Transkript

1 e-posta: Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Uygulamasý Radiosurgery for epilepsy treatment Selçuk Peker*, Fatih Bayraklý** * Acýbadem Üniversitesi Týp Fakültesi, Nöroþirürji Anabilim Dalý ** Acýbadem Maslak Hastanesi, Nöroþirürji Departmaný Özet Radyocerrahi, fokuse radyasyonun kesin doðrulukla beyin içindeki manyetik rezonans ile belirlenen hedefteki hacime uygulanmasýdýr. Son geliþmelerle, radyocerrahi tedavi medikal tedaviye dirençli epilepsi vakalarýnda cerrahiye alternatif olarak deðerlendirilmektedir. Son zamanlarda yapýlan çalýþmalar radyocerrahinin mezial temporal skleroz, kavernoma, arteriovenöz malformasyonlar ve talamik hamartomlar iliþkili medikal tedaviye dirençli epilepside etkili ve güvenilir bir tedavi olacaðýný ve belli tip hastalýklarda epilepsi sýklýðýný azaltabileceðini göstermiþtir. Summary Radiosurgery is the precise application of focused radiation to a targeted volume area within the brain, which has been identified on MRI. With recent advances, radiosurgical treatment is now being evaluated as an alternative treatment to open resective surgery for intractable epilepsy. Recent studies suggest that radiosurgery may be an effective and safe treatment for medically intractable epilepsy associated with mesial temporal sclerosis, cavernous malformations, arterivenous malformations, hypothalamic hamartomas and can help reducing the frequency of epilepsy in certain types of diseases. Radyocerrahi, intrakranial yerleþimli küçük hacimdeki lezyonlarýn stereotaktik yöntemler kullanýlarak tek defada yüksek dozda irradiye edilmesidir. Bu iþlemde amaç üç boyutlu küçük intrakranial hedefin irradiye edilmesi, bununla birlikte çevre normal dokularýn minimal ýþýn almasýdýr. Radyocerrahinin karakteristik özelliði hedef dokunun çevresine verilen ýþýn miktarýnýn lezyondan uzaklaþýldýkça çok hýzlý bir þekilde azalmasýdýr. 1 Günümüzde radyocerrahi üç yöntemle yapýlmaktadýr : A. Partikül radyocerrahisi B. Linac radyocerrahisi C. Gamma Knife radyocerrahisi Partikül Radyocerrahisi Derin yerleþimli lezyonlarda protonlarýn kullanýmý ilk olarak 1950 lerde ABD de denenmiþtir. 1 Daha sonra Ýsveç te 185- MeV proton ýþýný deney hayvanlarýnda lezyon oluþturmak amacýyla kullanýlmýþtýr. Bu teknikle ilk hasta tedavisi 1957 de yapýlmýþtýr den itibaren proton tedavisi fonksiyonel nöroþirürjide intrakranial lezyon oluþturmak için kullanýlmýþtýr de Kjellberg 165-MV proton ýþýnýný Massachusetts de uygulamaya sokmuþtur. Bu teknikte Bragg peak metodu veya plato ýþýn metodu kullanýlmaktadýr. Bragg peak metodunda yüklü partiküller hedefe ulaþtýklarýnda tüm enerjilerini aktarmaktadýrlar. Plato ýþýn metodunda ise yüklü partiküller enerjilerini hedef alanýna Anahtar kelimeler: Epilepsi, radyocerrahi, gamma knife, LINAC Key words: Epilepsy, radiosurgery, gamma knife, LINAC Yayýn kabul tarihi:

2 Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Uygulamasý yayýlarak aktarmaktadýrlar. Bu teknik oldukça pahalý olduðu için çok az merkezde kullanýmdadýr. Maliyetinin yaklaþýk olarak 40 milyon Amerikan Dolarý olduðu ifade edilmektedir. Bu teknikte 201 adet Co60 kaynaðýndan çýkan gamma ýþýnlarý stereotaktik olarak oluþturulan üç boyutlu hedef dokuya yönlendirilmektedir (Resim 1). Linac Radyocerrahisi Linear akseleratörler (Linac) ilk olarak eþ zamanlý bir þekilde ABD ve Ýngiltere de geliþtirilmiþlerdir lerde kullanýma girmesi ile konvansiyonel radyoterapinin tercih edilen yöntemi olmuþtur. Bu teknikte elektronlar ýþýk hýzýna yakýn bir hýza ulaþtýrýlmakta ve daha sonra bir metal plakaya çarptýrýlmaktadýr. Bunun sonucunda ortaya çýkan X ýþýnlarý hedef dokuya yönlendirilmektedir. Leksell ve arkadaþlarý ilk olarak radyocerrahiyi Linac kullanarak geliþtirmiþlerdir. Ancak ilk dönemlerdeki teknik yetersizlikler nedeni ile bundan vazgeçilmiþtir lerden sonra görüntüleme yöntemlerinin geliþmesi, teknik yetersizliklerin aþýlmasý nedeni ile bu yöntem yaygýn olarak radyocerrahi amaçlý kullanýlmaya baþlamýþtýr. 1 Resim 1. Gamma Knife Model 4C. Bu teknikte çok sayýda foton irradyasyon arklarý üç boyutlu hedefe yönlendirilmektedir. Günümüzde çeþitli yöntemlerle uygulanmaktadýr. Nondinamik teknikte hastanýn baþý sabit olarak masada tutulmakta ve Linac cihazýnýn ýþýn veren kýsmý hastanýn etrafýnda dönmektedir. Böylece farklý açýlarla ýþýnlar hedefe yönlenmiþ olmaktadýr. Dinamik teknikte ise hem hedef hem de Linac cihazý hareket etmektedir. Son yýllarda Linac cihazlarý, kullanýlan bilgisayar programlarý büyük ilerleme kaydetmektedir. Mini ve multileaf kollimatörler kullanýma girmiþtir. Günümüzde deðiþik þirketlerin farklý özelliklerde cihazlarý (Xknife, Novalis, Peacock sistem ve Cyberknife gibi) deðiþik merkezlerde kullanýlmaktadýr. 1 Gamma Knife Radyocerrahisi Gamma Knife tekniðini geliþtiren kiþi Ýsveç li Lars Leksell dir. Leksell ilk olarak bir ortovoltaj X ýþýný tüpünü stereotaktik çerçeve ile birleþtirerek kullanmýþtýr de bu cihaz trigeminal nevraljisi olan iki hastada gasser ganglionunun ýþýnlanmasý için kullanýlmýþtýr. Leksell bu yönteme radyocerrahi ismini vermiþtir. Sonraki yýllarda ýþýn kaynaðý olarak Linac kullanmýþ ama 1960 larda Co60 kullanmaya baþlamýþtýr. Bu nedenle de cihaza Gamma Knife ismi verilmiþtir. Gamma Knife radyocerrahisi ile ilk tedavi edilen hasta bir kraniofaringiom olgusudur. Ýlk jenerasyon Gamma Knife da 179 adet Co60 kaynaðý kullanýlýrken günümüzde 201 adet kaynak kullanýlmaktadýr. Ýlk geliþtirilen modele Model U, daha sonra Bergen e kurulan modele Model B ismi verilmiþtir. Son jenerasyon Model C ve Model 4C dir. 1 Nöbet Kontrolünün Radyobiyolojisi Öncül Klinik Deneyimler Tedavi edici ýþýn uygulamasý, tedavi edilen kortikal bölge sýnýrlarý içerisindeki epileptojenik odaktan kaynaklanan nöbetleri azaltmayý hatta durdurmayý saðlayabilir. 2,7 Bu etki arkikorteks, neokorteks ve diensefalik bölge ýþýn uygulamalarý sonrasýnda tariflenmiþtir. 2,10 Barcia ve ark yýlýnda ilk olarak radyocerrahinin nöbetleri kontrol edici etkisi ile ilgili makaleyi yayýnladýlar. Araþtýrmacýlar nöroradyolojik ve invazif elektrot kayýtlarýyla belirlenmiþ epileptik odaklarý olan 11 hastayý bildirdiler. Uyguladýklarý doz Gy arasýndaydý. 8,5 yýllýk ortalama takip süresi sonunda, 4 hasta ilaç kullanýmýný býrakmýþ ve nöbetsizdiler. 5 hastanýn nöbet frekanslarý %75-98 oranýnda azalmýþtý ve diðer 2 hastada hiç deðiþim olmamýþtý. Yazarlar bu cevapsýzlýðýn kötü fokus lokalizasyonundan olabileceðini belirtmiþlerdir. Bu seride radyasyonla iliþkili komplikasyon bildirilmemiþtir lý yýllarýn sonlarýnda beyin tümörlerinin neden olduðu nöbetlerde gamma knife tedavisi sonrasýnda nöbetlerde azalma olduðunu bildiren iki makale yayýnlanmýþtýr. 7,10 Bu çalýþmalarda temporal ve ekstra temporal lezyonlarý içeren 23 ve 24 hasta vardý. Bu makaleler 1,5 yýl içerisinde nöbet kontrolünde iyileþme ve bazý hastalar için 3,5 yýlda nöbetsizlik bildirmekteydi. Lezyonun temporal yerleþimli olmasý ve nöbet süresinin 2,5 yýldan az olmasý iyi prognostik faktörler olarak bildiriliyordu. 199

3 Deneysel Modeller Radyocerrahi veya konvansiyonel radyoterapi sonrasý nöbetin ortadan kalkmasýnýn tam olarak mekanizmasý bilinmemektedir. Doza ve hedef hacmine baðlý olarak, radyocerrahi epileptik odakta ve bunun yayýlým yollarýnda nekroz ve bunun sonucunda yapýsal yýkým oluþturabilir. Bu mekanizmaya alternatif olarak, nekroz oluþturmayacak dozlarda nöromodulatör etkisinin epileptik aktivitenin baskýlanmasýnda muhtemel bir mekanizma olduðu düþünülmüþtür cm3 ve daha az hacimlere verilen 20 Gy ve daha az dozlarýn nekroz oluþturmadýðý görülmektedir. Fakat ayný dozlar verilen hipokampal lezyonlarda, istenen klinik etkinin oluþmamasýndan dolayý yapýlan rezeksiyon örneklerinin incelemesinde, nöronal yoðunlukta azalma ve perivasküler skleroz izlenmiþtir. 12 Arteriovenöz malformasyonu (AVM) olup beraberinde epilepsisi olan hastalarda, epilepsinin akýbeti nidus oklüzyonundan baðýmsýz görülmektedir. 5,13,14 Bu durum, radyocerrahinin bu patolojide nidusun etrafýndaki epileptojenik korteks üzerindeki etkiden dolayý nöbet sayýsýný azalttýðý görüþünü destekler. Sýçan hipokampuslarýna uygulanan radyocerrahinin kolinerjik ve uyarýcý amino asit konsantrasyonlarýnda, GABAerjik sistemi koruyarak, azalma yaptýðý ve bu yolla nöromodülatör etki gösterdiði gösterilmiþtir. Bu durumda epileptojenik korteksin, fonksiyonunu korurken epileptojenik özelliðini kaybettiðine dair görüþleri desteklemektedir. 11,15 En erken yapýlan öncü hayvan çalýþmalarý kedilerde epileptik odaðýn yayýlýmýný engellemek için neon iyonlarýný kullanmýþlardýr. 16 Araþtýrmacýlar gamma knife ile yapýlan hipokampal radyocerrahi deneysel modellerini normal ve epileptojenik hipokampusta bu tedavinin oluþturduðu yapýsal ve fonksiyonel etkileri daha iyi anlamak için geliþtirdiler Bu çalýþmalar bize ýþýnlanmýþ epileptojenik korteksin radiobiyolojik durumunu anlamamýza yardým etmekle beraber, birebir insan beyniyle karþýlaþtýrýlamaz Tüm deneysel bilgilere baktýðýmýzda, radyasyonun subnekrotik dozlarda epilepsi kontrolünü saðlayabildiðini görürüz. 60 Gy e kadar radyasyon alan hipokampal nöronlarda yapýlan mikroelektrot kayýtlarýnda, elektrofizyolojik anormallik gözlemlenmemiþtir. 21 Halbuki 20 Gy den baþlayan dozlarda epileptik hayvanlarýn %50 sinde epilepsinin yok olduðu bildirilmiþtir. Radyocerrahinin bu etkisine ilave olarak radyasyon uygulanan sýçanlarýn hipokampal nöronlarýnda nörokoruyucu etki gösterdiði bildirilmiþtir. 22 Sýçanlardaki bu bilgilere raðmen, insanlarda daha geniþ hacimlerin ýþýnlanmasý doku nekroz riskini arttýrýr. Bundan dolayý, sýçan hipokampusunun tek doz stereotaktik ýþýnlamaya belirgin dayanýklý olmasý, ayný þekilde insanda geçerli deðildir. Nöronal hasara yol açmadan tedaviye izin veren radyasyon doz aralýðý (bu sýçanda Gydir) insanda daha düþük ve dardýr. Bunun sebebi de yukarýda belirttiðimiz gibi ýþýnlanan doku hacminin insanda daha geniþ olmasýdýr. Fakat insanlarda da bu tarz bir tedavi doz aralýðý daha düþük ve dar olsada tarif edilebilir. Mezial Temporal Lob Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Jean Talairach 1950 lerde mezial temporal lob epilepsinde stereotaktik brakiterapi kullanýlmasýnýn öncülüðünü yapmýþtýr. Fakat bu teknik komplikasyonlardan ve teknik konulardan dolayý kullanýlmamýþtýr. 23 Regis ve ark. 24 radyocerrahiyi yeniden uzun süreli çok merkezli bir çalýþma ile mezial temporal epilepsisinde bir tedavi seçeneði olarak sunmuþtur. Bu çalýþmalarda gamma knife için seçilen hastalara uygulanan kriterler mikrocerrahi ile amigdalahipokampektomi yapýlacak hastalarýnki ile aynýydý. Bu kriterler: 1) hipokampal sklerozun varlýðý ve 2) yer iþgal eden bir lezyonun olmamasýydý. Hedef hacmi hipokampusun baþý ve gövdesi, parahipokampal girusun ön kýsmý ve amigdaloid kompleksin bazolateral bölgesini içermekteydi (Resim 2). Bu alanýn hacmi yaklaþýk 7 cm3 idi. Ýzomerkezin %50 doz hattýna 25 Gy verilmiþti. Bir yýllýk takip süresinden sonra bazý hastalarda nöbet remisyonu ile iliþkili olan magnetik rezonans görüntüleme (MRG) deðiþiklikleri izlendi. Bu radyolojik bulgular: þiþen hipokampus içinde heterojen T2 sinyal deðiþikliði, %50 izodoz hattýný gösteren yüzük þeklinde kontrast tutulumu ve temporal lob ve komþu beyaz cevherde yaygýn T2 sinyal artýþýydý. Görüntü deðiþiklikleri tedavi sonrasý yaklaþýk 12. ayda baþlamýþ (aralýk 8-15 ay) ve bu deðiþiklikler tedaviden sonraki yaklaþýk 24. ayda tüm vakalarda gerilemiþtir. 15,24,25 Ýki yýl takipten sonra yapýlan nöbet kontrol analizinde, ortalama ayda oluþan nöbet sayýsý 6,3 ten 0,3 e düþmüþtür. Yirmi hastanýn 10 u nöbetsiz hale gelmiþtir. Hastalarýn 10 unda görme alaný defekti oluþmuþtur. Bu çalýþma açýkça radyocerrahinin mezial temporal lob epilepsisinde kullanabileceðini göstermiþ, oluþturduðu nörolojik sekellerin rezektif cerrahi ile oluþanlarla ayný olduðunu göstermiþtir. Görünen dezavantajý, klinik iyileþmenin yavaþ olabileceðidir. Cmelak ve ark. 26 LINAC radyocerrahi ile uyguladýklarý 15 Gy dozun nöbetleri durdurmadýðýný 200

4 Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Uygulamasý bildirmiþlerdir. Kawai ve ark. 27 parahipokampal girusu içine almayan küçük hedeflerin düþük doz (20 Gy) gamma knife ile tedavisinin nöbetleri geçirmediðini bildirmiþlerdir. Regi ve ark. da 24 ayný hedefe ayný dozla yaptýklarý tedavilerde benzer sonuçlarý bildirmiþlerdir. Bu çalýþmalar bize mezial temporal epilepside hedef ve doz hakkýnda bilgi vermiþtir. Hedef hipokampusun baþý ve gövdesi, parahipokampal girusun ön kýsmý ve amigdaloid kompleksin bazolateral bölgesidir ve 25 Gy doz efektif görülmektedir. Bu geniþ hedefe yapýlan 20 Gy doz tedavisi nöbet remisyonunu saðlamamaktadýr. 12 Fakat bu düþük doz çalýþmasýnda atlanmamasý gereken þudur: düþük doz radyocerrahinin tedavi etmediðinin belirtildiði zaman süresi Regis ve arkadaþlarýnýn belirttiði 2 yýl bekleme süresinden öncedir ve hastalara amigdalahipokampektomi uygulanmýþtýr. Tedavinin tam etkisini göstereceði zaman süresi beklenmemiþtir. Resim 2. Mezial Temporal Skleroz için Gama Knife radyocerrahisi planý. Schrottner ve ark yýlýnda mezial temporal tümörleri ve daha üzün süreli epilepsi kliniði olan hastalarda uzun dönem gamma knife radyocerrahi bulgularýný yayýnlamýþtýr. Bu çalýþmadaki dikkate alýnmasý gereken bir nokta, mesial temporal lob tümörlü hastadaki epilepsi odaðýnýn tümörlü bölümün dýþýnda olabileceðidir. Bundan dolayý araþtýrmacýlar epileptojenik odaðý da ýþýnlamak için tümörlü doku dýþý bölgelere de tedavi uygulamýþ ve 19 hastada baþarýlý olmuþlardýr. Bu çalýþmadaki hastalarýn tümörlerinin hepsi mezial temporal yapýlarda yer almaktaydý. Onbeþ tanesi düþük dereceli astrositom, 3 tanesi ganglioma ve 1 tane kavernoma idi. Tümörün etrafýndaki ortalama %50 izodoz hacmi 6,2 cm3 (aralýk 1,1-9,7 cm3) idi. Ortalama marjinal doz 17,3 Gy (aralýk Gy) di. Ortalama 6,7 yýl (aralýk 1,7-9,7 yýl) takipten sonra, 11 hastada belirgin iyileþme (nöbetlerin olmamasý veya nadir epilepsi ataðý) görüldü. Yedi hastada kayda deðer iyileþme gözlenirken, bir hastada hiç deðiþim olmadý. Bu çalýþma bize daha deniþ hacimlerin düþük dozda ýþýnlanmasýnýn nöbet üzerinde etkili olabileceðini göstermiþtir. Hipotalamik Hamartomlarla Ýliþkili Epilepside Radyocerrahi Hipotalamik hamartomlarda nöbetlerin önlenmesinde cerrahi olarak kitlenin çýkarýlmasý tavsiye edilen tedavi yöntemidir. Ancak, bu mümkün deðilse veya cerrahi sonrasý kalýntýlar nedeni ile nöbetler devam ediyorsa radyocerrahi ile tedavi yapýlabilir (Resim 3). Regis ve ark. 8 hipotalamik hamartomasý ve buna eþlik eden týbbi tedaviye dirençli epilepsisi olan 10 hastayý gamma knife ile tedavi etmiþtir. Hastalarýn tamamýnda tedavi öncesine göre epilepsi nöbetlerinde iyileþme olmuþtur. Dört hasta nöbetsiz hale gelmiþ, 2 hastada nöbetler nadir hale gelmiþ ve 2 hastada nöbet sayýsý azalmýþ fakat þiddeti ayný kalmýþtýr. Ýki hasta da ilk gamma knife tedavisinden sonra tatmin edici sonuç alýnamamýþ, fakat ikinci tedavi sonrasý nöbetsiz hale gelmiþlerdir. Bu çalýþma etkinlikle doz arasýnda bir iliþki ortaya koymuþtur. Marjinal doz, baþarýlý sonuçlar elde edilen hastalarda 17 Gy in üzerindeydi ve iyiye gidiþ görülemeyenlerde ise 13 Gy den azdý. Ayný grubun yaptýðý hipotalamik hamartomlu 30 hastanýn tedavi edildiði diðer bir çalýþmada radyocerrahinin etkinliði ve güvenilirliði onaylanmýþ oldu. 29 Bu çalýþmada takip süresinin 24 hastada 1 seneden az oluþu hatalý bir noktadýr. Bu grubun yaptýðý diðer bir çalýþmada ise, gamma knife ýn büyük veya dev hipotalamik lezyonlarda ve aðýr psikiyatrik rahatsýzlýðý olan hastalarda kullanýlamayacaðý belirtilmiþtir. Bu durumlar dýþýndaki hipotalamik hamartoma ile iliþkili epilepsi vakalarýnda gamma knife ýn komplikasyon riski daha az olduðundan kullanýlabileceðini belirtmiþlerdir. 30 Resim 3. Hipotalamik Hamartom nedeni ile Gamma Knife radyocerrahisi uygulanan bir hastada tedavi planý. 201

5 Bu çalýþmalar, yukarýdaki bölümde de belirttiðimiz gibi, verilen dozun nöbetin klinik seyrinde etkin olduðuna dair bir kanýt oluþturur. Regis ve ark. 8 tarafýndan yapýlan bu gözlem, yani nöbet kontrolünün sýký bir þekilde kullanýlan marjinal doza baðýmlý olduðu, Unger ve ark. 31 tarafýndan da yapýlan çalýþmada onaylanmýþtýr. Bu çalýþmada Gy seviyesinde düþük marjinal dozlar kullanýlmýþtýr. Bu dozlar nöbetlerin sýklýðýnýn ve yoðunluðunun azalmasýna yol açmýþ, fakat hastalarý nöbetsiz hale getirememiþtir. Dunoyer ve ark. 32 ayný dozlarda iki týbbi tedaviye dirençli epilepsisi olan hipotalamik hamartomalý çocuk olguyu gamma knife ile tedavi etmiþ ve birinde nöbet sýklýðýnda %90 azalma, diðerinde nöbetlerde tamamen yok olma izlenmiþtir. Bu tedavilerde sýrasýyla %85 izodoz alanýna 11 Gy ve %11 izodoz alanýna 14 Gy kullanýlmýþtýr. Selch ve ark. 33 LINAC radyocerrahisinin hipotalamik hamartomalý hastalarda jelastik nöbetlerinin üzerindeki tedavi edici etkisini araþtýrmýþlardýr. Üç hasta Gy arasý dozlarla tedavi edilmiþtir. Ýki hasta tedaviden 7 ve 9 ay sonra nöbetsiz hale gelmiþtir. Üçüncü hastada nöbet sayýsýnda belirgin azalma izlenmiþtir. Bu çalýþmalarýn sonuçlarýný deðerlendirecek olursak, epilepsisi olan hipotalamik hamartomalý hastalarda radyocerrahi emin ve etkin bir yöntemdir. Komplikasyon riski klasik cerrahiye göre daha azdýr. 17 Gy ve üzeri dozlar gamma knife tedavisi için gerekli marjinal dozdur. Bizim sadece 2 olguluk bir klinik deneyimimiz vardýr. Ancak her iki hastada da takip süresi kýsa olduðu için henüz radyocerrahiye yanýt konusunda yorum yapmak için erkendir. Arteriovenöz Malformasyonlarla Ýliþki Epilepsi tedavisinde Radyocerrahi Bu patolojinin yol açtýðý epilepsinin üzerine radyocerrahinin etkisini araþtýrmak diðer patolojilerden daha güçtür. Bunun nedeni çoðu çalýþmanýn uygunsuz dizayn edilmiþ olmasý ve retrospektif olmasýdýr. Çoðu çalýþmada nöbet sayýsý, tedavi rejimleri ve elektroensefalogram bilgisi yoktur. Son 25 senede gamma knife, LINAC, proton ýþýnlarý ve aðýr yüklü partiküllerle yapýlan çalýþmalar %20 ile %85 arasýnda epilepside iyileþme bildirmiþlerdir. 5,13,14,34-38 Bazý vakalarda radyocerrahinin epilepsinin kontrolünü zorlaþtýrdýðý bildirilmiþtir. Coffey ve ark. 39 proton ýþýn tedavisi uyguladýklarý 39 hastanýn 7 sinde nöbet sayýsýnýn arttýðýný bildirmiþlerdir. Bu farklý sonuçlar, çalýþmalardaki teþhis süreçleri, tedavi stratejileri ve klinik takiplerdeki farklýlýklardan kaynaklanabilir. Fakat daha yakýn geçmiþteki bazý çalýþmalarda daha iyi sonuçlar bildirilmiþtir. 5,13,14,34-38 Bu teknolojinin daha geliþmiþ olmasý ile açýklanabilir. Nöbet sayýsýndaki azalma, malformasyonun nidusundaki kapanmayla iliþkisiz görülmektedir. Heikkinen ve ark. 6 opere edilemeyen ve stereotaktik proton ýþýnlama ile tedavi edilen 129 AVM vakasýnýn 29 unda (%22,5) tedavi öncesi semptomatik epilepsi olduðunu bildirdiler. Tedavi sonrasý bu hastalarýn 16 sýnda nöbetler yok oldu. Hastalarýn nöbetsiz dönem takip süreleri ortalama 4,5 yýldý. Hiçbir vakada epilepsi radyocerahiden dolayý kötüleþmedi. Bu makalede yazarlar tedavinin pozitif etkisinin anjiyografik sonuç ile yakýn iliþkide olmadýðýný bildirdiler. Gerszten ve ark yaþ altýnda gamma knife ile tedavi edilen 72 çocuk AVM vakasýný bildirdiler. Bunlarýn 15 inde (%21) nöbet vardý. Ortalama 47 aylýk takip süresi içerisinde 11 hasta nöbetsiz hale gelerek antikonvülzan terapiyi býraktý. Ýki hastanýn nöbetlerinde belirgin iyileþme oluþtu. Bu 72 hastanýn sadece 2 sinde tedavi sonrasý epilepsi oluþtu. Steiner ve ark. 5 nýn yaptýðý çalýþmada, radyocerrahi sonrasý 59 hastanýn %69 u ya tamamen nöbetsiz hale geldi veya nöbetlerinde belirgin iyileþme görüldü. Bu hastalarýn tamamýnda AVM kapanmamýþtý. Eisenshenk ve ark. 14 nýn LINAC ile tedavi ettikleri 100 AVM vakasýnda, 59 hastanýn nöbetsiz hale geldiði ve 19 unda belirgin azalma olduðu bildirilmiþtir. Bu çalýþmada da AVM nidusunun kapanmasýyla nöbet kontrolü arasýnda iliþki görülmemiþtir. Ýki yýl boyunca anjiyografi ile takip edilen 14 hastanýn 9 unda tam nidus kapanmasý olmuþ ve hastalar nöbetsiz hale gelmiþ, geri kalan hastalardan 4 ü de nidus tam kapanmasa da nöbetsiz hale gelmiþtir. Kurita ve ark epileptojenik AVMu olan hastayý gamma knife ile tedavi etmiþtir. Ortalama 43 ay takip süresinde, 28 hasta (%80) nöbetsiz hale gelmiþ, 7 hastada ise nöbetler devam etmiþtir. Nöbet sayýsý radyocerrahiyi takip eden birkaç ay içerisinde azalmýþtýr. Bu süre AVMun nidusunda beklenen morfolojik deðiþim süresinden daha kýsadýr. Tedavi öncesinde uzun süredir nöbetleri olan ve sýk nöbet geçiren hastalarýn 202

6 Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Uygulamasý nöbet prognozu daha kötüdür. Bu varolan epileptojenik odaktan farklý ikinci bir odak oluþmasý ve tedavi esnasýnda ýþýnlanmamasý nedeni ile nöbetlerin devam ettiði fikrini düþündürmüþtür. Bu çalýþmada nidus kapanmasý gösteren olgularda göstermeyenlere göre daha fazla nöbetsiz hale gelen hasta görülmüþtür (sýrasýyla %91 ve %64). durumdadýr. Beynin önemli bölgelerindeki veya yakýnýndaki epileptojenik AVMlarda morbiditenin az olmasý ve klinik seyrin iyi olmasý nedeni ile radyocerrahi öncelikli tedavi olarak düþünülebilir. Bizim yaklaþýk 700 olguluk AVM serimizde de nöbetler üzerine radyocerrahinin olumlu etkisinin olduðu görülmektedir. Kida ve ark. 13 gamma knife ile tedavi edilen 462 AVM hastasý üzerinde yaptýklarý çalýþmada, ortalama dozu 37,2 Gy ve marjinal dozu 19,8 Gy olarak bildirmiþlerdir. Vakalarýn 79 unda (%17) radyocerrahi öncesinde bir konvulzif nöbet olmuþtu. Bu hastalarýn 58 inde bu neden AVMun ilk belirtisi olmuþ, diðer 21 inde ise nöbet sonrasýnda kafaiçi kanama olmuþtur. Genel sonuçlara bakýldýðýnda, tedavi sonrasý hastalarýn %85 inin nöbetleri iyiye gitmiþ, %12 sinde deðiþmemiþ ve %3 ünde kötüleþmiþtir. Bu çalýþmada da radyocerrahinin nidus tam kapanmadan nöbet üzerine etkili olduðu görülmüþtür. Sadece nöbetle gelenlerin, nöbet sonrasý kanama ile gelenlere oranla epilepsilerinin kontrolünün daha iyi olduðu görülmüþtür. Birinci grupta nöbetleri azalan veya yok olanlarýn oraný %92 iken, ikinci grupta %63tür. Diðer bir retrospektif çalýþmada Hadjipanayis ve ark. 37 presentral girus AVMlarýnýn gamma knife ile tedavilerinin seyrinde nöbet kontrolünün iyi olduðunu ve morbiditenin düþük olduðunu bildirmiþlerdir. Bu çalýþmada ortalama AVM hacmi 3 cm3, kenar ortalama dozu 20 Gy di. 31 hastanýn 27 sinde (%87) hastalarýn baþvuru nedeni epilepsiydi. 4,5 yýllýk takip süresi sonrasýnda, 17 hasta nöbetsiz hale gelmiþti. Geri kalan 10 hastanýn nöbetleri devam etmekle beraber, tedavi öncesinden kötü deðildi. Sadece 1 hastada motor güçsüzlük geliþmiþ ve 1 hastada tekrar kanama yüzünden ölmüþtür. Schauble ve ark. 38 gamma knife ile tedavi edilen AVM ile iliþkili epilepsisi olan 70 hastanýn sonuçlarýný bildirmiþlerdir. Ortalama tedavi edilen doku hacmi 10,3 cm3, ortalama izodoz ise 18 Gy di. 65 hasta 1 yýla kadar, 51 hasta 3 yýla kadar takip edildi. 1 yýl ve 3 yýlda, sýrasýyla %74 ve %78 lik iyileþme bildirdiler. Nöbetsiz hale gelme oraný 1 yýl ve 3 yýlda sýrasý ile %45 ve %51 di. Sadece 1 hasta radyasyonun neden olduðu ödemden dolayý öldü. Tüm bu çalýþmalara baktýðýmýzda, nöbet iyileþmesi radyocerrahi ile tedavi edilen hastalarda yaygýn þekilde görülür. Bu sonuçlar mikrocerrahi ile rekabet edebilir Kavernomalarla Ýliþkili Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Bu patolojide de AVMlar için belirttiðimiz literatürdeki çalýþmalarýn çekinceleri vardýr. Ayný zamanda bu hastalarda da radyocerrahi sonrasý ödem oluþumu diðer bir istenmeyen faktördür. Regis ve ark. 9 yayýnladýklarý gamma knife ile tedavi edilen 49 kavernoma ile iliþkili epilepsisi olan hastayý içeren çok merkezli retrospektif çalýþmada, bütün hastalarýn epilepsisi ilaca dirençliydi ve tedavi sonrasý 12 aydan daha üzün süredir takip halindeydi. Ortalama marjinal doz 19,2 Gy ve ortalama lezyon hacmi 2,4 cm3 dü. Radyocerrahi sonrasý hastalarýn 26 sý nöbetsiz hale geldi (Engel sýnýf I), 10 hastanýn nöbetlerinin sayýsýnda belirgin düþme görüldü ve 13 ünde az veya hiç deðiþim görülmedi. Nöbet remisyonuna girme süresi 4 aydý. Radyocerrahi ile düzelmeyen hastalarýn 5 tanesi mikrocerrahi ile tedavi edildi ve bunlarýn 3 tanesi nöbetsiz hale geldi, 1 tanesinin nöbetleri nadir seviyeye düþtü ve 1 tanesinin nöbetleri deðiþmeden devam etti. Yedi hastada radyocerrahiye baðlý ciddi ödem oldu ama tamamen geriledi. Bu çalýþma literatürde, sadece radyocerrahinin epilepsili kavernomalarýn üzerine olan etkisini araþtýran tek çalýþmadýr. Epilepside Radyocerrahi ile Kallozotominin Yeri Pendl ve ark. 41 radiocerrahi ile kallozotomiyi ilk defa kullanmýþlardýr. Jeneralize veya parsiyel sekonder jeneralize (hastalarýn ikisinin tanýsý Lennox-Gastaut sendromuydu) ilaca dirençli 3 hastaya bu tedaviyi uygulamýþlardýr. Hastalarýn epilepsileri 20 ile 37 senedir devam etmekteydi (ortalama 27,6 sene). Hastalar ortalama 3 antiepileptik ilaç kullanmaktaydý. Birinci hasta günlük olarak absans, kompleks parsiyel nöbetler ve atonik nöbetler ve haftalýk jeneralize tonik klonik nöbet geçirmekteydi. Hastaya öncelikli olarak 3,2 cm3 hacimdeki dokuya %50 izodoz hattýna 25 Gy (geniþ hacim/düþük doz) tedavi uygulandý. Bu tedavi korpus kallozumun genu ve rostral 1/3 üne uygulandý. Hastanýn 203

7 atonik ve jeneralize nöbetleri tedavi sonrasý baþlangýçta öncesine göre yarýya düþmesine raðmen, 2 ay sonra iþlem öncesi döneme döndü. Doz yetersizliði düþünülerek hastaya %50 izodoz alanýna 0,35 cm3 hacime 85 Gy ikinci seans (düþük hacim/yüksek doz) tedavi uygulandý. Hastanýn 45 aylýk takip süresi sonunda tüm nöbetleri %70 oranýnda azalmýþtý. Ýkinci hasta günaþýrý atonik nöbetler, günde üç defa absans nöbetleri ve ayda 15 defa jeneralize tonik klonik nöbet geçirmekteydi. Kallozumun genu ve gövdesinin 1/3 ön kýsmýna 0,45 cm3 hacime 150 Gy dozluk (düþük hacim/yüksek doz) tedavi uygulandý. 29 aylýk takipte hastanýn nöbetleri %60 oranýnda azalmýþtý. Üçüncü hasta günde 13 defa nöbet geçirmekteydi. Hastaya %50 izodoz hattýna 0,45 cm3 hacime 80 Gy dozda (düþük hacim/yüksek doz) tedavi uygulandý. 27 aylýk takip sonrasýnda hastanýn nöbetleri %80 azalmýþtý. Feichtinger ve ark. 42 farklý tip epilepsisi olan 6 eriþkin ve 2 çocuk hastaya gamma knife ile kallozotomi uygulamýþlardýr. Hastalara %50 izodoz hattýna 55 ile 85 Gy doz uygulanmýþtýr. Hastalarýn 6 sýna anterior, birine orta, 2 sine posterior kallozotomi yapýldý. Tedavi uygulanan hedef hacmi 0,17 ile 0,68 cm3 arasýnda deðiþmekteydi. Hastalarýn tedavi sonrasý takip süresi ortalama 58 aydý ( ay). Hastalarýn 3 ü nöbetsiz hale geldi. Ýkisinde nöbetlerde %60 azalma görüldü. Bir hastada düþme ataklarý korpus kallozumun orta tarafýna yeniden radyocerrahi bir uygulama yapýldýktan 17 ay sonra yok oldu. Diðer hastlarýn nöbetlerinde de %50 ile %60 azalma oldu. Eder ve ark. 43 tedaviye dirençli 3 epilepsili çocuk hastada bu tedaviyi uyguladýlar. Hastalarýn birinde anterior, diðer ikisinde posterior kallozotomi yapýldý. %50 izodoz alanýna uygulanan doz Gydi. Hedef hacmi 0,09-0,57 cm3 arasýndaydý. Tedavi sonrasý takip süresi ortalama 35 aydý (22-60 ay). Tedavi bir çocukta etkisizdi. Diðer iki çocuðun (ki bunlar daha önce hemisferektomi operasyonu geçirmiþlerdi) sekonder jeneralize nöbetlerinde %100 azalma, parsiyel nöbetlerinde ise %20-70 azalma oldu. Bu yayýnlardan gördüðümüz gibi radyocerrahi ile kallozotomi yüksek doz/düþük hacim ile uygulandýðýnda nöbetleri azaltmakta etkin bir yöntemdir. Sonuç Radyocerrahi ilaca dirençli epilepsilerde iyi bir yaklaþým olarak görülmektedir. Cerrahi giriþime ait ortaya çýkabilecek morbidite ve mortaliteler, radyocerrahi sonrasýnda çok daha düþük oranda görülmektedir. Radyocerrahinin en önemli dezavantajý ise etkisinin geç ortaya çýkmasýdýr. Bu nedenle hýzlý cevap alýnmasý beklenen olgular için radyocerrahi tercih edilmemelidir. Mezial temporal lob epilepsisinde 25 Gy ve hipotalamik hamartomlarda 17 Gy dozunda gamma knife radyocerrahisi gereklidir. Mezial temporal sklerozda tedavi hipokampus, bazolateral amigdala ve parahipokampal girusu içermelidir. Tedaviye dirençli fokal veya multifokal baþlangýçlý, sýk jeneralize tonik klonik nöbet geçiren veya tonik-atonik nöbetleri olan olgularda radyocerrahi ile kallozotomi yararlý olabilir. AVM ve kavernoma olgularýnda kanama riskini ortadan kaldýrmakta saðlamýþ olduðu yararlara ek olarak, nöbetlerin engellenmesinde de radyocerrahi önemli bir tedavi yöntemidir. Kaynaklar 1. Peker S. Radyocerrahi. In: Aksoy, K, editor. Temel Nöroþirürji. 1st edition. Ankara: Türk Nöroþirürji Derneði; 2005, p Barcia JA, Barcia-Salorio JL, Lopez-Gomez L, Hernandez G. Stereotactic radiosurgery may be effective in the treatment of idiopathic epilepsy: report on the methods and results in a series of eleven cases. Stereotact Funct Neurosurg 1994;63: Rossi GF, Scerrati M, Roselli R. Epileptogenic cerebral lowgrade tumors: effect of interstitial stereotactic irradiation on seizures. Appl Neurophysiol 1985;48: Rogers LR, Morris HH, Lupica K. Effect of cranial irradiation on seizure frequency in adults with low-grade astrocytoma and medically intractable epilepsy. Neurology 1993;43: Steiner L, Lindquist C, Adler JR, Torner JC, Alves W, Steiner M. Clinical outcome of radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations. J Neurosurg 1992;77: Heikkinen ER, Konnov B, Melnikov L, Yalynych N, Zubkov Yu N, Garmashov Yu A, et al. Relief of epilepsy by radiosurgery of cerebral arteriovenous malformations. Stereotact Funct Neurosurg 1989;53: Whang CJ, Kwon Y. Long-term follow-up of stereotactic Gamma Knife radiosurgery in epilepsy. Stereotact Funct Neurosurg 1996;66 Suppl 1: Regis J, Bartolomei F, de Toffol B, Genton P, Kobayashi T, Mori Y, et al. Gamma knife surgery for epilepsy related to hypothalamic hamartomas. Neurosurgery 2000;47:

8 Epilepsi Tedavisinde Radyocerrahi Uygulamasý 9. Regis J, Bartolomei F, Kida Y, Kobayashi T, Vladyka V, Liscak R, et al. Radiosurgery for epilepsy associated with cavernous malformation: retrospective study in 49 patients. Neurosurgery 2000;47: Schrottner O, Eder HG, Unger F, Feichtinger K, Pendl G. Radiosurgery in lesional epilepsy: brain tumors. Stereotact Funct Neurosurg 1998;70 Suppl 1: Regis J, Kerkerian-Legoff L, Rey M, Vial M, Porcheron D, Nieoullon A, et al. First biochemical evidence of differential functional effects following Gamma Knife surgery. Stereotact Funct Neurosurg 1996;66 Suppl 1: Srikijvilaikul T, Najm I, Foldvary-Schaefer N, Lineweaver T, Suh JH, Bingaman WE. Failure of gamma knife radiosurgery for mesial temporal lobe epilepsy: report of five cases. Neurosurgery 2004;54: Kida Y, Kobayashi T, Tanaka T, Mori Y, Hasegawa T, Kondoh T. Seizure control after radiosurgery on cerebral arteriovenous malformations. J Clin Neurosci 2000;7 Suppl 1: Eisenschenk S, Gilmore RL, Friedman WA, Henchey RA. The effect of LINAC stereotactic radiosurgery on epilepsy associated with arteriovenous malformations. Stereotact Funct Neurosurg 1998;71: Regis J, Bartolomei F, Hayashi M, Chauvel P. Gamma Knife surgery, a neuromodulation therapy in epilepsy surgery! Acta Neurochir Suppl 2002;84: Gaffey CT, Montoya VJ, Lyman JT, Howard J. Restriction of the spread of epileptic discharges in cats by means of Bragg peak, intracranial irradiation. Int J Appl Radiat Isot 1981;32: Maesawa S, Kondziolka D, Dixon CE, Balzer J, Fellows W, Lunsford LD. Subnecrotic stereotactic radiosurgery controlling epilepsy produced by kainic acid injection in rats. J Neurosurg 2000;93: Mori Y, Kondziolka D, Balzer J, Fellows W, Flickinger JC, Lunsford LD, et al. Effects of stereotactic radiosurgery on an animal model of hippocampal epilepsy. Neurosurgery 2000;46: ; discussion Chen ZF, Kamiryo T, Henson SL, Yamamoto H, Bertram EH, Schottler F, et al. Anticonvulsant effects of gamma surgery in a model of chronic spontaneous limbic epilepsy in rats. J Neurosurg 2001;94: Liscak R, Vladyka V, Novotny J, Jr., Brozek G, Namestkova K, Mares V, et al. Leksell gamma knife lesioning of the rat hippocampus: the relationship between radiation dose and functional and structural damage. J Neurosurg 2002;97: Brisman JL, Cole AJ, Cosgrove GR, Thornton AF, Rabinov J, Bussiere M, et al. Radiosurgery of the rat hippocampus: magnetic resonance imaging, neurophysiological, histological, and behavioral studies. Neurosurgery 2003;53: Jenrow KA, Ratkewicz AE, Lemke NW, Kadiyala M, Zalinski DN, Burdette DE, et al. Effects of kindling and irradiation on neuronal density in the rat dentate gyrus. Neurosci Lett 2004;371: Romanelli P, Anschel DJ. Radiosurgery for epilepsy. Lancet Neurol 2006;5: Regis J, Rey M, Bartolomei F, Vladyka V, Liscak R, Schrottner O, et al. Gamma knife surgery in mesial temporal lobe epilepsy: a prospective multicenter study. Epilepsia 2004;45: Regis J, Semah F, Bryan RN, Levrier O, Rey M, Samson Y, et al. Early and delayed MR and PET changes after selective temporomesial radiosurgery in mesial temporal lobe epilepsy. AJNR Am J Neuroradiol 1999;20: Cmelak AJ, Abou-Khalil B, Konrad PE, Duggan D, Maciunas RJ. Low-dose stereotactic radiosurgery is inadequate for medically intractable mesial temporal lobe epilepsy: a case report. Seizure 2001;10: Kawai K, Suzuki I, Kurita H, Shin M, Arai N, Kirino T. Failure of low-dose radiosurgery to control temporal lobe epilepsy. J Neurosurg 2001;95: Schrottner O, Unger F, Eder HG, Feichtinger M, Pendl G. Gamma-Knife radiosurgery of mesiotemporal tumour epilepsy observations and long-term results. Acta Neurochir Suppl 2002;84: Regis J, Hayashi M, Eupierre LP, Villeneuve N, Bartolomei F, Brue T, et al. Gamma knife surgery for epilepsy related to hypothalamic hamartomas. Acta Neurochir Suppl 2004;91: Regis J, Scavarda D, Tamura M, Nagayi M, Villeneuve N, Bartolomei F, et al. Epilepsy related to hypothalamic hamartomas: surgical management with special reference to gamma knife surgery. Childs Nerv Syst 2006;22: Unger F, Schrottner O, Feichtinger M, Bone G, Haselsberger K, Sutter B. Stereotactic radiosurgery for hypothalamic hamartomas. Acta Neurochir Suppl 2002;84: Dunoyer C, Ragheb J, Resnick T, Alvarez L, Jayakar P, Altman N, et al. The use of stereotactic radiosurgery to treat intractable childhood partial epilepsy. Epilepsia 2002;43: Selch MT, Gorgulho A, Mattozo C, Solberg TD, Cabatan-Awang C, DeSalles AA. Linear accelerator stereotactic radiosurgery for the treatment of gelastic seizures due to hypothalamic hamartoma. Minim Invasive Neurosurg 2005;48:

9 34. Friedman WA, Bova FJ, Mendenhall WM. Linear accelerator radiosurgery for arteriovenous malformations: the relationship of size to outcome. J Neurosurg 1995;82: Kurita H, Kawamoto S, Suzuki I, Sasaki T, Tago M, Terahara A, et al. Control of epilepsy associated with cerebral arteriovenous malformations after radiosurgery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65: Hoh BL, Ogilvy CS, Butler WE, Loeffler JS, Putman CM, Chapman PH. Multimodality treatment of nongalenic arteriovenous malformations in pediatric patients. Neurosurgery 2000;47: ; discussion Hadjipanayis CG, Levy EI, Niranjan A, Firlik AD, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Stereotactic radiosurgery for motor cortex region arteriovenous malformations. Neurosurgery 2001;48:70-76; discussion Schauble B, Cascino GD, Pollock BE, Gorman DA, Weigand S, Cohen-Gadol AA, et al. Seizure outcomes after stereotactic radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations. Neurology 2004;63: Coffey RJ, Nichols DA, Shaw EG. Stereotactic radiosurgical treatment of cerebral arteriovenous malformations. Gamma Unit Radiosurgery Study Group. Mayo Clin Proc 1995;70: Gerszten PC, Adelson PD, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. Seizure outcome in children treated for arteriovenous malformations using gamma knife radiosurgery. Pediatr Neurosurg 1996;24: Pendl G, Eder HG, Schroettner O, Leber KA. Corpus callosotomy with radiosurgery. Neurosurgery 1999;45: ; discussion Feichtinger M, Schrottner O, Eder H, Holthausen H, Pieper T, Unger F, et al. Efficacy and safety of radiosurgical callosotomy: a retrospective analysis. Epilepsia 2006;47: Eder HG, Feichtinger M, Pieper T, Kurschel S, Schroettner O. Gamma knife radiosurgery for callosotomy in children with drugresistant epilepsy. Childs Nerv Syst 2006;22: