SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİ HASTALARINDA PENTOKSİFİLİNİN PERİTON FONKSİYONLARINA VE SİTOKİN DÜZEYLERİNE ETKİLERİ

Transkript

1 T.C ÇURUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİ HASTALARINDA PENTOKSİFİLİNİN PERİTON FONKSİYONLARINA VE SİTOKİN DÜZEYLERİNE ETKİLERİ Dr. Havva YEŞİL ÇINKIR UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Saime PAYDAŞ ADANA

2 T.C ÇURUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SÜREKLİ AYAKTAN PERİTON DİYALİZİ HASTALARINDA PENTOKSİFİLİNİN PERİTON FONKSİYONLARINA VE SİTOKİN DÜZEYLERİNE ETKİLERİ Dr. Havva YEŞİL ÇINKIR UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Saime PAYDAŞ Bu tez, Çukurova Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Fonu tarafından TF2009LTP15 no lu proje olarak desteklenmiştir. ADANA

3 İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER... I TABLO LİSTESİ...II ŞEKİL LİSTESİ...III KISALTMA LİSTESİ... IV ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER...V ABSTRACT and KEYWORDS... VI 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER Kronik Böbrek Yetmezliği Periton Diyalizi Periton Diyalizinin Tarihçesi Periton Diyalizinin Esasları Kronik Periton Diyalizi Çeşitleri Klirens Ölçümü Peritoneal Ultrafiltrasyon Peritoneal Dengelenme (Eşitlenme) Testi (PET) Renal İnflamasyon Beta-2 Mikroglobulin Sistatin C Pentoksifilin GEREÇ VE YÖNTEM İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR VE ÖNERİLER...36 KAYNAKLAR...38 ÖZGEÇMİŞ...42 I

4 TABLO LİSTESİ Tablo no: Sayfa no: Tablo 1. Diyaliz solüsyonlarının içeriği... 6 Tablo 2. Hızlı PET değerlendirme tablosu Tablo 3. Pentoksifilinin serum biyokimya ve sitokin düzeyleri üzerine etkisi Tablo 4. Pentoksifilinin periton biyokimya ve sitokin düzeylerine etkisi Tablo 5. Pentoksifilinin CrCl, Kt/V, ultrafiltrasyon, idrar volümü, vücut ağırlığı üzerine etkisi Tablo 6. Diyabetik (I) ve Non-diyabetik (II) hastalarda Pentoksifilinin serum sitokinleri ve albumin düzeylerine etkisi Tablo 7. Diyabetik (I) ve Non-diyabetik (II) hastalarda Pentoksifilinin periton sıvısında sitokinler ve albumin düzeylerine etkisi Tablo 8. Transport tipine göre Pentoksifilinin; serum sitokin düzeyi, kreatinin klirensi, ultrafiltrasyon, idrar volümü, peritoneal Na atılımı üzerine etkisi II

5 ŞEKİL LİSTESİ Şekil no: Sayfa no: Şekil 1. Periton dengelenme (eşitlenme) testi Şekil 2. Hastaların kronik böbrek yetmezliği nedenleri Şekil 3. Pentoksifilinin peritoneal sıvı albumin ve total protein üzerine etkisi Şekil 4. Pentoksifilinin serum ve periton IL-6 düzeyine etkisi Şekil 5. Pentoksifilin tedavisinden önce ve sonra serum ile periton TNF-α düzeyleri Şekil 6. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na atılımı ile Kt/V arasındaki ilişki (r;0.049) Şekil 7. Pentoksifilin sonrası peritoneal Na atılımı ve Kt/V arasındaki korelasyon (r;0,053) Şekil 8. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon arasındaki ilişki (r;0,136) Şekil 9. Pentoksifilinin sonrası peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon arasındaki ilişki (r;0,195) 30 Şekil 10. Pentoksifilin öncesi peritoneal Na atılımı ile ultrafiltrasyon + idrar volümü arasındaki ilişki (r;0,004) Şekil 11. Pentoksifilin sonrası peritoneal Na atılımı ve ultrafiltrasyon + idrar volümü arasındaki ilişki (r:0.011) III

6 KISALTMA LİSTESİ APD : Aletli periton diyalizi CrCl : Kreatinin klirensi D/P Cr : Diyalizat/Plazma kreatinin D/P üre : Diyalizat/Plazma üre D/P Na : Diyalizat/Plazma sodyum GAPD : Gece aralıklı periton diyalizi GFD : Glomerüler filtrasyon değeri IL-1 : İnterlökin-1 IL-6 : İnterlökin-6 IL-10 : İnterlökin-10 KBH : Kronik böbrek hastalığı KBY : Kronik böbrek yetmezliği Na : Sodyum PET : Peritoneal dengelenme (Eşitlenme) Testi PDE : Fosfodiesteraz SAPD : Sürekli ayaktan periton diyalizi SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği SSPD : Sürekli siklik periton diyalizi TDP : Tidal periton diyalizi TNF-α : Tümör Nekroz Faktör alfa UF : Ultrafiltrasyon IV

7 ÖZET Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi Hastalarında Pentoksifilinin Periton Fonksiyonlarına ve Sitokin Düzeylerine Etkileri Giriş ve Amaç: Sürekli ayaktan periton diyalizi; son dönem böbrek yetersizliğinde renal replasman tedavi seçeneğidir. Bu çalışmada; sürekli ayaktan periton diyalizi hastalarında pentoksifilinin periton geçirgenliğine ve sitokinlere etkisini değerlendirmeyi amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çukurova Üniversitesi İç Hastalıkları Nefroloji Bilim Dalında takip edilmekte olan 21 periton diyaliz hastası çalışmaya alındı. Hastaların standart tedavilerine ilaveten pentoksifilin 3 hafta süre ile 2x400 mg /gün verildi. Aktif infeksiyon, aktif kalp yetersizliği, peritonit ve kateterin iyi çalışmadığı veya herni gibi mekanik problemi olan hastalar çalışmaya alınmadı. Çalışmaya katılmayı kabul eden hastalardan bilgilendici yazılı onam alındı. Hastaların; yaş, cinsiyet, kronik böbrek yetmezliğinin etyolojisi, periton diyalizinin süresi, fizik muayene bulguları, idrar miktarı, vücut ağırlığı, kullandığı ilaçlar kaydedildi. Pentoksifilin öncesi ve sonrasında periton dengelenme (eşitlenme) testi yapıldı, Kt/V, ve kreatinin klirensi hesaplandı. Transport tipi, ultrafiltrasyon miktarı, idrar volümü ve peritoneal sıvı ile sodyum atılımı miktarı belirlendi. Pentoksifilin öncesi ve sonrası parametrelerin değerlendirilmesinde SPSS. 18 istatistik programı kullanıldı. Bulgular: Başlangıca göre pentoksifilin kullanımı sonrasında serum ve periton sıvısında BUN, kreatinin, sodyum, total protein, albumin, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alfa, sistatin C ve beta-2 mikroglobulin düzeylerinde, Kt/V, kreatinin klirensinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı. Hastalar diyabetik ve non-diyabetik olarak gruplandırıldığında da ölçülen belirteçlerde farklılık saptanmadı. Peritoneal sodyum ile Kt/V, ultrafiltrasyon ve idrar volümü + ultrafiltrasyon toplamı arasında ilişki saptanmadı. Pentoksifilin öncesi ve sonrası serum albumin düzeyi ile serum IL-10 arasında negatif korrelasyon mevcuttu, istatistiksel olarak anlamlıydı(p:0,049). Sonuç: Sonuç olarak serum albumin düzeyinin yüksek olmasının inflamasyondan koruyucu olduğu, pentoksifilinin; periton membranı geçirgenliğinde etkili olmadığı saptandı. Pentoksifilin kullanım süresinin kısa olması ve/veya hasta sayısının nispeten az olması çalışmamızın sonuçlarını olumsuz etkilemiş olabilir. Anahtar Sözcükler: Pentoksifilin, Periton diyalizi, Sitokinler, Son dönem böbrek yetersizliği V

8 ABSTRACT The Effects Of Pentoxifylline On Peritoneal Functions And Cytokine Levels in patients followed with Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis Background and Aims: Continuous Ambulatory Peritoneal Dialysis is more frequently used as renal replacement therapy for end stage renal failure patients at last years. The aim of this study is to evaluate the effects of pentoxifylline on cytokines and permeability of peritoneum in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Methods: In this study twenty-one patients with peritoneal dialysis followed at Çukurova University Department of Internal Medicine Division of Nephrology, were included. Patients with active infection, active heart failure, peritonitis, mechanic problems as herniation or catheter function, were excluded. Written informed concent was taken from the patients for inclusion into this study. Pentoxifylline was given 2x400 mg daily for three weeks in addition to the standart therapy. All of the patient characteristics such as age, sex, accompanied disease, duration of peritoneal dialysis, edema, body weight, drugs were recorded. Peritoneal equilibration test test was done before and after pentoxifylline therapy. Kt/V and creatinine clearance were calculated. Peritoneal transport type, ultrafiltrate and urine volumes and peritoneal sodium excretion were determined. SPSS statistical analysis was used for comparison of the parameters before and after Pentoxifylline administration. Results: There was no difference for the Kt/V, creatinin clearence, the serum and peritoneal dialysate levels of BUN, creatinin, sodium, albumin, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alpha, beta-2 microglobulin between baseline and after the pentoxifylline therapy. Additionally, there was no difference for measured parameters in diabetic and nondiabetic groups. Relationships between peritoneal sodium excretion and Kt/V, ultrafiltration and sum of urine volume-ultrafiltrate were not found. There was statistically significant negative correlation between serum albumin and serum IL-10 levels at baseline and after pentoxifylline therap (p; 0,049). Conclusion: As a result high level of serum albumin was protective to inflamation. Pentoxifylline was not found to be effective in peritoneal permeability. This may be related due to short duration of pentoxifylline therapy and/or relatively small number of the patients. Key words: Cytokins, End stage renal failure, Pentoxifylline, Peritoneal dialysis, VI

9 1. GİRİŞ Periton diyalizi, son dönem böbrek yetmezliğinde renal transplantasyon ve hemodiyalize alternatif tedavi yöntemidir. Türkiye de son yıllarda giderek yaygınlaşan bir tedavi şeklidir 1. Periton diyalizi, periton boşluğu ve periton zarından yararlanılarak gerçekleştirilen bir diyaliz yöntemidir. Amaç, peritoneal kapiller kan ile periton boşluğuna doldurulan diyalizat arasında yarı geçirgen periton membranı aracılığıyla solüt ve sıvı değişiminin sağlanmasıdır 2. Periton diyaliz hastalarının mortalitesi; yaş, cinsiyet, diyabet olup olmamasına göre ve ülkeden ülkeye değişir, fakat diğer hastalıklarla karşılaştırıldığında yüksektir. Bu yüksek mortalitenin daha çok yetersiz diyaliz sonucu olduğu düşünülür. Yeterli diyaliz en basit şekliyle böbrek yetmezliğine ve diyalize eşlik eden morbidite ve mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam kalitesinin artırılması olarak tanımlanabilir. Diyaliz yeterliliği sadece üremik toksin atılmasını değil, aynı zamanda yeterli volüm ve kan basıncı kontrolü, yeterli beslenme sağlanması, asit-baz dengesinin, aneminin ve böbrek yetmezliğine eşlik eden diğer komplikasyonların yeterli kontrolünü kapsar 2. Sıvı yükü diyaliz hastalarında kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin yüksek olmasında rol oynayabilir. Pentoksifilin, ksantin türevi fosfodiesteraz inhibitörü bir ilaçtır. Kanın akışkanlığını arttırarak ve antitrombotik etki göstererek mikrovasküler dolaşım sisteminin perfüzyonunu arttırır. Böylece kan dolaşımı ve dokuların oksijenlenmesi artar 3. Ayrıca pentoksifilin MHC-class 2 antijen ekpresyonunu azaltır, periferal mononükleer hücrelerden proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır 4. Bu çalışmada amacımız; Çukurova Üniversitesi İç hastalıkları Nefroloji Bilim dalında takip edilen SAPD hastalarında oral pentoksifilin kullanımı ile periton geçirgenliğine ve serum ve peritoneal sıvıdaki inflamatuvar sitokinlere etkisini değerlendirmekti. 1

10 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Kronik Böbrek Yetmezliği Kronik böbrek hastalığı (KBH), dünyada ve ülkemizde epidemi halini almış önemli bir halk sağlığı sorunudur 5. Kronik böbrek hastalığında en önemli sorunlar; başlatan neden ne olursa olsun, son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) ne ilerleme, böbrek fonksiyon kaybına bağlı ortaya çıkan komplikasyonlar ve KBH na bağlı artmış kardiyovasküler risktir 6. Bu sorunların şiddeti böbrek hastalığının ilerlemesi ile giderek artmakta ve yeterince tedavi edilme şansları azalmaktadır 7. Bu nedenle KBH nın önlenmesi ve/veya erken evrelerde yakalanarak SDBY ne ilerleyişin yavaşlatılması oldukça önemlidir 8. Kronik böbrek hastalığının erken tanısının önündeki engellerden bir tanesinin hastalığın ve evrelerinin doğru tanımlanamaması olduğu düşünülmektedir. Kronik böbrek hastalığı, kronik böbrek yetersizliği, kronik böbrek yetmezliği ve SDBY gibi kavramların yarattığı karmaşanın hastalığın tanı ve tedavi yaklaşımlarında belirsizliğe yol açtığı düşünülmektedir 9. KBH nın tanımı ve evrelerine ilişkin kılavuz 2002 yılında Ulusal Böbrek Vakfı (National Kidney Foundation (NKF-KDOQI)) tarafından yayınlamıştır yılında da Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) Tartışma Konferansında yeniden düzenlenmiştir 5. Kronik böbrek hastalığının tanı kriterleri 10 ; 1. Glomerüler filtrasyon değeri (GFD) nde azalma bulunsun ya da bulunmasın en az üç ay aşağıdaki kriterlerin yer aldığı, böbreğin yapısal ve fonksiyonel bozuklukları; - Patolojik bozukluklar veya - Kan ya da idrar kompozisyon bozuklukları - Görüntüleme yöntemleri ile saptanan bozukluklar 2. Böbrek hasarı bulunsun ya da bulunmasın GFD nın en az 3 ay süre ile 60ml/dk/1,73m 2 den düşük seyretmesi. 3. Son dönem böbrek yetersizliği (SDBY) ise, yaşamı tehdit eden üremi tablosu ve bu üremiden korunmak için devamlı olarak diyaliz ve ya transplantasyon gibi böbrek yerine koyma tedavilerinin uygulanması gereken klinik tablodur 11. 2

11 GFD her koşulda böbrek fonksiyonlarının en iyi ölçütlerinden birisidir 12. GFD; yaşa, cinsiyete ve vücut ölçülerine göre değişkenlik göstermekle birlikte genç erişkinlerde normal değer yaklaşık ml/dk/1,73 m 2 dir 13,14. GFD nin 60 ml/dk değerinin altına inmesi ile KBH na bağlı komplikasyonlarda artış görülür 9. Bu nedenle yeni kılavuz KBH nı GFD ne göre evrelendirme ve bu evrelere göre klinik eylem planlarını önermektedir 10. Evre Tanım GFD Eylem (ml/dk/1,73 m 2 ) - Risk altında birey 60 Tarama, KBH riskinin azaltılması (KBH risk faktörleri var) 1- Normal veya yüksek GFD 90 Tanı ve tedavi, eşlik eden sorunların varlığında böbrek hasarı tedavisi, progresyonun azaltılması, KVH riskinin azaltılması 2- GFD nde hafif ile Progresyon hızını belirle ve önlem al birlikte böbrek hasarı 3- GFD inde orta derecede Komplikasyonları değerlendir ve tedavi et 4- GFD nde ileri derecede Renal replasman tedavisi hazırlığına başla 5- Böbrek yetersizliği <15 Renal replasman tedavisi(veya diyaliz) (eğer üremi varsa) Bu kılavuzda GFD nin serum kreatinin değerini kullanan iki formül aracılığıyla hesaplanması önerilmektedir. Bunlar: 1. Cockcroft-Gault formülü: (140-Yaş)xVücut Ağırlığı (kg) Kreatinin Klirensi (ml/dk)= x 0,85 (Kadınlar için) 72xserum kreatinin(mg/dl) 2. MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Formülü: GFD (ml/dak/1,73 m 2 )=186x(serum kreatinin)-1,154 x(yaş)-0,203x(0,742 kadınlar için) KBY ne yol açan nedenlerin dağılımı ülkeden ülkeye, ırk ve cinsiyete göre farklılıklar gösterir. Bununla birlikte dünyanın her yerinde diyabete bağlı SDBY oluşumu giderek artmaktadır. Ülkemizde SDBY ile başvuran hastalarda kronik böbrek yetmezliğine götüren ilk üç neden diabetes mellitus, hipertansiyon ve glomerulonefritler 3

12 olup ürolojik hastalıklar, kronik tübülointerstisyel hastalıklar ve pyelonefritler bunları izlemektedir 11. Ulusal Böbrek Vakfı tarafından hazırlanan 2002 deki klavuzda tedavi planı ile ilgili öneriler; 1- Altta yatan hastalığın tedavisi 2- Böbrek yetmezliğinin ilerlemesini hızlandıran faktörlerin kontrolü, böbrek yetmezliğine gidiş hızının yavaşlatılması 3- Böbrek fonksiyonlarında azalmanın yol açtığı sorunların önlenmesi ve tedavisi 4- Son dönem böbrek yetmezliği gelişen hastalarda renal replasman tedavisi A- Hemodiyaliz B- Periton diyalizi C- Böbrek Nakli 2.2. Periton Diyalizi Periton diyalizi son dönem böbrek yetmezlikli hastaları renal transplantasyona hazırlarken hemodiyalize alternatif tedavi yöntemidir. Son yıllarda dünyada olduğu gibi ülkemizde de giderek artan sayıda hastaya uygulanmaktadır 15. Türk Nefroloji Derneği 2009 yılı verilerine göre ülkemizde 2009 yılında periton diyalizi programına dahil edilen hasta sayısı 1069, 2009 yılı sonu yılı itibari ile düzenli periton diyalizi programında olan hasta sayısı 4626 dır Periton Diyalizinin Tarihçesi Periton Yunanca da etrafını sarmak anlamına gelen peritonaion tanımından gelmektedir. Periton kaviteye ait ilk kayıtlar M.Ö yıllarına ait Ebers papiruslarında yer almaktadır 17. Periton zarının makroskopik ve mikroskopik tanımlaması ilk olarak 1862 de Van Recklinghausen tarafından yapıldı. 20. yüzyıl ilk çeyreğinde periton diyalizinin ilk temelleri atıldı. Ganter ilk olarak periton lavajın renal yetmezlik tedavisinde kullanılabileceği düşüncesini kabul etmiştir. İlk üremik modeller tavşan ve domuzlarda üretrayı bağlayarak oluşturuldu. İntraperitoneal değişim 2-4 saatte bir yapıldı. Bu hayvanlarda, üremik plazma ile ilgili olarak hipotonisiteden kaynaklanan diyalizatın 4

13 emiliminin azalmasına rağmen, diyaliz sonrasında tam tersi klinik iyileşme gözlenmiştir. Ganter ilk olarak obstrüktif üropatisi olan bir kadında periton diyalizini tedavide kullanmıştır 18. Hastanın daha sonra ölmüş olmasına karşın elde edilen deneyim, periton diyalizi tedavisinin temel özelliklerinin kavranması sürecini başlatmıştır de Grollman ve arkadaşları üremik köpeklerde aralıklı periton diyalizini kullandılar ve bunun insanlarda da uygulanabileceğini öne sürdüler de Rhoods aralıklı periton diyalizini 2 nefrotik hastayı tedavi etmek için kullandı 20. Bekleme süresi 50 dk ile 6-11 L arası total diyalizat volümü kullanıldı da Popovich ve arkadaşları periton diyalizinde dengeli ve düşük volümlü devamlı periton sistem teorisini öne sürdüler 21. Bu teoride periton kavitesinde sürekli diyalizat bulunur, yalnızca drenaj ve yeni diyalizat infüzyonu gereken zamanlarda diyalizat bulunmaz. Teorik olarak çeşitli matematiksel formüller uygulayarak, günlük 2 litrelik 5 değişimle 7 günde haftalık yeterli kontrolün sağlanabileceği ileri sürülmüştür. Dr.Popovich ve Dr.Moncrief ile Dr.Nolph un işbirliği ile başlattıkları çalışmanın sonuçları 1978 yılında yayınlanarak, ilk defa Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi terimi telaffuz edilmeye başlanmıştır. Kronik börek yetmezliği tedavisindeki hemodiyalizin başarısına rağmen periton diyalizi kullanılmaktadır. Birkaç dekad sessiz kalmasına rağmen 1960 larda kalıcı kateterlerin, ticari diyalizatların ve otomatik makinaların kullanıma girmesi ile periton diyalizine ilgi canlandı. Dengeli diyaliz düşüncesinin kabul edilip uygulanması renal replasman tedavilerinden biri olarak periton diyalizini tanınan ve etkili hale getirdi Periton Diyalizinin Esasları Periton kapillerindeki kan ve diyalizat arasında solütlerin difüzyonu ve hipertonik solüsyonların periton boşluğunda ultrafiltrasyona yol açmaları, peritonun bir diyaliz membranı olarak kullanılması esaslarını oluşturmaktadır. Periton diyalizi, periton zarı ile çevrili periton boşluğu içerisine konulan diyaliz sıvıları ile yapılır. İşlem hasta tarafından ve hastane dışında gerçekleştirildiği için, tedavinin başarısı eğitimi de içeren alt yapının yetkinliğine bağlıdır 11. 5

14 Teknik olarak üç unsura gereksinim göstermektedir: 1. Kateter: Periton boşluğuna sürekli bir ulaşım için gereklidir. Periton boşluğuna uzun bir süre kalmak üzere yerleştirilen kateterin doku reaksiyonunu azaltacak, fibrin ve debris ile lümenin tıkanmasını önleyecek şekilde biyouyumlu olması gerekmektedir (silikon kateter). Buna karşılık kateterin aşırı hareketliliğini ve mikroorganizmaların periton boşluğuna ulaşmasını engelleyen keçelerin (cuff), lokal olarak fibroblast proliferasyonunu ve granülasyon dokusu gelişimini uyaracak özelliklere sahip olması önemlidir 11. Torakar kullanılarak kapalı yöntemle yerleştirildikleri gibi, açık cerrahi girişim veya laporoskopik olarak da yerleştirilebilir. Kateterin ucu kadınlarda douglas boşluğuna erkeklerde ise mesane arkasına konulmaya çalışılır. Günümüzde birçok periton diyaliz kateteri tipi olmakla birlikte en çok Tenckhoff kateterler kullanılır Uygun formüllerde diyaliz solüsyonları: Plastik torbalar içerisinde kullanıma sunulan (genellikle 2 lt) diyalizatlar, mezotel hücrelere ve periton yüzeyini nemlendiren yüzey aktif maddesine zarar vermeyecek niteliklere sahip olmalıdır 11. Tablo 1. Diyaliz solüsyonlarının içeriği 1 Na mmol/l Ca 1,25-1,75 mmol/l Mg 0,5-1,5 mmol/l Cl mmol/l K 0 mmol/l Laktat mmol/l ph 5,5 Glukoz % 1,36, % 2,27, % 3,86 Dekstroz % 1,5, % 2,3, % 4,25 Ozmolarite 346, 396, 486 mosm/l Volüm 1, 1,5, 2, 2,5, 3 litre Periton diyalizi tedavisi uygulanan hastalarda görülen beslenme bozukluğu, ultrafiltrasyon yetersizliği, periton sklerozu gibi sorunlar yeni solüsyonların araştırılma ihtiyacını doğurmuştur. Yeni geliştirilen solüsyonlar üç başlık altında toplanabilir 15. a- İsodextrin: Bir karbonhidrattır, ultrafiltrasyon için gereken yüksek doz glukoz kullanımını önlemek amacı ile geliştirilmiştir. Extreneal ismi ile satılmaktadır. Periton eşitleme testinde periton geçirgenliği yüksek olan hastalarda tercih edilmelidir 15. 6

15 b- Aminoasit içeren solüsyonlar: Periton diyalizi hastalarının beslenme dengesini düzeltme amacı ile geliştirilmiştir. Nutrireneal ismi ile satılmaktadır 15. c- Nötral ph ya sahip solüsyonlar: Düşük ph, periton membranı için zararlı olan formaldehit ve asetaldehit gibi glukoz parçalanma ürünlerinin oluşumuna neden olur. Bu amaçla geliştirilen solüsyonlar iki torba içerirler; bir torbada glukoz, diğer torbada ise bikarbonat, laktat gibi tampon maddeler bulunur. Bu solüsyonlar periton sklerozu gelişimini önleyebilir, azaltabilir Bağlantı sistemleri: Değişimler sırasında diyalizatı içeren torba ve boşaltma torbası, bir transfer seti ile katetere bağlanmaktadır. İnfeksiyonların önemli bir nedeni olan kontaminasyon bu değişimler sırasında meydana geldiği için, hastanın işlemi en az dokunma ile tamamlayabilmesi önemlidir. İki torbanın tek işlem ile katetere bağlanmasına olanak sağlayan ve işlem tamamlandıktan sonra bağlantı yerinden ayrılarak, hastanın üzerinde torba taşımasını gereksiz kılan Y-transfer seti, infeksiyon ile ilgili komplikasyonları belirgin olarak azaltmıştır Kronik Periton Diyalizi Çeşitleri 1- Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi (SAPD): Periton diyaliz tiplerinin en temel ve halen günümüzde yaygın olarak kullanılan tipidir 23. SAPD nin basitliği, nispeten ucuzluğu ve makineden bağımsız olması tercih edilmesini sağlamıştır 24. Hastalar tipik olarak gün içinde, elle, her biri ortalama 5 saat süren gün içi 3 değişim ve 8 veya 9 saat süren bir gece değişimi yaparlar 25. Bu sistemde periton boşluğunda sürekli diyaliz sıvısı bulunmaktadır. Peritondaki sıvı hasta tarafından günde üç veya dört kez dışarıya boşaltılır ve peşinden yeni bir diyalizat periton boşluğuna verilir. Bir sonraki değişime kadar periton boşluğunda kalır. Diyalizat akım hızının düşük olmasına karşın sistem basit, kullanılışlı ve etkilidir. Diyalizat ve plazma arasında, transperitoneal olarak solütlerin konsantrasyon farkı doğrultusunda geçişleri zamana ve solütün molekül büyüklüğüne bağlıdır. SAPD de diyalizatın uzun süre periton boşluğunda bekletilmesi bu transperitoneal dengelenme için yeterli zamanı sağlamaktadır. Standart SAPD tekniğinde, erişkinler için şeffaf ve yumuşak plastik torbalardaki 2000, 2500 ve 3000 ml hacmindeki diyalizatlar kullanılmaktadır. Hasta ara set aracılığı ile kateterle bağlantıyı sağladıktan sonra diyalizatı periton boşluğuna akıtmakta ve 7

16 diyaliz boşaltıldıktan sonra bağlantı üzerindeki seti bir klemp aracılığı ile kapatarak, bir sonraki değişim işlemine kadar torbayı yanında taşır. Yeni değişim olacağında, klemp açılmakta, diyalizat aynı torbaya boşaltılmakta ve sistem kateterden (ara setten) ayrıldıktan hemen sonra yeni bir diyalizat sistemi bağlanarak işlemler tekrarlanmaktadır. İnfeksiyon sıklığını azaltmak ve daha rahat bir diyaliz sağlamak amacı ile standart sistemde bir takım değişiklikler yapılmıştır. Bu değişikliklerden günümüzde en yaygın olarak kullanılanı, bir defa kullanılan Y-set ve iki torba aracılığı ile diyalizat değişim işleminin yapıldığı ve hastanın bekleme döneminde yanında torba taşımadığı sistemdir Aletli Periton Diyalizi (APD): SAPD halen en yaygın kullanılan periton diyalizi formudur ancak aletli periton diyalizi en hızlı artan böbrek replasman tedavi modalitesidir. Hastalar ya doğrudan APD ye başlarlar veya çeşitli medikal veya psikolojik sorunlar nedeniyle APD ye transfer edilirler. En önemli medikal transfer nedenleri karın içi basınç artışına bağlı komplikasyonlar, yetersiz ultrafiltrasyon ve yetersiz diyalizdir. APD uygulama şekilleri sürekli siklik periton diyalizi, gece aralıklı periton diyalizi ve tidal periton diyalizi olmak üzere üç çeşittir 26. a- Sürekli siklik periton diyalizi (SSPD): Hasta karnında gün boyu periton diyaliz solüsyonu taşır, fakat değişim yapmaz ve bir transfer setine bağlı değildir. Yatma vakti, hasta, karnındaki diyaliz solüsyonunu gece boyu veya daha fazla değiştirecek olan otomatik bir periton diyaliz makinesine bağlanır. Sabahleyin hasta, karnında kalan son değişimle birlikte makineden ayrılır ve günlük aktivitelerini yapmak üzere serbest kalır 27. Diyaliz etkinliği SAPD kadar olup, peritonit sıklığının daha az olduğu bildirilmektedir 15. b- Gece aralıklı periton diyalizi (GAPD): Hasta siklus periyodunun sonunda karnını tamamen drene eder ve böylece karnı gün boyu kuru kalır 27. Makine aracılığı ile gece, değişim zamanı dakika olan 8-10 değişim yapılır. Diğer sistemlere göre daha fazla diyalizat kullanılır (16-20 L). Bu periton diyalizi tipi, periton geçirgenliği yüksek olan hastalar ve peritonda 2-3 litre diyalizat taşıyamayacak hastalar için uygun olabilir 15. c- Tidal Periton diyalizi (TDP): Periton boşluğundaki sıvı hiçbir zaman tam olarak boşaltılmaz. Bir rezidüel sıvı volümü periton boşluğunda sürekli olarak vardır ve 8

17 belirli bir miktar diyalizat makine aracılığı ile verilir, bekletilir ve alınır. Volüm kontrollü cihazlar gerektirmesi ve fazla diyalizat kullanılması dezavantajları, SAPD ne göre küçük solüt klirensinin daha yüksek olması ise avantajı olarak bildirilmiştir Periton diyalizinin melez formları: Son yıllarda SAPD ile aletli periton diyalizi arasındaki melez formlar, esas olarak daha yüksek klirensler ve daha iyi bir ultrafiltrasyon sağlamak amacı ile popüler olmuştur. Bu melez formlar şu şekilde sınıflandırılabilir 27. a-otomatik gece değişimleriyle birlikte SAPD: Bu yöntem, hasta uyurken bir değişim yapmak üzere yatma vakti ayarlanabilen bir gece değişim cihazıyla gerçekleştirilir. Bunun uzun gece değişimini bölme avantajı vardır, böylece klirens kadar ultrafiltrasyon da artar. b- Gündüz yapılan ek değişimlerle aletli periton diyalizi; Günün ilk değişimi periton diyaliz makinesi tarafından son değişim olarak karında bırakılır. İkinci gündüz değişimi, ya SAPD tipi manuel değişim olabilir ya da bir çeşit dolum istasyonu olarak bir periton diyaliz makinesi kullanılarak, makine setleriyle yapılır. Periton diyalizinde sağlanabilen klirensleri maksimuma çıkartma avantajı vardır Klirens Ölçümü Optimum klirens, daha fazla artışın hasta sonuçlarında klinik olarak anlamlı bir iyileşme yaratmadığı klirens olarak tanımlanabilir. ile ölçülür. Periton diyalizinde klirens, tipik olarak, ya Kt/V ya da CrCl (kreatinin klirensi) Her ikisi de bir peritoneal, bir de rezidüel komponent içerir. Periton diyalizinde reziduel renal fonksiyon çok önemlidir. Çünkü rezidüel renal fonksiyon total klirensin büyük bir kısmından sorumludur 27. Hastaların nispeten önemli bir kısmında Kt/V ile CrCl arasında pozitif korelasyon mevcuttur. Ancak bazı hastalarda bu iki küçük solüt klirensi arasında uyumsuzluk gözlenir. Bu uyumsuzluğun diyaliz süresinin uzunluğu, rezidüel böbrek fonksiyon düzeyi, peritoneal geçirgenlik özelliği, vücut hacmi ve diyaliz reçetesi gibi birçok nedeni olabilir Kt/V nin ölçülmesi: Kt/V, orijinal olarak hemodiyaliz için tasarlanmış olan ve fraksiyonel üre klirensini ölçen birimsiz bir indekstir. Peritoneal Kt/V, drene edilen diyalizatın 24 saat süre ile toplanması ve üre içeriğinin ölçülmesi ile hesaplanır. Bu 9

18 sonra, klirens terimi, Kt yi vermek üzere, aynı 24 saatlik periyoda ait ortalama plazma üre düzeyine bölünür. Rezidüel renal Kt, 24 saatlik idrar toplanarak aynı şekilde hesaplanır. Daha sonra, iki Kt terimi toplam Kt yi vermek üzere toplanır ve total vücut suyunu gösteren V ye göre normalize edilir. V nin Watson veya Hume-Weyers gibi total vücut suyunu veren standart formüllerden biri kullanılarak hesaplanması önerilmektedir. Bu formüller, hastanın yaşına, boyuna, kilosuna ve cinsiyetine dayanmaktadır. Böyle bir normalizasyon günlük Kt/V yi verecektir. Sonra bu değerin 7 ile çarpılması ile haftalık Kt/V hesaplanır 27. Kt/V: Kt: Total Kt: peritoneal Kt+renal Kt Peritoneal Kt: 24 saatlik diyalizatın üre azotu içeriği/serum üre azotu Renal Kt: 24 saatlik idrarın üre azotu içeriği/serum üre azotu V (Watson formülü ile): V: 2,447+0,09516A+0,1074H+0,3362W (Erkeklerde) V: 0,1069H+0,2466W -2,097 (Kadınlarda) A: yaş (yıl) H: boy (cm) W: ağırlık (kg) 2-CrCl: Periton diyalizinde genellikle çok önemlidir, çünkü rezidüel renal fonksiyon hemodiyalizdekine göre daha uzun sürer ve toplam klirensin büyük kısmından sorumludur. Peritoneal komponent 24 saat süre ile toplanan drenaj sıvısının kreatinin içeriği ölçülerek hesaplanır ve sonra bu değer serum kreatinine bölünür. Hastaların çoğunda rezidüel renal kreatinin klirensinin, gerçek glomerüler filtrasyon hızının belirgin şekilde üstünde tahmin edildiği bilinmektedir. Bu nedenle idrar üre ve kreatinin klirensleri ortalamasının, toplam kreatinin klirensini vermek üzere peritoneal klirense eklenmesi, geleneksel yaklaşımdır. Bu daha sonra 1,73 m 2 lik vücut yüzey alanı için düzeltilir; vücut yüzey alanı DuBois formülü kullanılarak belirlenir 27. Total CrCl: Peritoneal CrCl+renal CrCl Peritoneal CrCl: 24 saatlik diyalizatın kreatinin içeriği/serum kreatinin Renal CrCl: 0,5 [24 saatlik idrarın kreatinin içeriği/serum kreatinin + 24 saatlik idrarın üre azotu içeriği/serum üre azotu] Vücut yüzey alanı (BSA, dubois formülü) BSA(m 2 )= 0, x W 0,425 x H 0,725 W: ağırlık (kg) H:boy (cm) 10

19 Günümüzde tüm periton diyalizi modelleri için fikir birliğine varılan hedef Kt/V değeri, daha önce kabul edilen 2,0 yerine 1,7 dir. Çünkü bunun üzerindeki düzeylerin sonuçları iyileştirdiği gösterilememiştir. Ancak daha düşük düzeyler için kanıt net değildir. NKF/DOQI 2006 klavuzunda haftalık Kt/V değerinin minimal 1,7 olmasını önermektedir. Kt/V değerinin yanında rezidüel böbrek fonksiyonlarının çok önemli olduğu yönünde kanıtlar mevcuttur. Çünkü Kt/V küçük solüt klirensinin göstermektedir. Bu nedenle anürik hastalarda yani idrar miktarı 100cc/gün den az olan hastalarda günlük idrar miktarı 100 cc den fazla olan hastalarda önerilen Kt/V değerleri arasında fark bulunmaktadır. Aşağıda NKF/DOQI 2006 klavuzunda klirensle ilgili bilgiler verilmiştir 28. A- Hastanın rezidüel böbrek fonksiyonu 100 ml/günden fazla ise; - Önerilen minimum haftalık Kt/V değer >1,7 olmalıdır (rezidüel böbrek+ peritoneal klirens toplamı) - Periton diyalizi tedavisine başlayan hastalarda ilk bir ay içinde Kt/V bakılmalı, daha sonra en az her dört ayda bir Kt/V değeri bakılmalıdır. - Hastanın idrar miktarı >100 ml/gün ise ve rezidüel idrar klirensi haftalık toplam klirensi önemli bir parçası ise bu durumda en geç iki ayda bir 24 saatlik idrar toplanarak klirens ölçümü yapılmalıdır. B-Hastanın rezidüel böbrek fonksiyonu 100 ml/günden az ise; - Önerilen minimum peritoneal solüt klirensi yani Kt/V değeri >1,7 olmalıdır. Kt/V değeri ilk ay içinde bakılmalı ve her dört ayda bir kontrolü yapılmalıdır Peritoneal Ultrafiltrasyon Peritoneal kapillerlerdeki kanla hipertonik diyalizat arasında glukozun yarattığı ozmotik gradient sayesinde gerçekleşir. Bekleme periyodunun başlangıcında maksimumdur, fakat zamanla glukozun diyalizattan kana absorbsiyonuna ve suyun kandan diyalizata geçişi nedeniyle diyalizatın dilüsyonuna bağlı olarak azalır. Ultrafiltrasyon daha hipertonik solüsyonların kullanılmasıyla veya bekleme süresinin kısaltılmasıyla daha uzun süre devam edebilir. Ozmotik ajan olarak glukoz kullanıldığında, periton zarının transport özellikleri de UF yi belirlemede önemli olmaktadır. Düşük transportlular glukozu daha yavaş absorbe ederler ve bu şekilde, 11

20 sonuçta daha fazla UF sağlayacak ozmotik gradienti devam ettirirler. Yüksek transportlular gradienti süratle kaybederler ve bekleme süresi 2 ile 4 saati aştığı zaman UF leri azalır. Son drenaj volümü, diyalizatın periton boşluğundan absorbsiyonuna da bağlıdır. Bu tip absorbsiyon, direkt lenfatik akım yoluyla ve peritoneal sıvının dokular tarafından absorbe edilmesiyle gerçekleşir. Saatte yaklaşık 120 ml kadar olan bu absorbsiyon, tüm veya net UF volümünü anlamlı olarak azaltır 27. Sıvı dengesini korumak için günde ikiden fazla hipertonik diyalizat kullanılması gereken olgularda ultrafiltrasyon yetersizliğinden şüphelenilmelidir. İki litre % 3,86 lık diyalizat kullanılarak yapılan 4 saatlik değişimde drenaj volümünü 2400 ml den az olması ultrafiltrasyon yetersizliğini gösterir. Periton diyalizi hastalarında başlıca 4 tip ultrafiltrasyon yetersizliği görülür 2 : Tip 1: Yüksek peritoneal geçirgenlik nedeniyle ozmotik gradientin erken kaybolması. Peritonit sırasında geçici olarak da ortaya çıkabilir. Tip 2: Yetersiz peritoneal membran yüzey alanı veya membran sklerozu Tip 3: Aşırı lenfatik absorbsiyon Tip 4: Aquaporinlerin fonksiyon bozukluğu veya kaybı Ultrafiltrasyon yetersizliği olan hastalarda tercihan % 3,86 lık 2 litre diyalizat ile PET testi yapılmalı ve standart testten farklı olarak diyalizat örnekleri saat başı alınarak, örneklerde sodyum konsantrasyonu da tayin edilmelidir. Hesaplanan D/P kreatini oranı önceki testlere göre artmış ise tip 1, azalmış ise tip 2 membran yetersizliği mevcuttur. Oran değişmemişse ultrafiltrasyon yetersizliğinin nedeni aşırı lenfatik emilim veya aquaporinlerin kaybı olabilir. Aquaporinlerin fonksiyonu saatlik D/P sodyum oranları ile değerlendirilir. 1. saatteki D/P sodyum oranında bazale göre beklenen azalmanın olmaması aquaporinlerin kaybını düşündürür Peritoneal Dengelenme (Eşitlenme) Testi (PET) PET ilk defa Twardowski ve arkadaşları tarafından peritondan solüt geçişini değerlendirmek için tanımlanmıştır 29. Standart olması, kolay uygulanabilirliği, tanı ve prognozu belirlemede yararlı olması nedeni ile en yaygın kullanılan periton fonksiyon testidir 30. Birçok klinik uygulamada kullanılmasına rağmen özellikle periton membran fonksiyonu sınıflandırılması ve diyaliz yeterliliğini saptamada kullanılır. 12

21 PET e dayalı bilgisayar modeli (PD, ADEQUEST, Baxter Healthcare Corporation, Round Lake, Ilionis) küçük solütlerin klirensini ve çeşitli periton diyalizi reçetelerinde ultrafiltrasyonu tahmin etmeye imkan sağlamak üzere geliştirildi. 31 Başlangıçtaki diyalizat dekstroz konsatrasyonu üzerinden diyalizat dekstroz konsantrasyonu ve kreatinin diyalizat/plazma oranını ölçer. Klasik PET 4 saatlik bir bekleme ve 2 litre % 2,5 dekstroz değişimine standardize edilmiştir ve içe akım ile örnekleme işlemleri sırasında diyalizat çözeltisinin periton boşluğunda karışmasını sağlayacak spesifik talimatlar gerektirir. Diyalizat örnekleri diyalizatın içe akıtılmasından hemen sonra, bekleme süresinin 2. saatinde kan örneği ile birlikte ve 4 saatlik bekleme süresinin sonunda değişimin total hacim ve konsantrasyonların ölçümü için drene edildiği zaman alınır 32. İşlemi basitleştirmek, maliyeti azaltmak ve teste uyumu kolaylaştırmak için hızlı PET düzenlenmiştir 33. Bu testte yalnızca bir diyalizat örneği gerektirir; içe akış işleminin denetlenmesini, bazal ve 2 saatlik ölçümleri ortadan kaldırır ve 4. saatteki diyalizat glukozu 4. saatlik değerin başlangıç glukoz diyalizatına oranının yerine kullanılır. Diyalizat örneğinin sonuçları peritonun geçirgenlik özelliklerine göre verileri standart tabloyu kullanarak yeni verilere uygulanması ile sonuçlar değerlendirilir 34. Bu testin asıl sınırlılığı ara kontrollerin olmaması ve yeniden oluşturulamamasıdır. Protokol; 1- Hastanın periton boşluğu, ideal olarak 2 litre, % 2,5 dekstroz içeren bir diyaliz solüsyonunun kullanıldığı 8 ile 12 saatlik bir gece değişiminden sonra, en az 20 dakika süre ile drene edilir. 2- % 2,5 dekstroz içeren, ısıtılmış 2 litrelik bir diyaliz solüsyonu torbaya tutturulmuş klamplarla birlikte tartılır. 3- Torbanın içeriği 10 dakikada karına verilir. Hasta, her 400 ml diyaliz solüsyonu infüze edildikçe, bir yandan öbür yana dönmelidir. 4- Bekleme periyodu sırasında bir kan örneği alınır. İnfüzyonun sonlanmasından 4 saat sonra diyalizat, 20 dakikada drene edilir. İyice karıştırıldıktan sonra drenaj torbasının ilaç uygulama yerinden, aspire edilerek drenaj sıvısı örneği alınır. Daha sonra kan ve diyalizat örneklerinin kreatinin ve glukoz konsantrasyonları analiz edilir. 5- Drenajdan sonra, torba içerdiği diyalizat ve üzerine tutturulmuş klamplarla birlikte tekrar tartılır. İnfüzyondan önce belirlenen torba ve eklerinin ağırlığı çıkarılmak 13

22 suretiyle drenaj torbasındaki ultrafiltratın ağırlığı ve dolayısıyla volümü hesaplanmış olur. Hastalar 4 saatlik D/P Cr oranlarına göre dört kategoriden birine girerler; yüksek, yüksek-normal, düşük-normal, düşük transportlular. Şekil 1. Periton dengelenme (eşitlenme) testi 35 Periton geçirgenliği yüksek olan hastalarda, bekleme süresinin kısa olduğu gece diyalizi uygun olacaktır. Periton geçirgenliği düşük olan hastalarda solüt klirensinin yetersizliğinden dolayı, yetersiz diyaliz ve buna bağlı üremik semptomlar ortaya çıkabilir. 1- Yüksek transportlular: Diyalizat/plazma kreatinin oranı 0,82-1,03 dir. Daha geniş bir efektif peritoneal yüzey alanına veya daha yüksek bir intrensek membran geçirgenliğine sahip oldukları için, kreatinin ve ürenin en hızlı ve tam bir şekilde dengelenmesini sağlamaktadırlar. Diyalizattaki glukoz bu fazla geçirgen membrandan kana diffüze olduğu için ultrafiltrasyon açısından ozmotik gradientlerini hızla kaybederler. Bu hastalarda ultrafiltrasyon yetersizliği mevcuttur. Bu nedenle bu hastalarda yapılması gereken kısa ve daha sık değişimlerdir. Yani diyalizat periton boşluğunda daha kısa kalmalıdır. Eğer bu mümkün olmuyorsa, aletli periton diyalizi uygun bir seçenek olabilir 28. En yüksek D/P Cr, D/P üre ve D/P Na değerlerine sahiptirler fakat net ultrafiltrasyonlarıyla D/Do G değerleri düşüktür. 14

23 2- Yüksek normal transportlular: D/P kreatinin oranı 0,65-0,81 dir. Bu hastalarda 24 saatte 7,5-9 litre diyaliz solüsyonu kullanılarak SAPD veya CCP0D uygulanmalıdır. Ayrıca 2,5 litrelik diyalizatların kullanılması, değişim sayısının artırılmasına gerek kalmadan, diyalizat hacmi artırılarak hastanın diyaliz ihtiyacını karşılar. Bu hastalarda reziduel böbrek işlev kaybından sonra bile yeterli diyaliz ve orta dereceli glukoz konsantrasyonlu diyaliz solüsyonu ile yeterli ultrafiltrasyon sağlanabilir Düşük normal trnasportlular: D/P kreatini 0,50-0,65 dir. Bu hastalarda rezidüel böbrek işlevleri tamamen kaybolmadıysa standart doz SAPD sürdürülür. Ancak bu hastaların çoğu özellikle de geniş yüzey alanına sahip kişiler yüksek doz periton diyalizine ihtiyaç duyarlar. Bu hastalarda orta derecede glukoz içeren diyaliz solüsyonuyla mükemmel ultrafiltrasyon sağlanabilir Düşük transportlular: D/P kreatinin 0,34-0,50 dir.bu hastalarda düşük transport olduğu için bozulmuş üre ve kreatinin klirensine eğilim vardır. Rezidüel böbrek işlevleri yoksa standart doz SAPD de muhtemelen diyaliz yetersizliğine ait semptomlar görülür. Bu hastalar APD veya SAPD ile 24 saatte 9 litreden fazla diyalize ihtiyaç gösterirler Renal İnflamasyon Kronik böbrek yetmezlikli özellikle SDBY olan hastalarda tekrarlayan veya kronik inflamasyon sıklıkla gözlenir. İnflamasyon oluşumundan birçok neden sorumludur. Bunlar; üremik çevre, dolaşan proinflamatuar sitokin artışı, oksidatif stres, karbonil stres, protein-enerji kaybı, infeksiyon sıklığında artış. Renal fonksiyonlarda azalma inflamasyon cevabını etkiler. Renal klirenste azalma ile inflamasyona direkt veya indirekt olarak katılan inflamatuar sitokin düzeylerinde değişiklik oluşur. Periton diyalizi hastalarında kronik inflamasyona katkıda bulunan birkaç faktör bulunur. Bunlar 1- Peritonit atakları ya da periton kateteri ilişkili infeksiyonlar 2- Periton diyaliz solüsyonlarına sürekli maruziyet 3- Reziduel fonksiyon kaybı 4- Volüm yüklenmesi 15

24 Renal iflamasyonla ilgili birçok inflamasyon markerları çalışılmıştır. Proinflamatuar sitokinler; İnterlökin 1-beta, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, tümör nekrozis faktör-alfa Anti-inflamatuar sitokinler; İnterlökin-4, IL-10, IL-1 reseptör antagonisti Beta-2 Mikroglobulin Beta-2 mikroglobulin çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunan HLA klas 1 molekülünün parçasıdır. HLA klas 1 molekülünün hafif zincirinde bulunur. Ağır zincir ayrıldıktan sonra serumda serbest monomer olarak dolaşır ve glomerüllerden filtre edildikten sonra, proksimal renal tübüllerde sırası ile reabsorbsiyon ve degradasyona uğrar. Böbrek fonksiyonlarındaki bozulmalar beta-2 mikroglobulin düzeylerini arttırır. Böbrek yetmezliğinde beta-2 mikroglobulin düzeyi amiloidozis ve peritoneal sklerozis ile ilişkilidir Sistatin C Sistatin C, sistein proteaz inhibitörleri süper ailesinin parçasıdır aminoasitli 13kDa ağırlığında nonglikolize polipeptittir. Düşük molekül ağırlığı ve bazik ph sından dolayı glomerüllerden serbestçe filtre olur, proksimal tübüllerde tamamına yakını geri emilerek tamamı katabolize edilir 38. Tüm çekirdekli hücrelerde sabit bir hızda üretilir. Sistatin C nin gün içerisinde diürnal ritmi yoktur. Serum düzeyleri yaş ve cinsiyete göre değişiklik göstermez Pentoksifilin Pentoksifilin, ksantin türevi fosfodiesteraz inhibitörü bir ilaçtır. Diğer adı oksipentifilindir 39. Fosfodiesteraz (PDE) ailesi, en az 11 gen ailesinden oluşmaktadır. Pentoksifilin PDE 1-5 i inhibe eden non-selektif PDE inhibitörüdür 40,41. Diğer periferik vazodilatatör ilaçların çoğundan farklı olarak kanda reojenik etkiler de gösterir. Periferik ve beyin damarlarına ait hastalıkların ve mikrosirkülasyon bozukluğu içeren hastalıkların tedavisinde kullanılan hemoreolojenik bir ajandır. Asıl terapötik etkinliği, hemoreolojik etkileriyle kan akımı ve dokuların oksijenasyonunu artırmasına bağlıdır. Pentoksifilin, kanın akışkanlığını arttırarak ve antitrombotik etki göstererek mikrodolaşım 16

25 perfüzyonunu arttırır. Yani kan dolaşımı ve dokuların oksijenlenmesi artar 42. Bu hemoreolojik etkisini intrasellüler siklik adenozin 3-5 (c AMP) düzeyini artırarak gösterir. camp artışı hücresel proliferasyonu engeller 43. Pentoksifilin in kullanım alanları içinde başlıcaları periferik vasküler hastalıklar ve serebrovasküler hastalıklarıdır. Pentoksifilin hematolojik malignitesi olan hastalarda, özellikle kemik iliği transplantasyonları sonrası ortaya çıkan toksik yan etkileri ve greft reddi reaksiyonlarının önlenmesinde halen koruyucu ajan olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda fosfodiesteraz inhibitörü olan Pentoksifilin in özellikle Tümör Nekrozis Faktör alfa (TNF-α), IL 1 ve IL 6 gibi kemotaktik mediatörlerin yapımını azalttığı ve bu yüzden de inflamatuar reaksiyonları baskıladığı gösterilmiştir

26 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmaya Çukurova Üniversitesi Dahiliye Nefroloji Bilim Dalı Periton Diyalizi Ünitesi takibinde olan, tarihleri arasında periton diyaliz kateteri takılan 3 ü kadın,18 i erkek toplam 21 hasta dahil edildi. Çalışmanın başlangıcında Çukurova Üniversitesi Etik Kurulu ndan onay alındı. Hastalardan yazılı onam alındı. Aktif infeksiyonu (peritonit gibi), malnütrisyonu, kalp yetersizliği, herni veya kateter ilişkili mekanik problemi olan hastalar çalışmaya alınmadı. Hastalar 3 hafta süre ile 2x400 mg dozunda oral pentoksifilin kullandı. Pentoksifilin öncesi ve sonrasında hızlı PET testi yapıldı. Serum ve % 1,36 glukoz içeren periton sıvısından örnek alındı, tahlil zamanına kadar -70 C de saklandı. Hızlı PET testi protokolü aşağıdaki gibi uygulandı 44 : - Hasta, bir önceki gece rutin değişim işlemini gerçekleştirdi - Sabah 20 dakika içerisinde oturur pozisyonda sıvı boşaltıldı - 10 dakika içerisinde % 2,27 glukoz içeren solüsyonu hastanın karnına dolduruldu - Bağlantı işlemi gerçekleştirildi, 4 saat sonra bağlantı ayrıldı - Hasta oturur pozisyondayken 20 dakika sürede boşaltım işlemi gerçekleştirildi, boşaltılan miktar kaydedildi - Boşaltılan sıvı torbası çalkalandı ve aseptik teknikle 10 ml diyalizat örneği alındı, hastadan kan örneği alındı. Hesaplama: 4. saat diyalizat kreatinini D/P: 4. saat plazma kreatinini 4. saat diyalizat glukozu kaydedildi 4. saat D/P değeri PET eğrisinde işaretlendi Tablo 2. Hızlı PET değerlendirme tablosu 44 Geçirgenlik D/P Kreatinin Diyalizat Glukoz Yüksek Yüksek orta Düşük orta Düşük

27 Kt/V hesaplaması aşağıdaki gibi uygulandı 44 : - 24 saatlik idrar toplandı - Hasta bir önceki güne ait olan ilk değişimi attı - Öğle, akşam, gece ve ertesi sabah boşaltım sıvılarını tarttı - Her sıvının içerisinden 10 ml örnek alındı - Hastanın kilosu ölçüldü - Getirilen sıvı örnekleri karıştırılarak içinden 10 ml alındı - Hastadan kan örneği alındı - Alınan diyalizat sıvısı, idrar ve kan örnekleri laboratuara BUN, protein, albumin ve glukoz ölçümü için gönderildi - Gelen laboratuar sonuçları standardize edilmiş Kt/V formülüne göre hesaplandı. Kreatinin klirensi hesaplaması aşağıdaki gibi uygulandı 44 : - 24 saatlik idrar toplandı - Hasta bir önceki güne ait olan ilk değişimi attı - Öğle, akşam, gece ve ertesi sabah boşaltım sıvıları tartıldı - Her sıvının içerisinden 10 ml örnek alındı - Hastadan kan örneği alındı - Diyalizat, idrar ve kan örneklerinde kreatinin ölçümü yapılarak standardize edilmiş formüle göre hesaplandı. PET testi: Kt/V, kreatinin klirensi hesaplaması için PET e dayalı Baxter Healthcare Corporation kullanıldı. D/P kreatinin değerine göre transport tipi hesaplandı. Daha önce alınıp dondurulmuş kan serum ve periton sıvı örnekleri oda ısısında çözdürüldükten sonra Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi Biyokimya Laboratuarında çalışıldı. Serum ve periton sıvısındaki BUN, Cr, Na, K, albumin, total protein, ürik asit Roche Moduler DPP cihazıyla enzimatik kalorimetrik yöntemle, IL-1β, IL-6, IL-10 seviyesi Diasource marka ELİSA kit (Belgium) kullanılarak, TNF-alfa seviyesi Diasource marka ELİSA kit (Belgium) kullanılarak, Human Cystatin C Biovendor marka ELİSA kit (Çek Cumhuriyeti) kullanılarak, beta 2- mikroglobulin Roche modular kit kullanılarak çalışıldı. 19

28 3.1. İstatistiksel Analiz Verilerin istatistiksel analizinde SPSS paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında Ki Kare test istatistiği kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen sayısal ölçümlerin iki grup arasında karşılaştırmasında Mann Whitney U testi kullanıldı. Önce Sonra gibi normal dağılım göstermeyen iki sayısal ölçümü karşılaştırmada Wilcoxon Signed Rank test kullanıldı. Bazı sayısal ölçümlerin normal dağılım varsayımını sağlamaması nedeniyle bu sürekli ölçümler arasındaki korelasyon Sperman Korelasyon katsayısı ile incelendi. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı. 20

29 4. BULGULAR Hastaların yaş ortalaması 53,67±10 idi (yaşları 29 ile 68 arasında). Periton diyaliz süresi ortalaması 24,6±21,4 ay idi (2 ile 84 ay arasında). Hastaların kronik böbrek yetmezliği etiyolojisi: hipertansiyon 8, Tip 2 Diabetes Mellitus 7, nedeni bilinmeyen 3, Sistemik Lupus Eritematozus nefriti 1, polikistik böbrek hastalığı 2 hastada mevcuttu (Şekil 2). Hastaların % 76 sı antihipertansif ilaç, % 23 ü insülin, % 42 si vitamin D, % 19 u eritropoetin, % 33 ü fosfat bağlayıcı, % 23 ü asetilsalisilik asit; 1 hasta ise prednisolon kullanmakta idi. Çalışma süresi boyunca hastalarda advers olay gözlenmedi. Başlangıçta 6 hastada ödem mevcuttu, takipte 2 hastada ödem kayboldu, 1 hastanın ödeminde gerileme oldu, 3 hastada değişiklik olmadı. Polikistik Böbrek Hastalığı DM Sistemik Lupus Eritematozus Bilinmeyen HT 10% 38% 33% 14% 5% Şekil 2. Hastaların kronik böbrek yetmezliği nedenleri 21

30 Pentoksifilin öncesi ve sonrası serum biyokimya ile sitokin düzeyleri ortalama değerleri tablo 3 de özetlenmiştir. Pentoksifilin önce ve sonrasında ortalama BUN; 49,06 ± 11,48-48,69 ± 10,44, kreatinin; 7,28 ± 2,2-7,5 ± 2,1, albumin; 3,7 ± 0,43 3,7 ± 0,51, total protein; 6,7 ± 0,7 6,7 ± 6,3, ürik asit; 6,17±1,18-6 ±1, IL-1; 7,9±21,9-7,8 ±20,7, IL-6; 49,4±94,6 18,4 ± 26,4, IL-10; 9,8 ± 29,2 7,9 ±20,3, TNF-alfa; 18,9±11,8 16,3± 4,8, sistatin C; 4955,4 ± ±1557, beta-2 mikroglobulin; 15,2 ± 3,2-15,2 ± 3,6 idi. Tablo 3. Pentoksifilinin serum biyokimya ve sitokin düzeyleri üzerine etkisi Pentoksifilin öncesi Ortalama ± SS Ortanca (min - max) Pentoksifilin sonrası Ortalama ± SS Ortanca (min - max) Serum BUN 49,06 ± 11,48 48,69 ±10,44 mg/dl 48 (27-72) 49,4 (29,1-68,3) Serum kreatinin 7,28 ± 2,2 7,5 ± 2,1 mg/dl 7(2,3-12,9) 7,5(2,9-12,2 Serum Albumin 3,7 ± 0,43 3,7 ± 0,51 g/dl 3,7(3-4,6) 3,8(2,6-4,7) Serum total protein 6,7±0,7 6,7±6,3 g/dl 6,6(5,7-8) 6,5(5,6-8) Serum ürik asit 6,17±1,18 6,0±1,0 mg/dl 6,1(4,1-8,5) 6,1(3,6-8,3) Serum IL-1 7,9±21,9 7,8±20,7 pg/ml 0(0-96,2) 0(0-85) Serum IL-6 49,4±94,6 18,4±26,4 pg/ml 16(0-409,3) 10(0-89,5) Serum IL-10 9,8±29,2 7,9±20,3 pg/ml 0(0-116,3) 0(0-89,5) Serum TNF-α 18,9±11,8 16,3±4,8 pg/ml 16,8(4,6-52,9) 15,9(5-24) Serum sistatin C 4955,4± ±1557 ng/ml 4781,2( ) 52968( ) Serum beta-2 mikroglobulin 15,2 ± 3,2 15,2 ± 3,6 mg/l 15,2 (6,8-20,2) 14,9 (5,7-20,08) SS: Standart sapma p 0,876 0,082 0,866 0,630 0,168 0,735 0,256 0,878 0,348 0,543 0,737 22

31 Pentoksifilin öncesi ve sonrası periton biyokimya ile sitokin düzeyleri ortalama değerleri tablo 4 de özetlenmiştir. Pentoksifilin önce ve sonrasında ortalama BUN; 46 ± 9,6 44,2 ± 8,8, kreatinin; 5 ± 1-5 ±1,5, albumin; 5,5 ±5,8-6,7 ± 9,7, total protein; 11,4± 8,1-11,4 ± 8,9, ürik asit; 4 ±0,88 3,9 ±1, IL-1; 12,2 ± 13,8 10,05 ± 9,4, IL-6; 118,5 ± 92,6 113,3 ± 97,6 IL-10; 0 ± 0 1,9 ± 9,0, TNF-α; 1,29 ±1,6 3,3± 6,3, sistatin C; 269,2 ± ,7 ± 113,6, beta-2 mikroglobulin; 2,2 ± 1,5-2,13 ± 1,2 idi. Tablo 4. Pentoksifilinin periton biyokimya ve sitokin düzeylerine etkisi Pentoksifilin öncesi Ortalama ± SS Ortanca (min-max) Pentoksifilin sonrası Ortalama ± SS Ortanca (min-max) Periton BUN 46 ± 9,6 44,2 ± 8,8 mg/dl 42,7 (26,9-72,5) 44,6 (29,7-65,2) Periton kreatinin 5 ± 1,6 5 ± 1,5 mg/dl 4,8 (2-8,2) 5,3 (2-7,8) Periton albumin 5,5 ±5,8 6,7 ± 9,7 g/dl 3,03 (0-22) 3,1 (0-33) Periton total protein 11,4 ± 8,1 11,4 ± 8,9 g/dl 10,9 (0-36,5) 0,12 (0-36,3) Periton ürik asit 4 ± 0,88 3,9 ±1,0 mg/dl 4,1 (2,2-6,5) 4 (2,1-6,2) Periton IL-1 12,2 ± 13,8 10,05 ± 9,4 pg/ml 7,6 (0-53) 8,5 (0-32,3) Periton IL-6 118,5 ± 92,6 113,3 ± 97,6 pg/ml 95,2 (17,8-390,3) 63,6 (0-327) Periton IL-10 0 ± 0 1,9 ± 9,0 pg/ml 0 (0-0) 0 (0-41) Periton TNF α 1,29 ±1,6 3,3± 6,3 pg/ml 0,5 (0-5,7) 0,5 (0-22,8) Periton sistatin C 269,2 ± ,7 ± 113,6 ng/ml Periton beta-2 mikroglobulin mg/l SS: Standart sapma 279,3 (0-570,2) 2,2 ± 1,5 2 (0,6-6,1) 276 (0-470) 2,13 ± 1,2 1,9 (0,4-4,6) P 0,401 0,747 0,594 0,994 0,321 0,852 0,664 0,180 0,308 0,958 0,768 23