YÜKSEK RİSKLİ VEYA LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ. Dr Ali Tekin Düzce Üniversitesi Tıp Fak. Üroloji AD

Transkript

1 YÜKSEK RİSKLİ VEYA LOKAL İLERİ EVRE PROSTAT KANSERİNDE TEDAVİ Dr Ali Tekin Düzce Üniversitesi Tıp Fak. Üroloji AD

2 Yüksek riskli-lokal ileri evre prostat kanseri 1989 da % de %15

3 Yüksek riskli-lokal ileri evre prostat kanseri 5 yılda progresyon riski >%50 Çoğu zaman tek tedavi yöntemi yetersiz

4 Lokal ileri evre prostat kanserinde tedavi Cerrahi dışı tedavi tercihi daha sık Yüksek PSA, ileri yaş, sosyal güvence yoksa CaPSURE (Meng MV, 2005) SEER (Denberg TD, 2006) arasında lokal küratif tedavi oranı: %58 den %68 e yükselmiş. RT: %40 %60 RP %18 %9

5 Yüksek riskli-lokal ileri evre tedavisi Değerlendirmede Zorluklar Cerrahi vs. cerrahi dışı: doğrudan prospektif karşılaştırma yok Sık kurtarma tedavisi (RP sonrası HT/RT vs..) Farklı RT uygulamaları: doz, teknik (konvansiyonel, 3D konformal, yoğunluk ayarlı), hedef alan (prostatik fossa, tüm pelvis) Farklı zamanlama, içerik (kastrasyon, maksimal androjen blokajı, antiandrojen) ve süreli hormon tedavileri

6 Lokal ileri evrede radikal prostatektomi Neden olmasın? Perioperatif morbidite düşük, kontinans ve ereksiyon iyi (Ward 2005, Yossepowitch 2007) %20-30 hastada patolojik organa sınırlı (Ward 2005) RP sonrası 10 yılda ikincil tedaviye muhtaç olmaksızın sağkalım şansı %35-76 (Yossepowitch 2008) Primer odak eliminasyonu metastaz gelişimini ve progresyonu azaltabilir 10 yılda kanserden ölüm riski RP de RT ye göre daha düşük (Scardino 2009, SEER, Johnstone 2006)

7 Hangi hasta RP adayıdır? Nomogramlar (PSA, Gleason skoru, T evresi) Lenf nodları için BT, ince iğne biyopsileri Rectal coil MR PSA <10, pozitif biyopsi kor <%50-60 (Grossfeld GD J Urol 2003; Hurwitz MD Urology, 2006) Cerrahi deneyim

8 Hangi hasta RP adayıdır? EAU Guidelines: Opsiyonel Düşük volümlü yüksek riskli kanserde (PSA >20, ct3a, Gleason 8-10) tek başına veya Çok seçilmiş T3-4 N0 veya herhangit N1 için multimodal tedavinin parçası olarak

9 Lokal ileri evrede radikal prostatektomi Hasta Sayısı İkincil Sağkalım (%) tedavi Genel Kansere özgü (%) 5 yıl 10 yıl 5 yıl 10 yıl Lerner (1995) van den Ouden(1998) Pound (1999) Ward (2005) Loeb (2007)

10 N=507, 10.3 yıl izlem pn1 Kanserde RP Mayo Klinik Serisi 455 (%89.7) adjuvan HT almış Kansere özgü sağkalım %86 Negatif prognostik faktörler: Gleason 8-10, pozitif cerrahi sınır, 2 pozitif lenf nodu sayısı pt evresi prognostik değil Adj HT nin uzak metastaz ve genel sağkalıma etkisi yok Boorjian SA, 2007

11 ct4 hastalıkta RP? SEER verileri ct4 N0-1M0, 1093 hasta 5 farklı tedavi yaklaşımı RP±RT-HT / RT / RT+HT / HT / Tedavisiz 72(%6.6) 81(%7.4) 257(%23.5) 395(%36) 278(%25.4) Johnstone PAS, Cancer 106:2603, 2006.

12 ct4 kanserde tedavi fark eder mi? SEER verileri 5 yıllık sağkalım: RP ye göre ölüm riski RP %73 RT-HT 1.82 RT+HT %71 RT 3.04* RT %42 HT 3.81* Tedavisiz %40 Tedavisiz 4.25* * İstatistiksel olarak önemli Johnstone PAS, Cancer 106:2603, 2006

13 Genişletilmiş lenf nodu diseksiyonu Sınırlar: Eksternal ilyak ven, lateral pelvik duvar, medialde mesane duvarı, posteriorda pelvik taban, distalde Cooper s ligament, proksimalde internal iliyak arter. Genişletilmiş LND ile yeterli sayıda (ort. 20) lenf nodu elde edilebilir (sınırlı LND nda 8-10). LND bazı olgularda küratif veya yararlı olabilir. Cheng L Cancer 2001; Aus G Eur Urol 2003

14 HC, 53yaş 11/08 PSA=1.2, ct3n1m0 Gleason 5+5, 10/11 kor pozitif Komorbidite 2/09 RP+eLND Gleason 5+5 pt3an1, CS(+)

15 HC, 53yaş Postop lenfosel BT eşliğinde drenaj Postop 1.ayda kontinans tam Adj 70 Gy 3D konformal RT +Adj. Androjen baskılama (LHRH) 10/09 PSA <0.02

16 Cerrahiye ek tedaviler Neoadjuvan Adj. RT Adj. HT Adj. RT+HT: Henüz prospektif data yok. EORTC 22043: Adj kısa süreli HT+ RT yi test ediyor.

17 Adj RT EORTC SWOG 8794

18 EORTC Bolla M, Lancet 366: 572, 2005 pt3 veya pozitif cerrahi sınır N=1005 (502 adj RT (60 Gy), 503 bekle-gör) 5 yılda PSA (-) sağkalım (p <0.0001) Klinik progresyonsuz sağkalım (p = ) Pelvik nüks (p = ) Metastazsız sağkalım avantajı Genel sağkalım avantajı

19 RP-Adj. RT (EORTC-22911) Van der Kwast, J Clin Oncol, 25: PSA progresyonsuz sağkalım Merkezi patolojik değerlendirme: RT den en fazla yarar gören grup CS+ p < CS (-):Gözlem CS (-): RT CS (+): Gözlem CS (+): RT CS(+):RT CS(+):gözlem Yıllar CS (-) CS (+) RT Gözlem RT Gözlem %76 %67 %78 %49

20 SWOG-8794 Thompson IM (JAMA 2006; J Urol 2009) pt3 (kapsül veya SV invazyonu) arasında 425 hasta 214 eksternal RT; 211 gözlem Gy prostatik fossa Ort. izlem 12.5 yıl RT kolunda 88/211, gözlemde 110/211 ölüm

21 SWOG 8794 Genel Sağkalım Metastazsız Sağkalım Adj RT Adj RT Gözlem Gözlem p = p = Gözlem grubunda Yıllar 70 hastada (%33) kurtarıcı RT Kurtarıcı hormonoterapi 2 kat fazla Thompson IM, J Urol 181: 956, 2009

22 SWOG 8794 SONUÇLAR Metastazsız ve genel sağkalım: Adj RT üstün Gleason skoru, SV tutulumu ve PSA düzeyi fark etmiyor. Hepsi fayda görüyor. 1 ölümü engellemek için 9 hastaya adj RT gerekli Hayat kalitesi 3. yıldan sonra RT kolunda daha iyi

23 Adj RT: Her pt3 için uygun mu? Adj RT genel sağkalım ve metastazsız sağkalım avantajı sağlar (SWOG 8794) Gereksiz tedavi oranı yüksek CS (-) hasta adj RT den yarar görmüyor Temiz cerrahi sınır sağlanabilirse adj RT gerekmeyebilir (EORTC 22911)

24 RP sonrası Adjuvan Hormonoterapi 3 Randomize prospektif çalışma Messing EM, 1999 Wirth MP, 2004 Mc Leod DG, 2006

25 RP sonrası Adj HT Wirth (2004) Messing (2006) Mc Leod (2006) Hasta Sayısı Evre pt3pn0 pn1 Lokal-lokal ileri Tedavi Flutamid veya Gözlem Adj. goserelin/ox veya Geç hormon Bikalutamid 150mg veya Gözlem İzlem (yıl) Genel sağkalım Fark yok p =.92 %72 vs %49 p =.02 Fark yok p=.51 Hastalıksız sağkalım Flutamid üstün p =0.004 Erken tedavi üstün p <0.001 Bicalutamid üstün P =0.004

26 RP öncesi Neoadjuvan Hormonoterapi T2-T3 kanserde 3-8 ay uygulama Organa sınırlılık Negatif cerrahi sınır PSA (-) sağkalıma etki Genel sağkalıma etki Kumar S ve ark, Cochrane Database Syst Rev 2006 Belirsizlikler: Yüksek riskli/lokal ileri evrede deneyim sınırlı. Daha uzun uygulama (>8 ay)?

27 Primer Radyoterapi ve Hormon Tedavisi Kombinasyonu

28 RT ye HT eklemenin yararları Hedef volümü küçültmek Daha yüksek doz, daha az yan etki Eşlik eden mikrometastazları kontrol etmek Repopulasyon ve ikinci dalga metastazları önlemek Radyasyon etkinliğini artırmak (supra aditif etki?) Joon DL, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997

29 Radyoterapi+Hormonoterapi Farklı Çalışma Düzenleri Neoadj Konkomitan Adj EORTC RTOG EPC + RTOG RTOG RTOG TTROG

30 RT ye kısa süreli hormon tedavisi eklemek avantaj sağlar mı? RTOG 8610; Pilepich MV, 2001 RT+neoadj/konkomitanHT vs RT tek başına Yüksek hacimli T2b-T4N0-1M0 N=471, 6.7 yıl izlem Hastalıksız sağkalım (%33 vs %21; p = 0.004) Genel sağkalım avantajı sadece düşük Gleason Skorlu alt grupta! GS<7 = %72 vs. 7 = %50 (p=0.015) Sonuç = Kısa hormonoterapi yüksek hacimli agresif kanserde yetersiz

31 Neoadj (3 veya 6 ay)+konkomitan hormon TTROG 96-01; Denham JW, 2005 T2b/c veya T3/4 N0M0, N=818 3 ay hormonoterapi PSA progresyonsuz sağkalım avantajı (p = 0.002) Hastalıksız sağkalım avantajı (p = ) Kansere özgü sağkalım avantajı 6 ay hormonoterapi Uzak metastaz ( p = 0.046) Kansere özgü sağkalım avantajı (p = 0.04) SONUÇ: Neoadj HT süresini uzatmak ek avantaj sağlıyor.

32 RT+6 ay HT vs. tek başına RT D Amico JAMA 2004, JAMA yüksek riskli hasta 7.6 yıl izlem Genel sağkalım Kanserden ölüm riski RT ye kısa süreli (6 ay) HT eklemek sağkalım avantajı sağlıyor

33 RTOG Roach M III, 2003 T1-4, PSA <100 ng/ml; %15 N+ riski, n=1292 RT: Tüm pelvis vs sadece prostat Hormon: Neoadj+birlikte (4 ay) vs adj (4 ay) 4 tedavi kolu Tüm pelvis RT ve neoadj+konkomitan HT Sadece prostat RT ve neoadj+konkomitan HT Sadece prostat RT ve adj HT Tüm pelvis RT ve adj HT +

34 RTOG yıllık progresyonsuz sağkalım p = Tüm pelvis RT ve neoadj&kon HT Prostat RT ve neoadj&kon HT Prostat RT ve adj HT Tüm pelvis RT ve adj HT SONUÇ: Tüm pelvis RT+neoadj&konkomitan HT üstün Roach M III, JCO 2003

35 RTOG 9202 Yüksek riskli kanser (T2c-T3 N0-1M0 PSA<150) Kısa Hormonoterapi (neoadj 4 ay+birlikte) veya Uzun Hormonoterapi (neoadj 4ay+birlikte+2yıl) RT hedef alanı: tüm pelvis+prostat N=1575, 11.3 yıl izlem Horwitz EM, JCO 2008

36 RTOG 9202 Kısa süreli hormon+rt Uzun süreli hormon+rt Kansere özgü sağkalım p = Genel sağkalım p = Kısa süreli hormon+rt Uzun süreli hormon+rt Yıllar Horwitz EM, JCO 2008

37 RTOG 9202 Gleason 8-10 p = Gleason 2-7 p = Yıllar SONUÇ = Uzun süreli hormon tedavisi yüksek riskli hastada daha yararlı Horwitz EM, JCO 2008

38 Radyoterapi sonrası Adjuvan Hormonoterapi 4 prospektif çalışma Zagars, 1988 (PSA öncesi dönem) EORTC 22863: Bolla, 2002 RTOG 85-31: Pilepich, 2005

39 Konkomitan+uzun adj hormon (3 yıl) EORTC T1-T2 yüksek grade veya T3-4N0M0 70 Gy (50 pelvis, 20 prostat) 66 ay izlemde sağkalım RT-HT RT Hastalıksız %74 %40 Genel %78 %62 Kansere özgü %94 %79 Genel sağkalım Sağkalım avantajı tüm risk grupları için geçerli Bolla M, Lancet 2002, 360:103

40 RTOG Lawton CA, 2001; Pilepich MV, 2005 RT+adj sürekli LHRH veya relapsta LHRH 977 hasta (T3-T4M0 veya pt3) 5.6 yılda lokal nüks ve hastalıksız sağkalım avantajı Gleason 8-10 alt grubunda genel sağkalım avantajı 10 yılda genel sağkalım avantajı %49 vs %39 (p = 0.002)

41 Yüksek riskli prostat kanserinde HT tek başına yeterli olabilir mi? T3 veya yüksek grade prostat Ca 3 ay LHRH, sonra flutamid monoterapi veya 3 ay LHRH, sonra eksternal RT, sonra flutamid N= 875 Ort. 7.5 yıl izlem İskandinav Çalışması Widmark A, Lancet 373: 301, 2009

42 Hormon+RT vs. sadece hormon Widmark, 2009 PSA nüksü Kanserden ölüm Genel mortalite Hormon Hormon+RT Avantaj %12 Avantaj %10 Yıllar Hayat Kalitesi: İstatistiksel fark yok

43 Hormon: her hastaya? Yüksek riskli lokalize kanser RT veya RT+6 ay HT 7.6 yıl izlemde kombinasyon kolunda genel sağkalım daha iyi D Amico, JAMA 2008

44 Hormon eklemek: Her hastaya? Damico, JAMA 2008 Genel sağkalım Komorbidite yok Orta-ağır komorbidite RT+HT kombinasyonu daha kötü SONUÇ: -Yaşam beklentisi >5-10 yıl ise HT eklenmeli -Komorbidite ise HT yan etkileri faydasını gölgeliyor

45 Hormon tedavisi kardiyovasküler mortaliteyi arttırır mı? RTOG çalışmalarının analizinden: Hormon tedavisi DM, koroner kalp hastalığı ve MI riskini artırmakla birlikte kardiyovasküler mortaliteyi fazla etkilemez. Efstathiou, JCO 26:1, 2008, Eur Urol 54:816, 2008

46 Radyoterapi+Hormon Sonuçlar-1 RT+HT kombinasyonu tek başına RT ve HT den üstün Hormon-RT etkileşimi en iyi neoadj+konkomitan uygulamada sağlanabilir Yüksek riskli kanserde uzun süreli HT gerekli Uzun süreli adj HT gerekmeyebilecek T3 kanser var mıdır? Evet: Düşük volümlü ve Gleason <7 kanser RTOG Horwitz, JCO, 2008

47 Radyoterapi+Hormon Sonuçlar-2 Orta ağır morbidite varsa hormonoterapi yan etkileri daha fazla RT ye hormon eklemek <5-10 yıl yaşam beklentisi olmayan hastada yarar sağlamayabilir!