İNFRATENTORİYAL İNMELERDE KOGNİTİF ETKİLENME

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 3. Nöroloji Kliniği Başhekim: Doç. Dr. Medaim Yanık Klinik Şefi: Doç. Dr. Dursun Kırbaş İNFRATENTORİYAL İNMELERDE KOGNİTİF ETKİLENME Uzmanlık Tezi Dr. Melek Kandemir İstanbul-2006

2 Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, bizlere her konuda destek olan klinik şefimiz sayın Doç. Dr. Dursun Kırbaş a, nöroloji eğitimime değerli katkılarından dolayı sayın Doç. Dr. Baki Arpacı ve sayın Doç. Dr. Sevim Baybaş a, psikiyatri ve çocuk nörolojisi rotasyonlarım sırasında eğitimime katkıda bulunan sayın Doç. Dr. M. Emin Ceylan, sayın Doç. Dr. Duran Çakmak, sayın Doç. Dr. Hüsnü Erkmen ve sayın Prof. Dr. Ayşin Dervent e, klinik çalışmalarımızda bizlere yol gösteren klinik şef yardımcılarımız sayın Doç. Dr. Göksel Bakaç, sayın Doç. Dr. Nalan Kayrak Ertaş ve Uzm. Dr. P. Nevin Sütlaş a, asistanlık eğitimim süresince ve tezimin her aşamasında bana yardımcı olan sayın Uzm. Dr. İbrahim Örnek ve sayın Uzm. Psik. Cahit Keskinkılıç a, nöroloji eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım uzmanlarıma, birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım asistan, hemşire, sağlık memuru ve personel arkadaşlarıma ve tüm nöroloji-psikiyatri çalışanlarına teşekkür ederim. Dr. Melek Kandemir 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ... 1 AMAÇ... 3 GENEL BİLGİLER... 4 NÖROPSİKOLOJİK BATARYA BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ KAYNAKLAR EKLER MİNİMENTAL DURUM TESTİ (MMSE) SAYI MENZİLİ TESTİ GÖRSEL BELLEK MENZİLİ TESTİ BOSTON ADLANDIRMA TESTİ VERBAL AKICILIK TESTİ CALIFORNIA SÖZEL ÖĞRENME TESTİ REY-OSTERRIETH KARMAŞIK ŞEKİL TESTİ STROOP TESTİ ÇİZGİ YÖNÜ BELİRLEME TESTİ LONDRA KULESİ TESTİ İZ SÜRME TESTİ (TRAIL MAKING TEST A/B) SAAT ÇİZİMİ FRONTAL DAVRANIŞ ENVANTERİ BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ 3

4 GİRİŞ Yaklaşık yüz yıldır serebellumun motor aktivitenin kontrolündeki önemi çok iyi bilinmektedir. Serebellum hareketin hız, yön ve gücünü düzenlemektedir. Son zamanlarda serebellumun bu göreve ek olarak kognitif ve davranışsal bağlantıları da olabileceği serebellar hasarlı hastaların klinik muayeneleri ve nörolojik olarak sağlıklı kişilerin fonksiyonel görüntülemelerini değerlendiren bazı yayınlarda öne sürülmüştür (1, 2, 3). Serebellumun, kognitif süreçlerdeki işleviyle ilgili bilgiler ve serebroserebellar bağlantıların önemi şizofreni, otizm, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, panik-anksiyete bozukluğu ve disleksi gibi psikopatolojik bozukluklardaki serebellar anormalliklerin incelenmesinden gelmiştir (4, 5, 6). Diğer taraftan, nöropsikolojik değişiklikler önceden olivopontoserebellar atrofi, fenitoin intoksikasyonu, Friedreich s ataksisi, hidrosefali için shunt uygulanmış serebellar tümörlü vakalar, postinfeksiyöz serebellit ve serebellar atrofi gibi bir çok serebellar hastalıkta da bildirilmiştir. Buna karşın kortikal defisitleri göstermek için serebellar enfarktlı sadece birkaç izole vaka üzerinde nöropsikolojik değerlendirme yapılmıştır (3). Hayvanlardaki anatomik ve fizyolojik çalışmalar, serebroserebellar devrenin, kortikoponto-serebellar yollar aracılığıyla afferent girdileri ve serebello-talamo-kortikal yollardan da bir geri-besleme ayağını içerdiğini göstermektedir (7) lerin ortalarında anatomik, davranışsal ve nöropsikolojik kanıtlarla serebellumun saf motor fonksiyonun ötesine uzanan bir rolü olduğu ileri sürülmeye başlanmıştır. Leiner ve ark., kognisyon üzerine serebellumun potansiyel rolünü gözden geçiren bir çok makale yayınlamışlardır. Serebellumun filogenetik olarak daha yeni yapılarının mental yetileri kontrol ettiğini, eski yapıların ise motor kontrolde rol aldığını belirtmişlerdir. Her iki fonksiyon da talamus aracılığıyla dentat nukleus ve frontal korteks arasındaki bağlantılarla sağlanmaktadır (8, 9). Serebellum anterior lobu motor kontrolle ilgiliyken, posterior lob yüksek seviye davranışla ilgilidir. Ayrıca posterior lobun lateral kısımları bilişsel işlevle ilgiliyken, vermis ise limbik serebellum eşdeğeridir (10). 4

5 Serebellumun hareketteki hatalarda yaptığı gibi düşüncedeki hataların da saptanması ve düzeltilmesinde görevli olduğu ileri sürülmüştür. Bilişteki görevinin de üretmeden ziyade modülasyonla ilgili olduğu belirtilmiştir. Kortiko-serebello-talamo-kortikal devrede yer alan serebellum, talamus ve major kortikal alanlarla frontal, temporal ve parietal lobların assosiasyon alanları ve paralimbik korteksler - karşılıklı etkileşim halinde olduğu ve hem motor hem de bilişsel aktivitelerin koordinasyonunu sağladığı öne sürülmüştür (7, 11). PET ve fmr çalışmaları sağlıklı kontrollerde çeşitli kognitif görevler sırasında serebellar aktiviteyi göstermiştir. Serebellar hasarın, işlevleri ortadan kaldırmazken performansı bozduğu ortaya konulmuştur (5). Serebellar korteks ve serebral korteksin, birbirini tamamlayıcı olan ve karşılıklı olarak birbirini değerlendirebilecek ve düzeltebilecek olan iki temel farklı, bilgi temsili ve işlenmesi tipini kolaylaştırdığı; böylece kendini düzelten bir adaptif kontrol sistemine zemin hazırladığı ileri sürülmektedir (2). Bu çalışmalara rağmen, serebellumun hangi mekanizmalar aracılığıyla serebral korteks üzerinde etkilerini gösterdiği henüz yeteri kadar aydınlatılamamıştır (4). 5

6 AMAÇ Bu tezde serebellum ve serebello-kortikal bağlantıların kognisyon üzerindeki olası farklı etkilerini araştırmak amaçlanmıştır. Serebellum ve pons inmelerinin hangi kortikal bölgeler üzerinden dolayımlı etki göstererek, kognisyonun hangi alanlarında bozukluğa neden olduğu ve pür serebellar inmelerde, posterior inferior serebellar arter, anterior inferior serebellar arter, superior serebellar arter sulama alanlarında oluşan inmelerin kognitif bozukluklar yönünden farklılık gösterip göstermediğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. MATERYAL VE METOD Bu çalışma Ocak 2004 Eylül 2005 tarihleri arasında Bakırköy Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi nde arka sistem serebrovasküler hastalık (SVH) tanısıyla yatarak tedavi gören, ilk defa SVH geçiren, yaş arası, en az ilkokul mezunu olan hastalar ile yapılmıştır. Çalışmaya alınmama kriterleri: 1. Kranial MR incelemesinde serebellar olmayan beyaz cevher hiperintensitelerinin ve SVH düşündürecek lezyon alanlarının varlığı, 2. Major nörolojik hastalıkların varlığı (ör. Alzheimer Hastalığı, Parkinson Hastalığı ya da epilepsi), 3. Psikiyatrik hastalığının olması; madde ya da alkol kötüye kullanım öyküsünün varlığı, 4. Kafa travması veya merkezi sinir sistemi enfeksiyonu öyküsünün olması, 5. Hepatik, renal ve pulmoner hastalık, sistemik enfeksiyon veya metabolik bozuklukların varlığı, 6. Psikoaktif ya da sedatif ilaç kullanım öyküsü olması, 8. Mental retardasyon. Yukarıdaki kriterlere uyan 22 hastaya nöropsikometrik test bataryası uygulanabildi. Fakat 3 hastaya testlerin bazıları uygulanamadığından çalışma dışı bırakıldı. Kontrol grubunu ise yaş arası, en az ilkokul mezunu olan ve aşağıda belirtilen kriterleri taşımayan sağlıklı insanlar oluşturmuştur: 1. Geçirilmiş serebrovasküler hastalık öyküsü, 2. Majör nörolojik hastalık, 3. Unutkanlık yakınması, 4. Diabet ve iskemik kalp hastalığı, 5. Psikiyatrik hastalık veya madde-alkol kullanımı, 6. Kafa travması veya geçirilmiş santral sinir sitemi infeksiyonu. 6

7 GENEL BİLGİLER Serebellum Anatomisi Rombensefalonun ön kısmı olan metensefalondan, serebellum ve pons meydana gelmektedir. Serebellum, iki hemisfer ile bunları ortasında yer alan vermis den oluşmuştur. Serebellumun diğer santral sinir sistemi alanları ile bağlantıları pedinkül olarak adlandırılan üç çift kalın demette toplanır. Bu pedinküller; 1- Superior serebellar pedinkül: Mezensefalon ile serebellum arasındaki bağlantıyı sağlayan bu köprü aracılığıyla serebellum temel projeksiyonlarını kontrlateral talamusun ventrolateral çekirdeğine gönderir. 2-Orta serebellar pedinkül: Bu bağlantı yolu ise kontrlateral pontin çekirdeklerden gelen bilgiyi serebelluma ulaştırma görevini sağlar. 3-İnferior serebellar pedinkül: İpsilateral medulla spinalis, inferior oliva ve vestibüler çekirdeklerden gelen bilgilerin serebelluma iletilmesini sağlar (1, 11). Histolojik olarak incelendiğinde, serebellar korteksin üç tabakasının olduğu görülür; içten dışa doğru granüler tabaka, Purkinje hücre tabakası, moleküler tabaka. Serebellar kortekste beş hücre tipi bulunmaktadır; Purkinje hücreleri, granül hücreler, Golgi hücreleri, sepet hücreleri ve stellat hücreler. Granül hücrelerinin yer aldığı graniler hücre tabakasında az sayıda Golgi hücreleri de yer almaktadır. Moleküler tabakada ise stellat ve sepet hücreleri bulunmaktadır. Bilindiği gibi Purkinje hücreleri merkezi sinir sisteminde en çok sayıda yer alan ve en fazla farklılaşmış hücre grubunu oluşturur. Serebellumun iki afferent lif sistemi vardır; granüler hücrelerde sonlanan yosunsu lifler ve moleküler tabakada Purkinje hücrelerinde sonlanan tırmanan liflerdir (11). Serebellumun Çekirdekleri: Serebellum beyaz cevherinde dört çift çekirdek yer alır. Bu çekirdekler içten dışa doğru nucleus fastigii, nucleus globosus, nucleus emboliformis, nucleus dentatus tur. Vestibuloserebellum ile ilişkili olan nucleus fastigii filogenetik olarak en eski çekirdektir. Nucleus globosus ve nucleus emboliformis ise paleoserebellum ile ilişkide 7

8 olan çekirdeklerdir ve her ikisine birden nucleus interpositus denilir. Nucleus dentatus en yeni çekirdektir ve neoserebellum ile ilişkilidir (11). Serebellumun Beslenmesi: A. cerebellaris superior serebellar hemisferlerin üst kısmını, dış yüzün bir parçasını beslerken, derin dalları serebellar çekirdekleri (özellikle nuc. dentatus a), superior ve orta serebellar pedinkülleri beslemektedir. A. cerebellaris inferior posterior serebellumun alt yüzüne doğru ilerleyerek vermis alt kısmı, tonsilla ve hemisferin alt-dış kısmını besler. A. cerebellaris inferior anteriorun posterior dalları flokkulus, hemisferin alt yüzeyi ve vermisin çeşitli kısımlarını beslerken derin dalları dentat çekirdekleri besler (11). Serebellumun Kognisyon Üzerine Etkisi Kognitif ve affektif anormalliklere, serebellar hemisferler, özellikle assosiyasyon alanları, paralimbik alanlar ya da bunların karşılıklı bağlantılı olduğu subkortikal alanlarda bozukluğu olan hastalarda rastlanır. Yürütücü işlevlerdeki bozukluklara genellikle prefrontal korteksinde hasarı olan hastalarda karşılaşılırken, görsel-mekansal defisitler pariyetal lob hasarında görülür. Azalmış sözel akıcılık ve dil fonksiyon bozuklukları ya frontal ya da temporal lob patolojilerinde görülür. Affekt ve motivasyondaki değişiklikler ise singulat ve parahipokampal giruslardaki limbik korteksle ilişkili bölgelerdeki bozuklukları yansıtır. Serebellar lezyonu olan hastalardaki bu kognitif defisitlerin varlığı, serebral asosiyasyon alanları ve paralimbik bölgeleri serebelluma bağlayan anatomik bağlantılarla daha iyi anlaşılmaktadır (1, 12). Normal kişilerde yapılan serebellumun fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları, kortiko-serebellar etkileşimlerin bellek, çalışma belleği, öğrenme, dikkat, problem çözme, kelime üretme, affektif işlemleme, duyusal ayrım, kognitif esnekliği içeren çeşitli motor olmayan işlevlerde serebellar aktivasyon olduğuna işaret etmiştir. Hayvan deneyleri, otonomik fonksiyon, öğrenme ve mekansal yön bulma üzerinde serebellar etkiler olduğunu göstermiştir (4, 7, 13). Serebellar lezyonlar sonucunda korteks ve bazal ganglia lezyonlarının tersine ağır kognitif ve davranışsal problemler daha nadir görülür ve daha az kayda değerdir. Serebellumun nöral bağlantı tarzı göz önüne alındığında, tümü olmasa da birçok kognitif alanın işlevlerini etkiliyor olması oldukça muhtemel görünmektedir. Serebellar hasar 8

9 sonrasında kognitif ve affektif işlevlerin bozulmasının, serebro-serebellar projeksiyonların bağlantılarının kesilmesiyle ilişkili olduğu düşünülmüştür. Striato-pallido-talamo-kortikostriatal ve serebello-talamo-kortiko-ponto-serebellar döngülerin her ikisi de hemen bütün kortikal alanlardan striatum ve pontin çekirdekler aracılığıyla afferent girdiler alırken, talamus aracılığıyla frontal loba projekte olacak şekilde organize olmuşlardır. Projeksiyonların bu şekilde frontal loblara yöneliyor olması bazal ganglia veya serebellar lezyonlu hastaların frontal sendrom benzeri klinik tablolar ortaya çıkarmalarını açıklamaktadır (1, 14, 15, 16, 17). Serebellar hemisferlerin dentat nukleus aracılığıyla kognitif fonksiyonlarda önemli rolü olan prefrontal korteksle, dorsolateral konveksite ve medial prefrontal korteksi de içeren bölgelerle, yoğun bağlantılarının olduğu gösterilmiştir. Serebellumun temel çıktı çekirdeği olan dentat nukleusun problem çözme esnasında daha fazla aktive olduğu kanıtlanmıştır. Bu gözlemler sonucunda, serebellumun bazal ganglialar ile birlikte motor (prosedural) öğrenmede önemli bir rol oynadığı düşünülmüştür. Tek taraflı serebellar lezyonların bile dikkat, kelime akıcılığı ve akıl yürütme alanlarındaki performansları bozabileceği, affektte küntleşme ve disinhibe davranışlara neden olabileceği gösterilmiştir (1, 11, 15). PET ve fmri çalışmaları sağlıklı kontrollerde çeşitli kognitif görevler sırasında serebellar aktiviteyi göstermiştir. Bazı çalışmalarda, motor tutulumdan bağımsız olarak, mekansal olmayan dikkati başka yere kaydırma görevlerinde ya da seçici dikkat görevlerinde serebellumun farklı alanlarının aktive olduğu gösterilmiştir (5). Schmahmann ve Sherman, serebellar kognitif afektif sendrom (SKAS) olarak adlandırılan davranışsal anormallikler paternini tanımlamışlardır. Serebellar kognitif afektif sendrom şunlarla karakterizedir: 1) Yürütücü işlevlerde bozukluklar; planlamada, set değiştirmede, soyut muhakemede, çalışma belleğinde yetersizlik ve azalmış sözel akıcılık, 2) Mekansal kognisyonda bozulma; görsel mekansal dezorganizasyon ve bozulmuş görsel mekansal bellek, 3) Kişilik değişikliği, affektin küntleşmesi ve disinhibe ya da uygunsuz davranışlar, 4) Lisanla ilgili zorluklar, disprozodi, agramatizm ve hafif anomi (12). Bu yürütücü, mekansal, dilsel ve affektif değişikliklerden oluşan çekirdek özellikler serebellar kognitif afektif sendromu tanımlamaktadır ve onu özgül olmayan konfüzyonel durumlardan ya da demansın kabul edilen özelliklerinden veya diğer subkortikal 9

10 sendromlardan ayırmaktadır. Uyanıklık baskılanmamıştır. Uzak epizodik ve semantik bellek korunmuştur ve yeni şeyleri öğrenme sadece hafif düzeyde etkilenmiştir. Afazi, apraksi ve agnozi gibi diğer kortikal fenomenler genellikle mevcut değildir (12). Bu defisitlerin bir arada görülmesini, prefrontal, posterior parietal, superior temporal ve limbik korteksleri serebelluma bağlayan nöral devrelerin serebellar modülasyonundaki bozulmaya bağlamışlardır. Özellikle akut dönemde olmak üzere, bilateral ve posterior lob lezyonu olanlarda kognitif fonksiyonlarda belirgin bozukluk olduğunu, vermisin afektif prezentasyonu olan hastalarda etkilenmiş olduğunu ve serebellumun anterior lobunun lezyonlarının yürütücü ve görsel-mekansal işlevlerde sadece minör değişiklikler yaptığını ileri sürmüşlerdir (10, 12). Motor kapasitedeki bozukluğun, anormal sözel IQ skorunu, resim düzenleme ve tamamlamayı ya da Boston isimlendirme testindeki zayıf performansı açıklayacak düzeyde olmadığını, bu hastaların kognitif cevapları planlamada ve bütünleştirmede zorluk yaşadıklarını düşündürmektedir. Bu defisitlerin, sadece üst düzey kognitif testlerle saptanabilecek kadar belirsiz olmadığı, aile üyeleri ve tıbbi ekip tarafından fark edilebilir düzeyde ve yatak başı mental durum muayenesi ile saptanabilecek boyutta olduğunu ileri sürmüşlerdir (12). Ayrıca, nöropsikolojik testlerle ortaya konulan ve klinik olarak gözlenen, işlevlerdeki iyileşme, serebellar lezyonlardan kaynaklanan davranıştaki bozulmanın bir dereceye kadar geri dönüşümlü olduğunu da göstermektedir (12). Diaschisis, fiziksel olarak uzak olan ancak anatomik olarak bağlantılı bir bölgedeki fokal hasardan dolayı beynin diğer bölgesinin de fonksiyonunda bozukluk olması olarak tanımlanmıştır (11). Diaşizi aracılığıyla frontal infarktların kontrlateral serebellar hipometabolizmaya yol açtıkları ve serebellar lezyonların ise yaygın kontrlateral kortikal inaktivasyona neden olabildikleri gösterilmiştir. Frontal lob lezyonları bu mekanizmayla kontrlateral serebellumda atrofiye neden olabilmektedirler (1). 10

11 Serebellar diaşizi, Baron ve ark. tarafından 1980 de tanımlanmıştır. Beldarrain ve ark. (1997) tarafından serebellar inmeli hastalara SPECT yapılmış ve infratentoriyal enfarktın kontralateralindeki serebral hemisfere eksitatör afferent inputlarda kayıp sonucu kalıcı fonksiyonel deaktivasyon gösterilmiştir. Asendan serrebello-talamo-kortikal projeksiyonların engellenmesi nedeniyle ortaya çıktığı ileri sürülmüştür. Hastaların yarısında kontralateral diaşizi, diğer yarısında ise ipsilateral diaşizi saptanmıştır. Retrograd ve anterograd kortikal nöronal dejenerasyonun bu fenomeni açıklayabileceği ileri sürülmüş, diğer ipsilateral olguların korteksin fonksiyonunun transkallozal depresyonu (transkallozal diaşizi) ile açıklanabileceği söylenmiştir (6, 18). Beldarrain ve ark. (1997), 26 serebellar inmeli hastalar ile yaptıkları çalışmada lezyonun anatomik dağılımının nöropsikolojik etkilenme ve diaşizi ile ilişkili olmadığını göstermişlerdir. SPECT perfüzyon paterni ile nöropsikolojik etkilenme arasında herhangi bir ilişki bulamamışlar ve diaşizinin hastanın bulgularına ve prognozuna belirgin etkisi olmadığını ileri sürmüşlerdir (6). Schahmann ve Sherman, yaptıkları çalışmada, PET/SPECT te serebral assosiyasyon alanlarında hipoperfüzyon ile serebellar diyaşiziyi göstermişlerdir. Parietal, temporal ve prefrontal kortekslerde hipoperfüzyon alanları olduğuna, talamus ve bazal ganglionlarda da perfüzyon değişikliklerine dikkat çekmişlerdir. Serebelluma ulaşan ve serebellumdan çıkan bu çok sayıdaki farklı bilgi akımının ileri sürülen net etkisi, serebellumun çok sayıda içsel reprezantasyonla dış uyaranı ve kendiliğinden üretilen cevapları entegre edebilmesidir. Bu farklı alt sistemlerin serebellar modülasyonu sonucunda, uyumlu motor, kognitif ve affektif davranışların üretilmesini sağlamaktadır. Bu nöral devrelerin serebellar bileşeninin kaybının, serebellar kognitif afektif sendroma yol açan bir düşünce dismetrisi yarattığı ileri sürmektedir (12). Prefrontal-talamo-serebellar devrede bozukluk sonucunda bilgi işlenmesi, önceliğin belirlenmesi, ifade edilmesinde koordinasyon bozukluğu ile karakterize bilişsel dismetri olarak adlandırılan özgün bir bilişsel defisit görülmektedir. Serebellum bu devrede önemli bir kilit noktası olarak yer almaktadır. Ayrıca serebellar hemisferlerin hacmindeki azalmanın da bilişsel dismetri ile ilişkili olduğu bulunmuştur (11). 11

12 Serebellum ve Ponsun Serebral Kortikal Alanlarla Bağlantıları Nöroanatomik ve elektrofizyolojik veriler, serebellum özellikle ventral posterior serebellar alanlar- ve serebral asosiyasyon ve paralimbik korteksler arasında topografik olarak düzenlenmiş karşılıklı bağlantılar olduğunu ortaya çıkarmıştır. Dorsolateral ve dorsomedial prefrontal korteksteki assosiyasyon alanları, posterior parietal, superior temporal, posterior parahipokampal alanlar, limbik korteks ve dorsal prestriat alanlar ve singulat girus gibi üst düzey serebral alanların, serebelluma pons aracılığıyla projekte olduğu gösterilmiştir. Ayrıca medial mamiller cisimciklerin (bellek için önemli) ve superior kollikulusun derin tabakalarının da (dikkat için önemli) pons aracılığıyla serebellumla karşılıklı bağlantıları olduğu gösterilmiştir. Anatomik çalışmalar ayrıca hipotalamus ve serebellum arasında da karşılıklı bağlantıların olduğunu ortaya koymuştur (4, 5, 12, 13). Middleton ve Strick, nörotropik virüsler kullanılarak yaptıkları çalışmalarında retrograd transnöral transport yoluyla serebellar çıkışın kortikal hedeflerini haritalamışlardır. Serebello-talamo-kortikal sistem premotor ve prefrontal korteksin de dahil olduğu çesitli kortikal alanlara (inferotemporal ve posterior parietal korteks) uzanır. Anatomik çalışmalarda dentat nüklesun prefrontal korteks alanlarını innerve ettiğine dair kanıtlar bulunmuş ve dentatın bilişsel fonksiyonla ilgili olabileceği düşünülmüştür. Bu sonuca göre bilişsel işlevlerin dentat aktivasyonuna yol açtığı ve bilişsel fonksiyonu olan dentat bölgelerin göz ve ekstremite hareketinin kontrolüyle ilişkili dentat bölgelerinden ayrı olduğu ortaya konulmuştur. Virüs izleme yöntemiyle derin serebellar çekirdeklerin, özellikle dentat nukleusun, prefrontal kortekse çıktı verdiği ve 9 ile 46 alanlarla bağlantıda olduğu ortaya konulmuştur. Ventral dentat hasarının 9 ve 46 alan lezyonundan sonra görülene benzer bilişsel defisitle sonuçlanacağı öngörülmüştür. 9. ve 46. alanın, Londra kulesi görevi gibi zor planlama görevleriyle uğraşan insanlarda güçlü şekilde aktive olduğu gösterilmiştir. Böylece insanlarda, dentatın muhtemelen prefrontal kortekse projekte olan kısmının, innerve ettiği kortikal alanlarla aynı tipte görevlerde rol aldığı ileri sürülmüştür. Sonuç olarak serebellumun talamus aracılığıyla çok sayıda serebral kortikal alanla bağlantıda olduğu ve birçok kortikal alanın ponsa projekte olduğu belirtilmiştir. Böylece serebellumun hem motor hem bilişsel işlevlerde etkili olduğu öne sürülmüştür. Schmahmann a göre oksipitotemporal alan da serebellumdan girdi almaktadır (8, 14, 15, 16, 17, 19, 20). Ventral dentatı prefrontal korteksin alanlarına bağlayan çıktı kanallarının, sıralı 12

13 davranışın öğrenilmesi ve gerçekleştirilmesinde fonksiyonu olabileceği öne sürülmüştür. Özellikle serebellar posterior lobun, frontal, paralimbik ve parietal assosiyasyon korteksleriyle olan bağlantıları, maymunlarda kanıtlanmıştır. Serebellumun bellek, öğrenme, dikkat, çalışma belleği fonksiyonlarında rol oynadığı ve emosyonel durumu etkilediği öne sürülmüştür. İnsanlardaki görüntüleme çalışmaları, ventral dentattaki, prefrontal korteksi innerve eden çıktı kanallarının yeni dizileri öğrenme, çalışma belleği, planlama ve kurala-dayalı öğrenmede rol aldığı hipotezini desteklemektedir. Ayrıca ventral posterior serebellar lezyonların görselmekansal analiz ve duyusal modaliteler arasında dikkati kaydırma gerektiren kognitif görevlerin gerçekleştirilmesi sırasında da defisitlere yol açabileceği, kognitif ve affektif işlev için gerekli olan kortiko-serebellar bağlantıları bozduğu düşünülmektedir (4, 15, 21, 22). Serebro-serebellar anatomik devre bir ileri besleme yolundan (kortikopontin ve pontoserebellar yolaklar) ve bir geri besleme yolundan (serebellotalamik ve talamokortikal yolaklar) oluşur (12). Serebelluma pontin nükleuslar aracılığıyla efferentler gönderen her kortikal alan, aynı zamanda serebello-talamik yolak ile geri dönen bir halkanın da alıcısıdır. Serebellar efferentler derin serebellar nükleuslardan başlayarak talamus içinden disinaptik patika yoluyla spesifik kortikal alanlara erişen ayrı kanallar şeklinde organize olmuşlardır. Benzer şekilde, kortiko-ponto-serebellar akım da ayrı kanalları izler (4, 5). Ventrolateral talamus, temel olarak frontal lobun premotor-motor alanlarına, onlar da multisinaptik serebello-talamo-kortiko-ponto-serebellar döngüyü tamamlayacak şekilde pontin çekirdeklere projekte olurlar (1, 11, 12, 13). Bu topografinin serebellumun motor kontrolün yanı sıra kognisyonla ilgili birçok fonksiyona müdahale etmesini sağlayan donanımı temsil ediyor olabileceği vurgulanmıştır (4). Bu bağlantılar aracılığıyla, hemen tüm kognitif ve sosyal davranış alanlarına ilişkin kortikal bölgeler pontin çekirdeklerdeki bir sinaptik aktarım yoluyla kontrlateral serebellar hemisferlere potansiyel bir giriş sahibidirler (1, 11, 13). Bununla birlikte, kortikoserebellar yolların farklı özellikleri hala açıklığa kavuşmamıştır. Özellikle, serebellar girdinin kortekse iki farklı talamokortikal sistem aracılığıyla ulaşabileceği vurgulanmalıdır. Serebellar liflerin ulaştığı talamik alan (lifleri IV. ve V. tabakalarda biten) ventrolateral yedek nükleusu ve (lifleri derin V. ve VI. yanısıra yüzeyel I. kortikal tabakalara ulaşan) intralaminar nükleusları içerir. Böylece farklı kortikal alanlar serebellar bilgileri farklı tabakalarda alır. Bu farklılıkların işlevsel anlamı hala bir tartışma konusudur. Bununla birlikte, bu durum serebellum ve farklı kortikal alanlar arasındaki işlevsel bağlantılardaki değişikliklerin bir kısmını da açıklayabilir (4). 13

14 Fizyolojik olarak, sağlam serebellum tonik uyarımının karşı taraftaki motor korteksin eksitabilitesinde net bir azalma yarattığı gösterilmiştir. Di Lazzaro ve ark., bir serebellar hemisfer (korteks ve nükleuslar) hasarlandığında veya serebellokortikal yolda bir lezyon varlığında karşı taraftaki motor korteksin eksitabilitesin azaldığını göstermişlerdir. Bu görüş, kontrlateral hemiserebelluma primer bir lezyon sonrasında serebral hemisferik kan akımının azaldığını PET ya da SPECT kullanarak gösteren bazı çalışmalarda doğrulanmıştır (4, 12). Buna karşın derin serebellar nükleusların fazik uyarımının karşı taraftaki serebral korteks üzerinde kolaylaştırıcı etkileri varken, serebellar korteks nükleusların aktivitesini inhibe ettiği ortaya konulmuştur (4). Serebellum ve Bellek Bellek, uyaranların algı aracılığı ile oluşturduğu simgeleri depolama, saklama, yenileri ile birleştirme, hatırlama işlevlerini yerine getiren bir fonksiyondur. Algılama, dikkat, emosyonel durum, uyaranın içeriği ve süresi gibi faktörlere bağlıdır. Yeni bilginin öğrenilmesi, o bilginin belleğe kaydedilmesi sürecini de başlatır. Hatırlama ise bilince çıkarabilme ve sözel olarak ifade edebilme yeteneğini gösterir (23, 24). Anlama ve dikkatteki bir bozukluk bellek bozukluğuna da neden olur. Mesulam, belleğin hiyerarşik olarak dizilmiş belli beyin bölgelerinin fonksiyonundan çok, beyinde daha yaygın ve birbiri ile ilişkili bir ağ sisteminde işleyen bir süreçler bütünü olduğunu ileri sürmüştür (23, 24). Geri çağırma becerisi için, frontal yönetici işlevlerin normal fonksiyon görmesi gerekmektedir. Frontal işlevlerin bozulduğu durumlarda kendiliğinden hatırlama bozuk olarak saptanırken kayıt süreci sağlam olduğundan tanıyarak hatırlama normal olarak bulunur (23). Serebellar lezyonu olan yetişkinlerin frontal lob fonksiyon bozukluklarındaki ile benzer görevlerde bozukluk gösterdiği belirtilmişti. Sağlıklı kişilerde yapılan çalışmalar serebellar korteksin frontal korteksi aktive eden çalışma belleği (working memory) ve dikkat gibi fonksiyonlarla aktive olduğunu göstermiştir. Bu defisitlerin özellikle bilateral posterior serebellum lezyonlarında belirgin olduğu ortaya konulmuştur (11). 14

15 Ayrıca serebellum hacminin, kompleks öyküsel bilginin belleğe kaydedilmesi ile ilişkili olduğu, serebellum ile sözel bellek becerisi arasındaki yapısal-fonksiyonel ilişkinin ise serebellum boyutundaki filogenetik artışla da bağlantılı evrimsel teori ile uyumlu olduğu bulunmuştur (11). Serebellum ve Çalışma Belleği Çalışma belleği, diğer mental işlevleri desteklemek için kullanılan, önemli olayların ve hatırlama deneyimlerinin geçici temsillerinin oluşturulması olarak tanımlanır. Çalışma belleği sistemi, küçük miktarlarda bilginin bir görevin hizmetinde, eşzamanlı olarak depolandığı ve kullanıldığı anlık bellek gibi bir dereceye kadar kısa süreli kavramları içeren bir sistemdir (7). Çalışma belleği, özellikle kişilerden yeni ve zor görevleri yerine getirmeleri istendiğinde ya da eşzamanlı olarak birkaç şey birden yapmaları istendiğinde aktive olur. Çalışma belleğinin iki işlevi vardır; bilginin çevrim içi tutulması ve aktif olarak kullanılması (12). Çalışma belleği ile ilgili literatürlerde, bilginin geçici olarak depolanmasının yanında bilgi işlemlenmesinin o sıradaki mental aktiviteyi nasıl etkilediği de araştırılır (7). Yapılan çalışmalarda çalışma belleğinin yürütücü fonksiyonuyla ilgili olarak prefrontal dorsolateral korteksin aktive olduğu, bilginin çevrim içi tutulmasına dayanan görevlerde ise hem prefrontal korteks hem de posteriyor pariyetal korteksin aktive olduğu gösterilmiştir (24). Prefrontal korteksin çalışma belleği ile arasındaki bağlantı, bilgi erişimini yalnız bir noktayı esas alan sıralı işlemeden aynı anda bir çok noktanın erişilebilir hale geldiği bağlantılı bir şekle getirebileceğini düşündürmektedir. Bir çok dış dünya olayının temsilleri ve iç fenomenler çalışma belleği yardımıyla beraber ortaya çıkarılabilir ve dolayısıyla dikkat odağı birinden diğerine kaydırılabilir. Aynı anda anlaşılabilecek faktör ve değişkenlerin sayısında meydana gelen artış, görünümü anlamlılıktan ayırma, bağlam farklılıklarını kavrama, birden çok bakış açısı oluşturma, bir zihinsel olgudan diğerine geçme ve tasarlanmış faaliyetlerin olası sonuçlarını karşılaştırma için temel önemdedir. Ancak zihinsel işlevlerin bileşenlerindeki bu düzensizlikler, öngörü, stratejik düşünme ve risk değerlendirmede bozukluklara yol açabilmektedir (24). Çalışma belleği için prefrontal korteksin önemi yadsınamaz. Nitekim bu önem beyin hasarı olgularından yola çıkarak yaklaşık 25 yıl önce fonksiyonel görüntüleme deneyinde 15

16 frontal loblarda aktivasyon gösterilerek doğrulanmıştır. Kortikal bölgelerin bir çoğu kendi özgül alanında çalışma belleğine bağlı çeşitli modülasyonlar sergiler. Çalışma belleğini tüm alanlarda etkileyenler ise prefrontal ve posterior parietal kortekslerdir. Örneğin maymunlarda prefrontal korteks lezyonları her türlü çalışma belleği işlevinde gecikme aktivitesinin seçiciliğini azaltır. Dolayısıyla elde edilen bu sonuç alana özgül çalışma belleği aktivitelerinin prefrontal korteksten çıkan yukarıdan aşağı modülasyonlara maruz kaldığını göstermektedir. Çalışma belleği fonksiyonunda, prefrontal korteks ile olan bağlantıları aracılığıyla serebellum da görev almaktadır. Çalışma belleği görevleri esnasında serebellar aktivasyon gözlenmekte ve bunun talamus aracılığıyla prefrontal kortekse projekte olan ventral dentat çekirdek tarafından yönetildiği ileri sürülmektedir (11, 24). Serebellum ve Öğrenme Serebellumun öğrenme ile olan ilişkisi asosiyatif öğrenme ve belleğin bir formu olan klasik göz kırpma cevabını içermektedir. Serebellar hacmin klasik göz kırpma yanıtı ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Klasik koşullanmanın bazı çeşitlerinde serebellum rol oynamaktadır. Ayrıca motor yanıtların klasik koşullanmasında işlev görmekte ve serebellar korteksle birlikte derin serebellar çekirdeklerde de değişikliklere neden olmaktadır. Serebellar lezyonla ile bu koşullu yanıt azaltılabilir (11). PET kullanılarak yapılan araştırmalarda öğrenmenin ilk dönemlerinde serebellar ve motor korteks aktivasyonlarının eş zamanlı olduğu ve ikisinde de öğrenmenin ileriki dönemlerinde bu aktivasyonda azalma olduğu gösterilmiştir. Bunun özellikle belirgin olduğu durum örtük öğrenmedir. Deklaratif mekanizmalar yardımıyla elde edilen becerilerde ise serebellar aktivasyonun bu kadar belirgin olmadığı belirtilmiştir (4). Lezyon yerinden ve motor defisitten bağımsız olarak serebellar hastalarda öğrenmenin bozulduğu bildirilmiştir. Serebellumun prosedür öğrenme üzerindeki etkisinin muhtemel olarak işleme yetisi ve duyusal bilgiyi organize etmek üzerinedir. Motor öğrenmede serebellumun rolü üzerine yapılan PET ve MR çalışmalarında da bağımsız kanıtlar elde edilmiştir. Ancak deneysel çalışmalardan farklı olarak bu çalışmalar serebellumun öğrenmenin erken safhalarında da kritik olduğunu göstermiştir. Serebellumun öğrenmede etkili olduğu ancak öğrenme süreci depolamada önemli bir rol oynamadığı söylenebilir. 16

17 Öğrenilmiş süreçler ve otomatik yetiler serebral kortekste depolanır, yani serebellum motor öğrenmede önemli bir role sahiptir ancak motor bilgi saklamaz (21). Serebellum ve Dikkat Dikkat, bilincin tam olarak açık olduğu durumlarda algılama, düşünce, kavrama gibi zihinsel becerileri, diğer uyaranları göz ardı ederek belli bir uyaran üzerinde toplayabilme becerisidir. Ve dikkatin organizasyonunda bu yoğunlaşma gücü hangi uyaran üzerine ise bu duyu ile ilgili kortikal alanlar önemli rol oynar. Motor aktivite ve dikkatten sorumlu alanlar arasında bağlantılar bulunmaktadır. Bu ilişki ile motor dikkat sağlanarak motor işlev devam ettirilebilir (26). Dikkati, bellek ve algılama işlevleri ile birlikte ele almak gerekir. Her üçü de birbirine sıkı bir şekilde bağlı olan süreçlerdir. Mezensefalon ve ponsta bulunan retiküler aktive edici sistem (RAS) genel uyanıklık durumunu sağlar ve dikkati kontrol eder. Temel uyanıklık durumu sağlandıktan sonra çevresel uyaranlar algılanabilir ve bu uyaranlar talamusun retiküler çekirdeğinin kontrolü ile serebral kortekse iletilir. Serebral kortekse iletilmiş olan bu duyusal uyaranlar odaklanma, diğer uyaranlara yönelme ve bazı uyaranları göz ardı etme korteksin belirli bazı alanları tarafından sağlanır (26). Dikkat yanıtlarının modülasyonunu parietal, limbik ve özellikle de prefrontal korteksler içerik, motivasyon, kazanılmış önem ve bilinçli isteğe duyarlı bir şekilde sürdürürler. Prefrontal ve posterior parietal korteks hemen hemen tüm dikkat işlevlerinin ortak korelatıdır (24). Bunların yanında lateral serebellar hemisfer ve foliuma doğru olan medial uzantısının dikkatin yön değiştirmesinde önemli olduğu ileri sürülmüştür. Vermis ise dikkatin etkinliğinin artmasında ve hızında rol oynamaktadır (11). kısa süreli bellek ve çalışma belleği ise dikkatin pozitif yönlerini oluşturmaktadır. Çalışma belleği, bilginin kısa süreli olarak çevrim içi tutulmasını ve manipülasyonu sağlarken dikkat sadece tutma işlevini, yürütücü fonksiyonlar ise manipülasyonunu sağlarlar. Dikkat matrisindeki bozukluklar, sebatsızlık, perseverasyon, çelinebilirlik, enterferansa yatkınlık ve anlık fakat uygunsuz cevap eğilimlerini baskılamada yetersizlik şeklinde ortaya çıkar (24). 17

18 Serebellum ve Dil Serebellumun dilin işlenmesinde (language processing) de rol oynadığı ileri sürülmüştür. Bununla paralel olarak Leiner, biliş, dil ve sözel bellek yetilerinin geliştiği canlılarda serebellum hacminin artmış olduğunu ileri sürmüştür. Talamus aracılığıyla Broca alanı ve nucleus dentatusun bağlantılı olduğu ortaya konmuştur. Dil ve sözel çalışma belleği görevlerinin sağ inferior serebellar hemisferi aktive ettiği ileri sürülmüştür (11). Serebellar orta hat lezyonları - özellikle inferior vermis ile ilişkili olan mutizme genel bir motor aktivite planlama bozukluğu ve affektif semptomlar sıklıkla eşlik eder. Mutizmi açıklamak için geliştirilen hipoteze göre bu yapılar serebellum ve premotor alan, suplementer motor alan ve Broca alanı gibi supratentoriyel yapıları bağlamaktadır. Serebellar hasarı olan hastalarda görülen mutizm, muhtemelen serebellum ve frontal lobu bağlayan kompleks devrelerin kopmasına bağlı olarak gelişen konuşma başlatma güçlüğü olarak açıklanabilir (21). Sağ serebellar enfarktlı hastalarda, bir vakada agramatizm (Silveri ve ark., 1994) ve bir diğerinde hata saptamada ve isim-için-fiil üretimi görevinin pratik yapmaya bağlı öğrenilmesinde bozulma (Fiez ve ark., 1992) ile kanıtlandığı üzere, linguistik işlemleme bozulmuş olarak bulunmuştur. Serebellar lezyonları olan çocuklarda daha ağır dil bozuklukları dikkat çekmiştir. Serebellar tümörlerin eksizyonunun ardından mutizm ve bunu izleyen dizartri tanınmaktadır (Kingma ve ark., 1994; van Dongen ve ark., 1994; Pollack ve ark., 1995). Bunlara birçok durumda regresif kişilik değişiklikleri, emosyonel labilite ve istemli hareketin başlatılmasında zayıflık (Pollack ve ark., 1995) eşlik etmektedir. Serebellum ve Emosyon Limbik serebellum olarak da bilinen vermisin özellikle posterior - emosyon ve duygudurum ile bağlantılı olduğu belirtilmiştir. Nucleus dentatustan çıkan lifler nucleus ruber ve talamusun ventrolateral çekirdeği aracılığıyla prefrontal kortekse projekte olur. Serebellar vermisin hippokampus ve amigdala gibi limbik bölgelerle de bağlantıları bulunmaktadır (11). Bu bağlantıların depresyondaki nöroanatomik devrenin bir parçası olduğu öne sürülmüş, yapılan bazı çalışmalarda da serebellumun ön kısmının stimülasyonu ile inatçı bazı 18

19 olgularda depresyon, psikoz, şizofreni hastalarının davranışlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir (11). Maymunlarla yapılan bazı deneylerde vermiste oluşturulan hasar ile agresif davranışlarının kaybolduğu gözlenmiştir. Vermis rezeksiyonu yapılan hastalarda da emosyonel labilite ve dürtüsüzlük gibi bozukluklar görülmüştür. Bu bulgulardan yola çıkılarak vermisin emosyonun modülasyonunu sağladığı ileri sürülmüştür (11). 19

20 NÖROPSİKOLOJİK BATARYA sıralanabilir. Bataryayı oluşturan testler, değerlendirdikleri bilişsel işlevler ile birlikte şöyle Bellek, Çalışma Belleği ve Öğrenme a. Mini Mental Durum Testi (MMSE) b. California Sözel Öğrenme Testi c. Rey- Osterrith Karmaşık Şekil Çizimi d. Sternberg Paradigması Dikkat e. Sözel: Sayı Menzili Testi (Digit Span Test) f. Görsel: Corsi Blok Testi g. Sternberg Paradigması Vizyospasyal İşlevler h. Görsel algısal işlevlerin değerlendirilmesinde: Benton Çizgilerin Yönünü Belirleme Testi i. Yapılandırma becerisini değerlendirmede: Rey-Osterrieth Karmaşık Şekil Çizimi ve Saat Çizimi Akıl Yürütme ve Planlama j. Londra Kulesi k. Saat Çizimi Soyutlama l. WAIS-R Benzerlikler Alt Testi m. Atasözlerini Yorumlama Dil İşlevleri n. Modifiye Boston Adlandırma Testi (Modified Boston Naming Test=BNT) Enterferans Direnci ve Cevap İnhibisyonu o. İz Çizme Testi (Trail Making Test) 20