara8t%rmak için Wilcoxon i8aret testi kullan%larak ctn-i de(erleri kar8%la8t%r%ld%. Diabetik grupta HD öncesi ve HD sonras% ctn-i düzeyleri aras%nda istatistik aç%dan anlaml% fark saptanm%8t%r (P<0,0001). Diyabetik olan grup ile non-dm olan grubun kar8%la8t%r%lmas%nda HD öncesinde fark istatistik aç%dan anlaml% bulunmu8tur HD öncesi ctn-i (Z=-3,989,P<0,0001). HD sonras%nda ctn-i de(erleri aras%ndaki farklar da istatistik aç%dan anlaml% bulunmu8tur. HD sonras% ctn-i (Z=-5,733 P<0,0001). ctn-i aras%nda ki fark ise (Z=- 4,288 P<0,0001) ileri derecede anlaml% bulunmu8tur. Non-DM olan grupta HD öncesi 0,04 ng/ml de(erinden yüksek olan hasta say%s% 5 iken HD sonras%nda bu say% 6 ya yükselmi8tir. statiksel aç%dan bir anlam ifade etmemektedir (P>0,05). DM olan hasta grubunda ise; X2 (Mc Nemar testi ) uygulanm%8 ve HD öncesinde troponin düzeyi b0,04 ng/ml olan hasta say%s% 22, ctn-i >0,04 ng/ml olan hasta say%s% ise 8 ki8iydi. HD sonras%nda >0,04 ng/ml olan hasta say%s% 18 ki8iye yükseldi. Bu 18 ki8iden 10 u HD öncesinde ctn-i de(eri b0,04 ng/ml olan hastalardan olu8makta, 8 ki8iyse ctni de(eri >0,04 ng/ml ile girip; giri8 de(erlerine göre daha yüksek troponin de(eri ile 31

32 ç%km%8lard%r. Diyabeti olan grupta istatiksel olarak anlaml% fark tesbit edildi (P=0,002). (Gafik 7 ) DM olan ve sigara içen hasta grubunda troponin düzeylerine HD in etkisi aç%s%ndan de(erlendirildi(inde, bu grupta ileri düzeyde anlaml% derecelerde fark saptanm%8t%r. DM olan hasta grubunda ise HD öncesi >0.04 olan hasta say%s% 2 iken HD sonras%nda ise bu say% 7 ye yükseldi. Bu gruba yap%lan Mc Nemar testi inde anlaml% fark saptand% (p=0.008). Grafik 7:Diyabeti olan SDBY hastalar%nda HD öncesi ve sonras% ctn-i düzeylerinin kar8%la8t%r%lmas%. 32