HİRSUTİZM: Dahili bir sorun mudur?

Transkript

1 HİRSUTİZM: Dahili bir sorun mudur? DR. GÜZİN FİDAN YAYLALI PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI

2 Kadınlarda androjen bağımlı bölgelerde (üst dudak, çene, sternum üstü, üst ve alt abdomen, sırtın üst ve alt kısmı, kalça) Normalde olmayan veya çok az olan terminal kıl gelişiminde (koyu ve kalın) artış

3 Kadınların %5-10 unu etkiler. Duygusal sıkıntı ve depresyona sebep olabilir. Altta yatan endokrinolojik problemin (çoğunlukla PCOS) göstergesi olabilir.

4 Terminoloji Lokal kıllanma: Kıllanma skoru normal olduğu halde istenmeyen bölgelerde kıllanma artışı Hasta için önemli kıllanma: Hastayı strese sokan ve tedavi arayışına iten, herhangi bir düzeyde seksüel kıllanma artışı hirsutizm akne androjenik alopesi virilizasyon Hiperandrojenizm: Artmış androjen düzeyi veya etkisi sonucu görülen klinik bulgu İdiyopatik Hirsutizm: Hiperandrojenemi veya diğer hiperandrojenik hastalıkların bulguları olmaksızın hirsutizm gelişimi

5 Hipertirikoz: androjen bağımlı olmayan bölgelerde vellus kıllarda artış Hipotiroidi AN Malnutrüsyon Dermatomyozit Paraneoplastik sendromlar İlaçlar ( fenitoin, penisilamin, diazoksid, minoksidil, siklosporin)

6 Patogenez plazma androjen seviyesi kıl kökünün androjene duyarlılığı T DHT AR Androjenler sex-spesifik bölgelerdeki vellus foliküllerini etkileyerek terminal kıllara dönüştürmekte ve kalın ve daha pigmente hale getirir Androjen seviyesi ve F-G skoru, kıl kökünün duyarlılığındaki çeşitlilik sebebiyle korelasyon göstermemektedir

7 Patogenez

8 Etiyoloji NON-TÜMÖRAL NEDENLER TÜMÖRAL NEDENLER PCOS % 80 KAH %4.2 Overyan hipertekozis <%1 Obezite / İnsülin direnci %3 Endokrinopatiler (Cushing, Akromegali) İyatrojenik (Testosteron /DHEA, anti-epileptikler, danazol) Adrenal tümörler (androjen salgılayan adenom /karsinom) Ovaryan tümörler (sertoli/leydig hücreli tm, Hilus hücreli tm, Granüloza theca hücreli tm, metastatik nöroendokrin/gis tm, Kistadenomlar) Marcopoulos MC et al. EJE 2015 Rothman and Wierman. Clinical Endocrinology 2011 Alpanes M et al. Jcem 2012

9 PCOS Üreme çağında hirsutizmin en sık nedeni LH ve/veya insülin uyarısı sonucu theca hücrelerinden androjen üretiminde artış Adrenal androjen artışı sonucu T ve DHEAS yükselir Oligomenore/amenore Pelvik USG de tanı koydurucu bulgular Hirsutismi olanların % 74 ü PCOS PCOS olanların % 76 sında hirsutism var Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, et alj Clin Endocrinol Metab 2004;89:453

10 KAH Non-klasik KAH en sık 21-Hidroksilaz eksikliğinde Hiperandrojenemik kadınların %1-10 kadarında Klinik PCOS u taklit eder 17-OHP düzeyinde artış, ACTH uyarı testi ile tanı *Rothman and Wierman. Clinical Endocrinology 2011

11 Cushing s Sendromu %50 hirsutizm Endokrinopatiler Akromegali kadınlarda hiperandrojeneminin nadir sebeplerinden birisidir ama %50 hastada akne ve hirsutizme neden olur. Endojen hiperkortizolemi ve yüksek GH düzeyi SHBG düzeyini azaltarak serbest androjen düzeyinde artışa neden olur Şüphe varsa 1 mg DST ve IGF-1 bakılmalıdır.

12 İyatrojenik Androjenler Anabolik steroidler Anti-epileptikler (Valproik asit, Oxcarbazepine) Uzun süreli VPA kullanımı ovaryan androjen üretimini uyararak PCOS benzeri klinik ve biyokimyasal değişime neden olabilir

13 Over tümörleri Androjen salgılayan over tm leri tüm over tm lerinin % 5-10 u, sertoli/leydig hücreli tm, Hilus hücreli tm, Granüloza theca hücreli tm, metastatik nöroendokrin/gis tm, Kistadenomlar İleri yaşlarda ve hızlı progresyon Birçoğu transvajinal USG ile tanınabilir, ancak görünmemesi tanıyı ekarte ettirmez Gerekirse MR/ PET

14 Adrenal tümörler Nadir tümörler Hiperandrojenemi ve hiperkortizolemi Ani başlangıç

15 Ovaryan hipertekozis Non malign ovaryen bozukluk Stromadaki luteinize tekal hücrelerden Testosteron üretimi artışına bağlı Belirgin artmış T seviyesi PCOS spektrumu? Hafif seyirli hirsutism ve virilizasyon Daha çok postmenapozal dönemde

16 İdiopatik hirsutism Hiperandrojenemi veya diğer hiperandrojenik hastalıkların bulguları olmaksızın hirsutizm gelişimi %5-20 Hafif hirsutism olanların %50 si Sebebi: Kıl folikülünde androjen mekanizma değişikliği Farklı ölçülemeyen androjenler

17

18 1. Gerçek hirsutizm? 2. İlaçlar? 3. Ayırıcı tanı? Spesifik tedavi Tedavi büyük Fertilite oranda etyolojiden Metabolik riskler bağımsız Genetik danışmanlık

19 Hikaye Başlangıç yaşı Progresif ya da stabil kıllanmada artış Virilizayon Diğerleri Menstrual düzen Aile öyküsü Kilo öyküsü İlaçlar

20 Hirsutizm var mı? Ciddiyeti? Fizik Muayene

21 Ferriman-Gallwey hirsutizm skorlama sistemi B.O.Yıldız 2010 Human Reproduction Update

22 Ferriman-Gallwey hirsutizm skorlama sistemi KISITLILIKLAR Akdeniz Hispanik F-G skoru 9-10 Orta Doğu F-G: 8-15 orta derece hirsutizm F-G > 15 ileri derece hirsutizm 1. Klinisyenler yatkın değil 2. Kozmetik uygulamalar 3. Etnik farklılık 4. Androjenlerle ilişki 5. İnterobserver farklılıklar 6. Hasta önemli hirsutizm 7. Tek bölge yüksek skor 8. Bazı bölgeleri içermiyor( örn favori )

23 Fizik Muayene Hirsutizm var mı? Ciddiyeti? Virilizasyon Seste kalınlaşma, kliteromegali, androjenik alopesi, artmış kas kütlesi Diğer cilt bulguları; akne, sabore, akantozis nigrikans, stria, kolay morarma

24 Biyokimyasal değerlendirme Anormal hirsutism skoru olan herkeste androjen düzeyi ölçelim. Serum testosteron seviyesi normal fakat klinik olarak orta-ciddi hirsutism Adet düzensizlği İnfertilite Galaktore Santral obezite AN Kliteromegali Ani başlangıçlı hızlı hirsutism Tedaviye rağmen artan hirsutism Total testosteron hafif hirsutism ama hiperandrojenemik endokrin hastalık kanıtı var Serbest testosteron Hiperandrojenemik kadınların foliküler fazda sabah erken 17-OH ile nonklasik KAH açısından taranması Nonklasik KAH açısından riskli, pozitif aile hikayesi olan hirsutizmli kadınlarda total testosteron normal olsa bile 17-OH progesteron ölçümü önerilmektedir.

25 Total Testosteron < 40 ng/dl (1.38 nmol/l) T > 40 ng/dl nontumoral / fizyolojik nedenler T > ng/dl tumoral hiperandrojenizm Serbest Androjen İndeksi= 100 x (Total Testosteron / SHBG) Marcopoulos MC et al. EJE 2015 Rothman and Wierman. Clinical Endocrinology 2011 Alpanes M et al. Jcem 2012

26 MENAPOZ ÖNCESİ ACTH(+) Kortizol ( ) Ön Hipofiz DHEA-S E ( ) LH (+) > %80 %10 DHEA %10 Adrenal Bez %50 Androstenedion %50 Overler %50 %25 Testosteron %25 %100 DHT Buster JE. Lippincott, Williams & Wilkins 1999

27 DHEAS DHEAS, testosteron düzeyi normal olan hirsut kadınların %17 sinden azında yükselir ve hiperandrojeneminin zayıf bir göstergesidir Ancak DHEAS > 700 mcg/dl ise yüksek prediktif değeri vardır.

28 Androjen düzeyleri (Testosteron, DHEAS, androstenedion) gonadotropinler (FSH, LH) 17OHP E 2 PRL Şüphe varsa 1 mg DST, IGF-1 Görüntüleme (USG, BT, MR)

29 Kim Araştırılmaz?? İstenmeyen tüylenmesi olan Siklusları düzenli yaklaşımı değiştirecek bir patoloji saptanma olasılığı düşük yanlış pozitiflik sebebiyle gereksiz tetkik Ömenoreik hafif hirsutismli normal T seviyesi hiperandrojenemik endokrin hastalık düşündürüen ek bulgu varsa

30

31 Hirsutism+, virilizasyon- İleri araştırıya gerek yok Hirsutism geriledi İlacı kes İlaç? Hirsutism gerilemedi Adetler düzenli mi? Biyokimyasal araştırı Total T Hcg Prolaktin FSH TSH 17 OH T ölç PCOS veya IH OK Alıyor mu t> 150 ng/dl İleri araştırıya gerek yok Stabil ve ciddi değil Kıl büyümesinin progres ve ciddiyeti takip Kötüleşiyor ve ciddi Androjen salgılayan tm / ovaryan hipertekozis NCAH 17-OH PCOS HiperPRL emi Hipotiroidi vs Copyrights apply

32 TEDAVİ Androjen üretim ve etkisini hedef alan farmakolojik tedaviler Kıl uzaklaştırma Yaşam tarzı değişikliği Önemli derecede hirsutizmi olan kadınlarda (F-G skoru > 15) çoğunlukla farmakolojik tedavi Fertilite istemeyenlerde OKS (çoğunlukla başlangıç tedavisi olarak tek başına antiandrojen önerilmez) Hafif derecede hirsutizmi olan kadınlarda farmak. ted veya kıl uzaklaştırma yöntemi olabilir Hirsutism hasta üzerinde etkisi Bazal FGS Hastanın hedef ve beklentileri PCOS var mı? Hiperandrojenemi var mı?

33 OKS (EE-progestin) Gonodotropin salınımının baskılanması SHBG artışı Adrenal androjen üretiminin baskılanması DHT a dönüşümün azalması AR e bağlanmanın azalması

34 %50 Haftalar içinde

35 20-35 mcg etinil estradiol Hangi OKS- E o42 çalışmanın meta-analizi o20 ve 35 mcg dozun Testosteron suprese edici etkileri benzer

36 o Hirsutism açısından benzer etkinlik Hangi OKS- Progesteron okombinasyonda düşük veya nötral androjenisiteye sahip progesteron olevonorgestrol anti-androjenik Androjenik Daha az VTE riski Kötü metabolik etkiler noretidron Drospirenon- (Yasmin) Cyproterone acetate (Androcur)- ( Diane -35)

37 VTE riski E dozu ile direkt ama zayıf ilişkili (süre??) Yaş ve obezite (39 yaş ve üzerinde gençlere göre 4 kat artmış risk ; Obezlerde 2-10 kat artmış risk) Venöz Tromboemboli (VTE) riski yüksek olanlarda EE dozu düşük (<20mcg) düşük riskli progesteron içeriği olan OKS

38 Takip En az 6 ay bekle FGS ve hastanın değerlendirmesi Androjen düzey takibi önerilmiyor İyi klinik cevap OKS DEVAMI suboptimal klinik cevap ANTİ-ANDROJEN EKLE Monoterapi değil (erkek fetüs üzerine etkileri) Ancak gebelik olmayanlarda veya iyi kontrasepsiyon varlığında

39 Spironolakton Siproteron asetat bulantı ishal baş ağrısı ara kanama Androjen reseptör blokajı ve T üretiminde mens düzensizlik azalma Doz genellikle 25mg ile başlanıp 200mg/gün amenore doza çıkarılır göğüslerde ağrı KC enzim yüksekliği Steroidal anti-androjen, kilo artışı yorgunluk Doz mg/gün artırılarak verilir, kombinasyonda depresyon 2 mg Hangi anti-androjen reseptör kompetisyonu yaratarak endojen androjenlerin etkinliğini azaltır Finasterid (Proscar) 5-α redüktaz inhibitörü, DHT üretimini azaltır Hirsutizmde düşük dozlarda kullanılmaktadır ( 5mg/gün) Flutamid (Eulexin) Non steroid selektif anti-androjen mg /gün (hirsutizmde 125 mg/gün) Fatal Hepatite neden olabilir

40

41 A comparison between finasteride, flutamide, and finasteride plus flutamide combination in the treatment of hirsutism Unluhizarci K, Ozel D, Tanriverdi F, Karaca Z, Kelestimur F Journal of Endocrinological Investigation yıl takip sonrası hirsutizm skorlamasında azalma Flutamide %45 Finasterid %32 Kombinasyon %49

42 Tek başına hirsutizm tedavisinde insülin duyarlılaştırıcı ilaçların yeri yoktur. 16 çalışma

43

44 Gonadotrophin reseptor hormon (GnRH) agonist (buserelin, leuprolide) Ovulasyonu durdurur ve androjen üretimini baskılar Östrojen üretimini de durdurduğu için menapozal semptomlara neden olabilir Baş ağrısı ve osteoporoz sadece diğer yöntemlere dirençli olan ileri düzeyde hiperandrojenemisi olan (ovaryan hipertekosis) kadınlarda önerilebilir

45 Daha fazla kozmetik arayışı olanlarda kılların uzaklaştırılması önerilir (foto-epilasyon) Topikal antiandrojenik tedaviler (eflornitin) hirsutizm tedavisinde önerilmez

46 ACTH(+) Kortizol ( ) MENAPOZ SONRASI Ön Hipofiz DHEA-S E ( ) LH (+) > %80 %10 DHEA %10 Adrenal Bez %50 Androstenedion %50 Overler %50 %25 Testosteron %100 %25 SHBG DHT Buster JE. Lippincott, Williams & Wilkins 1999

47 Copyrights apply

48 Postmenapozal hirsutism Androjen fazlalığı bulguları yanında uterin kanama, endometrial hiperplazi, ca (androjenlerin E ne aromatizasyonuna bağlı) Yeni gelişen, ciddi veya progresif hirsutism Androjen salgılayan tm?

49 Tedavi Artmış meme ca ve endometrial ca riski ( androjenlerin E ne aromatizasyonuna bağlı) Cerrahi Antiandrojen ( spiranolakton) veya direk kıl uzaklaştırma yöntemleri

50 İÇ HASTALIKLARI ENDOKRİNOLOJİ KADIN DOĞUM PSİKİATRİ DERMATOLOJİ Kozmetik Psikolojik Medikal Tedavi ve takip

51 TEŞEKKÜRLER