FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 Topamax 100 mg Film Tablet FORMÜLÜ: Her bir yuvarlak sarı film tablet, 100 mg topiramat içerir. Yardımcı maddeler: Laktoz monohidrat, sodyum nişasta glikolat, prejelatinize nişasta, Opadry sarı (Opadry sarı; hidroksipropil metilselüloz, titanyum dioksit, polietilen glikol ve polisorbat 80 ve sarı demir oksit içerir). FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri: Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu / ikameli monosakkarid türevi bir ajandır. Topiramatın antiepileptik etki mekanizması ve migren profilaksisindeki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofizyolojik ve biyokimyasal çalışmalar, topiramatın antiepileptik etkinliğine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır. Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyum kanallarının durumuna bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramat ın, γ- aminobütirat (GABA)'ın, GABA A reseptörlerini aktive etme frekansını arttırması ve GABA'nın, klorür iyonlarının nöronların içine girişini indükleyici etkisini kuvvetlendirmesi nedeniyle, bu inhibitör nörotransmitterin aktivitesini potansiyalize ettiğini göstermektedir. Bu etkinin bir benzodiazepin antagonisti olan flumazenil tarafından bloke edilmemesi, ayrıca topiramatın kanalların açık kalma süresini arttırmaması, topiramatı GABA A reseptörlerini modüle eden barbitüratlardan ayırmaktadır. Topiramatın antiepileptik profilinin, benzodiazepinlerinkinden belirgin biçimde farklı olması göz önüne alındığında, benzodiazepinlere duyarlı olmayan bir GABA A reseptör alttipini modüle ettiği ileri sürülebilir. Topiramat, eksitatuar amino asid (glutamat) reseptörünün kainat/ampa (α-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4- propiyonik asid) alttipinin kainat tarafından aktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDA reseptör alttipi üzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatın bu etkileri, 1 μm ile 200 μm arasında,konsantrasyona bağımlı olup minimal aktivitesi 1 μm ile 10 μm aralığında izlenmiştir. Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetozolamidin etkisinden çok daha zayıftır ve topiramatın antiepileptik etkinliğinin temel bileşenlerinden biri olduğu düşünülmemektedir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaç araştırmalarında, topiramatın plazma konsantrasyonları ile klinik etkinliği arasında herhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıt bulunamamıştır. Farmakokinetik özellikleri: Film tablet ve sprinkle formülasyonları biyoeşdeğerdir. Diğer antiepileptik ilaçlarla karşılaştırıldığında, topiramatın farmakokinetik profili şu özellikleri içermektedir: Plazma yarı ömrü uzundur; farmakokinetiği doğrusaldır; başlıca böbrekler yoluyla atılır; proteinlere yüksek oranda bağlanmaz; aktif metabolitleri klinik açıdan önem taşımazlar. Topiramat, ilaç metabolize edici enzimlerin Onaylayan (R&KGM) sayfa 1 / 15

2 güçlü bir uyarıcısı değildir; emilimi besinlerden etkilenmemekte ve plazma topiramat konsantrasyonlarının rutin olarak izlenmesi gerekmemektedir. Klinik çalışmalarda plazma konsantrasyonları ile etkinlik ya da advers olaylar arasında bir bağlantı bulunmamıştır. Topiramat hızlı ve iyi derecede emilir. Sağlıklı gönüllülere, oral yoldan 100 mg dozunda uygulandıktan sonra, ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (C max =1.5 μg/ml), 2 ile 3 saat arasında (T max ) ulaşılmaktadır. İdrardan elde edilen radyoaktivite değerlerine göre, 100 mg'lık oral 14 C-topiramat dozunun ortalama emilim düzeyi, en az % 81 bulunmuştur. Besinlerin topiramatın biyoyararlanımı üzerinde hiçbir belirgin etkisi bulunmamıştır. Topiramat, proteinlere genellikle % oranında bağlanır. Eritrositlerin içinde ya da yüzeyinde, plazma konsantrasyonu 4 μg/ml'yi aşınca doygunluğa erişen, düşük kapasiteli bağlanma yerleri saptanmıştır. Dağılım hacmi, doz ile ters orantılı bir değişim göstermektedir. 100 ile 1200 mg'lık tek doz uygulamalarında, ortalama dağılım hacmi 0.80 ile 0.55 L / kg olarak saptanmıştır. Cinsiyetin, dağılım hacmi üzerine etkili olduğu belirlenmiştir ve kadınlardaki değerler erkeklerdekilerin yaklaşık % 50'si civarında bulunmuştur. Bu durum kadın hastaların vücutlarında daha yüksek oranda yağ bulunmasına bağlanmıştır ve klinik açıdan herhangi bir önem taşımamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde topiramat önemli derecede metabolize edilmemektedir (~% 20). Antiepileptik ilaç tedavisi ile birlikte ilaç metabolize edici enzimleri indükledikleri bilinen ajanlar kullanıldığında, topiramat % 50'ye varan oranda metabolize edilmektedir. İnsan plazması, idrarı ve feçesinde hidroksilasyon, hidroliz ve glukuronidasyon sonucu oluşmuş altı adet metabolit izole edilmiş, özellikleri saptanmış ve tanımlanmıştır. Metabolitlerin herbiri, 14 C-topiramat uygulaması sonrasında atılan total radyoaktivitenin % 3'ünden azını temsil etmektedir. Topiramatın yapısını büyük ölçüde koruyan iki metabolitinin antikonvülsan aktivitelerinin düşük olduğu ya da hiç bulunmadığı saptanmıştır. İnsanlarda, topiramatın ve metabolitlerinin değişmemiş şekilde atılımı,başlıca böbrekler aracılığıyla gerçekleşir (dozun en az % 81'i). Tek dozluk uygulamada, 14 C-topiramatın yaklaşık % 66'sı dört gün içinde idrar ile değişmeden atılmıştır. 50 mg ve 100 mg topiramatın günde iki kez uygulaması sonrasında ortalama renal klerens sırasıyla 18 ml/dk ve 17 ml/dk civarında bulunmuştur. Topiramatın böbrek tübüllerinde reabsorbe edildiği yönünde veriler bulunmaktadır. İnsanlarda oral uygulama sonrasındaki plazma klerensi yaklaşık 20 ile 30 ml/dk arasındadır. Plazma topiramat konsantrasyonlarının, bireylerarası değişkenliği azdır; bu nedenle önceden tahmin edilebilir bir farmakokinetik sergiler. Sağlıklı kişilerde topiramatın farmakokinetiği lineerdir; plazma klerensi sabittir ve oral 100 ile 400 mglık tek doz uygulamalarında, eğrinin altındaki alan dozla orantılı şekilde artmaktadır. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda plazma konsantrasyonlarının kararlı duruma ulaşması, 4 ile 8 gün alabilmektedir. Sağlıklı kişilerde uzun süreli, günde iki kez 100 mg oral uygulama sonrasında ortalama C max 6.76 μg/ml olarak saptanmıştır. 50 mg ve 100 mg'lık dozların uzun süreyle günde iki kez verilmesinin ardından, ortalama plazma eliminasyon yarı ömrü 21 saat civarında bulunmuştur. Günde iki kez 100 ile 400 mg dozlarında alınan topiramatın, uzun süre fenitoin ya da karbamazepin ile birlikte verilmesi durumunda, plazma topiramat konsantrasyonlarında dozla orantılı artışlar gözlenmiştir. Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda (CL CR 60 ml/dk), topiramatın plazma ve renal klerensleri ve son evre böbrek hastalığı olan kişilerde plazma klerensi azalmaktadır. Sonuç olarak, belirli bir doz için, böbrek bozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla kararlı durum plazma konsantrasyonunun daha yüksek olması beklenir. Topiramat, plazmadan hemodiyaliz yoluyla etkin biçimde uzaklaştırılabilir. Orta derecede ya da Onaylayan (R&KGM) sayfa 2 / 15

3 şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramatın plazma klerensi azalır. Eğer altta yatan bir böbrek hastalığı yok ise, plazma topiramat klerensi yaşlı kişilerde değişiklik göstermez. 12 yaşına kadar pediyatrik farmakokinetik: Çocuklarda, uygulanmakta olan antiepileptik tedaviye topiramat eklendiğinde yetişkinlerdekine benzer bir farmakokinetik profil sergiler. Klerensi doza bağımlı değildir ve dengeli-durum plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı bir şekilde artar. Bununla birlikte, çocuklardaki klerensi daha hızlıdır ve eliminasyon yarı ömrü daha kısadır. Dolayısıyla aynı mg/kg dozunda uygulanan topiramatın plazma konsantrasyonu, çocuklarda, erişkinlere kıyasla daha düşük olabilir. Hepatik enzimleri indükleyen antiepileptik ilaçlar, erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da kararlı durum plazma konsantrasyonlarını azaltırlar. ENDİKASYONLARI 1- Epilepsi: TOPAMAX, yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir. TOPAMAX, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan erişkinler ve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak endikedir. TOPAMAX, Lennox Gastaut sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde de adjuvan tedavi olarak endikedir. 2- Migren: Topamax erişkinlerde migren proflaksisinde endikedir. Topamax ın akut migren tedavisinde etkinliği değerlendirilmemiştir. KONTRENDİKASYONLARI Bu ilaçta bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırıduyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. UYARILAR VE ÖNLEMLER Epilepsi veya nöbet öyküsü olan veya olmayan hastalarda antiepileptik ilaçlar -TOPAMAX da dahilnöbet potansiyelini veya, nöbet sayısındaki olası bir artışı en aza indirmek amacıyla, kademeli biçimde azaltılarak sonlandırılmalıdır. Klinik çalışmalarda, TOPAMAX günlük tedavi dozları haftalık aralıklarla, epilepsi tedavisi alan erişkinlerde mg/gün, 100 mg/gün üzeri dozda migren profilaksisi alan erişkinlerde mg dozlarda azaltılmıştır. Çocuklarda yapılan kllinik çalışmalarda, TOPAMAX 2-8 haftanın üzerinde bir sürede kademeli olarak kesilmelidir. TOPAMAX tedavisinin hızlı kesilmesini gerektiren medikal durumlarda monitörizasyon önerilir. Bazı hastalarda, topiramat tedavisi, komplikasyon gelişmeksizin daha hızlı sonlandırılabilmiştir. Değişime uğramamış topiramatın ve metabolitlerinin başlıca atılım yolu böbreklerdir. Böbrek yoluyla atılım, böbrek fonksiyonlarına bağımlı olup, yaşa bağlılık göstermez. Orta derecede ya da şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılması, böbrek fonksiyonları normal olan hastalardaki 4 ile 8 güne kıyasla, 10 ile 15 güne kadar uzayabilir. Böbrek bozukluğu olduğu bilinen hastalarda, her dozda kararlı durum düzeylerine ulaşmanın daha uzun bir zaman alabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz titrasyonu, Onaylayan (R&KGM) sayfa 3 / 15

4 bütün hastalarda olduğu gibi, alınan klinik sonuçlara (örn. nöbet kontrolü, istenmeyen etkilerden korunma) göre ayarlanmalıdır. Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir (aşağıya bakınız). Egzersizden önce veya egzersiz sırasında veya sıcak havalara maruz kalma durumunda yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerin oluşma riskini azaltabilir. Duygudurum Bozuklukları/Depresyon: Topiramat tedavisi sırasında, duygudurum bozuklukları ve depresyon insidansında artma gözlenmiştir. İntihar Girişimi: Topiramat ın ruhsatlı endikasyonlarında ve halen araştırması süren endikasyonlarında yapılan klinik çalışmaların çift-kör evrelerinde, intihar girişimi topiramatla oranında (3999 hasta yılında 13 olay) ortaya çıkmış, plasebo ile bu oran 0 olmuştur (1430 hasta yılında 0 olay). Bipolar bozukluk çalışmalarından birinde, topiramat kullanan bir hastada intihar girişimi başarılı olmuştur. Nefrolitiyazis: Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı ve renal kolik böbrek ağrısı veya böğür ağrısı gibi eşlik eden semptomların görülme riski artmış olabilir. Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerine dayanarak, topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağı önceden güvenilir şekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlar alan hastalarda risk artabilir. Karaciğer fonksiyonlarında azalma: Topiramatın klerensi azalabileceği için, karaciğer bozukluğu olan hastalarda topiramat dikkatle uygulanmalıdır. Akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu: TOPAMAX kullanan hastalarda sekonder açı kapanması glokomu ile birlikte akut miyopi sendromu rapor edilmiştir. Semptomlar arasında; görme keskinliğinde ani düşme ve/veya göz ağrısı bulunmaktadır. Göz hastalıkları bulguları arasında; miyopi, ön kamarada sığlaşma, gözde kanlanma (kırmızılık) ve göziçi basıncında yükselme sayılabilir. Gözbebeği genişlemesi de görülebilir. Bu sendrom; sekonder açı kapanması glokomu ile beraber lens ve irisin öne kaymasıyla sonuçlanan suprasilier sıvı toplanması ile ilişkilendirilebilir. Semptomlar genellikle TOPAMAX tedavisine başladıktan sonra 1 ay içinde ortaya çıkar. 40 yaşın altında ender görülen primer dar açılı glokomun tersine; topiramata bağlı sekonder açı kapanması glokomu, erişkinlerde olduğu kadar çocuklarda da rapor edilmiştir. Bu durumda; tedavi eden doktorun kararına göre en hızlı şekilde TOPAMAX tedavisine son verilmeli ve göziçi basıncını düşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Bu önlemler genel olarak göziçi basıncında düşme ile sonuçlanmaktadır. Herhangi bir nedene bağlı olarak yükselen göziçi basıncı; tedavi edilmediği sürece, sürekli görme kaybı da dahil ciddi arızalara yol açabilir. Metabolik Asidoz: Hiperkloremik, non-anyonik metabolik asidoz (respiratuar alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) topiramat tedavisi ile birlikte görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramat ın renal karbonik anhidraz üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Tedavinin herhangi bir zamanında oluşabileceği gibi, bikarbonat düzeyindeki azalma genellikle tedavinin erken döneminde meydana gelir. Azalma genellikle hafif ile orta derecededir (ortalama 4mmol/L azalma, erişkinlerde 100 mg/gün dozlarda veya üzerinde; pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda). Nadiren 10 mmol/l nin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar veya tedaviler (böbrek hastalığı, ağır solunum Onaylayan (R&KGM) sayfa 4 / 15

5 hastalıkları, status epileptikus, diare, cerrahi, ketojenik veya diğer bazı ilaçlar) topiramat ın bikarbonatı azaltıcı etkisini arttırabilirler. Kronik metabolik asidoz, pediyatrik hastalarda büyüme oranlarını azaltabilir. Pediyatrik veya erişkin popülasyonda topiramatın büyüme ve kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır. Altta yatan durumlara bağlı olarak, topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir. Eğer metabolik asidoz gelişirse ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı ya da titrasyon ile tedavi kesilmelidir. Oligohidrosis (terleme azlığı): Özellikle çocuklarda, erişkinlere oranla daha sık gözlenir. Sıcak havalar oligohidrosis den kaynaklanan riski artırır. Diğer karbonik anhidraz inhibitörleri ve antikolinerjik etkinliği olan ilaçlar gibi (bunlarla sınırlı olmamak üzere), sıcakla ilişkili bozukluklara yol açabilecek ilaçlarla birlikte kullanıldığında oligohidrosis açısından dikkatli olunmalıdır. Besin desteği: Hasta TOPAMAX ile tedavi edilirken kilo kaybediyorsa, alınan besin miktarının arttırılması veya takviye yapılması düşünülebilir. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı: Gebelikte kullanımı TOPAMAX taşıdığı teratojen risk açısından C kategorisinde yer almaktadır. Gebe kadınlarda TOPAMAX kullanılarak yürütülen herhangi bir çalışma yoktur. Eğer hekim TOPAMAX ın gebe kadına sağlayacağı yararın fötus üzerindeki potansiyel riskini haklı göstereceğine inanıyorsa kullanmalıdır. Emzirme döneminde kullanımı Kontrollü çalışmalarda topiramatın insan sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalarda topiramatın anne sütüne geçtiği sınırlı olarak gözlemlenmiştir. Birçok ilacın insan sütüne geçiyor olması nedeniyle emzirmenin ya da ilacın sonlandırılmasına karar verirken ilacın anne için taşıdığı önem gözönüne alınmalıdır. İlaç piyasaya verildikten sonra kazanılan deneyimlerde, doğum öncesi diğer antikonvülsanlar ile birlikte ya da tek başına topiramata maruz kalmış erkek bebeklerde hipospadias gözlendiği bildirilmiştir. Bununla birlikte topiramat ile nedensel bir bağlantı kurulamamıştır. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi: TOPAMAX, merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve uyuşukluk, baş dönmesi, ya da başka benzeri semptomlara yol açabilir. Başka bir durumda hafif ya da orta dereceli olabilecek bu advers etkiler, özellikle hastanın aldığı ilaca ilişkin bireysel deneyimi oluşuncaya değin geçecek süre içinde, araç ya da makina kullanan hastalarda potansiyel tehlikeye sahip olabilir. YAN ETKİLER/ ADVERS ETKİLER Epilepside diğer antiepileptik ilaçlarla birlikte kullanımı (klinik çalışmalar) TOPAMAX büyük çoğunlukla diğer antiepileptik ajanlar ile birlikte uygulandığı için, advers etkiye neden olan ajanların (eğer varsa), belirlenmesi mümkün değildir. Klinik çalışmalardaki primer yan etkilerin büyük bir çoğunluğu hafif ve orta şiddettedir ve doza bağımlıdır. Doza bağlı advers etkiler tipik olarak titrasyon döneminde başlar ve sıklıkla idame fazına kadar devam eder fakat nadir olarak idame fazında başlar. Yüksek başlangıç dozu ve hızlı titrasyon dozu, tedaviyi kesmeye yol açan yan etki insidansını arttırır. Erişkinler: Bazıları hızlı bir doz titrasyon dönemi içeren, çift kör klinik çalışmalarda, topiramat tedavisindeki erişkin hastalarda plasebo grubuna göre daha yüksek insidansa (%5 ve üzeri) sahip yan etkiler şunlardır: somnolans, baş dönmesi, sinirlilik, ataksi, bitkinlik, konuşma bozuklukları ve buna bağlı Onaylayan (R&KGM) sayfa 5 / 15

6 konuşma sorunları, psikomotor yavaşlama, görme bozuklukları, hatırlamada güçlük (BTBT*), konfüzyon, parastezi, diplopi, anoreksi, nistagmus, bulantı, kilo kaybı, dil sorunları, konsantrasyon ve dikkat zorlukları, depresyon, karın ağrısı, asteni ve duygudurum sorunları. 1/100 den düşük olasılıkla Topamax apraksi, ensefalopati, AV blok ve deliryuma yol açabilir. 1/1000 den daha az olarak kemik iliği depresyonu ve pansitopeni gözlenebilir. Daha az sıklıkta gözlenen, ancak potansiyel olarak medikal ilişkisi olduğu varsayılan advers olaylar şunlardır: tad alma bozuklukları, ajitasyon, kognitif sorunlar (BTBT*), emosyonel labilite, koordinasyon sorunları, yürümede bozukluk, apati, psikoz ve psikotik semptomlar, agressif reaksiyon ve davranışlar, lökopeni ve nefrolitiyazis. İzole olgularda tromboembolik olaylar da bildirilmiştir. Dünya çapındaki pazarlama sonrası veri tabanında rastlanan durumlar: Pankreatit ve renal tubüler asidoz saptanmış olup, bunların sıklığı ya da nedenlerini belirlemek için yeterli veri yoktur. Çocuklar: Çift kör klinik çalışmalarda, topiramat kullanan pediyatrik hastaların %5 ve daha fazlasında plasebo grubuna göre daha sık görülen yan etkiler şunlardır: somnolans, anoreksi, bitkinlik, sinirlilik, kişilik bozukukları, konsantrasyon ve dikkat zorlukları, agresif reaksiyonlar, kilo kaybı, yürüme bozukluğu, duygudurum bozuklukları, ataksi, tükrük artışı, bulantı, hatırlamada güçlük (BTBT*), hiperkinezi, baş dönmesi, konuşma bozuklukları ve buna bağlı sorunlar ve paresteziler. Daha az sıklıkla karşılaşılan, ancak potansiyel olarak medikal ilişkisi olduğu varsayılan advers etkiler şunlardır: emosyonel labilite, ajitasyon, apati, kognitif sorunlar (BTBT*), psikomotor yavaşlama, konfüzyon, halüsinasyon, depresyon ve lökopeni. Epilepside Monoterapi (klinik çalışmalar) Kalitatif olarak Monoterapi çalışmalarında gözlenen advers etki türleri nitelik olarak, adjuvan tedavi çalışmalarında gözlenenlere benzerdir. Bu advers etkiler monoterapi çalışmalarında parastezi ve bitkinlik haricinde, benzer veya daha nadir görülme oranlarında rapor edilmiştir. Erişkinler: Çift kör klinik çalışmalarda erişkinlerde, %10 ve üzerinde bir sıklıkla görülen istenmeyen etkiler şunlardır: parestezi, başağrısı, bitkinlik, baş dönmesi, somnolans, kilo kaybı, bulantı ve anoreksi. Çocuklar: Çift kör klinik çalışmalarda çocuklarda, %10 ve üzerinde bir sıklıkla görülen istenmeyen etkiler şunlardır: başağrısı, bitkinlik, anoreksi ve somnolans. Migren profilaksisi Yapılan çift kör çalışmalarda %5 ve üzeri sıklıkta görülen veya plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha büyük sıklıkla topiramat ile tedavi edilen hastalarda gözlenen yan etkiler şunlardır: yorgunluk, parestezi, baş dönmesi, hipoestezi, konuşma dili problemleri, bulantı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, kilo kaybı, anoreksi, uyku hali, hafıza güçlüğü, konsantrasyon ve dikkat güçlüğü, uykusuzluk, anksiyete, ruh hali bozuklukları, depresyon, tat değişiklikleri, görüntü bozuklukları. Topiramat ile tedavi edilen hastalarda doza bağımlı olarak kilo değişiklikleri gözlenir. Bu değişiklik plasebo grubunda gözlenmez. Plasebo, 50mg, 100mg ve 200mg topiramat gruplarında gözlenen ortalama kilo değişiklikleri sırasıyla 0.0, %-2.3, %-3.2 ve %-3.8 dir. Onaylayan (R&KGM) sayfa 6 / 15

7 Pazarlama sonrası deneyimler: TOPAMAX ile tüm dünyada pazarlama sonrası spontan bildirilen yan etki bildirimler aşağıda Tablolanmıştır. Advers etkiler sıklığına göre sınıflandığında ( tahmini hasta yılına göre hesaplanmıştır) : Çok sık 1/10 Sık 1/100 ve <1/10 Nadir 1/1.000 ve <1/100 Seyrek 1/ ve <1/1000 Çok seyrek <1/ Aşağıda sıklığı belitilen advers etki oranları, spontan raporlardan elde edilen erileri yansıtmakta olup, klinik veya deneysel çalışmalarda elde edilen daha kesin sonuçları karşılamayabilir. TOPAMAX tedavisi sırasında birden fazla ilaç kullanan hastalarda ender olarak hepatit ve karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir. Ender olarak büllöz cilt ve mukoza reaksiyonları (eritema multiform, pemfigus, Stevens- Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz) bildirilmiştir. Bu raporların büyük çoğunluğu büllöz cilt ve mukoza reaksiyonuna yol açtığı bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kullanım sırasında gözlenmiştir. Topamax tedavisi sırasında oligohidrosis (terleme azlığı) ve hipertermi görülebilir (Uyarılar Önlemler bölümüne bakınız). Bu raporların büyük çoğunluğunu çocuklar oluşturmaktadır. (*Başka Türlü Belirtilmediği Takdirde) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Çok seyrek:lökopeni ve nötropeni, trombositopeni Beslenme ve metabolizma bozuklukları Seyrek: anoreksi Çok seyrek: Metabolik asidoz (bakınız 4.4 özel uyarılar ve önlemler), iştah azalması, hiperammonemi(bakınız 4.5 diğer medikal ilaçlar ve diğer formlar ile etkileşimler) Psikiyatrik Bozukluklar Seyrek:Depresyon(bakınız 4.4 özel uyarılar ve önlemler); ajitasyon;uykuya eğilim Çok seyrek: Uykusuzluk, konfüzyon hali, psikotik bozukluklar, agresyon, halüsinasyon, intihar düşüncesi, intihar girişimi veya intihar (bakınız 4.4 özel uyarılar ve önlemler), belirgin konuşma bozuklukları Sinir Sistemi Hastalıkları Seyrek:Parestezi,konvülsiyon, başağrısı Çok seyrek:konuşma bozuklukları, tat alma duyusunda bozulma, amnezi,bellek bozukluğu Onaylayan (R&KGM) sayfa 7 / 15

8 ilacın kesilmesi konvülsiyonu (bölüm 4.4 özel uyarılar ve önlemler bölümüne bakınız) Görme Bozuklukları Seyrek:Görme bozukluğu, bulanık görme Çok seyrek: Myopi, açık açılı glokom (bakınız 4.4 özel uyarılar ve önlemler), gözlerde ağrı Gastrointestinal Bozukluklar Seyrek: Bulantı Çok seyrek: Diyare,abdominal ağrı, kusma Deri ve Subkutanöz Doku Hastalıkları Seyrek:Alopesi Çok seyrek:deri döküntüsü Renal ve Üriner Bozukluklar Seyrek:Nefrolitiazis (bakınız 4.4 özel uyarılar ve önlemler) Genel hastalıklar ve Merkezi yanetkiler Seyrek:Yorgunluk Çok seyrek: ateş, abdominal hassasiyet, asteni Araştırmalar Seyrek: Kiloda azalma BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER (Bu bölümde etki oluşturmayan doz %15 değişiklik ile tanımlanmıştır.) TOPAMAX 'ın Diğer Antiepileptik İlaçlar Üzerindeki Etkileri TOPAMAX 'ın diğer antiepileptik ilaçlarla (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, primidon) yapılan tedaviye eklenmesi durumunda, bu ilaçların kararlı durum plazma konsantrasyonları üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. İstisna olarak, bazı hastalarda fenitoin tedavisine TOPAMAX eklenmesi, plazma fenitoin konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu durum, muhtemelen, spesifik bir enzimin polimorfik izoformunun (CYP2C19) inhibisyonuna bağlıdır. Bu nedenle fenitoin kullanan bir hasta klinik toksisite semptom ve bulguları gösteriyorsa, fenitoin düzeyleri izlenmelidir. Epilepsili hastalar üzerinde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışması, mg/ gün dozlarında topiramatın lamotrigine tedavisine eklenmesinin lamotrigine plazma kararlı durum konsantrasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Ayrıca lamotrigine tedavisi ( ortalama doz 327 mg/gün) sırasında yada tedaviden çekilmesini takiben topiramatın plazma kararlı durum konsantrasyonunda hiçbir değişiklik olmamıştır. Onaylayan (R&KGM) sayfa 8 / 15

9 Diğer Antiepileptik İlaçların TOPAMAX Üzerindeki Etkileri Fenitoin ve karbamazepin, plazma TOPAMAX konsantrasyonlarını azaltırlar. TOPAMAX tedavisine fenitoin ya da karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması, TOPAMAX dozajında ayarlama yapılmasını gerektirebilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre titre edilerek yapılmalıdır. Valproik asid eklenmesi ya da çıkarılması, TOPAMAX 'ın plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz; bu nedenle de TOPAMAX 'ın dozunun ayarlanmasını gerektirmez. Bu etkileşmelerin sonuçları aşağıda özetlenmektedir: Birlikte Kullanılan AEİ AEİ Konsantrasyonu TOPAMAX Konsantrasyonu Fenitoin ** Karbamazepin (KBZ) Valproik asid Lamotrigine Fenobarbital ÇY Primidon ÇY = Plazma konsantrasyonu üzerinde etkisiz ( %15 değişim) ** = Bireysel olarak plazma konsantrasyonları artar = Plazma konsantrasyonları azalır ÇY = Çalışma yok AEİ = Antiepileptik ilaç Diğer İlaç Etkileşmeleri Digoksin: Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen eğrinin altında kalan alan, TOPAMAX eklenince, %12 oranında azalmıştır. Bu gözlemin klinik önemi saptanmamıştır. Digoksin alan hastaların tedavisine TOPAMAX eklendiği ya da çıkarıldığı zaman, serum digoksin düzeyleri rutin ve dikkatli bir şekilde izlenmelidir. MSS depresanları: TOPAMAX ile birlikte alkol ya da MSS yi deprese eden başka ilaçların birlikte kullanılması, klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. TOPAMAX 'ın alkol ve MSS'yi deprese eden başka ilaçlarla kullanılmaması önerilmektedir. Oral kontraseptifler: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında TOPAMAX ın başka ilaçlar olmaksızın mg/gün dozunda 1mg Noretindron (NET) VE 35 mikrogram etinil östradiyol (EE) içeren kombine oral kontraseptif ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin her iki komponentinde de AUC değerleri üzerinde istatiksel olarak anlamlı değişikliklere yol açmadığı tesbit edilmiştir. Valproik asit ile birlikte ek tedavi olarak kullanıldığı bir başka çalışmada 200, 400, 800 mg/gün dozlarında TOPAMAX, EE nin AUC değerlerini belirgin olarak düşürmüştür (sırasıyla %18, %21 ve %30). Her iki çalışmada da Topamax (50 mg/günden 800 mg/güne kadar) NET in AUC değerlerini belirgin olarak etkilememiştir mg/gün dozları arasında EE nin AUC değerlerinde doza bağımlı bir düşüş olmasına rağmen mg /gün dozlarında EE nin AUC değerlerinde doza bağlı değişiklik belirgin değildir. Gözlenen bu değişikliklerin klinik önemi blinmemektedir. Topamax ile birlikte kombine oral kontraseptif ürünleri kullanan hastalarda kontraseptif etkinliğin azalması ve ara kanamaların Onaylayan (R&KGM) sayfa 9 / 15

10 artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan, menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir. Ara kanamalar olmasa bile kontraseptif etkinlik azalabilir. Lityum: Sağlıklı gönüllülerde, Topamax 200 mg/gün ile birlikte kullanıldığında, sistemik dolaşımdaki Lityum miktarında anlamlı azalma görülür. (AUC için % 18) Bipolar bozukluklu hastalarda, Lityum un farmakokinetiği, Topiramat 200 mg/gün tedavisinden etkilenmemiştir ancak topiramat dozları 600 mg/gün dozunun üzerinde olduğunda sistemik dolaşımdaki Lityum miktarında anlamlı artış (AUC için %26) görülmüştür. Lityum Topiramat ile birlikte kullanıldığında Lityum düzeyi takibi yapılmalıdır. Risperidon: İlaç-ilaç etkileşimi açısından tek doz ve çoklu dozlarda, sağlıklı gönüllülerde ve bipolar bozukluklu hastalarda benzer sonuçlar bulunmuştur. Topiramat ın 100, 250 ve 400 mg/gün gibi artan dozlarıyla birlikte kullanıldığında, risperidon un sistemik dolaşımdaki miktarında azalma görülmüştür. (1-16 mg/gün dozları arasında uygulanmıştır) (250 mg/gün ve 400 mg/gün için sırasıyla, kararlı durum konsantrasyonunda AUC %16 ve %33 ) Toplam aktif madde farmakokinetiğinde minimal farklılık (risperidon ve 9 hidroksirisperidon) görülmüştür ve 9 hidroksirisperidon da ise fark görülmemiştir. Risperidon un toplam aktif madde veya Topiramat ın sistemik dolaşımdaki miktarında klinik olarak anlamlı değişiklik görülmemiştir, bu nedenle bu etkileşim klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Hidroklorotiazid (HCTZ): Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç ilaç etkileşim çalışmasında tek başına yada birlikte uygulanan HCTZ ( 25 mg 24 saatte 1 kez) ve Topiramat ın (96 mg 12 saatte 1 kez) kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirildi. Bu çalışma, topiramata HTCZ eklenmesinin, topamaxın C max değerinde % 27 ve AUC değerinde % 29 oranında artışa neden olduğunu göstermiştir. Bu değişikliğin klinik anlamı bilinmemektedir. Topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama HTCZ nin kararlı durum farmakokinetiklerini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuar sonuçları topiramat yada HTCZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerindeki düşüşün HTCZ ve Topiramatın birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir. Metformin: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığında ve metformin ile topiramat birlikte alındığında metformin ile topiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; metformin ortalama C max ve ortalama AUC 0-12s değerleri sırasıyla %18 ve % 25 artarken, metformin topiramat ile birlikte alındığında ortalama CL/F %20 düşmüştür. Topiramat, metformin t max değerini etkilememiştir. Topiramatın metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramat ın oral plazma klirensi azalmaktadır. Klirensdeki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin Topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir. TOPAMAX metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir. Pioglitazone: Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç ilaç etkileşim çalışmasında tek başına yada birlikte uygulanan pioglitazone ve Topiramat ın kararlı durum farmakokinetikleri değerlendirildi. Pioglitazonun AUC t,ss değerinin %15 azaldığı ve Cmax,ss ın değişmediği gözlendi. Bu değişiklik istatistiki olarak anlamlı değildi.ayrıca aktif hidroxy- metabolitinin sırasıyla C max,ss ve AUC t,ss değerlerinde % 13 ve % 16 azalma, aktif keto-metabolitinin C max,ss ve AUC t,ss değerlerinde % 60 azalma tespit edildi. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. TOPAMAX pioglitazone tedavisine eklendiğinde yada Onaylayan (R&KGM) sayfa 10 / 15

11 pioglitazone TOPAMAX tedavisine eklendiğinde hastaların diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır. Gliburid: İlaç-ilaç etkileşimini değerlendirmek amacıyla Tip 2 diabetli hastalarda, gliburid in (5 mg/gün) tekli ve Topiramat (150 mg/gün) ile kombine kullanımı sırasında kararlı durum farmakokinetiğini değerlendiren bir çalışma yapılmıştır. Topiramat uygulaması ile gliburid AUC 24 düzeyinde %25 azalma görülmüştür. Sistemik dolaşımdaki aktif metabolitlerinde, 4-trans-hidroksi-gliburid (M1) ve 3-cishidroksigliburid (M2) düzeylerinde de sırasıyla %13 v3 %15 oranında azalma görülmüştür. Topiramat ın kararlı durum konsantrasyonu gliburid in birlikte kullanımından etkilenmemiştir. Topiramat ın gliburid tedavisine eklenmesi veya gliburid in topiramat tedavisine eklenmesi durumunda, rutin kontrollerle takipte diyabetik durumun yeterli kontrolü için dikkatli olunmalıdır. Diğer : Nefrolitiazis e yol açan ajanlar TOPAMAX, nefrolitiyazise predispoze edici diğer ajanlar ile birlikte kullanıldığında, nefrolitiyazis riskini arttırabilir. TOPAMAX kullanımında, bu türlü ajanlardan kaçınılmalıdır; çünkü böbrek taşı oluşma riskini arttıran fizyolojik bir ortam yaratabilirler. Valproik asit Topiramat ın valproik asit ile kombine kullanımı, her iki ilacı da tek başına kullanımında tolere eden hastalarda, ansefalopatili veya ansefalopatisiz hiperammonyemi ile ilişkilendirilmiştir. Birçok olguda, belirti ve bulgular her iki ilacın kesilmesi ile hafiflemiştir. Bu yanetki farmakokinetik bir etkileşime bağlı değildir. Topiramat monoterapide veya diğer antiepileptiklerle kombine kullanımında, topiramata bağlı bir hiperammonemi ile ilişkilendirilmemiştir. İlave Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları: Topiramat ve diğer ajanlar arasındaki muhtemel farmakokinetik ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır. Ewtkileşim sonucu olarak Cmax yada AUC değerlerindeki değişiklikler aşağıda özetlenmiştir.ikinci kolon (birlikte ilaç konsantrasyonu) birinci kolondaki ilaca, topiramat eklendiğinde konsantrasyonun nasıl etkilendiğini tanımlamaktadır. Üçüncü kolon (topiramat konsantrasyonu) ilk kolondaki ilaç ile birlikte uygulamanın topiramat konsantrasyonunu nasıl etkilediğini tanımlamaktadır. İlave Klinik Farmakokinetik İlaç Etkileşim Çalışmaları Sonuçlarının Özeti Birlikte Uygulanan ilaç Birlikte uygulanan ilaç konsantrasyonu a Topiramat konsantrasyonu a Amitriptiline NS Nortriptiline metabolitinin %20 Cmax ve AUC artışı Dihydroergotamine (Oral Subkutanöz) Haloperidol NS İndirgenmiş metabolitinin AUC değerinde %31 artma Propranolol Cmax da % 16 artış Onaylayan (R&KGM) sayfa 11 / 15

12 4-OH propranolol AUC de % 17 artış (TPM 50 mg 12 saatte bir) (80 mg propranolol 12 Cmax değerinde % 17 artış saatte bir) Sumatriptan (oral ve NS Subkutanöz) Pizotifen Diltiazem Diltiazem in AUC sinde %25 azalma AUC de %20 azalma DEA düzeyinde %18 azalma ve DEM Venlafaksin Flunarizin AUC düzeyinde %16 azalma (TPM 50 mg 12 saat ara ile) b a=% değerleri tedavide ortalama C max veya AUC de monoterapiye göre değişikliği gösterir. = Ana bileşiğin Cmax ve AUC ( %15 değişim) değerleri üzerinde etki yok NS= Çalışılmadı *DEA=Des Asetil Diltiazem, DEM=N-dimetil diltiazem b Sadece Flunarizin kullanan olgularda AUC %14 artmıştır. Uygulamadaki artış kararlı duruma ulaşma sırasında birikmeye yolaçabilir. Laboratuar Testleri: Klinik çalışma verileri topiramatın serumbikarbonat düzeylerinde ortalama 4 mmol/litre lik bir düşüşe yol açtığını göstermektedir. (Uyarılar Önlemler bölümüne bakınız). VARSA GEÇİMSİZLİKLERİ Bilinmemektedir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Genel Tedaviye düşük dozlarda başlanılması daha sonra dozu yavaş yavaş artırarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir. TOPAMAX ın, film tablet ve sprinkle kapsül formülasyonları mevcuttur. Film tabletlerin kırılmaması gerekmektedir. Pediyatrik ve yaşlı hastalar gibi yutma güçlüğü olan hastalara sprinkle formülasyon önerilir. TOPAMAX tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir. Fenitoin tedavisine TOPAMAX eklendiğinde optimal klinik sonuç elde edebilmek için, fenitoinin dozunun ayarlanmasına nadiren ihtiyaç duyulmaktadır. TOPAMAX tedavisine fenitoin ve karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması durumunda ise, TOPAMAX dozunun ayarlanması gerekebilir. TOPAMAX yemeklerden bağımsız olarak alınabilir. Epilepside Diğer Antiepileptik İlaçlarla Birlikte Kullanımı Erişkinler: Tedaviye bir hafta süre ile geceleri mg dozunda başlanmalıdır. [Başlangıç için daha düşük dozların kullanıldığı bildirilmekle birlikte, kapsamlı bir çalışma yapılmamıştır.] Daha sonra haftalık, ya da iki haftalık aralıklar ile doz [en fazla 100] mg/gün arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek Onaylayan (R&KGM) sayfa 12 / 15

13 alınmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Bazı hastalarda günde tek doz ile etkinlik sağlanabilir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği klinik araştırmalarda, 200 mg etkili bulunmuştur. Bu doz araştırılan en düşük dozdur ve minimal etkili doz olarak kabul edilmektedir. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde mg'dır. Bazı hastalarda 1600 mg/gün'e kadar çıkan yüksek dozlar kullanılmıştır. [TOPAMAX plazmadan hemodiyaliz ile atılabildiği için hemodiyaliz günlerinde, günlük dozun yaklaşık yarısına eşdeğer ilave bir doz uygulanmalıdır. Bu ek doz, hemodiyaliz öncesinde ve hemodiyaliz bitiminde, bölünerek verilmelidir. Ek doz, kullanılan diyaliz donanımının özelliklerine göre farklılık gösterebilir.] Bu dozaj önerileri yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler içindir. (Bkz. Uyarılar ve Önlemler) 2 yaş ve üzerindeki çocuklar: TOPAMAX (topiramat)'ın adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu, ikiye bölünmüş halde yaklaşık 5 ile 9 mg/kg/gün'dür. Titrasyon, ilk haftada geceleri alınan 25 mg (ya da daha az, 1-3 mg/kg-gün temelinde) ile başlatılmalıdır. Optimal klinik yanıtın alınabilmesi için doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 1 ile 3 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar araştırılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür. Epilepside Monoterapi Genel: Topiramat monoterapisine geçerken birlikte kullanılan antiepileptik ilaçlara son verilirken, bunun nöbet kontrolü üzerindeki olası etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Güvenlilikle ilgili kaygılar, birlikte kullanılan antiepileptiğin aniden bırakılmasını gerektirmedikçe, bu antiepileptiğin dozunun kademeli olarak, 2 haftalık aralıklarla yaklaşık üçte biri oranında azaltılması önerilir. Enzim indükleyici ilaçlara son verildiğinde, topiramat düzeyleri artacaktır. Klinik endikasyon bulunması durumunda, TOPAMAX dozunun azaltılmasına gerek görülebilir. Erişkinler: Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda arttırılmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir, ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. Erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 100 mg/gün'dür ve önerilen maksimal günlük doz 500 mg'dır. Refrakter epilepsisi olan bazı hastalar 1,000 mg/gün dozundaki topiramat monoterapisini tolere etmişlerdir. Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil, altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir. Çocuklar: 2 yaş ve üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ile 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 0.5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde arttırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda arttırılabilir, ya da artışlar arasındaki süreler daha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır. İki yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 3 ile 6 mg/kg/gün'dür. Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan, yeni tanı konmuş çocuklara 500 mg/gün'e kadar dozlar verilmiştir. Migren Profilaksisinde Kullanımı Migren profilaksisinde önerilen günlük total topiramat dozu ikiye bölünmüş halde 100 mg/gündür. Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1 haftalık aralarla 25mg/gün Onaylayan (R&KGM) sayfa 13 / 15

14 dozunda artışlarla arttırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulamasını tolore edemiyor ise daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır. Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün dozu da etkili olabilir. Günlük doz 200 mg/gün e kadar çıkartılabilir. Doz ve titrasyon hızı klinik cevaba göre düzenlenmelidir. DOZ AŞIMI HALİNDE ALINACAK ÖNLEMLER Belirti ve semptomlar: Topiramat ile doz aşımı rapor edilmiştir. Belirti ve semptomlar şunlardır: konvülziyonlar, uyuşukluk, konuşma bozuklukları, görme bulanıklığı, diplopi, mental aktivitede bozulma, hareketsizlik, anormal koordinasyon, stupor, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi ve depresyon. Çoğu hastada klinik sonuçları ciddi değildir, ancak topiramatın da içinde bulunduğu çok sayıda ilacın birlikte olduğu doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir. Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir (Uyarılar a bakınız) g arası topiramat alan bir hasta koma halinde hastaneye kaldırılmış, saat komanın ardından 3-4 gün içinde tam olarak iyileşmiştir. Tedavi: Akut topiramat doz aşımı durumlarında, eğer olay yeni ise, gastrik lavaj veya kusma ile mide boşaltılmalıdır. Aktif karbonun, in vitro olarak topiramat ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Uygun şekilde destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Vücuttan topiramatı atmak için hemodiyaliz iyi bir yöntemdir, hasta iyi hidrate edilmelidir. SAKLAMA KOŞULLARI: 30 C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVİYATI: 60 film tablet içeren blister ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ: TOPAMAX 25 mg 60 film tablet: Her film kaplı tablette 25 mg topiramat içeren, 60 tabletlik blister ambalajlarda. TOPAMAX 50 mg 60 film tablet: Her film kaplı tablette 50 mg topiramat içeren, 60 tabletlik blister ambalajlarda TOPAMAX 200 mg 60 film tablet: Her film kaplı tablette 200 mg topiramat içeren, 60 tabletlik blister ambalajlarda TOPAMAX 15mg Sprinkle Kapsül: Her bir kapsülde 15 mg topiramat içeren, 60 kapsüllük ambalajlarda. TOPAMAX 25mg Sprinkle Kapsül: Her bir kapsülde 25 mg topiramat içeren, 60 kapsüllük ambalajlarda. TOPAMAX 50mg Sprinkle Kapsül: Her bir kapsülde 50 mg topiramat içeren 60 kapsüllük ambalajlarda. Onaylayan (R&KGM) sayfa 14 / 15

15 RUHSAT SAHİBİNİN İSİM ve ADRESİ: Johnson and Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti., Kavacık Mahallesi Ertürk Sokak Keçeli Plaza No:13 Kavacık, Beykoz-İstanbul RUHSAT TARİHİ VE NUMARASI: 12 Aralık /35 ÜRETİM YERİ ADI ve ADRESİ: Cilag Ltd. Schaffhausen, İsviçre. Reçete ile satılır. Tescil edilmiş marka J E CCDS Eylül 2005 Onaylayan (R&KGM) sayfa 15 / 15