Etki Mekanizmaları. Etki Mekanizmaları VAZOAKTİF İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ. Yapı-Aktivite İlişkisi VAZOAKTİF İLAÇLAR

Transkript

1 VAZOAKTİF İLAÇLARIN FARMAKOKİNETİK VE FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLERİ VAZOKONSTRİKTÖRLER VAZOAKTİF İLAÇLAR VAZODİLATATÖRLER Prof. Dr. Hatice Yağmurdur Vazopresörler ve İnotroplar Yapı-Aktivite İlişkisi Katekolaminler Non-katekolaminler Doğal Sentetik Adrenerjik Non-adrenerjik Epinefrin Norepinefrin Dopamin İzoproterenol Dobutamin Dopeksamin Efedrin Fenilefrin Metoksamin Metaraminol PDE-I Vazopresin Levosimendan Digoksin Ca +2 Glukagon 4 Etki Mekanizmaları AC, Adenylyl cyclase; BAR, β adrenergic receptor; camp, cyclic adenosine mono-phosphate; PDE, phosphodiesterase; PDE-I, phosphodiesterase inhibitor; PKA, protein kinase A; SR, sarcoplasmic reticulum Etki Mekanizmaları Adenilat siklazı aktive ederek camp oluşumunu artıranlar Epinefrin Norepinefrin İzoproterenol Dopamin Dobutamin Dopeksamin Efedrin Fenilefrin PDE inhibisyonuyla camp yıkımını engelleyerek camp yi artıranlar Amrinon Milrinon Kalsiyum duyarlılığını artıranlar Levosimendan Na + -K + ATPaz inhibisyonuyla hücre içi Ca +2 düzeyini artıranlar Digoksin Diğer Vazopresin Ca +2 Glukagon 5 6

2 Metabolizma ve Farmakokinetik Katekolaminler KOMT (-OH gruplarının metillenmesi) MAO (oksidatif deaminasyon-dobutamin!) Adrenerjik non-katekolaminler MAO (efedrin!) Efedrin / Milrinon Metabolize edilmeye dirençli idrar Vazopresin Vazopresinazlar idrar Levosimendan Aktif ara metabolitler idrar Digoksin İdrar Farmakodinamik ve İlaç Etkileşimleri İlaç α reseptör β 1 reseptör β 2 reseptör Kardiyak debi Kalp hızı SVR MAP PVR Epinefrin İzoproterenol Norepinefrin Dopamin Dobutamin Milrinon Fenilefrin Vazopresin Efedrin Levosimendan MAP, Mean arterial pressure; PVR, pulmonary vascular resistance; SVR, systemic vascular resistance 7 8 Adrenerjik Reseptörler Vazopresörler ve İnotroplar α 1 α 2 β 1 β 2 β 3 Vazokonstriksiyon (deri, kas, bb, mezenter) Artmış kardiyak kontraktilite; aritmiler Kc de glikojenoliz; glukoneogenez Azalmış insülin sekresyonu Vazokonstriksiyon (periferik reseptörler) Kardiyak inotropi, kronotropi, lusitropi Vazodilatasyon (deri, kas, bb, mezenter) Bronkodilatasyon (bronkiyal düz kas) İskelet kasında glikojenoliz Kc de glikojenoliz; glukoneogenez Yavaşlamış peristaltizm Lipoliz (adipoz doku) Kardiyodepresan (katekolaminlerin öngörülemeyen (-) inotropik etkilerinden sorumlu) Drug Drug of Choice Bolus Dose Infusion Dose Relevant Drug Interactions Epinefrin Anaphylaxis; cardiac 5-10 µg, up to 1 mg for µg/kg/min Beta-blockers, MAO-I, proarrhythmic arrest cardiac arrest medications İzoproterenol Refractory bradycardia No bolus dosing µg/kg/min No co-infusion with alkaline medications Norepinefrin Septic shock No bolus dosing µ/kg/min MAO-I, TCA Dopamin Septic shock with No bolus dosing 1-20 µg/kg/min MAO-I, TCA, butyrophenones, systolic dysfunction phenothiazines, phenytoin Dobutamin Stress echocardiography No bolus dosing 2-20 µg/kg/min Co-administration with alkaline solutions can decrease activity Milrinon Weaning from Loading dose: µg/kg/min Can precipitate with furosemide cardiopulmonary bypass µg/kg over 10 Fenilefrin Mild hypotension from µg µg/min MAO-I, TCA general or regional anesthesia Vazopresin Post-cardiopulmonary units for mild µ/min Carbamazapine, TCA, bypass vasoplegia hypotension, 20 units norepinephrine, lithium, heparin Efedrin Mild hypotension from 5-10 mg No infusion dosing MAO-I, TCA general or regional anesthesia Levosimendan Unclear at this time Loading dose: 12 µg/kg Loading dose: None yet identified over 10 min 12 µg/kg over 10 min 9 10 EPİNEFRİN (ADRENALİN) (güçlü non-selektif α ve β agonist) α reseptör aracılı vazokonstriksiyon; Venöz dönüş ve CO artar MAP artar β 1 reseptör aracılı (+) inotrop, (+) kronotrop etki β 2 reseptör aracılı; Vazodilatasyon (iskelet kası kan akımı artar) Bronkodilatasyon Mast hücre stabilizasyonu EPİNEFRİN (ADRENALİN) α ve β 1 mimetik etki ile olumsuz kardiyak etkiler; Miyokard oksijen ihtiyacında artma Miyokardiyal iskemi β 2 mimetik etki ile olumsuz metabolik etkiler; Hiperglisemi ( insülin, glikojenoliz, glukoz alımı) Laktat klirensinde azalma ve metabolik asidoz Hipokalemi İskelet kasında K + alımının artması 11 12

3 EPİNEFRİN (ADRENALİN) β agonist etki; 0,01-0,05 µg/kg/dk Vazopresör etki; 0,05-0,1 µg/kg/dk Anaflaktik şok ve kardiyak arrestte ilk seçenek Anaflaksi; 0,01-0,5 mg sc/iv/im (15 dk sonra tekrarlanabilir) Anaflaktik şok; 1 mg 500 ml -1 (2 µgml -1 ) 1-4 mldk -1 infüzyon Kardiyak arrest (KPR sırasında); 1 mg her 3 dk da bir tekrarlanır ET tüpten 10 ml SF ile sulandırılarak (2x iv doz) EPİNEFRİN (ADRENALİN) 5-10 µg (bolus) 0,01-0,3 µg/kg/dk (infüzyon) %5 dekstroz içinde Santral yol Bikarbonat, furosemid ve fenitoin ile uyumlu değil Aritmi, taşikardi, hipertansiyon, miyokard iskemisine DİKKAT!!! İZOPROTERENOL (güçlü non-selektif β agonist) β 1 reseptör aracılı (+) inotrop, (+) kronotrop etki; CO, HR, SBP artar β 2 reseptör aracılı vazodilatasyon (iskelet kası, pulmoner) SVR, MAP, DBP azalır PVR azalır Hemodinamisi bozuk olan atropine yanıtsız dirençli bradikardilerde pil takılana kadar geçen sürede 0,01-0,2 µg/kg/dk (iv infüzyon) Alkali medikasyonla uyumlu değil Taşikardi, taşiaritmi, miyokard iskemisine DİKKAT!!! NOREPİNEFRİN (NORADRENALİN) (güçlü α ve β 1 agonist) α 1 reseptör aracılı arteriyel/venöz vazokonstriksiyon; SVR, SBP, DBP, PVR artar β 1 reseptör aracılı (+) inotrop, (+) kronotrop etki; Baroreseptör aracılı vagal aktiviteyle dengelenir HR ve CO değişmez veya azalabilir NOREPİNEFRİN (NORADRENALİN) Yeterli sıvı resüssitasyonuna rağmen MAP <65 mmhg olan septik şokta ilk seçenek KPB sonrası hipotansiyon varlığında Sağ kalp yetmezliğinde (sağ ventrikül perfüzyon basıncını artırarak) 0,05-0,5 µg/kg/dk (sadece infüzyon) %5 dekstroz içinde Santral yol Bradikardi, hipertansiyon, aritmi, miyokard iskemisine DİKKAT!!! DOPAMİN (güçlü α ve β 1 agonist) Vasküler DA 1 dopamin reseptörleri (mezenter, bb, koroner, serebral) 0,5-3 µg/kg/dk (DA 1 mezenter, bb, koroner, serebral) Vazodilatasyonla GFR, RBF ve diürez artar Aldosteron sentezi ve Na + -K + ATPaz inhibisyonu ile natriürez artar 3-10 µg/kg/dk (β 1 kalpte) (+) inotrop, (+) kronotrop etki CO, HR ve kontraktilite artar µg/kg/dk (α 1 periferik) Periferik vasküler direnç artar, bb kan akımı azalır Sistemik arterioler vazokonstriksiyon >20 µg/kg/dk (indirekt etki) NE salınımında artış Dozu fizyolojik etkiye göre titre et!!! 17 18

4 DOPAMİN Sistolik disfonksiyonun ön planda olduğu septik şok MI, travma, KY veya bb yetmezliğinde sıvı uygulamasının yetersiz kaldığı hipotansiyon varlığında Düşük dozda renal koruma ya da idrar çıkışını artırmak amacıyla KULLANMA!!! DOPAMİN Santral yoldan iv infüzyon %5 dekstroz / SF / RL içinde Furosemid, bikarbonat, fenitoin ile uyumlu değil Endokrin (GH, prolaktin, TSH salınımında azalma) ve immün (lenfosit apopitozisi) fonksiyonlarda bozulma Taşikardi, takiaritmi, anjina, miyokard ve barsak iskemisine DİKKAT!!! DOBUTAMİN (güçlü β 1 ve zayıf β 2 agonist) β 1 reseptör aracılı (+) inotrop, (+) kronotrop etki; CO ve HR (yüksek dozlarda) artar Sistemik vazodilatasyon; SVR, MAP ve PVR azalır Kardiyak dolum basınçları azalır Dobutamin stres ekokardiyografi (KAH da non-invazif test) KPB sonrasında gelişen düşük debili akut sistolik kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde Kronik düşük debili kalp yetmezliğinde dopamine üstün DOBUTAMİN 2-20 µg/kg/dk (sadece iv infüzyon) Santral yol %5 dekstroz / SF / RL içinde Bikarbonat, furosemid ve fenitoin ile uyumlu değil Doza bağlı olarak taşikardi, HT, ektopik atımlar, miyokard iskemisine DİKKAT!!! MİLRİNON (PDE-III inhibitörü) (+) inotrop, vazodilatör, lusitrop etki; CO artar Preload, afterload, SVR, MAP, PVR azalır HR değişmez Adrenerjik etki yok; β bloker kullananlarda ve KPB yapılacak ileri kalp yetmezliğinde tercih sebebi KPB de ilk seferde pompadan çıkış başarısını artırır MİLRİNON Vazodilatasyon nedeniyle belirgin hipotansiyonu olanlarda KULLANMA!!! Milrinon + Vazopresin/Norepinefrin (Vazodilatasyonu azaltmak için) µg/kg (bolus 10 dk) 0,2-0,75 µg/kg/dk (iv infüzyon) Furosemid ile uyumlu değil Aritmi, hipotansiyon, baş ağrısı, TSP, bulantı, hepatotoksisiteye DİKKAT!!! 23 24

5 FENİLEFRİN (güçlü α 1 agonist) Doz bağımlı vazokonstriksiyon; SBP, DBP, MAP, SVR artar HR azalır (BP artışına refleks yanıt) Pulmoner vazokonstriksiyon; PVR artar GA/RA ya bağlı hafif hipotansiyon ile gebelerde RA ya bağlı hipotansiyon (maternal taşikardi olmaksızın uterin kan akımını korur) µg (bolus) iv µg/dk Bradikardi varlığında KONTRENDİKE!!! Yan etkiler aşırı vazokonstriksiyona bağlı VAZOPRESİN (endojen vazopresin eşdeğeri) VA 2 reseptör aracılı serum osmolalitesini sağlar (primer) VA 1 reseptör aracılı vazokonstriksiyon; SVR, MAP artar CO, HR, PVR değişmez KPB sonrası gelişen dirençli hipotansiyon varlığında endikedir Dİ önleme ve tedavi, KPR sırasında nabızsız VT/VF de epinefrine ek olarak, dirençli hipotansiyonla giden septik şok Yetişkin kardiyak arrest; 40 Ü iv puşe (tek doz, epinefrin dozu yerine) 0,5-2 Ü (bolus) (hafif hipotansiyon) 20 Ü (bolus) (ağır hipotansiyon) 0,1-0,4 µ/dk (infüzyon) Hipertansiyon, bradikardi, aritmi, kalp bloğu, miyokardiyal iskemi, mezenter tromboz ve TSP ye DİKKAT!!! EFEDRİN (zayıf α, β 1, β 2 agonist) Hem direkt hem de indirekt (NE ) etki; SBP, DBP, MAP, SVR, CO, HR artar PVR değişmez GA/RA ya bağlı hipotansiyon ile gebelerde RA ya bağlı hipotansiyon 5-10 mg (iv/im bolus) İnfüzyon yapılmaz Doza bağlı olarak hipertansiyon, taşikardi, ajitasyon ve insomnia DİKKAT!!! LEVOSİMENDAN (Ca +2 duyarlılığını artırıcı) (+) inotrop, vazodilatör etki; CO artar (miyokardın oksijen ihtiyacı artmaz) SVR, MAP, PVR azalır HR değişmez Adrenerjik etki yok Akut dekompanze kalp yetmezliği, pulmoner hipertansiyon, postpartum kardiyomiyopati ve kardiyak cerrahi sonrası ventrikül disfonksiyonu Aktif metabolitler (OR-1896 PDE-I etkili) 12 µg/kg (bolus doz 10 dk) iv 0,05-0,2 µg/kg/dk (infüzyon) %5 dekstroz içinde Aritmi ve hipotansiyona DİKKAT!!! Cre. klirensi <30 mg/dl ve hipotansif olanlarda KULLANMA!!! DİGOKSİN (Na + -K + ATPaz inh. ile Ca +2 düzey artırıcı) Kardiyak glikozid (+) inotrop etki AF ve sistolik KY de ventrikül hız kontrolü (2. veya 3. tercih) Terapötik indeksi dar Bb yetmezliğinde doz azaltılmalı 0,5-0,75 mg (iv bolus) 0,125-0,25 mg (idame) (2-3 st sonra) Terapötik kan düzeyi; 0,5-2 ng/ml ( 2,5 ng/ml toksik) İleri yaş, hipotiroidi, hipoksi, hipok +, hipomg +2, hiperca ++ durumlarında DİKKAT!!! DİGOKSİN Toksisite; Kardiyak bulgular Sinüs bradikardisi Sinüs arresti AV ileti gecikmesi 2 ve 3 AV bloklar Ventriküler aritmiler (VES, VT) Ekstrakardiyak bulgular Tedavi; İlacı KES!!! Hipokalemiyi düzelt Dijital bağlayıcı antikor Disritmileri tedavi et Ventriküler aritmiler için prokainamid, lidokain, fenitoin, propranolol ve Mg

6 KALSİYUM (Ca +2 ) Plazmada %50 proteine bağlı, %50 iyonize form (+) inotrop; CO, arter basıncı, preload ve kontraktilite artar Hipokalsemi, hiperkalemi, hipermagnezemi, kalsiyum kanal bloker intoksikasyonu, protamin uygulaması ve bol miktarda sitratlı kan uygulaması CaCl ; 5-10 mg/kg (iv yavaş) CaGlukonat; mg/kg (iv yavaş) Dijital ve hipokalemiye bağlı disritmileri potansiyelize eder GLUKAGON Pankreas α hücreleri Katekolamin salınımını artırır (sekonder etki); SV, HR artar SA ve AV nod hızları artar (ventrikül etkilenmez) β blokaj varlığında kalp kontraksiyonunu ve hızını artırmak 1-5 mg iv, im (bolus) veya 20 mg/st iv (infüzyon) Hiperglisemi, paradoksik hipoglisemi, hipokalemi ve HT ye DİKKAT!!! VAZODİLATATÖRLER Etki Mekanizması Nitratlar (nitrovazodilatatörler) endojen bir vazodilatatör olan NO açığa çıkararak renal vazodilatasyon, diürez ve natriürez yaparak kan basıncını düşürürler Kalp yetmezliğinde dopaminle beraber; Venodilatasyon yaparak prelodu azaltır Dopaminin kardiyak dolum basınçlarını artırıcı etkisini azaltır cgmp, cyclic guanosine monophosphate; GMP, Guanine monophosphate; GTP, guanine triphosphate; NO, nitric oxide SODYUM NİTROPRUSİD (SNP) Arteriyel / venöz vazodilatatör Etki sn içinde başlar (NG den daha hızlı, daha potent) Endikasyon; Hipertansif aciller Aort diseksiyonu Pulmoner ödem 0,25 veya 0,5-10 µg/kg/dk (iv infüzyon) Sadece %5 dekstroz içinde Işıktan korumalı set SNP Non-enzimatik yolla kc de siyanid ve tiyosiyanata dönüşür, idrarla atılır >48-72 st uygulama tiyosiyanat birikimi; Parestezi, tinnitus, bulanık görme, deliryum, nöbet Toksisite durumunda HD Hepatik yetmezlikte siyanid birikimi; Metabolik asidoz, dispne, kusma, baş dönmesi, ataksi, senkop Toksisite durumunda sodyum tiyosülfat, siyanidin tiyosiyanata dönüşümünü sağlar 35 36

7 NİTROGLİSERİN (NG) Venöz damarlar üzerine etkisi daha fazla BP, preload (daha fazla), afterload, miyokard oksijen ihtiyacı azalır Endikasyon; Akut koroner sendromlar KABG sonrası Pulmoner ödem (kalp yetmezliği) Hipertansiyon SNP nin kontrendike olduğu durumlar Ciddi koroner yetmezlik İleri bb / kc yetmezliği NG 0,25-5 µg/kg/dk (iv infüzyon) Hepatik mitokondriyal aldehit dehidrogenaz ile yıkılır Uzun süreli kullanımda ilaca tolerans (enzimin azalmasıyla) Baş ağrısı, bulantı, kusma ve ani hipotansiyona DİKKAT!!! Teşekkür ederim 39