Asimetrik dimetil arjinin (ADMA) metabolizmas ve ADMA n n oksidatif hasar, endotel hasar ve çeflitli hastal klarla iliflkisi

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2010; 41:75-81 Asimetrik dimetil arjinin () metabolizmas ve n n oksidatif hasar, endotel hasar ve çeflitli hastal klarla iliflkisi Hasan Alaçam 1, Zeliha Günnur Dikmen 2, Pakize Do an 3 1 Uzman Dr., Bingöl Doğum ve Çocuk Bakımevi Hastanesi, Bingöl 2 Yrd. Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, Ankara 3 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, Ankara ÖZET Asimetrik dimetil arjinin () klinik tanıda kullanılabilmek amacıyla üzerinde çalışmaların devam ettiği bir metilenmiş arjinin türevidir. Proteinlerde bulunan arjinin rezidülerine, protein arjinin metil transferaz (PRMT) enzimi tarafından metil gruplarının eklenmesi sonucu oluşur ve %10 luk kısmı böbrekler yoluyla uzaklaştırılırken, geriye kalan %90 kadarlık kısım ise dimetil arjinin dimetil aminohidrolaz (DDAH) tarafından metabolize edilmektedir. nitrik oksit sentaz inhibitörüdür. Oksidatif stres yapımında ve yıkımında rol alan enzimlerin aktivitelerini değiştirerek miktarlarında değişime yol açmaktadır. renal yetmezlikte artmaktadır ve hemodiyaliz hastalarında hemodiyalizden sonra miktarı azalmaktadır. Kardiyovasküler risk faktörleri bulunan kişilerde düzeyleri yüksek, vazospastik anjinalı hastaların koroner damarlarında ise düzeyleri yüksek, nitrik oksit düzeyleri düşük bulunmuştur. AD- MA ayrıca ventriküler kontraksiyonu, kalp hızını azaltmaktadır ve düzeyleri kalp yetmezliğinde artmaktadır. Pulmoner hipertansiyonda DDAH aktivitesindeki azalmadan dolayı düzeyleri yüksek bulunmuştur. renal ve kardiyovasküler hastalıklar dışında insülin rezistans sendromu, Tip 2 diyabet, karaciğer hastalıklarıyla da ilişkilidir. Gebelikte, normotansif gebelerdeki anne vasküler dilatasyonundan ve kan basıncı değişikliklerinden özellikle sorumlu olabilir. nın preeklampsinin patogenezinde rol oynadığına dair kanıtlar vardır. üzerinde çalışmalar yoğun olarak devam etmektedir ve birçok hastalıkla ilişkisi kanıtlanmıştır. Özellikle kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere hastalıklarda bir belirteç olabilir mi sorusuna cevaplar aranmaktadır. Anahtar Kelimeler:, PRMT, DDAH, kardiyovasküler sistem, preeklampsi. ABSTRACT The metabolism of asymetric dimethyl arginine () and its relationships between oxidative injury, endothelium damage and several diseases Asymetric dimethyl arginin () is a methylated arginine derivative which has been investigated for its role in clinical diagnosis. It is produced by adding of methyl groups to the arginine residues within proteins with an enzymatic catalytic reaction, protein arginine methyl transferase (PRMT). Almost the 90% of has been metabolized by dimethyl arginine dimethyl aminohydrolase (DDAH), while the other small portion, 10%, is excreted by urinary system. On the other hand, is a nitric oxide synthase inhibitor. Oxidative stress changes amount by affecting the enzyme activities which are involved in the metabolism of. It increases in renal failure and decreases after hemodialysis procedure in patients who undergone hemodialysis regularly. amount has been found increased in patients who have risk factors for cardiovas- 75

2 Alaçam, Dikmen ve Do an cular disease. level was found to be increased and nitric oxide levels decreased in coronary arteries from patients with vasospastic angina pectoris. Also, induces cardiac ventricular contraction and reduces heart rate. Finally levels decrease in heart failure. levels were found to be increased in pulmonary hypertension because of the deduction of DDAH activity. In addition to cardiovascular diseases, has been connected with some diseases like insulin resistance syndrome, type II diabetes, and liver diseases. has possibly been account for maternal vascular dilatation and blood pressure changes in normotansif pregnants. There are a lot of evidence showing the role of in the pathogenesis of preeclampsia. The studies on clinical perspectives of have been continued and there are enough proof for s role in several diseases. Nowadays, scientists who work this exiting area have been trying to resolve the question erasing the main idea can it be an indicator for these diseases. Key Words:, PRMT, DDAH, cardiovascular system, preeclampsia. Hastalıkların tanısında kullanabilmek amacıyla birçok molekül üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Bu moleküllerden bir tanesinin bile tanı amacıyla kullanılabilmesi, klinisyenler açısından hastalığın tanısının konulmasında oldukça önemlidir. Asimetrik dimetil arjinin () önemi giderek artan ve klinik tanıda kullanabilmek amacıyla üzerinde çalışmaların yoğun olarak devam ettiği bir moleküldür. ve METABOL ZMASI, nükleoproteinlerde bulunan arjinin rezidülerine, protein arjinin metil transferaz (PRMT) enzimi tarafından metil gruplarının sentez sonrası düzenlemeyle eklenmesi ve bu proteinlerin yıkılması sonucunda meydana gelen ve önemi giderek artan bir metillenmiş arjinin türevidir [1] (Şekil 1). Metillenmiş arjinin bileşikleri hücre içerisinde başlıca PRMT enzimi tarafından sentezlenmektedir. PRMT nin başlıca iki tipi vardır: PRMT1 ve PRMT2. PRMT1 enzimi başlıca histon ve histon dışı nükleer proteinleri metillerken, PRMT2 ise sadece miyelin bazik proteini metillemektedir [2]. nın %10 luk kısmı böbrekler yoluyla uzaklaştırılırken, geriye kalan %90 lık kısım ise dimetil arjinin dimetil aminohidrolaz (DDAH) tarafından metabolize edilmektedir [3]. DDAH enziminin iki tipi bulunmaktadır. Tip 1 DDAH aktivitesi böbrekte ve beyinde fazlayken, tip 2 DDAH aktivitesi kalpte, plasentada ve böbrekte oldukça fazla bulunmaktadır. nın DDAH tarafından metabolize edilmesi sonucunda sitrülin ve dimetilamin oluşmaktadır [5]. Nitrik oksit (NO) endotel tarafından salgılanmaktadır ve damarlar üzerinde vazodilatasyon, damar direncinde düşme ve kan akımında artış gibi etkileri bulunmaktadır. nitrik oksit sentazı (NOS) inhibe etmektedir [3] (Şekil 2). nın NOS inhibisyonunun hemodinamik değişikliklere yol açması beklenebilir [6]. ve OKS DAT F STRES Vücutta oksidatif stresin arttığı durumlarda düzeylerinde artış meydana gelir. düzeylerindeki bu artış DDAH enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı olabilir. Aktivitenin azalmasında DDAH ın aktif bölgesinde bulunan sisteinin yükseltgenmesi önemlidir. Bu yükseltgenme NO tarafından gerçekleşebilmekte ve böylece aktivitesi geri dönüşümlü olarak azaltılabilmektedir [7,8]. İndüklenebilir NOS (inos) aktivitesi inflamasyonda çok artar ve NO çok fazla miktarda üretilir. Üretilen NO süperoksit (O 2 - ) radikalleriyle birleşip peroksinitrite (ONOO - ) dönüşür ve NO nun yarılanma ömrünü azaltır [9]. Peroksinitrit oluşumu süperoksit dismutazın (SOD) süperoksit radikallerini yakalamasından daha hızlı gelişmektedir. Peroksinitritte DDAH ın aktif bölgesine bağlanarak aktivitesini azaltır, NH NH 2 C NH C N Proteinlerin yapısındaki arjinin rezidüleri Arjinin PRMT NOS inhibisyonu NOS CH CH DDAH H 2 N COOH H 2 N COOH L-arjinin Şekil 1. L-arjinin ve nın açık formülleri (4). Sitrülin Şekil 2. nın NOS inhibisyonu (11). Sitrülin + NO 76 H ACETTEPE T IP D ERG S

3 Asimetrik dimetil arjinin () metabolizmas ve n n oksidatif hasar, endotel hasar ve çeflitli hastal klarla iliflkisi böylece miktarında artışa ve NO düzeylerinde azalmaya yol açar. Oksidatif stres yapımında rol alan enzimlerin aktivitelerini değiştirerek miktarlarında değişime yol açmaktadır [9]. PRMT aktivitesi reaktif oksijen türleriyle artırılır ve düzeyleri artar [10] (Şekil 3). NIN ENDOTEL HASARIYLA L fik S Damar düz kasları tarafından salgılanan faktörler daha çok vazokonstrüksiyona sebep olurken, endotel tabakasının salgıladığı faktörler ise daha çok vazodilatasyonda rol alır. Endotel tarafından salgılanan NO nun damar yapısını ve fonksiyonlarını koruyucu etkileri bulunmaktadır. Düz kas proliferasyonunu engellemesi, lökosit adezyonunu ve trombosit agregasyonunu önlemesi bu etkiler arasında sayılabilir. Endotelde meydana gelen bir harabiyet NO düzeylerinde azalma meydana getirmekte, bu da damar fonksiyonlarının bozulmasına yol açmaktadır. NO eksikliğinde damar düz kaslarında proliferasyon izlenmekte, damar duvarının esnekliği azalmakta ve bunların sonucu olarak akışa bağımlı vazodilatasyon kaybı ortaya çıkmaktadır [12]. Klinik ve deneysel çalışmalar endotel disfonksiyonunu, artmış oksijen kökenli serbest radikal üretimiyle ilişkilendirmiştir [10]. NO nun yarılanma ömrü oksidatif stres altında azalmaktadır. NO süperoksit anyonlarıyla birleşmekte, peroksinitrit meydana gelmekte ve meydana gelen bu ürün lipid peroksidasyonuna yol açmaktadır [13,14]., NOS aktivitesini inhibe ettiğinden NO düzeylerinde bir azalmaya yol açmakta, bunun sonucu olarak da endotel fonksiyon bozuklukları gelişmektedir. Kardiyovasküler risk faktörleri O PRMTs DDAH NIN ÇEfi TL HASTALIKLARLA L fik S nın renal hastalıklardaki yeri böbrek yetmezliklerinde artmaktadır; yapısında guanidino grubu bulundurmaktadır; protein metabolizmasının ürünüdür; etkisini NOS lar üzerinden göstermektedir ve renal yetmezlikli hastalarda kardiyovasküler sistem, kemik metabolizması ve immüm sistem biyolojisini bozmaktadır. sayılan bütün bu özelliklerinden dolayı üremik toksin özelliği taşımaktadır [1,15]. renal yetmezlikte artmaktadır [16]. Hemodiyaliz hastalarında yükselmektedir ve hemodiyalizden sonra miktarı azalmaktadır [16]. Kronik renal yetmezlikli olup hemodiyaliz alan hastalarda kardiyovasküler hastalık mortalite riskini belirleyici olabilir [17]. -kardiyovasküler sistem ilişkisi Endotel kökenli NO antiaterosklerotiktir. NO prostasiklinle birlikte trombosit agregasyonunu, immün sistem hücrelerinin adezyonunu inhibe eder ve düz kas çoğalmasını önler [12,18,19]. Dolayısıyla NO eksikliği ateroskleroz gelişimini hızlandırır. Vazospastik anjinalı hastaların koroner damarlarında düzeyleri yüksek, NO düzeyleri ise düşük bulunmuştur [20]. düzeylerini düşürmek ve NO düzeylerini artırmak amacıyla verilen L-arjininin de hastalarda egzersiz kapasitesini artırdığı gösterilmiştir [21]. Kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde rol oynayan risk faktörleri bulunan kişilerde düzeyleri yüksek bulunmuştur. Hiperkolesterolemide, hiperhomosisteinemide, hipertansiyonda, hipertrigliseridemide düzeyleri yüksektir [3,22-24] (Şekil 4). ventriküler kontraksiyonu, kalp hızını azaltmaktadır ve düzeyleri kalp yetmezliğinde artmaktadır [25,26]. sadece kardiyovasküler risk faktörleri ve hastalıklarda değil serebrovasküler olayların patofizyolojisinde de rol almaktadır [28]. enos NO -pulmoner hipertansiyon ilişkisi? Bağlanmamış enos Şekil 3. Oksijen radikalleri--no ilişkisi (10). Pulmoner hipertansiyonda düzeyleri yüksektir. Bunun nedeni hipoksiye bağlı olarak meydana gelen oksijen radikallerinin DDAH enzim aktivitesini azaltmasıdır [29-31]. 77

4 Alaçam, Dikmen ve Do an L-metiyonin Proteinler S-adenozilmetiyonin PRMT S-adenozilhomosistein Homosistein NOS Proteinlerdeki arjinin rezidüleri L-arjinin PROTEOLİZ Kardiyovasküler risk faktörleri: Abdominal obezite Hiperkolesterolemi Hiperglisemi Hipertansiyon Sigara vs. O 2 - Endotelyal disfonksiyon NO İdrarla atılım DDAH Disfonksiyonel DDAH gen varyasyonları Vasküler hastalıklar L-sitrülin Şekil 4. -kardiyovasküler risk faktörleri ilişkisi (27). Tip 2 diyabette nın yeri İnsülin direnç sendromunda ve tip 2 diyabette AD- MA düzeyleri artmaktadır [32,33]. Diyabet tedavisinde kullanılan metformin düzeylerini düşürmektedir. Metformin diyabette insülin direnci gelişmesine yol açan faktörleri azaltarak ve endotel hasarında azalmaya yol açarak düzeylerinde azalmaya yol açar [34]. -karaciğer hastalıkları karaciğer tarafından yüksek miktarda dolaşımdan alınarak metabolize edilmektedir [35]. akut ve kronik karaciğer hastalıklarında yüksek bulunmuştur, bununla beraber organ nakli sonrası rejeksiyon görülen hastalarda da yüksek bulunmuştur. karaciğer nakli yapılan hastalarda naklin başarısının izlenmesi açısından değerli bir belirteç olabilir [36]. Alkolik sirozda düzeyleri yüksektir [37]. ve sistemik lupus eritematozus Otoantikorlar ve özellikle de anti-dsdna antikoru PRMT1 aktivitesini artırarak üretiminde artışa yol açmaktadır [38]. nın gebelikteki değişimi Gebelik sırasında annenin sistemik vasküler fonksiyonları değişir; uterin kan akımı ve kardiyak output artar, periferik direncin düşmesiyle kan basıncı düşer. NO sentez artışı, gebelikte, annedeki vasküler adaptasyonun önemli bir kısmından sorumludur [39,40]. Gebelikte seviyesindeki düşüklük, normotansif gebelerdeki anne vasküler dilatasyonundan ve kan basıncı değişikliklerinden özellikle sorumludur. konsantrasyonları normal gebelik sırasında düşer ve birinci trimestırın sonunda minimuma ulaşır, sonra gebelik yaşıyla birlikte düzeyleri artar [41]. Ancak gebelikte düşük olduğu fakat gebelik haftaları arasında fark olmadığı yönünde yayınlar da vardır [42]. AD- MA nın ana eliminasyon yolu DDAH tarafından yıkılmasıdır, ancak renal hiperfiltrasyon gebelik sırasındaki düşük konsantrasyonlarından sorumlu olabilir. Çünkü DDAH enzimi böbrek glomerüllerinde ve tubuluslarında oldukça yüksek düzeylerde bulunur ve bu da renal hiperfiltrasyonla böbreklere gelen düzeylerinde azalmaya neden olabilir [43]. Preeklampsi ve Endotel disfonksiyonu preeklampsideki koagülasyon sistemini, kompleman sistemini, trombosit agre- 78 H ACETTEPE T IP D ERG S

5 Asimetrik dimetil arjinin () metabolizmas ve n n oksidatif hasar, endotel hasar ve çeflitli hastal klarla iliflkisi gasyonunu, lökosit adezyonunu içeren genel inflamatuvar yanıtın sadece bir kısmını oluşturmaktadır ve bu hasar ile oldukça ilişkilidir [44]. Preeklampsi- ilişkisini ilk kez Fickling ve arkadaşları göstermişlerdir [45]. Preeklampsili hastalardaki konsantrasyonlarının, sağlıklı gebe kadınlara göre anlamlı miktarda yüksek olduğunu bildirmiştir [45]. Pettersson ve arkadaşları preeklamptik ve normotansif gebe kadınlarda hem plazma hem de plazma arjinin konsantrasyonlarını ölçmüşlerdir [46]. Preeklamptik kadınlarla, normotansif kontrol grubu arasında, arjinin düzeyleri açısından bir fark olmadığını ve plazma arjinin/ oranının preeklampsi grubunda düşük olduğunu göstermişlerdir [46]. Yüksek konsantrasyonlarının, preeklampsinin klinik işaretlerinden daha önce geliştiği, kadınlarda anormal uterin arter Doppler dalgalarıyla birlikte olduğu gösterilmiştir. Preeklampside klinik belirtiler gelişmeden önce, gebeliğin 23. haftasında düzeylerinin arttığı rapor edilmiştir [47]. Bu bulgular nın preeklampsinin patogenezinde rol oynadığını göstermektedir. Noris ve arkadaşları, L- arjinin azalmasının NOS üzerinden oksidan türlerini değiştirebileceğini ileri sürdükleri çalışmalarında, preeklampsili hastalarda L-arjinin düzeylerini umblikal kord kanında ve villöz dokularda daha düşük bulmuşlardır [48]. Bundan hareketle NO aktivitesinin bu hastalarda hatalı olduğunu ve oksidatif stresin bununla ilişkisi olabileceğini belirtmişlerdir. Tsukahara ve arkadaşları umblikal kanda NOS inhibitörü analizi yapmışlar, yenidoğanların umblikal kord kanında konsantrasyonlarının yetişkinlere, sağlıklı çocuklara ve emziren kadınlara göre iki kat daha fazla olduğunu bulmuşlardır [49]. Araştırıcılar umblikal konsantrasyonlarının doğumun şeklinden veya maternal preeklampsiden bağımsız olduğunu belirtmişlerdir [49]. Buna karşılık Speer ve arkadaşları preeklampside maternal konsantrasyonlarının hamileliğin yarısında yükselmeye başladığını ve doğuma kadar bu yüksekliği koruduğunu bulmuşlardır [50]. Böylece NOS sentez inhibitörlerinin preeklampsi başlangıcında önemli bir rolü olabileceğini ileri sürmüşlerdir [50]. SONUÇ Literatüre bakıldığında sentezinde ve yıkımında rol oynayan enzimlerin çeşitli hastalıklarda aktivitelerinin değiştiği görülmektedir. Bir kısım hastalıkların düzeylerinde artışa PRMT1 aktivitesini artırıp sentezini artırarak; bir kısmının da yıkımını azaltarak artışa neden olduğu görülmektedir. Oksidan/ antioksidan sistemle arasındaki yakın ilişkiyi gösteren çalışmaların sayısı giderek artmaktadır. Oksidatif stresin nın hem yapımındaki hem de yıkımındaki enzim aktivitelerini değiştirerek etki ettiğine dair kanıtlar vardır [10]. üzerinde çalışmalar yoğun olarak devam etmektedir ve birçok hastalıkla ilişkisi kanıtlanmıştır. Özellikle kardiyovasküler hastalıklar olmak üzere hastalıklarda bir belirteç olabilir mi sorusuna yanıtlar aranmaktadır. Bununla beraber gelecekte patofizyoloji iyice aydınlatıldıktan sonra yı düşürücü ve risk faktörlerini azaltıcı tedavilerin üzerinde araştırmalar yapılabilir. Kaynaklar 1. Vallance P, Leiper J. Cardiovascular biology of the asymmetric dimethylarginine: dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: Ghosh SK, Woon KP, Kim S. Purification and molecular identification of two protein methylases I from calf brain. Myelin basic protein and histon spesific enzymes. J Biol Chem 1988; 263: Tran CT, Leiper JM, Vallance P. The DDAH//NOS pathway. Atheroscler Suppl 2003; 4: Beltowski J, Kedra A. Pharmacological Reports 2006; 58: Jacobi J, Tsao PS. Asymmetrical dimethylarginine in renal disease: limits of variation or variation of limits? Am J Nephrol 2008; 28: Li H, Förstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J Pathol 2000; 190: Leiper J, Murray-Rust J, McDonald N, Vallance P. S-nitrosylation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates enzyme activity: further interactions between nitric oxide synthase and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: Valkonen VP, Laaksonen R. Asymmetric dimethylarginine () acute vascular events. Clin Chim Acta 2004; 348: Noris M, Perico N, Remuzzi G. Mechanisms of disease: preeclampsia. Nat Clin Pract Nephrol 2005; 1: Sydow K, Münzel T. and oxidative stress. Atheroscler Suppl 2003; 4: Wilcken DE, Sim AS, Wang J, Wang XL. Asymmetric dimethyl arginine () in vascular, renal and hepatic disease and the regulatory role of L-arginine on its metabolism. Mol Genet Metab 2007; 91: Cooke JP. : its role in vascular disease. Vasc Med 2005; 10: Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyperoxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J Physiol 1986; 250: Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad and the ugly. Am J Physiol 1996; 271:

6 Alaçam, Dikmen ve Do an 15. Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992; 339: Kielstein JT, Böger RH, Bode-Böger SM, Schaffer J, Barbey M, Koch KM, et al. Asymmetric dimethylarginine plasma concentrations differ in patients with end-stage renal disease: relationship to treatment method and atherosclerotic disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: Zoccali C, Bode-Böger S, Mallamaci F, Benedetto F, Tripepi G, Malatino L, et al. Plasma concentration of asymmetric dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. Lancet 2001; 358: Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br J Pharmacol 1987; 92: Garg UC, Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1989; 83: Hori T, Matsubara T, Ishibari T, Ozaki K, Tsuchida K, Mezaki T, et al. Significance of asymmetric dimethylarginine () concentrations during coronary circulation in patients with vazospastic angina. Circ J 2003; 67: Böger RH, Ron ES. L-arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of, a novel cardiovascular risk factor. Altern Med Rev 2005; 10: Böger RH, Bode-Böger SM, Szuba A, Tsao PS, Chan JR, Tangphao O, et al. Assymetric dimethyl arginine (): a novel risk factor for endothelial dysfunction. Its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998; 98: Surdacki A, Nowicki M, Sandmann J, Tsikas D, Boeger RH, Bode-Boeger SM, et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: Lundman P, Eriksson MJ, Stühlinger M, Cooke JP, Hamsten A, Tornvall P. Mild-to-moderate hypertriglyceridemia in young men is associated with endothelial dysfunction and increased plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine. J Am Coll Cardiol 2001; 38: Achan V, Broadhead M, Malaki M, Whitley G, Leiper J, MacAllister R, et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: Saitoh M, Osanai T, Kamada T, Matsunaga T, Ishizaka H, Hanada H, et al. High plasma level of asymmetric dimethyl arginine in patients with acutely exacerbated congestive heart failure: role in reduction of plasma nitric oxide level. Heart Vessels 2003; 18: Valkonen VP, Tuomainen TP, Laaksonen R. DDAH gene and cardiovascular risk. Vasc Med 2005; 10: Yoo JH, Lee SC. Elevated levels of plasma homosisteine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke. Atherosclerosis 2001; 158: Gorenflo M, Zheng C, Werle E, Fiehn W, Ulmer HE. Plasma levels of asymmetric dimethyl-l-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension. J cardiovasc Pharmacol 2001; 37: Arrigoni F, Vallance P, Haworth S, Leiper J. Metabolism of asymmetric dimethylarginines is regulated in the lung developmentally and with pulmonary hypertension induced by hypobaric hypoxia. Circulation 2003; 107: Millatt LJ, Whitley GS, Li D, Leiper JM, Iragy HM, Carey RM, et al. Evidence for dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase I in chronic hypoxia-induced pulmoner hypertension. Circulation 2003; 108: Stühlinger MC, Abbasi F, Chu JW, Lamendola C, McLaughlin TL, Cooke JP, et al. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA 2002; 2877: Krzyzanowska K, Mittermayer F, Shnawa N, Hofer M, Schnabler J, Etmüller Y, et al. Asymmetrical dimethylarginine is related to renal function, chronic inflammation and macroangiopathy in patients with type 2 diabetes and albuminuria. Diabet Med 2007; 24: Asagami T, Abbasi F, Stuelinger M, Lamendola C, McLaughlin T, Cooke JP, et al. Metformin treatment lowers asymmetric dimethyl arginine concantrations in patients with type 2 diabetes. Metabolism 2002; 51: Siroen MP, van der Sijp JR, Teerlink T, van Schaik C, Nijveldt RJ, van Leeuwen PA. The human liver clears both asymmetric and symmetric dimethyl arginine. Hepatology 2005; 41: Siroen MP, Warle MC, Teerlink T, Nijveldt RJ, Kuipers EJ, Metselaar HJ, et al. The transplanted liver graft is capable of clearing asymmetric dimethylarginine. Liver Transpl 2004; 10: Lluch P, Torondel B, Medina P, Segarra G, Del Olmo JA, Serra MA, et al. Plasma concentrations of nitric oxide and asymmetric dimethylarginine in human alcoholic cirrhosis. J Hepatol 2004; 41: Teerlink T. metabolism and clearance. Vasc Med 2005; 10: Sladek SM, Magness RR, Conrad KP. Nitric oxide and pregnancy. Am J Physiol 1997; 272: Williams DJ, Vallance PJ, Neild GH, Spencer JA, Imms FJ. Nitric oxide-mediated vasodilation in human pregnancy. Am J Physiol 1997; 272: Holden DP, Fickling SA, Whitley GS, Nussey SS. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine, a natural inhibitor of nitric oxide synthase, in normal pregnancy and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: Maeda T, Yoshimura T, Okamura H. Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, in maternal and fetal circulation. J Soc Gynecol Investig 2003; 10: Fliser D. Asymmetric dimethyl arginine (): the silent transition from an uraemic toxin to a global cardiovascular risk molecule. Eur J Clin Invest 2005; 35: Whang Y, Gu Y, Zhang Y, Lewis DF. Evidence of endothelial dysfunction in preeclampsia: decreased endothelial nitric oxide synthase expression is associated with increased cell permeability in endothelial cells from preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: Fickling SA, Williams D, Vallance P, Nussey SS, Whitley GS. Plasma concentrations of endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in normal pregnancy and preeclampsia. Lancet 1993; 342: H ACETTEPE T IP D ERG S

7 Asimetrik dimetil arjinin () metabolizmas ve n n oksidatif hasar, endotel hasar ve çeflitli hastal klarla iliflkisi 46. Pettersson A, Hedner T, Milsom I. Increased circulating concentreations of asymmetric dimethylarginine (), an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis, in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: Savvidou MD, Hingorani AD, Tsikas D, Frölich JC, Vallance P, Nicolasides KH. Endothelial dysfunction and raised plasma concentration of asymmetric dimethylarjinine in pregnant woman who subsequently develop preeclampsia. Lancet 2003; 361: Noris M, Todeschini M, Casis P, Pasta F, Cappellini A, Bonazzola S, et al. L-arginine depletion in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant species. Hypertension 2004; 43: Epub 2004 Jan Tsukahara H, Ohta N, Tokuriki S, Nishijima K, Kotsuji F, Kawakami H, et al. Determination of asymmetric dimethylarginine, an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, in umbilical blood. Metabolism 2008; 57: Speer PD, Powers RW, Frank MP, Harger G, Markovic N, Roberts JM. Elevated asymmetric dimethylarginine concentrations precede clinical preeclampsia, but not pregnancies with small-for-gestational-age infants. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: