D Vitaminin beyindeki rolü ve ilişkili nörolojik hastalıklar

Transkript

1 JCEI / Yılmaz. D vitamini ve nörolojik hastalıklar 2013; 4 (3): Journal of Clinical and Experimental Investigations doi: /ahinjs DERLEME / REVIEW ARTICLE D Vitaminin beyindeki rolü ve ilişkili nörolojik hastalıklar The role of vitamin D in the brain and related neurological diseases Mustafa Yılmaz, Nigar Yılmaz ÖZET D vitamini, epidermisde fotokimyasal olarak üretilen bir steroid hormondur. D vitaminin kemik mineralizasyonu ve kalsiyum-fosfor dengesinin düzenlenmesinde rolü olduğu bilinmektedir. Ancak son yapılan çalışmalarda, D vitamininin beyinde önemli etkilere sahip olabileceği ve santral sinir sisteminde (SSS) hücre proliferasyonunda, diferansiyasyonda, nörotransmisyonda, nöroplastisitede farklı değişken rollere sahip olduğu ve nörotrofik, nöroprotektif etki gösterdiği belirtilmiştir. Bu etkilerinden dolayı nörosteroid olarak kabul edilebileceği rapor edilmiştir. D vitamini seviyesinin nörodejeneratif hastalıklar olan Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, Multipl skleroz (MS), amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ile ilişkili olabileceği tartışılmaktadır. Bu derlemede bu hastalıklarda D vitamininin oynadığı rol ve mekanizmaları tartışılacaktır. Anahtar kelimeler: D vitamini, nörosteroid, beyin, nörolojik hastalıklar ABSTRACT Vitamin D is a steroid hormone that is produced photochemically in epidermis. It is known that vitamin D involved in the regulation of bone mineralization and calcium-phosphorus balance. However, in recent studies have suggested that vitamin D may have a significant impact in the development of the cell proliferation, differentiation, neurotransmission, neuroplasticity, neurotropic and neuroprotective effects in central nervous system (CNS). For the reason of the effects, it can be considered as a neurosteroid was reported. It was discussed that the level of vitamin D may be associated to neurodegenerative diseases such as Parkinson s disease, Alzheimer s disease, multiple sclerosis (MS), amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The role of vitamin D and the mechanisms of these diseases will be discussed in the review. J Clin Exp Invest 2013; 4 (3): Key words: Vitamin D, neurosteroid, brain, neurologic diseases GİRİŞ D vitaminin ana kaynağı kolesterol olmakla beraber ultraviyole ışınlarının D vitamini sentezinde önemli rolü bulunmaktadır. Vitamin D sentezi, epidermisde 7-dehidrokolesterolün B halkasının UVB ışınları ( nm) etkisiyle ayrılmasıyla başlar [1]. Kendiliğinden fotoizomerizasyonla bir sekosteroid olan kolekalsiferol (vitamin ) oluşur. D vitamini sırasıyla deri, karaciğer ve böbrekte metabolize edilmektedir. Vitamin, 48 saat içinde karaciğerde bulunan mikrozomal 25-hidroksilaz enzimi ile 25. karbonu hidroksillenerek stabil bir prekürsör olan 25 hidroksi-vitamin (25OH ) e dönüşür. Vücutta vitamin D deposunu en iyi yansıtan 25OH formudur. 25OH daha sonra böbrekte 1 α hidroksilaz enzimi ile aktif şekli olan 1,25 dihidroksi-vitamin ( ) formuna dönüşür. Parathormon, kalsiyum ve fosfat seviyelerine göre böbrekte distal tübüllerden sentezlenen bu enzimin aktivitesi düzenlenmektedir [2,3,4]. Vitamin D nin major metabolitleri olan 25OH, ve 24,25OH 2, kan beyin bariyerini geçtiği ve dolayısıyla beyinde bir metabolizmasının olduğu tespit edilmiş olup, son yıllarda vitamin D ve nörolojik hastalıkların ilişkisi üzerinde yapılmış birçok çalışma bulunmaktadır. Vitamin D ve beyin Vitamin D nin nörolojik sistemde hücre proliferasyonu, differansiyasyonu, nörotransmisyonu ve nöroplastisitede farklı değişken rollere sahip olduğu ve nörotrofik, nöroprotektif etki gösterdiği belirtilmiştir. Hatta, son on yılda D vitaminin bir nörosteroid olarak sınıflandırılması savulunularak, beyinde farklı işlevleri çalışılmaya başlanmıştır [5]. Beyinde vitamin D metabolizmasıyla ilgili olarak, glial hücrelerinde, sitokrom P450 enzim sistemlerinden olan CY- 1 Muğla Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Nöroloji AD, Muğla, Türkiye 2 Muğla Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyokimya AD, Muğla, Türkiye Correspondence: Mustafa Yılmaz, Muğla Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Nöroloji AD, Muğla, Türkiye dr_mustafay@hotmail.com Received: , Accepted: J Clin Exp Invest Copyright JCEI / Journal of Clinical and Experimental Investigations 2013, All rights Vol 4, reserved No 3, September 2013

2 412 Yılmaz. D vitamini ve nörolojik hastalıklar P24A1 tarafından hidroksilasyon işlemi ile aktif metabolit olan sentezlendiği gösterilmiştir [6]., bir nükleer steroid reseptör olan vitamin D reseptör (VDR) üzerinden etkisini göstermektedir [7]. Serebellum, talamus, hipotalamus, bazal ganglion, hipokampüs, olfaktor sistem, temporal ve orbital bölgelerde VDR varlığı tespit edilmiştir [8]. Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, Multipl skleroz (MS), Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıkların etyopatogenezinde, vitamin D ve VDR seviyelerinin çevresel ve genetik olarak etkileyen faktörler olabileceği üzerinde durulmaktadır [9,10]. D vitaminin nöroprotektif etkisinin, L-tipi kalsiyum kanallarının ekspresyonunu azaltarak veya VDR seviyesini arttırarak gösterebileceği öne sürülmüştür [11]. Dolayısıyla vitamin D eksikliğinin nörolojik hastalıkların oluşma riskini arttıran bir faktör olarak düşünülebilmektedir. Embriyolojik dönemde VDR ekspresyonunun artmasının apopitozu arttırıp mitozu azalttığı ve hücre proliferasyonunu etkilediği ve nöron gelişiminde de önemli rol oynayabileceğini düşündürmektedir [12]. Ancak henüz beyinde aktivitesi tam olarak anlaşılamamıştır. nun nöroblastomda proliferasyonu azalttığı, bunda da etkili mekanizmanın hücresel farklılaşma arttığında vitamin D nin inaktif metabolitlerine çevrilerek proliferasyonu azaltıp bir denge sağladığı düşünülmektedir [7]. nin özellikle gelişmekte olan nöronlarda belirgin olan nöron büyüme faktörü (NGF) nin sinyal iletiminde güçlü regülator etkisinin olduğu ve böylece beyinde nöronların gelişiminde, migrasyonunda önemli olabileceği savulmuştur [13]. Hücre kültürü çalışmalarında NGF aktivitesiyle korele şekilde, nin nöronlarda akson uzunluğunu arttırdığı böylece sinyal yollarının gelişiminin modülasyonunu, beyinde nöronların migrasyonu, survivi ve fonksiyonunu etkilediği bulunmuştur [14]., nöroaktif bir steroid olup aynı zamanda güçlü bir bağışıklık modülatörü olup, T-helper hücrelerinde VDR e bağlanarak T-helper hücreleri suprese eder. Böylece etyopatogenezinde otoimmunite bulunan MS gibi hastalıklarda vitamin D nin koruyucu rol oynadığı düşünülmektedir [15,16]. Yapılan çalışmalarda, otoimmun hastalığı bulunan kişilerden alınan kan örneklerinde vitamin D seviyesinin düşük olduğu tespit edilmiştir. Deneysel çalışmalarda, travmatik beyin hasarı oluşturulmuş ratlarda, travma sonrası oluşan inflamasyonun ve progesteron verilmesinden sonra azaldığı tespit edilmiş olup, nöroprotektif etkiye sahip olduğu teyit edilmiştir [13]. D vitamininin nöroprotektif etkisini açıklamakta kabul gören diğer bir mekanizma da vitamin D nin reaktif oksijen substratlarının (ROS) seviyesini azaltmasıdır [17]. nin glia ve nöronlarda antioksidant etkiyi arttırdığı ve ölü hücrelerde ROS u azalttığı belirtilmiştir [18]. D vitaminin sadece bir vitamin olarak kabul edilemeyeceği, beyinde de birçok mekanizmada rol oynadığı ve dolayısıyla seviyesinin bazı nörolojik hastalıkların gelişimiyle sıkı ilişkide olduğu tartışılmaktadır. D vitamin eksikliğinin hayatın çeşitli aşamalarında beyinde olumsuz etkilere yol açabileceği ve Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, MS, ALS gibi hastalıklara neden olabileceği savunulmaktadır [19-22]. Vitamin D ve Parkinson hastalığı Parkinson Hastalığı, beyindeki hücre dejenerasyonu ile giden dopaminerjik nöronların harabiyetinden kaynaklanan progresif nörodejeneratif bir hastalıktır. Hücreler arası sinyalin iletilememesi sonucunda bazal ganglia nın beyin korteksindeki uyarıcı etkisi azalmakta ve hareketlerin yavaşlaması, titreme, denge kayıpları gibi motor semptomlara yol açmaktadır [23]. Dopaminerjik nöronlar özellikle beyin sapında substantia nigrada ve bazal gangliada bulunmaktadır. İnvitro bir çalışmada, beyinde özellikle substantia nigra bölgesinde dopamin nöronlarında vitamin D reseptör (VDR) nin yoğun ekspresyonunun artmasının adrenal medulla hücrelerinde etkisiyle dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı enzim olan tirozin hidroksilazın ekspresyonunun arttırdığı bildirilmiştir [24]. Kore de yapılan bir çalışmada VDR polimorfizmiyle Parkinson hastalığı arasında anlamlı bir ilişki olduğu belirtilmiştir [25]. Zıt olarak, Çin popülasyonunda yapılan bir çalışmada VDR gen polimorfizimle Parkinson hastalığı arasında korelasyon olmadığı belirtildi [26]. Farklı sonuçların ortaya çıkması, VDR den bağımsız mekanizmaların da Parkinson hastalığı etyolojisinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. nın beyinde glial kökenli nörotropik faktör (GDNF) ve nöron büyüme faktörü (NGF) gibi iki önemli molekülü regüle ettiği ve GDNF nin dopamin nöronlarının gelişimini ve fonksiyonunu düzenlediği bildirilmiştir [13,27]. Dolayısıyla D vitamininin beyinde GDNF aracılığıyla dopamin seviyesini düzenlediği belirtilmiştir [28]. Dolayısıyla düşük dopamin seviyesi olan Parkinson hastalarında vitamin D eksikliğinin olması şaşırtıcı olmamaktadır. Parkinson hastalığı ile ilgili çeşitli epidemiyolojik ve kohort çalışmalarında, güneş ışığına maruziyet sonucu D vitamini seviyesinin Parkinson hastalığının morbiditesi ile olumlu katkı sağladığı bulunmuştur (29-31). Ayrıca Parkinson hastalarında alınan BOS örneklerinde, vitamin D bağlayıcı protein seviyesinin arttığı ve vitamin D seviyesinin eksikliğine bağlı gelişen bu artışın Parkinson hastalığının

3 Yılmaz. D vitamini ve nörolojik hastalıklar 413 etyopatogenezinde rol alabileceği savunulmaktadır [32]. Başka bir muhtemel mekanizma olarak, Parkinson hastalarındaki nöron hücresi ölümüne oksidatif stresin yol açtığı ve antioksidan olarak rol oynayan glutatyon seviyesinin azaldığı bildirilmiştir [33]. Garcion ve ark., nin glutatyon seviyesini arttırdığını tespit etmişlerdir. nin beyinde reaktif oksijen substrat (ROS) un neden olduğu hücresel hasara karşı koruyucu etkisinin tespiti bu ilişkiyi desteklemektedir ve aynı zamanda D vitamini eksikliğinin ROS artışına ve nöron ölümüne neden olabileceği düşünülebilir [34]. Sonuç olarak, yapılan birçok çalışmada vitamin D eksikliğinin Parkinsonlu hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla görüldüğü ve hastalık gelişiminde vitamin D eksikliğinin rolü olabileceği öne sürülmüştür. Vitamin D ve MS MS hastalığı otoimmun bir hastalık olup, nöronlarının etrafında koruyucu rol oynayan myelin kılıfına karşı immun cevapta bozulma ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Nöronlarda oluşan hasar sonucu beyin nöronları çevresinde sklerotik plaklar mevcuttur [35]. D vitaminin immun fonksiyonda önemli anahtar rolü olduğu üzerine yapılan birçok araştırma bulunmaktadır. Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, toplumda artan MS insidansının düşük 25(OH) seviyesiyle açıklanabileceği ve dolayısıyla Vitamin D eksikliğinin MS gelişiminde önemli bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir. Vitamin D nin MS in oluşumunu engelleyici immunomodülator etkisinin olduğu ve vitamin D alımının MS başlangıcından önce hastalığa bağlı nörodejenarasyonu yavaşlattığı ve hastalığın ileri dönemlerinde de hastalığın morbititesini etkilediği belirtilmektedir [36]. Teşhiş konan hastalarda da dahi vitamin D verilmesinin hastalık aktivitesini engellediği yönünde sonuçlar rapor edilmiştir [37]. MS hastalarında vitamin D eksikliğinin vitamin D alınımıyla giderilmesi ve hedef seviyenin en az 30 ng/ml olması gerektiği vurgulanmıştır. Bir yıl boyunca günlük ünite D vitamini tedavisi verilen MS hastalarında yaklaşık %50 sinde fayda sağladığı belirtilmiştir [38]. Vitamin D ve Alzheimer hastalığı Alzheimer hastalığı, beyinde amiloid β peptidlerin çökmesiyle oluşan senil plakların varlığı ile karakterize kognitif fonksiyon bozukluğu olan ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır [39]. Özellikle kognitif fonksiyonlarda önemli olan hipokampüsde CA1 ve CA2 bölgelerinde bulunan piramidal hücrelerde VDR ekspresyonunun fazla olduğu bulunmuştur. VDR ün beyinde yaygın olması ve ün amiloid plakların ortadan kaldırılmasında nöroprotektif etkisinin olduğunun bulunması, D vitamini eksikliğinin Alzheimer hastalığının oluşmasında rolü olabileceğini düşündürmektedir. Alzheimer hastalığı kognitif fonksiyon kaybıyla seyretmektedir ve vitamin D seviyesiyle kognitif fonksiyonuyla yakından ilişkili olduğu bildirilmiştir [40]. İleri yaşlarda plazma düzeyi düşük olan kişilerde kognitif fonksiyonlarında normal olan kişilere göre dört kat daha fazla bozulma olduğu ve vitamin D nin nörosteroid bir hormon olup Alzheimer hastalığında potansiyel bir biyolojik belirteç olarak kullanılabileceği belirtilmiştir [41]. Tedaviye vitamin D eklenmesinin Alzheimer hastalığında kognitif fonksiyonları arttırdığı da rapor edilmiştir [42,43]. Başka bir çalışmada ise farklı olarak kognitif fonksiyonla, 25(OH) seviyesi arasındaki ilişkinin tam olarak net olmadığı belirtilmiştir [44]. Bu farklılık, bu hastalığın etyolojisinde başka faktörlerin de etkili olabileceğini düşündürmektedir. Alzheimer hastalığı etyopatogenezinde fonksiyonu hala tam olarak açık değildir. Vitamin D ve ALS ALS, protein yanlış katlanması ve sonuçta protein agregasyonu olan ve SSS de motor nöronların progresif dejenerasyonu sonucu kas güçsüzlüğü olan ilerleyici nörodejeneratif ve nöromuskuler bir hastalıktır [45]. D vitamin seviyesinin ALS hastalarında çok düşük düzeyde olmasının bu hastalığın gelişiminde bir faktör olabileceğini göstermektedir [46]. D vitamini tedavisinin, ALS hastalığının ilerlemesini geciktirdiği belirtilmiştir. Burada muhtemel mekanizmanın, vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) seviyesinin azalmasının rol oynayabileceği ve vitamin D replasmanının VEGF promoter gen bölgesini etkileyerek ekpresyonunu arttırdığı ve ALS progresyonunu engellediği belirtilmiştir [47]. ALS oluşturulmuş rat modelinde D vitamininin sinir hücresine enjeksiyonu ile akson rejenerasyonunu başlattığı bildirilmiştir [48]. Ancak başka bir çalışmada, ALS oluşturulmuş deneysel rat modelinde diyetle vitamin D verilmesinin hastalığın başlangıç yaşını ve bacak felci oluşumunu etkilemediği ifade edilmiştir [45]. SONUÇ D vitaminin sadece bir vitamin olarak kabul edilemeyeceği, beyinde birçok mekanizmada rol oynadığı ve dolayısıyla seviyesinin bazı hastalıkların gelişimiyle sıkı ilişkide olduğunu son yapılan çalışmalar desteklemekle beraber bunun tersini söyleyen çalışmalar da mevcuttur. Bu konuda tam bir düşünce birliği bulunmamakla beraber, beyinde, D vitaminin

4 414 Yılmaz. D vitamini ve nörolojik hastalıklar nöron koruyucu etkisinin olduğu bilinmesi dolayısıyla Parkinson hastalığı, Alzheimer hastalığı, MS ve ALS gibi hastalıklarda eksikliğinin etyolojide muhtemel rol oynayabileceğini düşündürmektedir. KAYNAKLAR 1. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289: Ohyama Y, Ozono K, Uchida M, et al. Identification of a vitamin D-responsive element in the 5-flanking region of the rat 25-hydroxyvi-tamin 24-hydroxylase gene. J Biol Chem 1994;269: Hoenderop JG, Chon H, Gkika D, et al. Regulation of gene expression by dietary Ca 2 in kidneys of 25-hydroxyvitamin -1-hydroxylaseknockout mice. Kidney Int 2004;65: Ünal T, Çayır A, Kaya A, et al. Is low serum 25(OH) vitamin D a risk factor for childhood pneumonias? Dicle Med J 2012;3: Eyles DW, Burne TH, McGrath JJ. Vitamin D, effects on brain development, adult brain function and the links between low levels of vitamin D and neuropsychiatric disease. Front Neuroendocrinol 2012;34: Harms LR, Burne TH, Eyles DW, et al. Vitamin D and the brain. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25: Gumireddy K, Ikegaki N, Phillips PC, et al. Effect of 20-epi-1alpha,25-dihydroxyvitamin on the proliferation of human neuroblastoma: role of cell cycle regulators and the Myc-Id2 pathway. Biochem Pharmacol 2003;65: Walbert T, Jirikowski GF, Prüfer K. Distribution of 1,25-dihydroxyvitamin receptor immunoreactivity in the limbic system of the rat. Horm Metab Res 2001;33: Lv Z, Tang B, Sun Q, et al. Association study between vitamin d receptor gene polymorphisms and patients with Parkinson disease in chinese han population. Int J Neurosci 2013;123: Deluca GC, Kimball SM, Kolasinski J, et al. The Role of Vitamin D in Nervous System Health and Disease. Neuropathol Appl Neurobiol 2013 [Epub ahead of print] 11. Taniura H, Ito M, Sanada N, et al. Chronic vitamin treatment protects against neurotoxicity by glutamate in association with upregulation of vitamin D receptor mrna expression in cultured rat cortical neurons. J Neurosci Res 2006;83: Veenstra TD, Prüfer K, Koenigsberger C, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin receptors in the central nervous system of the rat embryo. Brain Res 1998;804: Sanchez B, Relova JL, Gallego R, et al. 1,25-Dihydroxyvitamin administration to 6-hydroxydopamine-lesioned rats increases glial cell line-derived neurotrophic factor and partially restores tyrosine hydroxylase expression in substantia nigra and striatum. J Neurosci Res 2009;87: Marini F, Bartoccini E, Cascianelli G, et al. Effect of 1alpha,25-dihydroxyvitamin in embryonic hippocampal cells. Hippocampus 2010;20: Van Etten E, Decallonne B, Mathieu C. 1,25-dihydroxycholecalciferol: endocrinology meets the immune system. Proc Nutr Soc 2002;61: Atif F, Sayeed I, Ishrat T, et al. Progesterone with vitamin D affords better neuroprotection against excitotoxicity in cultured cortical neurons than progesterone alone. Mol Med 2009;15: Ibi M, Sawada H, Nakanishi M, et al. Protective effects of 1 alpha,25-(oh)(2)d(3) against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture. Neuropharmacology 2001;40: Wang T, Bengtsson G, Kärnefelt I, et al. Provitamins and vitamins D 2 and in Cladina spp. over a latitudinal gradient: possible correlation with UV levels. J Photochem Photobiol B 2001;62: Evatt ML, Delong MR, Khazai N, et al. Prevalence of vitamin d insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease. Arch Neurol 2008;65: McGrath JJ, Burne TH, Féron F, et al. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: a 10- year update. Schizophr Bull 2010;36: Newmark HL, Newmark J. Vitamin D and Parkinson s disease--a hypothesis. Mov Disord 2007;22: Wilkins CH, Sheline YI, Roe CM, et al. Vitamin D deficiency is associated with low mood and worse cognitive performance in older adults. Am J Geriatr Psychiatry 2006;14: Hilker R, Schweitzer K, Coburger S, et al. Nonlinear progression of Parkinson disease as determined by serial positron emission tomographic imaging of striatal fluorodopa F18 activity. Arch Neurol 2005;62: Furtada S, Payami H, Lockhart PJ, et al. Profile of families with parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) Mov. Disord 2004;19: Kim JS, Kim YI, Song C, et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphism and Parkinson s disease in Koreans. J Korean Med Sci 2005;20: Lv Z, Tang B, Sun Q, et al. Association study between vitamin d receptor gene polymorphisms and patients with Parkinson disease in chinese han population. Int J Neurosci 2013;123: Kholodilov N, Yarygina O, Oo TF, et al. Regulation of the development of mesencephalic dopaminergic systems by the selective expression of glial cell linederived neurotrophic factor in their targets. J Neurosci 2004;24: Tekes K, Gyenge M, Folyovich A, et al. Influence of neonatal vitamin A or vitamin D treatment on the concentration of biogenic amines and their metabolites in the adult rat brain. Horm Metab Res 2009;41:

5 Yılmaz. D vitamini ve nörolojik hastalıklar Evatt ML, Delong MR, Khazai N, et al. Prevalence of vitamin d insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease. Arch Neurol 2008;65: Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, et al. Abnormal bone and calcium metabolism in immobilized Parkinson s disease patients. Mov Disord 2005;20: Knekt P, Kilkkinen A, Rissanen H, et al. Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease. MArch Neurol 2010;67: Zhang J, Sokal I, Peskind ER, et al. CSF multianalyte profile distinguishes Alzheimer and Parkinson diseases. Am J Clin Pathol 2008;129: Perry TL, Yong VW. Idiopathic Parkinson s disease, progressive supranuclear palsy and glutathione metabolism in the substantia nigra of patients. Neurosci Lett 1986:30;67: Garcion E, Sindji L, Leblondel G, et al. 1,25-dihydroxyvitamin regulates the synthesis of gammaglutamyl transpeptidase and glutathione levels in rat primary astrocytes. J Neurochem 1999;73: Bol Y, Smolders J, Duits A, et al. Fatigue and heat sensitivity in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2012;126: Dörr J, Döring A, Paul F. Can we prevent or treat multiple sclerosis by individualized vitamin D supply? EPMA J 2013:29;4: Minen MT, Karceski S. Multiple sclerosis and diseasemodifying therapies. Neurology 2011;77: Summerday NM, Brown SJ, Allington DR, et al. Vitamin D and multiple sclerosis: review of a possible association. J Pharm Pract 2012;25: Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297: Soni M, Kos K, Lang IA, et al. Vitamin D and cognitive function. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012;243: Annweiler C, Llewellyn DJ, Beauchet O. Low Serum Vitamin D Concentrations in Alzheimer s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis 2013;33: Qiao DL, Zhang SQ, Giunta B. Is vitamin D beneficial to Alzheimer disease? A surprising dilemma. CNS Neurosci Ther. 2012;18: Annweiler C, Herrmann FR, Fantino B, et al. Effectiveness of the combination of memantine plus vitamin D on cognition in patients with Alzheimer disease: a pre-post pilot study. Cogn Behav Neurol 2012;25: Annweiler C, Allali G, Allain P, et al. Vitamin D and cognitive performance in adults: a systematic review. Eur J Neurol 2009;16: Gianforcaro A, Solomon JA, Hamadeh MJ. Vitamin D(3) at 50x AI Attenuates the Decline in Paw Grip Endurance, but Not Disease Outcomes, in the G93A Mouse Model of ALS, and Is Toxic in Females. PLoS One 2013;8: Karam C, Scelsa SN. Can vitamin D delay the progression of ALS? Med Hypotheses 2011;76: Devos D, Moreau C, Lassalle P, et al. Low levels of the vascular endothelial growth factor in CSF from early ALS patients. Neurology 2004;62: Chabas JF, Alluin O, Rao G, et al. Vitamin D 2 potentiates axon regeneration. J Neurotrauma 2008;25: