Etanol ile Akut Gastrik Mukozal Hasar Oluflturulan Ratlarda ntragastrik L-arjinin in Mukoza Koruyucu Etkisi

Transkript

1 Etanol ile Akut Gastrik Mukozal Hasar Oluflturulan Ratlarda ntragastrik L-arjinin in Mukoza Koruyucu Etkisi Gastroprotective Effects Of Intragastric L-arginine In Ethanol-induced Gastric Mucosal Injury In Rats Avflaro ullar L, Sözüer E, Canöz Ö, Y ld r m C, kizceli, Yavuz Y Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Acil T p Anabilim Dalı, Kayseri Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dal, Kayseri Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Patoloji AD, Kayseri Gaziantep Üniversitesi T p Fakültesi Acil T p Anabilim Dalı, Gaziantep Afyon Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi Acil T p Anabilim Dalı, afyon Bu deneysel çal flma Erciyes Üniversitesi Araflt rma Fonu taraf ndan desteklenmifltir. Dr. Levent Avflaro ullar Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Acil T p Anabilim Dal, Kayseri lavsar@erciyes.edu.tr ÖZET Girifl: Bu deneysel çal flman n amac etanolle oluflturulan akut gastrik mukozal hasarda, intragastrik L-arjinin in makroskobik ve mikroskobik düzeyde mukoza koruyucu etkilerini incelemektir. Deneysel modellerde, akut gastrik mukozal hasar n önlenmesi için flu ana kadar nitrik oksit ön maddesi olan L-arjinin genellikle parenteral kullan lm flt r. ntragastrik uygulama örnekleri s n rl d r ve intragastrik uygulaman n akut histolojik sonuçlar incelenmemifltir. Yöntem: Otuz adet Wistar Albino rat onarl üç gruba ayr ld. Birinci grup kontrol grubu olarak belirlendi ve ratlara orogastrik olarak 1.5 ml SF, ikinci gruba da orogastrik yoldan 1.5 ml %100 lük etanol verildi ve 60 dakika sonra ratlar sakrifiye edilip, mideleri ç kart ld. Üçüncü grup ratlara, 100 mgr/kg dozunda 1 ml ye suland r lm fl L-arjinin ve 30 dakika sonras nda 1.5 ml %100 lük etanol orogastrik olarak verilip, 60 dakika sonra ratlar sakrifiye edildi ve mideleri ç kart ld. Bulgular: Lezyonlu alanlar n tüm mide alanlar na göre yüzdeleri hesapland nda, yaln z etanol verilen grupta belirgin olarak gastrik hemorajik lezyonlar olufltu. L-arjinin+alkol verilen grupta, sadece alkol verilen gruba göre lezyonlar n istatistiksel olarak anlaml derecede azalm fl oldu u gözlendi. Sonuç: Sonuçlar m z intragastrik olarak verilen L-arjinin in, etanolle akut gastrik mukozal oluflturulan ratlarda mukozay koruyucu etki yapt n düflündürmektedir. Anahtar kelimeler: L-arjinin, gastrik mukoza, gastroproteksiyon, nitrik oksit SUMMARY Study Objectives: The aim of this study is to investigate the gastro protective effects of intragastric L-arginine administration on gastric mucosal integrity in ethanol-induced gastric mucosal injury in rats. Methods: A total of 30 Wistar albino rats were divided into three groups consisting of ten rats. The rats in the group 1 were given 1.5 ml saline orogastrically. The rats in the group 2 were administered 1.5 ml of 100% ethanol orogastrically. After 60 minutes, the animals were sacrified and the stomachs were removed in both of two groups. L-arginine (100 mg/kg) was diluted with saline to a volume of 1 ml and then administered orogastrically to the rats in the group 3. The rats in this group received 1.5 ml of 100% ethanol orogastrically 30 minutes after the administration of L-arginine. After 60 minutes, the animals were sacrificed and the stomachs were removed. Results: Macroscopic and microscopic examination showed that a statistically significant reduction of damage occurred in group 3 when compared with group 2 and rapid epithelization occurred in group 3. Conclusion: The results suggest that orogastrically administered L-arginine may have gastroprotective effect in ethanol-induced gastric mucosal injury. Key words: L-arginine, gastroprotection, mucosa, nitric oxide EYLÜL 4:3 TÜRK YE AC L TIP DERG S 109

2 G R fi Mide, mukozal korunma mekanizmas sayesinde zararl etkenlere karfl iyi korunan ve direnç gösteren bir dokudur. Baz ilaçlar n al nmas ve a r hastal k gibi durumlarda bu ko-runma zay flar ve farkl fliddetlerde mukozal hasarlar oluflur (1-5). Günü-müzde mide mukozas üzerinde koruyucu etkileri bilinen pek çok ilaç olmas na ra men, akut gastrik m ukozal hasar halen ciddi bir klinik durum olmaya devam etmektedir. Biz çal flmam zda, ratlarda deneysel olarak etanol ile gastrik mukozal lezyonlar oluflturduk, ve gastrik mikrosirkülasyonun regülasyonunda önemli rolü oldu u bilinen nitrik oksit in (NO) ön maddesi olan L-arjinin in mide mukozas n koruyucu etkilerini makroskobik ve mikroskobik olarak araflt rmay planlad k (6,7). Literatürde mide mukozas n n korunmas nda L-arjinin in genellikle intravenöz (i.v.) ve intraperitoneal (i.p.) kullan m yla ilgili çal flmalar mevcut iken, biz L-arjinin in intragastrik (i.g.) kullan m n n etkilerini inceledik. Ayr ca, literatürde tespit edemedi imiz L-arjinin in i.g. kullan m n n erken dönemde oluflturdu u mikroskobik de iflikliklerin incelenmesine de çal flmam zda yer verdik. YÖNTEM Çal flmada a rl klar gram aras nda de iflen 30 adet, Wistar Albino cinsi rat kullan ld. Ratlar onarl üç gruba ayr ld. Çal flma öncesinde ratlar özel kafeslerde tutuldu ve standart laboratuvar yemi ile beslendi. Hayvanlara, deneyin 24 saat öncesinden itibaren sadece su verildi. Anestezi için ketamin hidroklorid 50 mg/kg dozunda intramüsküler olarak kullan ld Deney esnas nda gastrik mukozal hasar oluflturmak için ratlara %100 lük etanol (Carlo Erba) oral olarak verildi. Bunun için bir metal orogastrik tüp kullan ld. Ratlar deney sonras servikal dislokasyonla sakrifiye edilip, mideleri ç kart larak makroskobik ve mikroskobik olarak incelendi. Grup 1 Kontrol Grubu: Orogastrik tüpten 1.5 mililitre (ml) serum fizyolojik (SF) verildi. 60 dakika sonra ratlar sakrifiye edildi ve mideleri ç kart ld. Grup 2 Etanol Grubu: Orogastrik yolla 1.5 ml % 100 lük etanol verildi. 60 dakika sonra ratlar sakrifiye edildi ve mideleri ç kar ld. Grup 3 L-arjinin + Etanol Grubu: L-arjinin (SIGMA () 100 mg/kg dozunda, SF ile 1 ml ye suland r larak, orogastrik tüple verildi. L-arjinin in verilmesinden 30 dakika sonra 1.5 ml %100 lük etanol verildi. 60 dakika sonra ratlar sakrifiye edildi ve mideleri ç kar ld. Tüm ratlarda mide, proksimalde gastroösefajial bileflkeyi distalde de piloru içine alacak flekilde ç kart ld ve sonra büyük kurvatur boyunca kesilerek aç ld. Daha sonra kenarlar ndan i nelenerek düzgün bir zemin üzerine tespit edildi ve foto raflar çekildi. Tüm midelerin ve lezyonlu bölgelerin alanlar milimetrik ka t kullan larak hesapland. Lezyon alanlar n n toplam mide alan na göre yüzde oranlar tespit edildi. Mideler histolojik inceleme için % 10 luk formol solüsyonunda sakland. Tüm preparatlar hematoksilen-eozin ile boyand ve fl k mikroskobuyla incelendi. Mikroskobik de erlendirme, tek bir patolog taraf ndan kör olarak Lacy ve Ito nun tan mlad kriterler gözönüne al narak yap ld (8,9). Gastrik mukozal lezyonlar n derecelerini belirleyen bu kriterler flöyledir: Grade 0: Gastrik mukozal hücrelerde hasar yoktur. Hücreler normal flekil, lokalizasyon, görünüm ve dansitededir. Grade 1: Yüzeyel mukoza hücre hasar mevcuttur (vakuol, piknotik nükleus ve lizise u ram fl sitoplazma). Grade 2 : Yo un hücre hasar, hücrelerde kopma ve ayr lma mevcut. Grade 3 :Tüm yüzey hücreleri ile gastrik glandlarda hasar, parietal hücrelerde piknotik nükleus ve yap sal bozulma gösteren sitoplazma ile yer yer nekroz mevcut. Rat a rl klar n n, mide alanlar n n ve lezyon alanlar n n ortalamalar n n karfl laflt r lmas nda Kruskall-Wallis varyans analizi, farkl l klar n hangi gruplardan kaynakland n saptamak ve histopatolojik sonuçlar n karfl laflt r lmas n yapmak için ise, Mann-Whitney U testi kullan ld. SONUÇLAR Ratlar n A rl klar Grup 1, Grup 2 ve Grup 3 teki ratlar n ortalama a rl klar s ras yla 197.5±20.17 gram, 196±25.36 gram ve 200±32.5 gram idi. Aralar nda istatistiksel olarak anlaml bir fark yoktu (p>0.05). Makroskobik nceleme Grup 1 : Bu gruptaki ratlar n midelerinde makroskobik bir lezyon görülmedi. Bu gruptaki ve di er iki gruptaki ratlar n mide alanlar ortalamalar Tablo 1 de verilmifltir. Grup 2 : Orogastrik yoldan %100 lük etanol verilen bu gruptaki ratlar n hepsinin midelerinde de iflik boyutlarda hemorajik lezyonlar olufltu. Lezyonlar n genellikle korpusta ortaya ç kt gözlendi. Resim 1 de bu gruptaki bir rat n mide örne i görülmektedir. Bu gruptaki lezyonlu bölgelerin alanlar n n ortalamalar Tablo 1 de verilmifltir. Grup 3 : Bu grupta alkol grubuna göre daha küçük boyutlu lezyonlar olufltu. Bu gruptaki lezyonlu bölgelerin alanlar n n ve yüzdelerinin ortalamalar Tablo 1 de verilmifltir. Grup 1,2 ve 3 teki tüm mide alanlar n n ortalamalar aras nda istatistiksel yönden anlaml bir fark yoktu (p>0.05) (Tablo 1). Gruplardaki lezyonlu alanlar karfl laflt r ld nda; Grup 2 deki lezyonlu alanlar n ortalamas, Grup 3 teki lezyonlu alanlara göre istatistiksel olarak anlaml derecede daha büyük bulunmufltur (p<0.01) (Tablo 1). 110 EYLÜL :3 TÜRK YE AC L TIP DERG S

3 Resim 1: Grup 2 de etanole ba l oluflan gastrik hemorajiler. Mikroskobik nceleme Gruplardaki mikroskobik derecelendirme sonuçlar Tablo 2 de gösterilmifltir. Grup 3 e ait bir histopatolojik görüntü Resim 2 de sunulmufltur. Gruplar n histopatolojik derecelendirme de erleri karfl laflt r ld nda, Grup 3 ün de erleri Grup 2 ye göre istatistiksel aç dan anlaml olarak düflüktü (p<0.01) (Tablo2). TARTIfiMA Etanol, deneysel modellerde mide mukozas hasar oluflturmada s k olarak kullan lan bir ajand r (8,10). Etanol midede mukozal ödem ve vasküler konjesyon oluflturur. Yüksek konsantrasyonlardaki etanolün deney hayvanlar na intragastrik verilmesinden hemen sonra, midede submukozal venöz konstriksiyon ve buna ba l arterioler dilatasyon ortaya ç kar. Venüllerdeki küçülmeyi mukozal kan ak m ndaki staz takip eder, ve sonras nda doku nekrozu meydana gelir. Doku nekrozunun gelifliminde vasküler yaralanma, vasküler geçirgenlikteki art fl ve mikrosirküler staz rol oynar (8,11,12). Etanolün midede mikrosirkülasyonu ve hemodinamiyi bozmas na ba l geliflen iskemi ise, doku hasar na yol açar (6,12,13). nsan vücudu için büyüme ve geliflme dönemlerinde esansiyel bir aminoasit olan L-arjinin; gastrointestinal hücrelerin metabolizmas n n düzenlenmesinde, yara iyileflmesinde, azot dengesinin düzenlenmesinde ve bozulmufl immünitenin düzeltilmesinde rol oynar (14,15,16). L-arjinin, ayn zamanda nitrik oksit in (NO) ön maddesidir. NO; çeflitli kofaktörlerin de yard m yla, nitrik oksit sentaz (NOS) olarak adland r lan enzimlerce L-arjinin den sentezlenir (6,1718,19,20). L-arjinin, ayr ca, N G -nitro-l-arjinin (L-NNA) ve N -nitro-l-arjinin (N NA) gibi NOS inhibitörü olan ajanlar n da kompetitif antagonistidir (8,21). Literatürde, AGMH oluflturulan deneysel modellerde NO in Tablo 1: Mide ve lezyon alanlar n n ortalamalar Mide alanlar n n ortalamas (XSD) (mm2) Grup ± Grup ± Grup ± Ki-Kare 1.78 p >0.05 Lezyonlu alanlar n ortalamas (XSD) (mm2) 0.00±0.00b, c 59.46±63.37a, c 13.36±15.63a, b <0.01 a: Grup 1 deki ortalaman n, Grup 2 ve 3 teki ortalamalara göre anlaml olarak farkl oldu unu göstermektedir. b: Grup 2 deki ortalaman n, Grup 1 ve 3 teki ortalamalara göre anlaml olarak farkl oldu unu göstermektedir. c: Grup 3 deki ortalaman n, Grup 1 ve 2 deki ortalamalara göre anlaml olarak farkl oldu unu göstermektedir. EYLÜL :3 TÜRK YE AC L TIP DERG S 111

4 Resim 2: Grup 3 te L-arginine ba l geliflen tamirat ve reepitelizasyon (rejenerasyon) mukoza koruyucu etkilerini göstermek için L-arjinin in sistemik (i.v. ve i.p.) veya topikal (i.g.) olarak kullan ld çal flmalar mevcuttur (6,8,22,23,24,25,26,27,28). Çal flmam z, i.g. yolla verilen L-arjinin in alkole ba l mukoza hasar n azaltmada kullan ld nadir çal flmalardan biri olarak görünmektedir. Literatürde yapt m z araflt rmada, sadece iki çal flmada i.g. uygulama örne i tespit ettik (22,29). Bunlardan biri k sa süreli gastrik iskemide i.g. L-arjinin in mukoza üzerine koruyucu etkilerini; di eri ise, çal flmam zda oldu u gibi etanole ba l gastrik mukozal hasarda i.g. L-arjinin in koruyucu etkilerini araflt r yordu. Çeflitli çal flmalarda deney hayvanlar na oral olarak etanol verilmesiyle AGMH gözlenmifltir (8,10-12,22). Oral etanolle beraber sistemik L-arjinin in verildi i gruplarda, L-arjinin (NO reaksiyonunun uyar lmas sonucu hasar azalm flt r. Oral etanolün yan nda sistemik olarak NOS inhibitörleri verildi inde, sadece oral etanol verilen gruplara göre çok daha büyük hasarlar oluflmufltur. Sistemik NOS inhibitörleri ve oral alkolün yan nda sistemik L-arjinin verilen deney gruplar nda ise, NOS inhibitörü ve alkolün birlikte verildi i gruplara göre, L-arjinin in NOS inhibitörlerinin kompetitif antagonisti olmas ndan dolay mukozal hasarlarda azalma gözlenmifltir (8,22). Tüm bu örnekler sistemik L-arjinin in endojen NO sentezini art rarak ya da eksojen NOS inhibitörlerine antagonizma yaparak koruyucu etki yapt n göstermektedir..g. uygulama, i.v. ve i.p. uygulamaya göre daha kolay olmaktad r. Ratlarda etanolle AGMH oluflturdu umuz çal flmam zda, NO ön maddesi olan L-arjinin i i.g. yolla verdi imizde; istatistiksel olarak anlaml derecede mukoza koruyucu etki gözlemledik. Sadece alkol verilen gruba göre, i.g. L-arjinin ve alkolün verildi i grupta lezyon alanlar nda anlaml miktarda azalma oldu (Tablo 1). Literatürde, orogastrik uygulamaya ba l olarak ortaya ç kan akut dönem mikroskobik de iflikliklere iliflkin bir bilgi tespit edemedik. Makroskobik incelemenin yan nda, mikroskobik inceleme de yapt k; L-arjinin ve alkol verilen grubun mikroskobik hasar derecelendirme sonuçlar sadece alkol verilen grubunkine göre anlaml derecede düflüktü (Tablo 2). Tablo 2: Histopatolojik inceleme sonuçlar Grup 1 Grup 2 Grup 3 Ki - Kare Results Median(min-max) 0 (0-1) b,c 2 (1-3) a,b 1 (0-3) a,c < 0.01 a: Grup 1 deki sonucun Grup 2 ve 3 teki sonuçlara göre anlaml olarak farkl oldu unu göstermektedir. b: Grup 2 deki sonucun Grup 1 ve 3 teki sonuçlara göre anlaml olarak farkl oldu unu göstermektedir. c: Grup 3 teki sonucun Grup 1 ve 2 deki sonuçlara göre anlaml olarak farkl oldu unu göstermektedir. Çal flmam zda; i.g. yolla elde etti imiz sonuçlar, sistemik yolla elde edilen sonuçlara benzerlik göstermekteydi (8,22)..g. L- arjinin in lezyon boyutlar n anlaml oranda azaltt n gösteren sonuçlar m z, Brzozowski ve ark. n n i.g. L-arjinin kullan m na yer verdikleri çal flmalar ndaki sonuçlarla benzerlik göstermektedir. Ancak, ayn çal flmada i.g. uygulaman n mukoza korumas n gerçeklefltirmesinde, endojen NO yap m n art rma p 112 EYLÜL :3 TÜRK YE AC L TIP DERG S

5 gibi sistemik bir etkiden ziyade, lokal bir etkinin söz konusu olabilece i ifade edilmektedir..g. etanol ve L-arjinin verilen ratlara parenteral NOS inhibitörü de verildi inde korunmada bir azalma olmad, ancak korunmaya efllik eden gastrik hipereminin kayboldu u; ama indometazin verildi inde korunman n tamamen kayboldu u; dolay s yla topikal L- arjinin in oluflturdu u korumada L-arjinin NO yolundan ziyade, endojen prostaglandinlerce yönetilen sitoprotektif mekanizman n etkili olabilece i bildirilmifltir (22). Bir baflka çal flmada ise, gastrik mukozal savunma mekanizmas nda prostaglandinlerin ve NO in düzenleyici rolleri oldu u, ayr ca bu iki maddenin gastrik ülserlerin tamirat sürecinde de etkin rol ald belirtilmektedir (30). Bu bilgilere göre elde etti imiz sonuçlar, topikal L-arjinin in midede sitoproteksiyon mekanizmas n uyararak koruma oluflturdu unu, NO in ancak efllik eden hiperemide etkili olabilece ini düflündürmektedir. Parenteral verilen L-arjinin ise L-arjinin NO yolu arac l ile gastrik hiperemi oluflturmakta, ayr ca gastrik kan ak m n ve lokal O2 saturasyonunu art rmaktad r (6, 22). Çal flmam zda yapt m z mikroskobik incelemede, i.g. L- arjinin + alkol verilen gruptaki ratlar n mikroskobik derecelendirme sonuçlar, sadece alkol verilen grubun de erlerine göre anlaml derecede düflüktü (Tablo 2). Bu incelemede, L-arjinin+alkol verilen gruptaki mide numunelerinde reepitelizasyon tespit ettik (Resim 2). Tek alkol verilen grupta böyle bir de ifliklik yoktu. Ratlar n en son ajanlar n verilmesinden 60 dakika sonra sakrifiye edildi i gözönüne al n rsa, L-arjinin in akut dönemde reepitelizasyon gelifltirmesi dikkat çekici bir bulgudur ve çok k sa zaman içinde bir tamirat ya da iyileflme sürecinin bafllam fl olabilece ini düflündürmektedir (Resim 2). Bu bulgu, mukozal epitelizasyon sürecinin intakt bir bazal membran üzerinde epitelyal hücre migrasyonunu gerektirdi i, bu migrasyonun dakikalar ve saatler içinde gerçekleflti i bilgisiyle uyumlu görünmektedir (31). Topikal L-arjinin in koruyucu etkisinin NO e k smen ba l olabilece i, bu korumada esas itibariyle bir adaptif sitoproteksiyon mekanizmas n n tayin edici bir rolünün olabilece i görüflünden hareketle; çal flmam zda gözlemledi imiz mukoza koruyucu etkinin a rl kl olarak sitoproteksiyon sonucu geliflti i düflünülebilir. Akut dönemde mikroskobik düzeyde tespit etti imiz reepitelizasyonun topikal olarak verilen L-arjinin e ba l geliflti ini düflünüyoruz. Ancak, bunun hangi mekanizma ile oldu u, araflt rmaya aç k bir konudur. Sonuç olarak; topikal verilen L-arjininin, sitoprotektif mekanizman n a rl kl oldu u bir etki ile mukozal koruma yapt düflünülebilir. Bu sonuçlar klinik kullan m için umut verici olarak de erlendirilebilir. ntragastrik L-arjinin ile ilgili deneysel ve klinik araflt rmalar n say s artt kça, ve olumlu sonuçlar al nd kça; kostik madde al mlar na ba l mukoza hasarlar ve stres ülserleri gibi durumlarda, bu ajan n mide mukozas n n korunmas nda klinik kullan m söz konusu olabilir. KAYNAKLAR 1- Scarpignato C: Nonstereoidal anti-inflammatory drugs: how do they damage to gastroduodenal mucosa? Dig Dis 1995; 13 Suppl 1: Kaunitz JD, Tanaka S: Regulation of intracellular ph: role in gastric mucosal defence. Keio J Med 1996; 45(3): Werther JL: The gastric mucosal barrier. Mt Sinai J Med 2000; 67(1): Panacek EA: Upper Gastrointestinal Bleeding. In: Harvard-Nuss AL, ed. The Clinical Practice of Emergency Medicine. Philedelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996: Guyton A: Physiology of Gastrointestinal Disorders. In:Dreibelbis D, ed.textbook of Medical Physiology. Philedelphia: WB Saunders Co, 1986: Masuda E, Kawano S, Nagana K, et al. Endogenous NO modulates ethanol-induced gastric mucosal injury in rats. Gastroenterology 1995 ; 108: Pique JM,Whittle BJR, Esplugues JV. The Vasodilator role of endogenous NO in the rat gastric microcirculation. Eur J Pharmacol 1989 ; 174: Özden A, Sungurtekin U, Bilgihan A, et al. Etanolle oluflan mide mukoza hasar nda nitrik oksit in koruyucu etkisi. Ulusal Cerrahi Dergisi 1996; 12: Lacy E R, Ito S. Microscopic analysis of ethanol damage to rat gastric mucosa after treatment with a prostaglandin. Gastroenterology 1982 ; 83: Szelenyi I, Brune K. Possible role of oxygen free radicals in ethanol-induced gastric mucosal damage in rats. Dig Dis Sci 1988 ; 7: Szabo S, Trier JS, Brown A, et al. Early vascular injury and increased vascular permeability in gastric mucosal injury in the rat. Gastroenterology 1985; 88: Bou-Abboud CF, Wayland H, Paulsen G,et al. Microcirculatory stasis precedes tissue necrosis in ethanol-induced gastric mucosal injury. Dig Dis Sci 1988 ; 7: Perry MA, Wadhewa S, Parks DA,et al. Role of oxygen radicals in ischemia-induced lesions in the cat stomach. Gastroenterology 1986; 90: Cynober L. Can arginine and ornithine support gut functions. Gut 1994; 35: Barbul A, Lazarou SA, Efron DT,et al. Arginine enhances wound healing and lymhocyte immune responses in humans. Surgery 1990; 108: Seifter E, Rettura G, Barbul A,et al. Arginine: an essential aminoacid for injured rats. Surgery 1978; 84: Kone BC. Nitric oxide in renal health and disease. Am J Kidney Dis 1997; 30: Billiar TR. Nitric oxide: novel biology with clinical relevance. Ann Surg 1995; 221: Kone BC, Bayl s C. Biosynthesis and homeostatic roles of nitric oxide in the normal kidney. Am J Physiol 1997; 272: Narita I, Border WA, Ketteler M, Noble NA: Nitric oxide mediates immunologic injury to kidney mesengium in experimental glomerulonephritis. Lab Invest 1995; 72:17-24 EYLÜL :3 TÜRK YE AC L TIP DERG S 113

6 21- Moncada S. The L-arginine: nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand 1992;145: Brzozowski T, Konturek S J, Sliwowski Z. Role of L-arginine, a substrate for nitric oxidesynthase, in gastroprotection and ulcer healing. Gastroenterology 1997; 32: KiralyA, Suto G, Tache Y. Role of nitric oxide in the gastric cytoprotection induced by central vagal stimulation. Eur J Pharmacol 1993; 240: Brzozowski T, Drozdowicz D, Szlachnic A, et al. Role of nitric oxide and prostaglandins in gastroprotection induced by capsaicin and papaverine. Digestion 1993; 54: Konturek SJ, Brzozowski T, Pytko-Polonczyk. Nitric oxide in gastroprotective and ulcer healing effects of sucralfate. Scand J Gastroenterol 1995;210: Hisanaga Y, Goto H, Tachi K. Implication of nitric oxide synthase activity in the genesis of water immersion stress-induced gastric lesions in rats: the protective effects of FK506. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: Konturek SJ, Brzozowski T, Majka J, Czarnobilski K. Role of nitric oxide and prostaglandins in sucralfate-induced gastroprotection. Eur J Pharmacol 1992 ; 211: Yasuhiro T, Konaka A, Ukawa H, Kato S, Takeuchi K. Role of nitric oxide in pathogenesis of gastric mucosal damage induced by compound 48/80 in rats. J Physiol Paris 1997; 91: Konturec SJ, Brzozowski T, Pajdo R, et al. Gastric preconditioning induced by short ischemia: the role of prostaglandins, nitric oxide and adenosine. Med Sci Monit 2001; 7(4): Wallace JL. Nonstereoidal anti-inflammatory drugs and gastrointestinal tract. Mechanisms of protection and healing: current knowledge and future research. Am J Med 2001; 110(1A): Feroglio-Presier CM, Noffsinger AE, Stemmermann GN,et al. The Nonneoplastic Stomach. In Gastrointestinal Pathology, An Atlas and Text. 2nd ed. Philadelphia, PA, USA: Lippincott- Raven Publishers, 1999, pp: EYLÜL :3 TÜRK YE AC L TIP DERG S