Antenatal Glukokortikoid Kullanımı & Fetal Programlama Üzerine Etkileri

Transkript

1 Antenatal Glukokortikoid Kullanımı & Fetal Programlama Üzerine Etkileri Prof Dr M Tamer MUNGAN Kadın Hast & Doğum Uzmanı Perinatoloji uzmanı tdmungan@gmail.com

2 Gebelikte İlaç Kullanımı Zararlımı? Yararlımı? Nasıl verilebilir? Kanıta Dayalı Tıp! Eldeki bilgiler? Öneriler

3 Primun Non Nocere

4 FDA - Kortikosteroid C Kategori A: İnsanlarda yapılan çalışmalarda fetus üzerine olumsuz bir etki saptanmamıştır. Bu gruba dahil olan çok az sayıda ilaç vardır Kategori B: Hayvanlarda yapılan çalışmalarda hayvan fetusları üzerinde olumsuz bir etki saptanmamıştır, ancak insanlarda yapılan çalışmalar mevcut değildir. Veya Hayvanlarda yapılan çalışmalarda olumsuz etkiler saptanmış, ancak insanlarda yapılan çalışmalarda bu olumsuzluklar doğrulanmamıştır. Kategori C: Hayvan ve/veya insanlarda yapılan çalışmalar yetersizdir. Veya Hayvan deneylerinde olumsuz etkiler saptanmış, ancak insanlara ait veri yoktur.. Kategori D: Bu gruptaki ilaçlarda insan fetusu üzerine olumsuz etki bulunmuştur. Bu gruptaki ilaçlar kar/zarar oranı kar lehine olduğunda kullanılabilecek ilaçlardır. Kategori X: Bu gruptaki ilaçlarda da insan fetusu üzerine olumsuz etki bulunmuştur. Ancak bu gruptaki ilaçlar gebelikte kullanıldığında kar/zarar oranı her zaman zarar lehine olan ilaçlardır. Bu yüzden hiç bir şekilde gebelik süresince kullanılmamalıdır.

5 Teratojenite -FDA

6 Gebelikte Steroid Kullanımı Maternal nedenler: Akut Sistemik Hastalıklar Kronik Hastalıklar SLE, Astım,Deri hastalıkları,.. Gebeliğe süperimpoze hastalıklar Şiddetli Eklampsi(help), Diğer.. Fetal nedenler: Prematürite**** İnfertilite/TGK (?) Diğer.. Kullanım yolları: Topikal İnhaler Oral Parenteral

7 İnfant Mortalite Nedenleri Gelişmiş ülkelerde YD ölüm nedenleri Preterm/LBW Konjenital anomaliler Maternal komplikasyonlar Gelişmekte olan ülkelerde YD ölüm nedenleri -Preterm/LBW Travma/asfiksi Tetanus Pnomoni

8 Erken Neonatal Mortalite 50 47, , ,5 6,1 4 1, , Maternal Fetal Tıp ve Perinatoloji Kongresi,İSTANBUL

9 Geç Neonatal Mortalite 40 36, , , ,7 3,8 2, , Maternal Fetal Tıp ve Perinatoloji Kongresi,İSTANBUL

10

11 Preterm Doğum ,7 11,0 11,0 11,0 11,0 11,4 11,6 11,8 11,6 11,9 12,1 7, Preterm Very Preterm Source: National Center for Health Statistics, final natality data Prepared by March of Dimes Perinatal Data Center, 2004

12 Preterm doğumda en önemili komplikasyon Akciğer İmmatüritesi dir.

13 Respiratuar Distress Sendromu RDS riski; 29. haftada doğum > % haftada doğum % 20 > 37 haftada doğum < % 5 RDS YÖNETİMİ: Preterm doğumun önlenmesi Antenatal steroid tedavisi Doğum sonrası ekzojen surfaktan verilmesi Dubin SB. Clin Chem, 1990.

14 Antenatal Steroid Dozu ve veriliş yolu Betametazon(asetat veya sodyum fosfat) 24 saat ara ile 2 doz 12 mg i.m. Deksametazon(fosfat) 12 saat ara ile 4 doz 6 mg i.m. Her iki rejimde de total doz: 24 mg Consensus Conference. JAMA 1995 Crowley P, (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001 Oxford: Update Software

15 Antenatal Steroid Etkinlik süresi Optimal tedavi steroid verilmesi ve doğum arasında 24 saat -7 gün aralığında elde edilir Alan M. P., Am J Obs and Gynecol 2005

16 Antenatal Steroid Betametazon vs. Deksametazon Crowley in meta-analiz sonucuna göre betamethasone ve dexamethasone RDS önlemek için tedavi etkinliği eşittir Crowley PA. Obstet Gynecol 1995 Gözlemsel çalışmalarda betametazonun hf arasında kistik periventriküler lökomalasiyi önleme oranı deksametazondan daha yüksek bulumuştur Baud O,. N Engl J Med 1999 Alan H. Jobe, Am J Obs Gynecol, 2004

17 Dexametazon & Betametazon 12 çalışmayı içeren bir derleme sonucunda; Deksamethasone ve Betamethasone arasında RDS ve Neonatal ölüm riski açısından istatistiksel fark bulunamamıştır Deksamethasone IVH de daha etkin gibi gözükse de ciddi IVH ve periventriküler lokomalazide fark izlenmemektedir. Uzun süreli deksamethasone takibi olmadığı için betamethasone önerilmektedir. Dexamethasone kullanacaksa koruyucu olarak sulfite içermeyen preparat kullanılmalıdır Brown Foot. Cochrane Database 2013

18 Antenatal Steroid Tedavisi :Yan Etkiler(1) Antenatal steroidlerin gelişimin kritik dönemlerinde uygulanması nöro-endokrin fonksiyonları ve davranış paternlerini değiştirdiği göstermiştir Seckl JR. Clin Sci 2000 Whitelaw A, Arch Dis Child Fetal Neonat Ed 2000 Kronik akciğer hastalığını önlemek için tekrarlayan antenatal ve postnatal steroid tedavilerinin beyin gelişimini ve kognitif ve nörolojik gelişimi etkileyebileceği yönünde yayınlar mevcuttur Whitelaw A, Arch Dis Child, Jobe AH. J Pediatr, 2000.

19 Antenatal Steroid Tedavisi :Yan Etkiler(2) Multidoz uygulamaları Akc. gelişimini bozar Total alveol sayısını azaltır Akciğer büyümesini azaltır Mekanizma: Septasyon oluşumunun inhibisyonu DNA sentez inhibisyonu EGF ve TGF inhibisyonu

20 Antenatal steroid tedavisinin biyokimyasal ve fizyolojik etkileri Hayvan modellerinde, randomize kontrollü çalışmalarda, tekrarlanan dozda steroid uygulamalarının, tek doza göre daha iyi pulmoner maturasyon sağladığı gösterilmiştir. (Aghajafari F, et all. : a systematic review.am J Obstet Gynecol 2002) Hayvan modellerinde, tekrarlanan dozlu olgularda nöron gelişiminde ve miyelizasyonda gerileme olduğu bildirilmiştir. (Dunlop SA,et all. J Matern Fetal Med 1997) (Quinlivan JA, et all. Eye 2000) (Huang WL, et all. Obstet Gynecol 1999) Multipil doz steroid Fetal gelişmede kısıtlama yaparsada, bu durumun ilerde persiste etmediği bildirilmektedir (Bonanno C, et all. Obstetrical and gynecological Survey 2007)

21 Amerikan Pediatrik Akademisi(APA): Prematür infantlarda, Kronik Akciğer Hastalığının engellenmesi için Rutin Steroid tedavisin kullanılmasını uygun bulmamaktadır. Postnatal Deksometazon tedavisi için yeterli klinik çalışma oluncaya kadar kısıtlayıcı olunması önerilmektedir. (Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics 2002) (Yeh TF, et all. N Engl J Med 2004)

22 Preterm olgularda, >7gün içinde doğum olmadığında tekrarlanan steroid fetal RDS de azalma yapmaktadır.

23 RL Cavalieri, WR Cohen. REVIEW:Antenatal steroid therapy- Have we undervalued the risks?. (The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2006) AST olgularında MR çalışmaları İmmünohistokimyasal ve strüktürel çalışmalar Pozitron emisyon Tomografi çalışmaları Uzun süreli nörolojik fonksiyon değerlendirmeri GEREKLİDİR C Bonanno, el all. REVIEW: Single Versus Repeat Courses of Antenatal Steroids to Improve Neonatal Outcomes: Risks and Benefits. (Obstetrical and Gynecological Survey. 2007) Uzun süreli değerlendirmeli çalışmalar gerek var

24 Cochrane 2008: RDS gelişiminde: Multipl tekrarlanan uygulamalar / tek doz etkinliği

25 Cochrane 2008: Ciddi Akc Hastalığı gelişiminde: Multipl tekrarlanan uygulamalar / tek doz etkinliği

26 Cochrane 2008: Fetal morbitite üzerine: Multipl tekrarlanan uygulamalar / tek doz etkinliği

27 Cochrane 2008: Sülfaktan kullanımı etkisinde: Multipl tekrarlanan uygulamalar / tek doz etkinliği

28 Klinik etkinlik(1) Tekrarlanan dozlarda steroid uygulamalarının, fetal pulmoner sonuç üzerinde olumlu etki gösterdiğine dair yeterli kanıt vardır. Ancak uzun süreli olumsuzluklar hakkında bazı tereddütler devam etmektedir. Uygulamada, <32 hafta olgularda, doğum 7 gün içinde olmadığında, ikinci bir tek toz uygulamasını bugün için öneren merkezler vardır. Uzun dönem etkiler konusunda, randomize-kontrollü çalışmaların devam etmesi gerekmektedir

29 Antenatal steroid(1) Antenatal kullanılan Steroidler Betamethasone Deksamethasone Hidrokortizon Betamethasone 3 mg betamethasone sodyum fosfat 3 mg betamethasone asetat Biyolojik yarılanma ömrü saattir. Maternal enjeksiyonu takiben % 20 si kord kanında bulunur Sadece IM kullanılır

30 Antenatal steroid(2) Antenatal kullanılan Steroidler Betamethasone Deksamethasone Hidrokortizon Deksamethasone Sodyum fosfat ile bağlı olup hızlı etkilidir, Yarı ömrü kısadır, sık tekrar gerektirir Gastrointestinal yolla emilir, ancak güvenilirlik ve etki oral yolla fetal monitorizasyon çalışılmamıştır.

31 Antenatal steroid(3) Antenatal kullanılan Steroidler Betamethasone Deksamethasone Hidrokortizon Hidrokortizon Plasental enzimlerle metabolize edilir Faydalı fetal etki görülmesi azdır Doz: 500 mg IV 12 saat ara ile 4 doz verilmelidir.

32 Antenatal Steroid Doz tekrarı:? Diğer bir randomize çalışmada da tekrarlayan dozların doz sayısına bağlı olarak fetal büyümede azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Ancak maternal yan etkide veya fetal ölüm/yaşamda, nörogelişimsel hastalıkda ilk 5 yıl içinde ilişkili bulunmamıştır Murphy KE, Obstet Gynecol 2012 Murphy KE, J Obstet Gynaecol Can 2011 Asztalos EV, JAMA Pediatr 2013

33 Antenatal Steroid Doz tekrarı:? Tek Doz tekrarı: 7 gün içinde doğum yapacak yüksek riskli grupta tek doz tekrarı RDS riskini yan etkileri ACOG 2011 arttırmadan azaltmaktadır ACOG 2012 Gebelik haftası 34 ün altında,ilk yapılan steroid dozu 7-14 gün geçmiş ise kurtarma dozu önerilmektedir. ACOG 2011 ACOG 2012

34 Rescue(Kurtarma) Tedavisi 3 plasebo kontrollü randomize çalışmada etki araştırılmıştır 85 plasebo kontrollü randomize çalışmada kurtarma tedavisi 34. gebelik haftasının altında ciddi olarak RDS azaltmaktadır (%34 - %56) Bu tedavilerin hiçbirinde artmış yan etki gösterilmemiştir Peltoniemi OM. Pediatric 2007 Gantte TJ. Am J Obstet Gynecol 2009 Mc Evay C. Am J Obstet Gynecol 2010 Tekrarlayan dozlarda tek dozun 2 li enjeksiyon kadar etkili olduğu gösterilmiştir Up-to-Date 2014

35 Carla WA, JAMA, haftalar arası infantı kapsayan kohort çalışmada: Perinatal sonuçlar üzerine ciddi olumlu etki aya kadar fetal ölüm riskinin azalması Nörolojik hasarda anlamlı azalma görülmüştür Bu olumlu etkiler 22 hafta gebelikte izlenmemiştir

36 ASTECS (Antenatal Steroid Term Sezaryen Çalışması) 998 kadın >37 sezaryen ile doğum planlananlarda 48 saat önce antenatal steroid Solunum problemi antenatal steroid kullananlarda 2.4 vs 5.1 (RR= 0.46 [%95 CI ]) haftalarda antenatal akciğer immaturitesi gösterilmiş olgularda steroid kullanımında en azından bir akciğer maturasyon testinin seviyesini ciddi oranda arttırmıştır Sharks A. Am J Obstet Gynecol 2010

37 Antenatal Steroidlerin Yan Etkileri Erken dönem: FHR paterninde değişiklikler (4-7 günde normale döner) Fetal solunum ve hareketler azalır Non-reaktif NST görülebilir Geçici olarak umblikal arter end diastolik akımda düzelme %63-71 vakada görülür (8 saat sonra ortalama 3 gün) Geç Dönem:? Up-to-date 2014

38 Maternal Yan etkiler Maternal tek doz antenatal steroid toleransı iyidir. Maternal ölüm, koryoamniyonit veya puerperal sepsis artışı yoktur Roberts D. Cochrane Database 2006 Hafif mineralokotikoid aktivitesine sahip olduğu için Betamethasone hipertansiyonda kullanılmasında kontrendikasyon yoktur Amorim MM. Am J Obstet Gynecol 1999 Geçici hiperglisemiye yol açabilir. Takriben 12. saatte başlar ilk 5 günde sonlanır Gürbüz A. Am J Perinatol 2004 Lokosit sayısı ilk 24 saatte Betamethasone ile %30 artar. Lenfosit sayısı düşer. 3 gün sonra normale döner Vaisbach E. J Perinat Med 2002

39 Uzun süreli Yan Etkiler(1) Tek doz antenatal steroid kullanımı fetus üzerinde herhangi bir olumsuz etkiyi arttırmaz Roberts D. Cochrane Database yıllık takiplerde büyüme, akciğer fonksiyonları, psikoseksüel, motor, zihinsel, nörolojik ve oftalmolojik yan etki gösterilmemiştir. Dessensino. Pediatrics 2000 Dalziel SR. BMJ term doğan antenatal steroid almış çocuk içeren çalışmada 6-11 yıl sonra akut psikososyal strese karşı kortizol reaktif artış görülmüştür Alexander N. J Clin Endocrinol Metob 2012

40 Uzun süreli Yan Etkiler(2) Aucland Steroid çalışmasında 253 betamethasone alan erişkin ile 281 plasebo alan erişkin 30 yıl sonra değerlendirilmiş; Antenatal steroidin insülin rezistansını arttırdığı fakat kardiovasküler riskte fark olmadığı görülmüştür. Danziel SR. Lancet 2005 Betamethasone ile ilgili diğer bir çalışmada aortik ark sertliğinde artış ve glukoz metabolizmasında değişiklikler gösterilmiştir. Kelly BA. Pediatrics 2012

41 Statchfield RR. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed >34 Hafta Antenatal Steroid Kullanımının Uzun süreli Neonatal etkisi? Erken gebelikde antenatal steroid miyelinizasyonu geciktirirken Terme yakın beyin daha fazla mitotik aktiviteye sahiptir, steroid hücre ölümüne ve ciddi beyin büyüme ve fonksiyon bozukluğuna yol açabilir Ancak ASTECS çalışmasında 8-15 yıl sonra haftalarda betamethasone almış grupta herhangi bir yan etki gösterilmemiştir.

42 Prenatal dexamethasone exposure in rats results in long-term epigenetic histone modifications and tumour necrosis factor-α production decrease Yu HR, et all. Immunology Dec;143(4): Gebe Sprague-Dawley Fare DEX; 0.1 mg/kg/gün Sonuç: gün Yetişkin dönemde de immün sistem üzerinde etkileri var TNF alfa sentezinde azalmaya neden oluyor

43 Long-term effects of prenatal stress and glucocorticoid exposure Painter RC,et all.bırth Defects Res C Embryo Today Dec;96(4): Fetal etkileri: plasental, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) inhibisyonu Olası etkileri: Davranış bozuklukları Kan basıncında artış Hipotalamo-Hipofizer-Adrenal aks bozuklukları Glikoz tölerans bozukluğu Beyin büyüklüğünde azalma

44 Prenatal exposure to glucocorticoids affects body weight, serum leptin levels, and hypothalamic neuropeptide-y expression in pre-pubertal female rat offspring Ivasa T, et all. Int J Dev Neurossci Aug;36:1-4 Fareler 13. günden doğuma kadar, dexamethasone (1 μg/ml) içeren su verilmiş Sonuçlar: Doğum ağırlığı düşük Leptin düzeyleri, Yüksek Düşük hipotalemik NPY mrna

45 Effect of antenatal corticosteroids on fetal growth and gestational age at birth. Murphy KE, et all. Obstet Gynecol May;119(5): Multipl doz steroid uygulamasının, fetal büyüklük üzerine etkisi araştırılmıştır. n=1,858 olgu ve doğmuş n=2,304 bebek Sonuç: Multip doz steroid almış bebekler daha ufak Kanıt düzeyi: II

46 Exogenous prenatal corticosterone exposure mimics the effects of prenatal stress on adult brain stress response systems and fear extinction behavior Bingham BC, et all. Psychoneuroendocrinollogy Nov;38(11): Gebelikte stress veya kortizona maruziyet durumunda, bebek anne karnında korkuyu öğreniyor. Bu nedenle ileri yaşamında, Post travmatik stress hastalıklarına (PTSD) yatkın oluyor.

47 Effect of prenatal steroid treatment on the developing immune system. Diepenbruck I, et all. J Mol Med (Berl) Nov;91(11): Tymus T Hücrelerinin üretildiği(hücresel İmmünite) organdır. Steroid kullanılması ile tymus volumunda küçülme ve CD+-CD8 dengesinda bozulma izleniyor. Sonuç: Prenatal betametazol uygulaması ile timosit volumunda azalma izleniyor.

48 Antenatal corticosteroid exposure at term increases adult adiposity: an experimental study in sheep Berry MJ, et all. Acta Obstat Gynecol Scand.2013 Jul;92(7):862-5 Steroid kullanılmış olguların doğan bebeklerinde Adipoz doku, dual-energy X-ray absorptiometry ile ölçülerek kontrol grupla karşılaştırılmıştır. Adult adipozite artışına neden oluyor. OBEZİTEYE yatkınlık!

49 Sonuç Steroid tedavileri özellikle prematürite, akciger maturasyonunda etkilidir. Mültipl doz tedavilerden kaçınılmalıdır. Gerekirse Rescue doz uygulanabilir Uzun dönem olası etkileri: Obezite KVS hastalıkları Psikiatrik hastalıklar Davranış bozuklukları DM İmmünite bozuklukları

50 Teşekkürler,