T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ KESİN RAPORU YENİ PİRİMİDİN TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE REAKSİYONLARI.

Transkript

1 T.C. AKARA ÜİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PRJESİ KESİ RAPRU YEİ PİRİMİDİ TÜREVLERİİ SETEZİ VE REAKSİYLARI Proje Yöneticisi Prof. Dr. Mustafa GÜLLÜ Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara

2 ÖZET YEİ PİRİMİDİ TÜREVLERİİ SETEZİ VE REAKSİYLARI Bu projede, iki halkalı ve üç halkalı bazı yeni pirimidin bileşikleri, pirolopirimidinler, furopirimidinler ve furopiridopirimidinlerin sentezleri araştırılmış ve bazı reaksiyonları incelenmiştir.bu amaçla, dietil malonat ve etil siyanoasetatın bazı alkilleme reaktifleri ve aldehitlerle reaksiyonları sonucunda alkenil- ve alkiliden- siyanoasetat ve malonat türevleri sentezlenmiştir. Bu bileşiklerin sentezinin ardından, alkenil- ve/veya alkiliden- pirimidin ve pirido[1,2-a]pirimidin türevlerini hazırlamak için, bu doymamış siyanoasetat ve malonat türevlerinin 2-aminopikolin, üre ve guanidin gibi bileşiklerle reaksiyonları gerçekleştirildi. Bütün alkenil- ve alkiliden- siyanoasetatlar karşılıkları olan 5-alkenil ve 5-alkiliden- 6-iminopirimidin-2,4-dionları oluştururken, sadece alkenilmalonatlar 5-alkenil-6-hidroksipirimidin-2,4-dionları oluşturmuş, alkilidenmalonatlarla beklenen ürünler elde edilememiştir. Diğer taraftan, dietil alkilidenmalonatların 2- amino-4-pikolinle reaksiyonlarından yüksek verimle 3-alkenilpirido[1,2- a]primidinler sentezlenmiştir. Proje çalışmasının son aşamasında, elde edilen pirimidin türevlerinin halkalaşma reaksiyonları incelenmiştir. 3-Alkenilpirido[1,2-a]primidinler, farklı asitlerin katalizörlüğünde mükemmel verimlerle furo[2,3-d]pirdo[1,2-a]pirimidinlere dönüşmüşlerdir. e yazık ki, asit katalizli halkalaşma metodu, 5-siklohekz-2-enil-6- hidroksipirimidin-2,4-dion dışında, 5-alkenil ve 5-alkiliden pirimidinlerin furo[2,3-d] pirimidinler ve pirolo[2,3-d]pirimidinlere halkalaşmasında başarılı olmamıştır. 2

3 ABSTRACT SYTHESIS AD REACTIS F EW PYRIMIDIE DERIVATIVES In this project, synthesis of some new pyrimidine compounds, such as pyrrolopyrimidines, furopyrimidines and furopyridopyrimidines and their cyclisation reactions have been investigated. In the first step, alkylidene- and alkenyl- malonate and cyanoacetate derivatives have been synthesised by the reaction of ethyl cyanoacetate and diethyl malonate with alkylating reagents or aldehydes. Following their synthesis, these unsaturated cyanoacetate and malonates were reacted with 2-amino-4-picoline, urea and guanidine to prepare alkenyl- and/or alkyliden- pyrido[1,2-a]pyrimidines and pyrimdines. While all alkenyl- and alkyliden- cyanaoacetates produced corresponding 5-alkenyl- and 5-alkylidene- 6- iminopirimidin-2,4-diones, only alkenylmalonates gave satisfactory results in formation of 5-alkenyl-6-hydroxypyrimidine-2,4-dione and alkylidenemalonates did not produce any desired product. n the other hand, diethyl alkylidenmalonates produced 3-alkenylpyrido[1,2-a] pyrimidines in high yields by their thermal reaction with 2-amino-4-picoline. In the last part of the research work, cyclisation of these pyrimidine derivatives have been studied. 3-Alkenylpyrido[1,2-a]pyrimidines cyclised to produce furo[2,3-d] pyrido[1,2-a]pyrimidines with excellent yields by the effect of different acid catalysts. evertheless, same acid catalysed cyclisation method was found to be impractical in cyclisation of 5-alkenyl- and alkyliden- pyrimdines into furo[2,3-d] pyrimidines and/or pyrrolo[2,3-d] pyrimidines, except in case of 5-cyclohex-2- enylpyrimidine-6-hydroxy-2,4,6-dion. 3

4 İÇİDEKİLER 1. AMAÇ VE KAPSAM 1 2. MATERYAL VE YÖTEM Materyal Aletsel analizler Çözücüler ve kimyasal maddeler Yöntem Malonat ve siyanoasetat türevlerinin sentezi Alkenil-, alkiliden- malonat ve siyanoasetatların diaminlerle reaksiyonları Hedeflenen halkalı pirimidin türevlerinin sentezi DEEYSEL BULGULAR VE AALİZ Malonat ve Siyanoasetat Türevlerinin Sentezi Dietil alkenilmalonatların sentezi Dietil alkilidenmalonatların sentezi Etil alkilidensiyanoasetatların sentezi Etil alkenilsiyanoasetat türevlerinin sentezi Alkenil-, Alkiliden- Malonat ve Siyanoasetatların Diaminlerle Reaksiyonları Alkenilpirido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi Dietil alkenil- ve alkiliden- malonatların üre ve türevleri ile reaksiyonları Etil alkilidensiyanoasetatların ve etil alkenilsiyanoasetatların üre ile kondenzasyon reaksiyonları Halkalaşma Reaksiyonları Akenilpiridopirimidinlerin furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidinlere 4

5 halkalaşma reaksiyonları Alkenilpirimidinlerin halka kapanma reaksiyonları Alkilidenpirimidinlerin halka kapanma reaksiyonları SUÇLAR VE ÖERİLER 39 KAYAKLAR 44 EKLER 46 5

6 1. AMAÇ VE KAPSAM Bu projede, iki halkalı ve üç halkalı bazı yeni pirimidin bileşikleri, pirolopirimidinler, furopirimidinler ve furopiridopirimidinlerin sentezleri araştırılmış ve bazı reaksiyonları incelenmiştir. Pirimidin türevleri her zaman çok fazla ilgi duyulan bileşikler olup, bu ilginin ana nedeni bu bileşiklerin önemli biyolojik aktivitelere sahip olmalarıdır 1-7. Pirimidin halkası içeren organik bileşiklerden bazıları, halihazırda kanser ilaçları (5-florurasil, metotreksat gibi), sedatif-hipnotik ilaçlar (barbitüratlar gibi), antibakteriyel ve antiviral ilaçlar (asiklovir gibi) olarak kullanılmaktadır. Bu proje çalışması ile hedeflenen, değişik biyolojik aktivitelere sahip furopirimidin, pirolopirimidin ve furopiridopirimidin türü yeni pirimidin türevlerinin sentezi için alternatif bir sentez metodu oluşturmaktır. Yukarıda adı geçen bileşiklerden furopiridopirimidinler çok az bilinmektedir 8-9. Furopirimidinler ve özellikle pirolopirimidinler bilinen bileşikler olup, sentezleri en az dört-beş basamakta değişik yöntemlerle gerçekleştirilmektedir. Bu çalışmanın amacı furopiridopirimidin yapılarının çok basit bir yolla iki basamakta oluşturulduğu 8 sentez yöntemini ayrıntılı incelemek, bu yöntemi furopirimidin, pirolopirimidin ve furopiridopirimidin türü halkalı bileşiklerin sentezine etkin bir şekilde uygulamaktır. Bu yolla iki ve üç halkalı pirimidin türevlerinin sentezi gerçekleştirilecek olup, bu reaksiyonlara etki eden ortam değişkenleri ayrıntılı olarak incelenmesi amaçlanmıştır. Böylece, bu sınıf bileşiklerin optimal verimlerle ve ekonomik bir şekilde elde edilmeleri için uygun bir metot geliştirilecektir. Bu çalışmada hedeflenen iki ve üç halkalı pirimidin türevleri, pirimidin halkasının furan, pirol, piridin halkaları ile kaynaşarak oluşturduğu farklı halkalı sistemlerinden sadece aşağıda verilenleri içermektedir. Pirimidin halkasının bu ikinci halka sistemleri ile farklı bağlarla kaynaşması sonucu çok farklı pirimidin türevleri ortaya çıkar. Şekil 1 de bu çalışmada hedeflenen pirimidin türevlerinin yapıları ve IUPAC adları verilmiştir. Burada verilen bileşiklerin ortak noktası yukarıda bahsedilen aynı sentez yöntemiyle sentezlenebilecek olmalarıdır. 6

7 R 1 H R 2 2-Hidroksi-3-alkil (R 2 )-n-alkil(r 1 )- 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (1) R 1 2-Hidroksi-n-alkil(R 1 )-4H-furo [2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (2 H H H H H 5,6-Dihidrofuro[2,3-d] pirimidin-2,4-dion (3) 2,3-dihidropirolo[2,3-d] pirimidin-2,4-dion (4) Şekil. 1. Projede hedeflenen pirimidin türevleri Projenin birinci aşamasında, istenen pirimidin bileşiklerinin elde edilmesi için gerekli çıkış maddeleri sentezlenmiştir. Bu amaçla dietil malonat ve etil siyanoasetat gibi aktif metilen bileşikleri üzerine alkenil ve alkiliden grupları bağlanmıştır. Daha sonra bu bileşiklerin uygun diamino bileşikleri (2-aminopiridin, guanidin, üre ve türevleri) ile kondenzasyon reaksiyonları farklı koşullarda denenmiştir. Bu yolla 5- pozisyonunda alkenil ve alkiliden grubu içeren pirimidin ve 3-pozisyonunda alkenil ve alkiliden grupları içeren piridopirimidin bileşiklerinin sentezleri gerçekleştirilmiştir. Çalışmanın ikinci aşamasında, elde edilen alkenil- ve alkiliden- pirimidin ve priridopirimidin türevlerinin uygun reaktif ve katalizörler varlığında halkalaşma ile furopirimidin, pirolopirimidin ve furopiridopirimidin türevlerine dönüşme reaksiyonları incelenmiştir. Bu tür iki ve üç halkalı bileşiklerin sentezi için alternatif bir metot olan bu reaksiyonlarda katalizör türü ve derişimi, çözücü, sıcaklık, süre gibi parametrelerin halkalaşma tepkimeleri üzerine etkileri de ayrıntılı bir şekilde araştırılmıştır. Sonuçta, yeni furo[2,3-d]pirimidin, pirolo[2,3-d]pirimidin ve furo[2,3- d]pirido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezlerinde kullanılabilecek bu alternatif yöntemin geliştirilebilme ve farklı sentezlere uygulanabilme olasılığı incelenmiştir. 7

8 Sonuç olarak bu çalışmayla hedeflenen, ilaç aktif maddesi olarak önemli olan bazı heterohalkalı bileşiklerin sentezi için yeni bir yöntemin geliştirilmesi, uygulama kapsamının aydınlatılması ve sentezlenen bileşiklerin farklı türevlerine dönüştürülme olanaklarının araştırılmasıdır. Ayrıca bu çalışmalarla elde edilmesi hedeflenen bileşiklerin hepsi yeni bileşikler olup, bunların daha sonraki bir çalışma ile biyolojik aktifliklerinin tayin edilmesi de ayrıca planlanmaktadır. 8

9 2. MATERYAL VE YÖTEM Bu bölümde projenin hazırlanmasında kullanılan materyal (cihazlar ve kimyasal maddeler) ve proje çalışmasında uygulanmış olan yöntem hakkında bilgi verilmiştir Materyal Aletsel analizler Erime noktası tayini, Elektrothermal marka kapiler erime noktası tayin cihazı ile yapılmıştır. IR spektrumları, Unicam Mattson 1000 FT-IR spektrofotometresi kullanılarak alınmıştır. MR spektrumları, Bruker Gmbh DPX-400 MHz MR ve Varian Gemini 400 MHz MR spektrofotometrelerinde DMS-d 6 ve CDCl 3 çözücüleri kullanarak alınmıştır. GC-MS analizleri Hewlet Packard HP 6890 serisi GC/HP 6890 Mass selective Dedector HP 5072A MSD sistemi kullanılarak HP-5MS (Cross linked % 5 PH ME siloxane) tipi bir kapiler kolon kullanılarak yapılmıştır Çözücüler ve kimyasal maddeler Alkiliden- ve alkenil- malonatların ve siyanoasetatların diamino bileşikleri ile olan kondenzasyon reaksiyonlarında ürün oluşumunu ve verimi ortamdaki nemin direkt olarak etkilediği yapılan çalışmalar sonucu tespit edilmiştir. Bu nedenle gerek kondenzasyon reaksiyonunun gerçekleştiği cam malzeme gerekse çıkış maddelerinin neminin uzaklaştırılmasına azami gayret gösterildi. 9

10 Reaksiyonlarda kullanılan metanol, izopropanol, tersiyer bütanol iki kere damıtılarak kullanılmışlardır. Benzen, piperidin, asetik asit, asetik anhidrit, eter bir kez damıtılarak kullanılmışlardır ve moleküler elek bulunan şişelerde muhafaza edilmişlerdir. Reaksiyonlarda kullanılan mutlak etil alkol aşağıdaki gibi hazırlanmıştır. Kalsiyum oksit 800 o C ye ayarlanmış bir fırında 2 saat bekletildikten sonra bir vakum desikatöründe soğumaya bırakıldı. Soğutulan kalsiyum oksitten 250 g lık bir kısım bir balona alınıp üzerine 1 L etil alkol ilave edildi. Etkin bir geri soğutucu varlığında 6 saat yavaşça kaynatıldı ve bir gece bekletildi. Bekletilen alkol damıtıldı. Başka bir balona 3 g magnezyum ve bunun üzerine 0,3 g iyot ilave edildi. Bunların üzerine 40 ml destillenen alkolden ilave edildi ve magnezyumun hepsi magnezyum etilata dönüşene kadar ısıtılıp, karıştırıldı. Magnezyum harcandıktan sonra destillenen etil alkol ilave edildi ve yarım saat geri soğutucu altında kaynatıldı. Sonrasında alkol damıtıldı ve moleküler elek bulunan şişede saklandı. Üre, vakum desikatöründe periyodik olarak vakum pompası ile nemi uzaklaştırılarak muhafaza edildi. Dietil malonat, dietil alkiliden malonatlar, dietil alkenilmalonatlar, etil siyanoasetat, etil alkenilsiyanoasetatlar ve etil alkilidensiyanoasetatların periyodik olarak İTK leri alınarak saflıkları kontrol edildi. Safsızlık veya bozunma ürünleri içeren türevler vakum damıtması ile tekrar saflaştırılarak kullanıldı. 10

11 2.2. Yöntem Bu proje kapsamında yapılacak çalışmalar üç alt gruba ayrılmaktadır: 1. Pirimidin türevlerinin sentezlerinde kullanılacak bazı alkenil ve alkiliden malonat ve siyanoasetat esterlerinin sentezlenmesi ve yapılarının aydınlatılması; 2. Alkenil ve alkiliden malonat ve siayanoasetat esterlerinin uygun diamin bileşikleri (2-aminopiridin, guanidin, üre vb.) ile kondenzasyon reaksiyonunun incelenmesi, bazı yeni 5-alkenil- ve 5-alkilden- pirimidin ve 3-alkenilpiridopirmidinlerin sentezlenmesi; 3. Elde edilen alkenil ve alkiliden pirimidin türevlerinin uygun koşullarda furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin, furo[2,3-d]pirimidin ve pirolo[2,3-d] pirimidin türevlerine dönüşme reaksiyonu olasılıklarının incelenmesi. Bu projede, hedeflenen iki ve üç halkalı pirimidin türevlerini sentezleyebilmek için yukarıda verilen basamaklar aşağıda kısaca açıklandığı gibi gerçekleştirilmiştir Malonat ve siyanoasetat türevlerinin sentezi Bu projede izlenecek yönteme göre alkenil- ve alkiliden- siyanoasetat ve malonat türevlerinin sentezlenmesi birinci basamakta gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla uygun alkil veya alkenil halojenürler ile etil siyanoasetat veya dietil malonatın reaksiyonundan bazı alkenil türevleri aşağıda verilen tepkimeye göre elde edilmişlerdir (Reaksiyon 1). Bu amaçla allil klorür veya bromür ile dietil malonat ve etil siyanoasetatın reaksiyonundan dietil allilmalonat, etil allilsiyanoasetat elde edilmiştir. Diğer bir yöntemde ise 1,2-dibromsiklohekzanın sodyum etoksit/etanol ortamında dietil malonat ve etil siyanoasetat reaksiyonundan siklohekz-2-enilmalonat ve siklohekz-2-enilsiyanoasetat türevleri elde edilmiştir. 11

12 X Et (Kat.) Et 5 a-b X : Cl, Br Z 6 Z : CEt 7 Z : C Z 8 Z : CEt 9 Z : C Et aet Et Br 10 Br Z 6 Z : CEt 7 Z : C 15saat Z 11 Z : CEt 12 Z : C (Reaksiyon 1) Alkilidenmalonat (14) ve alkilidensiyanoasetat (14) türevleri ise, uygun karbonil bileşikleri ile dietil malonat (6) veya etil siyanoasetatın (7) Knovenagel tipi kondenzasyon reaksiyonundan elde edilmişlerdir (Reaksiyon 2) H R l Z Et (Kat.) -H 2 H R I Z Et 13 6 Z : CEt 7 Z : C 14 Z : CEt 15 Z : C (Reaksiyon 2) Alkenil-, alkiliden- malonat ve siyanoasetatların diaminlerle reaksiyonları Bu aşamada, alkenil- ve alkiliden- malonatlar ile siyanoasetatların 2-aminopiridin, üre, dialkil üre, tiyoüre ve guanidin ile kondenzasyon reaksiyonları incelenmiştir. Kondenzasyon reaksiyonları termal koşullarda, alkoksitler gibi güçlü bazların 12

13 varlığında ve yokluğunda, farklı deneysel koşullarda denenmiştir. İlk olarak 2- aminopiridin ile dietil alkilidenmalonatların C de termal kondenzasyonu denenmiş ve bunun sonucunda 3-alkenilpirido[1,2-a]pirimidinler (18, 19) elde edilmiştir. (Reaksiyon 3). Alkiliden çift bağının halkalaşma esnasında izomerleşerek α,β konumundan β,γ konumuna kayması sonucunda 3-alkiliden yerine 3- alkenilpirido[1,2-a]pirimidin türevleri oluşmasını etkileyen koşullar belirlenmiştir. R 1 2 CEt + CEt R 2 R R 1 17 R 1 18 R 2 R 3 H R 2 R 3 (Reaksiyon 3) Daha sonaraki aşamada, yukarıdaki çalışmadan elde edilen veriler ışığında alkilidenmalonat ve siyanoasetatların benzer koşullarda aşağıdaki tepkimeye göre beklenen 5- alkenilpirimidin mi (21, 22), yoksa izomerleşmeye uğramadan 5-alkilidenpirimidin (19, 20) ürününü mü oluşturacağı incelenmiştir (Reaksiyon 4). Takip eden basamakta bu bileşiklerin halkalaşma sonucu hedeflenen furo- ve pirolo- pirimidinlere dönüştürülebilmesi için 5-alkenilpirimdinlerin daha uygun hedefler olacağı düşünülmektedir. Aşağıdaki tepkimede öncelikle ürün seçimliliğini ve verimini etkileyecek olası reaksiyon koşulları araştırılmıştır. Termal kondenzasyonda sıcaklığın etkisinin yanısıra, çözücü türü, güçlü bir bazın (alkoksitler) varlığı ve derişim gibi deneysel parametreler değiştirilerek hedeflenen ürün oluşumu için gerekli koşullar araştırılmıştır. 13

14 R R' Z Et 14 Z : CEt 15 Z : C + H 2 H 2 X 37a X :, 37b X :, 37c X : S (Kat.)??? R R R' R' Y Y X 19 Z : CEt, Y : 20 Z : C Y : X (Reaksiyon 4) 21 Z : CEt, Y : 22 Z : C Y : 5-Alkenilpirimidin türevlerinin sentezinde yukarıda verilen yönteme alternatif olarak izlenen diğer bir yöntem ise alkenil- malonat ve siyanoasetat türevlerinin üre ve türevleriyle kondezasyonu sonucunda herhangi bir izomerleşmeye gerek kalmadan doğrudan 5-alkenilpirimidin türevlerinin elde edilmesidir (Reaksiyon 5). Bu reaksiyon ile amaçlanan, çift bağın β,γ veya γ,δ konumlarında bulunan alkenil malonat ve siyanoasetatların izomerleşmeye gerek kalmadan hedeflenen 5-alkenil pirimidin türevlerini oluşturmasıdır. Bölüm de bahsedilen allil- ve siklohekzenil- malonat ve siyanoasetatlar bu amaçla sentezlenmiştir. R R' Z Et 8 Z : CEt, R = R'=H, 9 Z : C, R = R'=H, 11 Z : CEt R,R'= -(CH 2 ) 4-12 Z : C R,R'= -(CH 2 ) H 2 H 2 X 37a X :, 37b X :, 37c X : S (Kat.) R R' Y X 24 Y : H, R = R'=H, 25 Y : 2, R = R'=H, 26 Y : H R,R'= -(CH 2 ) 4-27 Y : 2 R,R'= -(CH 2 ) 4 - (Reaksiyon 5) 14

15 Hedeflenen halkalı pirimidin türevlerinin sentezi Araştırmanın bu aşamasında, yukarıdaki basamakta elde edilen 3-alkenil pirimido[1,2-a]pirimidinler ile 5-alkenilpirimidinlerin uygun koşullarda halkalaştırılarak hedeflenen furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidinler, furo[2,3d] pirimidinler ve pirolo[2,3-d]pirimidinlerin sentezinin gerçekleştirilmesidir. Bu amaçla öncelikle 3-alkenil pirimido[1,2-a]pirimidinlerin (18) furo[2,3-d]pirido[1,2-a] pirimidinlere (28) dönüşmesini etkileyen koşullar ayrıntılı olarak incelenmiştir (Reaksiyon 6). R 1 H R 1 R 2 (Kat.) R2 R R (Reaksiyon 6) Yukarıda verilen reaksiyon uygun bir asit katalizörlüğünde yürümektedir. Bu çalışmada asit türü ve gücünün etkisi, sıcaklık, süre, çözücü türü gibi etkenlerin reaksiyon verimine etkisi incelenmiştir. Bu çalışmayla elde edilen veriler ışığında 5-alkenilpirimidinlerin uygun koşullarda halkalaşma ile furo[2,3d]pirimidinler ve pirolo[2,3-d]pirimidinlere dönüştürülmesi olasılıkları incelenmiştir (Reaksiyon 7). 15

16 R R R' 21 Z : CEt, Y : H 22 Z : C Y : R' Y Y 24 Y : H, R = R'=H, 25 Y : 2, R = R'=H, 26 Y : H R,R'= -(CH 2 ) 4-27 Y : 2 R,R'= -(CH 2 ) 4 - (Kat.) (Kat.) R R' R' R 29 Z : 30 Z : Z Z 31 Z :, R = R'=H, 32 Z :, R,R'= -(CH 2 ) 4 - (Reaksiyon 7) Sonuç olarak proje çalışmasının hedefi, öncelikle furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin türevlerinin sentezinde ilk defa kullanılan bir yöntemin 8-9 ayrıntılı incelenerek geliştirilmesi ve furo[2,3d]pirimidinler ile pirolo[2,3-d]pirimidinlerin sentezine uygulanmasıdır. 16

17 3. DEEYSEL BULGULAR VE AALİZ Deneysel çalışmalar yöntem kısmında bahsedilen alt başlıklar halinde verilmiştir Malonat ve Siyanoasetat Türevlerinin Sentezi Dietil alkenilmalonatların sentezi Dietil allilmalonat (8) sentezi İki ağızlı bir balona (250 ml) damlatma hunisi ve geri soğutucu takıldı. Balona iyice öğütülmüş ve kurutulmuş K 2 C 3 (38,3g; 0,277mol) ile TEABr (9,2g; 0,044mol) konuldu. Üzerine allil klorür (20g; 0,26mol; 21mL) ve dietil malonat (40g; 0,25mol; 38mL) ilave edildi. Daha sonra balona 50mL DMF eklenip karışım º C sıcaklıkta 5-6 saat karıştırıldı. Soğutulan karışımdan ham ürün eter ile çekilerek alındı. Eter fazı su ile yıkanıp a 2 S 4 ile kurutuldu. Eter geri kazanıldıktan sonra kalıntıdan ürün destilasyonla saflaştırıldı ve dietil allilmalonat saf olarak elde edildi. Dietil allilmalonatın saflığı İTK ve FTIR ile tespit edildi. Et X Et (X : Cl, Br) Et Et (Reaksiyon 8) 17

18 K.n.: º C (Lit. k.n 12.: º C) Verim : 27 g (% 54) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3080(k, oş, C=C gerilmesi), 2984, 2937(k, ş, alkil gerilmesi), 1750,1734(k, ş, C= gerilmesi), 1644(k, oş, CH=C gerilmesi), 1444, 1369, 1267, 1236, 1154, 1033, 921, 857 Dietil siklohekz-2-enilmalonat (11) sentezi Dietil siklohekz-2-enilmalonat sentezi azot atmosferi altında gerçekleştirildi. Üç ağızlı bir balona (500 ml) azot girişi için adaptör, geri soğutucu ve damlatma hunisi takıldı. Reaksiyon balonuna konulan sodyum (7,4g; 0,32mol) parçaları üzerine damla damla mutlak etil alkol (120mL) damlatılarak sodyum etoksit hazırlandı. Sodyum etoksit üzerine karıştırılak soğukta dietil malonat (24g; 0,15mol; 23mL) ve 1,2- dibromsiklohekzan (35g; 0,145mol; 20mL) ilave edildi ve bu çözelti 15 saat kaynatıldı. Kaynatma işlemi tamamlandığında çözeltiden etil alkol destilasyonla geri kazanıldı. Balonda kalan sarımsı katı, buz banyosunda az miktarda su ile çözülüp soğukta damla damla D.HCl ilave edilerek nötralleştirildi. rganik maddeler eter ile ekstrakte edildi ve eter fazı su ile yıkandıktan sonra a 2 S 4 üzerinde kurutuldu. Eter geri kazanıldıktan sonra kalan ham ürün vakum destilasyonu ile saflaştırıldı ve renksiz ürün saf halde elde edildi. I b h a Et aet d c CH 2 CH 3 g Et 15saat CH 2 CH 3 Br Br f e b a (Reaksiyon 9) 18

19 K.n.: 147ºC / 4mmHg Verim : 24,5 g (% 70) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3026(k, oş, C=C gerilmesi), 2981, 2934(k, ş, alkil gerilmesi), 1753, 1734(k, ş, C= gerilmesi), 1448, 1368, 1299, 1257, 1178, 1095, 1032, H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 1.2 (ü, 6H, H a ), 1.3 (ç, 2H, H ı ), 1.7 (ç, 2H, H g ), 1.95 (ç, 2H, H h ), 2.85 (ç, 1H, H d ), 3.2 (i, 1H, H c ), 4.15 (d, 4H, H b ), 5.5 (ii, 1H, H e ), 5.7(üi, 1H, H f ) Dietil alkilidenmalonatların sentezi Dietil ailkilden malonatların sentezinde aşağıda verilen genel yöntem kullanılmıştır 8. Tek ağızlı 500mL lik bir balona bir Dean-Stark tuzağı, tuzağın üzerine de bir geri soğutucu takıldı. Reaksiyon balonuna konulan piperidin (1,28g; 0,025mol) üzerine karıştırırak damla damla AcH (0,25g; 0,005mol) katılarak piperidinyum asetat hazırlandı. Balona dietil malonat (16g; 0,1mol; taze damıtılmış), aldehit (0,1mol) ve 100 ml susuz benzen ilave edildi ve oluşan çözelti karıştırlarak kaynatıldı. Kaynatmaya Dean-Stark tuzağının yan kolunda su toplanması bitinceye kadar devam edildi. Bu işlem yaklaşık 5-6 saat sürmüştür. Reaksiyonun tamamlandığı toplanan su miktarı (~1,8mL) ile anlaşıldı. Soğutulan çözelti bir ayırma hunisinde sırası ile su, seyreltik HCl, doygun sodyum bikarbonat ve tekrar su ile yıkandı. Yıkama suları benzen ile ekstrakte edilerek ana çözeltiye eklendi ve çözelti a 2 S 4 ile kurutuldu. Çözücü döner buharlaştırıcı ile ortamdan uzaklaştırıldı. Balonda kalan çözelti vakum destilasyonuyla saflaştırıldı ve saf ürün elde edildi. Elde edilen ürünün yapısı spektral analizlerle belirlendi. Aşağıda bu yolla sentezlenen malonat türevleri verilmiştir. 19

20 Dietil izobütilidenmalonat (14a) H 3 C H 3 C b a c CH 2 CH 3 Et K e C H d CH 2 CH 3 Et b a e 13a 6 14a (Reaksiyon 10) K.n.: º C / 10mmHg Verim : 20 g (% 93,46) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3224 (k, ş, C=C-H gerilmesi), 2810 (k, oş, C-H alkil gerilmesi), 1706 (k, ş, C= gerilmesi), 1649 (k, ş, C=C gerilmesi), 1564 (k, ş, C-H eğilmesi), 1384 (k, ş, C- eğilmesi), 1296, 1109, 1026, 924, 832, 775, H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 0.9 (i, 6H, H e ), 1.15 (ç, 6H, H a ), 2.5 (ç, 1H, H d ), 4.1 (d, 4H, H b ), 6.6 (i, 1H, H c ) Dietil bütilidenmalonat (14b) f d b a CH 2 CH 3 Et H Et 13b 6 K f e 14b d e 33 c c g CH 2 CH 3 b a b a CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 b a (Reaksiyon 11) 20

21 K.n.: 150 º C / 4mmHg) Verim : 14,70 (% 46) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 2965 (k, ş, C=C-H gerilmesi), 2936, 2874 (k, ş, alkil gerilmesi), 1731 (k, ş, C= gerilmesi), 1649 (k, ş, C=C gerilmesi), 1463, 1375, 1253, 1215, 1143,1059, 866 İzomer karışımı olduğu için her iki izomere ait pikler ayrı ayrı değerlendirilmiştir. (94a), 1 H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 0.85 (ü, 3H, H f ), 1.20 (ü, 6H, H a ), 1.45 (ç, 2H, H e ), 2.2 (d, 2H, H d ), 4.2 (d, 4H, H b ), 6.95 (ü, 1H, H c ) (94b), 1 H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 0.95 (ü, 3H, H f ), 1.20 (ü, 6H, H a ), 2.05 (ç, 2H, H e ), 3.9 (i, 1H, H g ), 4.15 (d, 4H, H b ), 5.65 (ç, 2H, Hc-H d ) Dietil 2-fenil-1-propenilmalonat (14c) H 3 C Ph Et K e H H 3 C Et d c Ph f 13c 6 14c b a CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 b a (Reaksiyon 12) K.n.: ºC / 4mmHg Verim : 13,51 g (%49) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3044 (k, oş, C=C-Hgerilmesi), 2978 (k, ş, alkil gerilmesi), 1734 (k, ş, C= gerilmesi), 1646 (k, oş, C=C gerilmesi), 1610,1507, 1482, 1381, 1311, 1250, 1198, 1048, 892, 779, H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm : 1.2 (ü, 6H, H a ), 2.0 (t,3h, H e ), 4.1 (d, 4H, H b ), 4.3 (i, 1H, H c ), 6.0 (i, 1H, H d ), 7.25 (ç, 5H, H f ) 21

22 Etil alkilidensiyanoasetatların sentezi Etil alkilidensiyanoasetatların genel sentez yöntemi aşağıda verilmiştir Dean- Stark tuzağı takılmış iki ağızlı bir balona 1 ml asetik asit ve bunun üzerine 1.5 ml piperidin damlatılarak piperidinyum asetat hazırlandı. Bunun üzerine 0,15 mol etil siyanoasetat ve 0,15 mol aldehit ilave edildi. 100 ml benzen ilavesinden sonra reaksiyon karışımı ısıtıldı. Dean-Stark tuzağının yan kolunda reaksiyon başladıktan 1 saat sonra su toplanmaya başladı. Açığa çıkan su miktarından reaksiyonun tamamlanıp tamamlanmadığı anlaşıldı. Reaksiyona yaklaşık 5 saat devam edildi. Daha sonra soğutulan organik çözelti sırasıyla su, seyreltik HCl, sodyum karbonat ve sodyum bisülfit ile yıkandı. rganik faz sodyum sülfat ile kurutulup, benzen damıtıldıktan sonra vakum altında damıtma ile etil alkilidensiyanoasetat türevi saflaştırıldı. Etil siklohekzilidensiyanoasetat (15d) 13d + C CEt 7 a e d b c 15d C CCH 2 CH 3 f g (Reaksiyon 13) Etil siyanoasetatın (0,2 mol, 22,6 g, 20 ml), siklohekzanon (0,2 mol, 19,6 g, 23 ml) ile 100 ml benzende 5 saat reaksiyonuyla etil siklohekzilidensiyanoasetat elde edildi. K.n.: 160 C/10 mmhg Verim: 30,42 g (%84) 22

23 IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 2980, 2938, 2861 (k, o, alkil gerilmeleri), 2225 (k, ş, C gerilmesi), 1731 (k, ş, C= gerilmesi), 1600 (k, ş, C=C gerilmesi), 1448, 1269, 1215, H-MR spektrumu ( CDCl 3 ), δ/ppm: 1.30 (ü, 3H, H g ), 1.63 (b, 2H, H a ), 1.70 (b, 2H, H b ), 1.77 (b, 2H, H f ), 2.62 (ü, 2H, H c ), 2.94 (ü, 2H, H d ) 4.23 (d, 2H, H f ) Kütle Spektrumu, m/z : 193 (M +, %26, C 11 H 15 2, m.k.: 193), 165 (49), 148 (52), 137 (96), 121 (100), 93 (68), 29 (76) Etil 2-siyano-4-metil-2-pentenoat (15a) H + 13a 7 C CEt 15a C CEt (Reaksiyon 14) Etil siyanoasetatın (0,15 mol, 16,95 g, 16 ml ), izobütiraldehit (0,15 mol, 11 g, 14 ml ) ile benzende 5 saat reaksiyonuyla etil 2-siyano-4-metil-2-pentenoat elde edildi. K.n.: 120 C /10 mmhg Verim: 20,67 g (%83) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 2970, 2936, 2911 (k, o, alkil gerilmeleri), (k, ş, C= gerilmesi), (k, ş, C gerilmesi), 1623 (k, ş, C=C gerilmesi), 1465, 1369, 1118, H-MR spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 1.67 (i, 6H, (CH 3 ) 2 -CH), 1.35 (ü, 3H, CH 3 - CH 2 -), 3.00 (ç, 1H, J= 3Hz, (CH 3 ) 2 -CH), 4.31 (d, 2H, CH 3 -CH 2 -), 7.45 (i, 1H, J=10Hz, CH-CH=C) Kütle Spektrumu, m/z : 167 (M +, %1.5, C 9 H 13 2, m.k.:167), 139 (59), 121 (97), 111 (42), 94 (95), 93 (100), 86 (45), 29 (64) 23

24 Etil 2-siyano-4-fenil-2-pentenoat (15c) Ph 13c H + C CEt Ph 7 15c C CEt (Reaksiyon 16) 2-Fenilpropiyonaldehit (0,065 mol, 8,19 g), etil siyanoasetat (0,065 mol, 7,3 g) benzende 5 saat reaksiyonuyla etil 2-siyano-4-fenil-2-pentenoat elde edildi. Kolon kromotografisi ile saflaştırıldı. Kolonda silikajel60 durgun faz olarak kullanıldı ve ürün kolondan hekzan ile alındı. Verim: 8g (%54) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3028 (k, z, CH=CH gerilmesi), 2980, 2932, 2874 (k, o, alkil gerilmeleri), (k, ş, C= gerilmesi), (k, ş, C gerilmesi), 1669 (k, ş, C=C gerilmesi), 1369, 1301, 1020, 760, 1 H-MR spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 1.30 (ü, 3H, CH 3 -CH 2 -), 1.50 (i, 3H, CH 3 - CH-Ph), 4.12 (ç, 1H, CH 3 -CH-Ph), 4.25 (d, 2H, CH 3 -CH 2 -), 7.33 (ç, 5H, Ph), 7.61 (i, 1H, J=10 Hz, CH-CH=C) Kütle Spektrumu m/z: 229 (M +, %14, C 14 H 15 2, m.k.: 229) 183 (100), 173 (8), 154 (34), 140 (26), 129 (42), 115 (32), 77 (20), 51 (14) Etil 3,4-dimetil-2-siyano-2-pentenoat (15e) Etil siyanoasetatın (0,2 mol, 22,6 g), izopropil metil keton (0,2 mol, 15,2 g) ile benzen ve piperidinyum asetat varlığındaki 10 saatlik reaksiyonunda ürün elde edilemedi. Çıkış maddesi keton geri kazanıldı. 24

25 Etil alkenilsiyanoasetat türevlerinin sentezi Etil 2-(siklohekz-2-enil)-2-siyanoasetat (12) 10 Br Br + C CEt 7 C 2 H 5 a 12 C CEt (Reaksiyon 17) Sodyum (0,25 mol, 6 g) üzerine damla damla mutlak etil alkol (2 mol, 100 ml) ilave edilerek sodyum etoksit hazırlandı. Sodyumun tamamı harcandıktan sonra etil siyanoasetat (0,12 mol, 13,56 g) balona ilave edildi. Sonra 1,2-dibromsiklohekzan (0,116 mol, 28 g) ilave edilip karışım geri soğutucu altında kaynatıldı. Bir saat sonra abr ün katı halde ayrılmaya başladığı gözlendi ve çözeltinin rengi sarıdan kızıla doğru değişmeye başladı. Kaynatmaya 19 saat geri soğutucu altında devam edildi. Bu sürenin sonunda alkolün fazlası damıtıldı ve balonda kalan katı soğutulup buzlu suda çözüldü. Ayrılan organik faz eter ile zenginleştirilip eter fazı ayrıldı ve sodyum sülfat üzerinde kurutuldu. Eter fazı süzülerek ayrıldı ve damıtılarak uzaklaştırıldı. Kalıntı vakum altında damıtma ile saflaştırıldı. K.n.: 160 o C/10 mmhg Verim: 3.4 g (%15) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3024 (k, z, CH=CH gerilmesi), 2982, 2936, 2962 (k, o, alkil gerilmeleri), 2250 (k, ş, C gerilmesi), 1747 ( k, ş, C= gerilmesi), 1652 (k, o, C=C gerilmesi), 1448, 1249, 1197, 1026 Kütle Spektrumu m/z: 193 (M +, %9, C 11 H 15 2, m.k.: 193), 192 (9), 149 (2), 134 (2), 113 (2.6), 81 (85), 71 (100), 58 (13), 41 (33) 25

26 Etil diallilsiyanoasetat 2 5 C C Cl K 2 C 3,TEABr, DMF + + CEt CEt C (Reaksiyon 18) Potasyum karbonat (0,35 mol, 35 g) ve TEABr (0,04 mol, 8 g) çok ince toz haline getirmek için iyice öğütüldü ve 120 o C de 3-4 saat tutularak kurutuldu. Bir balona alınan potasyum karbonat ve TEABr üzerine allilklorür (0,2 mol, 15 g), etil siyanoasetat (0,1 mol, 11,3 g), DMF (20 ml) ilave edildi ve o C de 5-6 saat geri soğutucu altında kaynatıldı. İTK ile etil siyanoasetatın harcandığı gözlenince deneye son verildi ve reaksiyon karışımı soğutuldu. Karışıma su katıldı ve organik faz eter ile çekildi. Eter fazı sodyum sülfat ile kurutuldu. Damıtma ile eter uzaklaştırıldıktan sonra kalıntı vakumda damıtma ile saflaştırıldı. Kütle ve MR spektrumunda, elde edilen ürünün etil diallilsiyanoasetat ve 4-siyano-1,6-heptadien karışımı olduğu bulunmuştur. K.n.: 160 o C (10 mmhg) Verim: 12 g (%67) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3082 (k, o, CH=CH gerilmesi), 2982, 2924, 2855 (k, o, alkil gerilmeleri), 2240 (k, ş, C gerilmesi), 1743 (k, ş, C= gerilmesi), 1679 (k, ş, C=C gerilmesi), 1442, 1222, 995, 926 Karışımın 1 H-MR spektrumundan etil diallilsiyanoasetat ile 4-siyano-1,6- heptadienin her ikiside ayrı ayrı tanımlanmıştır. Etil diallilsiyanoasetatın 1 H-MR spektrumu 1 H-MR spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 1.33 (ü, 3H, CH 3 CH 2 ), 2.55 ( d, 2H, CH 2 CH=CH 2 ), 2.68 ( ç, 2H, CH 2 CH=CH 2 ), 4.6 (d, 2H, CH 3 CH 2 ), 5.28 (ç, 4H, J=3Hz, (CH 2 =CH) 2 ), 5.87 (ç, 2H, J=3Hz, (CH 2 =CH) 2 ) 26

27 4-Siyano-1,6-heptadienin 1 H-MR spektrumu 1 H-MR spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 2.3 (ü, 4H, (CH 2 CH=CH 2 ) 2 ), 2.68 (ç, 1H, CHC), 5.28 (ç, 4H, J=3Hz, (CH 2 =CH) 2 ), 5.87 (ç, 2H, J=3Hz, (CH 2 =CH) 2 ) Kütle spektrumunda da her iki bileşik belirgin olarak tayin edilebilmiştir. Etil diallilsiyanoasetatın kütle spektrumu m/z: 193 (M +, %1, C 11 H 15 2, m.k.:193), 192 (8), 165 (10), 152 (17), 124 (100), 106 (50), 79 (35), 53 (21), 41 (96) 4-Siyano-1,6-heptadien bileşiğinin kütle spektrumu m/z: 121 (M +, %1, C 8 H 11, m.k.: 121), 106 (20), 94 (20), 80 (55), 67 (28), 53 (39), 41 (100). Etil 2-siyano-4-pentenoat (9) Cl + C CEt ach 3 C CEt (Reaksiyon 19) Sodyum metoksit, metil alkol (50 ml) ile sodyumun (0,1 mol, 2,2 g) reaksiyonundan hazırlandı. Sodyumun tamamı harcandıktan sonra ortama etil siyanoasetat (0,1 mol, 11,3 g) ilave edildi. Süt rengini alan çözeltiye allilklorür (0,1 mol, 7,6 g) ilave edildi ve geri soğutucu altında kaynatıldı. Reaksiyon toplam 4 saat sürdürüldü. Metil alkolün fazlası damıtıldı ve kalan katı su-buz ile çözüldü. Ayrılan organik faz eter ile çekildi, sodyum sülfat ile kurutulduktan sonra eter fazı damıtıldı. Ürün vakum damıtması ile saflaştırıldı. K.n.: 130 o C/10 mmhg Verim: 3 g (%20) 27

28 IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3082 (k, z, CH=CH gerilmesi), 2984, 2938, 2864 (k, o, alkil gerilmeleri), 2250 (k, ş, C gerilmesi), 1743 (k, ş, C= gerilmesi), 1646 (k, ş, C=C gerilmesi), 1375, 1222, 1105, 993 Kütle Spektrumu m/z: 153 (M +, %0.2, C 8 H 11 2, m.k.: 153),125 (30), 108 (51), 80 (79), 68 (5), 53 (30), 43 (100) 3.2. Alkenil-, Alkiliden- Malonat ve Siyanoasetatların Diaminlerle Reaksiyonları Alkenilpirido[1,2-a]pirimidinlerin sentezi 25mL lik bir balona bir fraksiyon başlığı takıldı. Balona 2-amino-4-metilpiridin (1,082g; 0,01mol) ve dietil izobütilidenmalonat (2,14g; 0,01mol) veya dietil (2- fenilpropiliden)malonat (2,76g; 0,01mol) konuldu. Üzerine 5 ml metil alkol eklendi ve karışım sabit sıcaklık banyosunda (dietilbenzen 183ºC) 3,5 saat karıştırılarak ısıtıldı. Bu esnada sarı renkli katı ürün oluştu. Isıtma işlemine metanolün tamamının uzaklaştırılması ile son verildi. Soğutulan balona az miktarda aseton ilave edilerek safsızlıklar çözüldü. Sarı renkli katı ürün sinterli cam huniden vakum altında süzüldü ve kurutuldu. Elde edilen ürünün yapı analizi erime noktası tayini ile gerçekleştirildi. CH 3 Et H 3 C H 16 2 R Et H 3 C 14a R : CH 3 14c R : Ph 18a R : CH 3 18c R : Ph R CH 3 (Reaksiyon 20) 2-Hidroksi-3-(2-metil-1-propenil)-8-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4on (18a) E.n.: 280ºC (Lit. e.n. 9 : ºC) Verim : % 91 28

29 IR Spektrumu (KBr) ν max /cm , 2954, 2867, (-H enolik), 1689 (C= amit), 1654 (C= amit), 1613, 1610, 1578, 1507, 1472, 1361, 1270, 757; 1 H-MR spektrumu (CDCl 3 ), δ H (400 MHz; CDCl 3 ; Me 4 Si) 1.7 (3H, s, CH 3 ), 2.0 (3H, s, CH 3 ), 2.6 (3H, s, 8-Me), 6.1 (1H, s, -CH=), 7.1 (1H, d, J=7Hz, 7-H), 7.45 (1H, s, 9-H), 9.1 (1H, d, J=7Hz, 6-H); m/z (M +, 19.7%, C 13 H ), (45.2), (19.6), (100), (34.0), 92.1 (53). 3-(2-fenil-1-propenil)-2-hidroksi-8-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (18c) E.n.: 268ºC (Lit. e.n. 9 : ) Verim : % 90 IR Spektrumu (KBr) ν max /cm (-H enolik), 1685 (C= amit), 1650 (C= amit), 1608, 1580, 1514, 1472, 1329, 1270, 750; 1 H-MR spektrumu (CDCl 3 ), δ H (400 MHz; CDCl 3 ; Me 4 Si) 2.15 (3H, s, CH 3 ), 2.5 (3H, s, 8-Me), 6.68 (1H, s, -CH=), 7.06 (1H, d, J=8Hz, 7-H), (6H, m, 9-H ve Ph), 9.10 (1H, d, J=8Hz, 6-H); m/z (M +, %100, C 13 H ), (40), 135 (76), 108 (32) Dietil alkenil- ve alkiliden- malonatların üre ve türevleri ile reaksiyonları 5-Alkenilpirimidin türevlerinin (barbitürik asit türevleri) sentezi, alkenil- ve alkildenmalonat esterleri ile üre gibi diamino bileşiklerinin sodyum alkoksitler varlığında reaksiyonu ile gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla alkoksit olarak metoksit, etoksit ve izopropoksit denenmiştir. Aşağıda alkoksitlerin varlığında üre ile uygun malonat türevlerinin genel reaksiyon koşulları verilmiştir. Çıkış maddesinin yapısına bağlı olarak koşullarda bazı değişiklikler de yapılmıştır. 29

30 Genel Reaksiyon Yöntemi: Tek ağızlı 100 ml lik bir balonda temiz sodyum (1,08g; 0.047) parçaları üzerine damla damla susuz alkol (10-15 ml metanol, etanol veya izopropil alkol) ilavesi ile sodyum alkoksit hazırlandı. Bunun üzerine dietil alkenil- veya alkiliden- malonat (0,015mol) ve susuz üre (1,5g; 0,025mol) eklenip karışım sabit sıcaklık ( º C) banyosunda belirli bir süre (5-24 saat) kaynatıldı. Daha sonra reaksiyon ortamından alkolün fazlası damıtılarak uzaklaştırıldı. Soğutulan katı kalıntı az miktarda buzlu su ile çözüldü ve buz banyosunda damla damla D.HCl katılarak asidik (ph ~ 2-2,5) yapıldı. Soğukta dakika bekletilen karışımdan çöken katı ürün vakumda süzülerek ayrıldı ve su ile birkaç defa yıkandı. Sarımsı beyaz renkli katı halinde 5- alkenilbarbitürik asitler elde edildi. Ürün uygun çözücüden kristallendirilip havada kurutuldu ve yapı analizi spektral yöntemlerle yapıldı. Dietil allilmalonat (8) ile ürenin reaksiyonundan 5-allilbarbitürik asit (24) sentezi 8 Et Et + H 2 H 2 37a CH 3 a 24 H H (Reaksiyon 21) 5-Allilbarbitürik asitin (24) farklı koşullarda gerçekleştirilen sentez deneyleri sonucunda sodyum metoksit ile 11 saatlik ısıtma sonucunda %75 verime ulaşılmıştır. E.n. : 160 o C (Lit. e.n. 13 : ºC ) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3244 (k, ş, gerilmesi), 3094 (k, oş, C=C-H gerilmesi), 2849 (k, oş, alkil gerilmesi), 1708(k, ş, C= gerilmesi), 1434, 1346, 1203, 912, 789,

31 Dietil siklohekz-2-enilmalonat (11) ile ürenin reaksiyonu Dietil siklohekz-2-enilmalonat (2,4g; 0,1mol) ve ürenin (0,6g; 0,1mol) sabit sıcaklıkta ( ºC) uygun bir alkoksit varlığında reaksiyonu ile 5-siklohekz-2- enilbarbitürik asit elde edildi. Ürün, 5-siklohekz-2-enilbarbitürüik asit (26), yeterli saflıkta olduğundan saflaştırma işlemine gerek duyulmadan kurutuldu ve yapısı aydınlatıldı. Kullanılan metal alkoksitlerin türüne göre oldukça yüksek verimler elde edildi. İzopropoksit ile 16 saatlik ısıtma sonucunda % 82 verimle ürün elde edilirken, sodyum metoksit ile aynı sıcaklık ve sürede % 92 verimle ürün elde edilmiştir. d Et H 2 e CH 3 a + f c Et H 2 b a 11 37a 26 (Reaksiyon 22) g H h H h E.n: 190 º C IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3207 (g, ş, -H gerilmesi), 3073 (g, ş, C=C-H gerilmesi), 2932, 2866 (g, oş, alkil gerilmesi), 1754 (k, ş, C= gerilmesi), 1691 (k, ş, C=C gerilmesi), 1442, 1361, 1353, 1323, 1213, 818, H-MR Spektrumu (DMS), δ/ppm: 1.5 (ç, 2H, H d ), 1.7 (üi, 2H, H e ), 1.9 (üi, 2H, H c ), 2.9 (ç, 1H, H f ), 3.4 (i, 1H, H g ), 5.5 (ii, 1H, H a ), 5.7 (üi, 1H, H b ), 11.2 (t, 2H, H h ) Kütle Spektrumu m/z: 208 (M +, %76, C 10 H , m.k.:208), 193 (13), 165(92), 154 (100), 141 (11), 122 (19), 83 (30) 31

32 Dietil siklohekz-2e-nilmalonat (11) ile guanidinin reaksiyonu Guanidin hidroklorür (0,48g; 5mmol) ve dietil siklohekz-2-enilmalonatın (11) (1,2g; 5mmol) ºC de 23 saatlik reaksiyonu ile 5-(2-siklohekzenil)-6-imino pirimidin-2,4-dion (36) başarılı bir şekilde elde edildi. 11 Et Et + H 2 H 2 37b ipra 36 H H (Reaksiyon 23) E.n: 210 o C (Bozunma) Verim : 0,9 g (% 87) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3427, 3281, 3169 (g, ş, -Hgerilmesi), 3019 (g, oş, C=C-H gerilmesi), 2930 (k, oş, alkil gerilmesi), 1689 (k, ş, C= gerilmesi), 1633 (k, ş, C= gerilmesi), 1556 (k, ş, C=C gerilmesi), 1413, 1382, 1336, 1165, 1020, 812, 781, 644, 542 Dietil izobütilidenmalonat (14a) ile ürenin reaksiyonu Dietil izobütilidenmalonat (14a) (1g; 0,0047mol) ve ürenin (0,42g; 0,007mol) farklı alkoksitler varlığında ºC deki reaksiyonundan elde edilen ürünün 1 H-MR spektrumunda bir karışım olduğu gözlenmiştir. Ürün saflaştırma sorunu nedeniyle izole edilememiş ve yapısı tam olarak tayin edilememiştir. 32

33 Dietil 2-fenil-1-propenilmalonat (14c) ile ürenin reaksiyonu Dietil 2-fenil-1-propenil malonat (14c) (2,76g; 10mmol) ve ürenin (0,6g; 10mmol) alkoksitler varlığında ºC deki reaksiyonlarından elde edilen ürünün bir karışım olduğu gözlenmiştir. Ürün saflaştırma sorunu nedeniyle izole edilememiş ve yapısı tam olarak tayin edilememiştir Etil alkilidensiyanoasetatların ve etil alkenilsiyanoasetatların üre ile kondenzasyon reaksiyonları Etil alkilidensiyanoasetatların üre ile kondenzasyon reaksiyonunda iki farklı yöntem kullanılmıştır. Yöntem A emden arındırılmış iki ağızlı bir balonun bir ağzına geri soğutucu bir ağzına damlatma hunisi takılır. Balona küçük parçalar haline getirilmiş sodyum (0,035 mol, 0,84 g) ilave edilir. Damlatma hunisine alına susuz alkol (10 ml) sodyum üzerine yavaş yavaş damlatılır. Sodyum alkoksit hazırlandıktan sonra etil alkilidensiyanoasetat (0,01 mol) ve üre (0,01 mol) balona ilave edilir. Reaksiyon 110 o C de 7-10 saat boyunca sürdürülür. Reaksiyon sonunda alkolün fazlası damıtılır ve kalan katı az miktarda buzlu su ile çözülür. Buz banyosunda tutulan çözeltiye asetik asit katılarak ph 6 ya getirilir. luşan katı ürün ayrılır ve uygun bir çözücü ile kristallendirilir. 33

34 Yöntem B A yöntemine göre hazırlanmış sodyum alkoksit bir damlatma hunisine alınır. İki ağızlı bir balona geri soğutucu ve sodyum alkoksit içeren damlatma hunisi takılır. Balona etil alkilidensiyanoasetat (0,01 mol), üre (0,01 mol) ve 5 ml alkol ilave edilir. 50 o C ye ısıtılan çözeltiye sodyum alkoksit damla damla 2 saatlik bir sürede ilave edilir ve ilave bittikten sonra sıcaklık 60 o C ye çıkartılır. 2 Saat devam edilen reaksiyon karışımından alkol vakum damıtması ile ayrılır. Ürünün ayrılması ve saflaştırılması için yöntem A daki işlemler aynen uygulanır Etil siklohekzilidensiyanoasetatın (15d) üre ile kondenzasyon reaksiyonu Etil siklohekzilidensiyanoasetat (0,01 mol, 1,93 g) ile ürenin (0,01 mol, 0,6 g) kondenzasyonundan 5-siklohekziliden-6-iminopirimidin-2,4-dion (20d) elde edilmiştir. Farklı alkoksit ve deney koşulları denenmiş ve sonuç olarak hedef ürün metoksit varlığında % 75 verimle elde edilmiştir. C CEt 15d (Reaksiyon 24) + H 2 H 2 37a ar b a b 20d c c H d f e E.n o C Verim: 1,56 g (%75) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3354, 3194 ( k, ş, gerilmesi) 3061 (k, o, CH=CH gerilmesi), 2934, 2883, 2861 (k, o, alkil gerilmeleri), 1697 (k, ş, C= gerilmesi), 1465, 1436, 1334, 1076,

35 1 H-MR spektrumu (DMS), δ/ppm: 1.52 (ç, 2H, H a ), 1.66 (ç, 4H, H b ), 1.76 (ç, 4H, H c ), 4.60 (t, 1H, H d ), 8.11 (t, 1H, H e ), (t, 1H, H f ) Etil 2-siyano-4-metil-2-pentenoatın (15a) üre ile kondenzasyon reaksiyonu Etil 2-siyano-4-metil-2-pentenoatın (15a) (0,01 mol, 1,67 g ) üre (0,01 mol, 0,6 g) ile kondenzasyon reaksiyonu farklı alkoksitler ve deney koşullarında gerçekleştirildi. Sodyum metoksit ve sodyum izopropoksit ortamında elde edilen ürünlerin farklı olduğu görülmüştür. Sodyum metoksit ortamında % 67 verimle 5-izobütil-6- aminourasil (38) elde edilirken (Reaksiyon 25) sodyum izopropoksit ortamında % 47 verimle 5-izobütiliden-6-aminopirimidin-2,4-dion (20d) ve -aminokarbonil-2- siyano-4-metilpent-2-enamit (39) bileşiklerinin karışım halinde elde edildiği görülmüştür (Reaksiyon 26). Bu iki bileşiğin çözünürlükleri çok düşük olduğundan ayrılma ve saflaştırma denemeleri başarısız olmuştur. CEt C 15a (Reaksiyon 25) + H 2 H 2 37a ach 3? 38 H 2 C 2 C CEt 15a (Reaksiyon 26) + H 2 H 2 37a ach(ch 3 ) 2? 39 20a H + H 35

36 5-İzobütil-6-aminopirimidin-2,4-dion (38) E.n o C Verim: 1,22 g (%67) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3410 (k, ş, gerilmesi), (k, ş, 2 gerilmesi), 3042 (k, z, CH=CH gerilmesi), 2957,2924 (k, o, alkil gerilmeleri), 1704 (k, ş, C= gerilmesi), 1634, 1592 (k, ş, C=C gerilmesi), 1373, 1161, 795, H-MR spektrumu (DMS), δ/ppm: 0,75 (i, 6H, (CH 3 ) 2 CH ), 1.66 (ç, 1H, (CH 3 ) 2 CH), 1.94 (i, 2H, (CH 3 ) 2 CHCH 2 ), 5.77 (t, 2H, 2 ), 9.75 (t, 1H, ), (t, 1H, ) Etil 2-(siklohekz-2-enil)-2-siyanoasetatın (12) üre ile kondenzasyon reaksiyonu C CEt + H 2 H 2 ach a 27 (Reaksiyon 27) a f b e d c H 2 g i h Etil 2-(siklohekz-2-enil)-2-siyanoasetat (12) (0,02 mol, 3,8 g), üre (0,02 mol, 1,2 g) ile sodyum metoksit varlığında 7 saatlik reaksiyonu ile 5-(siklohekz-2-enil)-6- aminopirimidin-2,4-dion (27) elde edilmiştir. E.n o C Verim: 3,13 g (%75) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3460, 3300 (k, o, gerilmeleri), (k, ş, 36

37 2 gerilmesi), 3019 (k, o, CH=CH gerilmesi), 3961, 3938 (k, o, alkil gerilmeleri), 1747 (k, ş, C= gerilmesi), 1604 (k, ş, C=C gerilmesi), 1380, 1141, H-MR spektrumu (DMS), δ/ppm: 1.55 (ç, 2H, H e ), 1.70 (ç, 2H, H f ), 1.95 (ç, 2H, H a), 3.37 ( t, 1H, H d ), 5.43 (i, 3H, H b + g ), 5.7 (ç, 1H, H c ), 9.7 (t, 1H, H h ), 10.1 (t, 1H, H i ) Etil 2-siyano-4-pentenoatın (9) üre ile kondenzasyon reaksiyonu C H 2 ach 3 + CEt H 2 H a 25 (Reaksiyon 28) Etil 2-siyano-4-pentenoatın (9) (0,01 mol, 1,53 g), üre (0,01 mol, 0,6 g) ile sodyum metoksit varlığında 7 saat reaksiyonuyla 5-allil-6-aminourasil (25) elde edilmiştir. E.n. : o C (Literatür e.n. 14 >250 o C) Verim : 0,58 g (% 35) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3394 (k, o, gerilmeleri), (k, o, 2 gerilmesi), 3074 (k, o, CH=CH gerilmesi), 2999, 2936, 2859 (k, o, alkil gerilmeleri), 1731 (k, ş, C= gerilmesi), (k, ş, C=C gerilmesi), 1386, 1232, 995,

38 3.3. Halkalaşma Reaksiyonları Alkenil-, alkiliden- siyanoasetat ile malonatların 2-amino-4-pikolin ve üre ile reaksiyonları sonucunda elde edilen 3-alkenilpirido[1,2-a]pirimidinler, 5- alkenilpirimidinler ve 5-alkilidenpirimidinlerin halkalaşma reaksiyonlarından elde edilen deneysel veriler bu bölümde verilmiştir Akenilpiridopirimidinlerin furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidinlere halkalaşma reaksiyonları 3-Alkenilpirido[1,2-a]pirimidin (18) türevlerinin halkalaşarak furo[2,3-d]pirido[1,2- a]pirimidinlere (28) dönüşme reaksiyonları değişik asit/çözücü ortamında oda sıcaklığında farklı sürelerde bekletilerek gerçekleştirildi (Reaksiyon 29). Bunlarla ilgili ayrıntılar aşağıdaki çizelge 3.1. de verilmiştir. Reaksiyonlar sonunda önce çözücü (ve organik asit) vakum altında uzaklaştırıldı. Daha sonra balon muhtevası buz üzerine döküldü ve doygun a 2 C 3 çözeltisi ile hafif bazik yapıldı. Elde edilen çözelti kloroform ile ekstrakte edildi, kloroform fazı a 2 S 4 ile kurutuldu ve kolondan (Silikajel 60) geçirilerek ürün saflaştırıldı. Kloroform döner buharlaştırıcıda uzaklaştırıldığında çok saf katı ürün elde edildi. Ürünlerin yapı tayini erime noktaları ve spektral analizleri ile yapıldı. H 3 C H R CH 3 (K) H 3 C R CH 3 18a R : CH 3 18c R : Ph 28a R : CH 3 28c R : Ph (Reaksiyon 29) 38

39 2,2,8-trimetil-4H-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (28a) E.n.: ºC (Lit. e.n. 8 : ºC) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 2969, 1717 (C=), 1654, 1592, 1498, H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 1.56 (t, 6H, 2CH 3 ), 2.48 (t, 3H, CH 3 ), 3.06 (t, 2H, CH 2 ), 6.92 (i, 1H, CH), 7.28 (t, 1H, CH), 8.95 (i,1h,ch) Kütle Spektrumu m/z: 230 (M +, % 100,C 13 H ), 189 (21,4), 172 (20,6), 144 (26.1), 135 (42,5), 113 (18,1), 92 (46,4) 2,8-dimetil-2-fenil-4H-5,6-dihidrofuro[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin-4-on (28c) E.n.: ºC (Lit. e.n. 9 : ºC) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3069, 3037, 2986, 1708 (C=), 1651, 1650, 1510, 1491, 1459, 1437, 1375, 1336, 1080, H-MR Spektrumu (CDCl 3 ), δ/ppm: 1.8 (t, 3H, CH 3 ), 2.45 (t, 3H, CH 3 -pirimidin), 3.35 (i,1h, CH ), 3.45 (i, 1H, CH), 6.9 (i, 1H, CH), (ç, 6H, Ph), 8.9 (i, 1H,CH) Kütle Spektrumu m/z: 292, (M +, %100, C 18 H , 292), 189 (59), 135 (33), 108 (24) Bu yöntemle furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidin türevleri sentezine etki eden koşullar ayrıntılı olarak incelenmiştir (çizelge 4.3). Yapılan çalışmalar sonucunda sülfürik asit, triflormetansülfonik asit veya susuz triflorasetik asit ortamında halkalaşma reaksiyonunun en iyi gerçekleştiği ve ürünlerin % verimle oluştuğu gözlenmiştir. 39

40 Çizelge Alkenilpirido[1,2-a]pirimidinlerin furo[2,3-d]pirido[1,2-a]pirimidnlere halkalaşma reaksiyonları Subst. (mmol) Asit (ml/mol) Çözücü (ml) Süre (Saat) Verim (%) 1 18a (1) CF 3 S 3 H (1 ml) CHCl 3 (10) a (2) CF 3 S 3 H (0,7 ml) CHCl 3 (7) a (1) CF 3 S 3 H (0,7 ml) CHCl 3 (5) a (1) CF 3 S 3 H (0,5 ml) CHCl 3 (5) a (1) CH 3 CH (3 ml) CHCl 3 (5) 48 -* 6 18a (1) CF 3 CH (2 ml) CHCl 3 (5) a (1) 35 % HCl (3 ml) CH 3 CH(5) a (1) HCl gaz (10mmol) DMF (7) 4 -* 9 18a (1) HCl gaz (10mmol) CHCl 3 (5) 24 -* 10 18a (1) HCl gaz (10mmol) CHCl 3 (5) 5 -* 11 18a (1) TosH (10mmol) CHCl 3 (5) 3 -* 12 18a (1) H 2 S 4 (0,4 ml) CHCl 3 (5) a (1) H 2 S 4 (1,0 ml) CHCl 3 (5) a (1) H 2 S 4 (2,0 ml) CHCl 3 (6) c (1) H 2 S 4 (0,8 ml) CHCl 3 (10) 0, c (1) H 2 S 4 (1,2 ml) CHCl 3 (10) 3, c (2) H 2 S 4 (2,0 ml) CHCl 3 (7) 0,35 80 * Başlangıç maddesi 3-alkenilpirido[1,2-a]pirimidin ile bozunma ürünleri karışım halinde elde edilmiştir. 40

41 Alkenilpirimidinlerin halka kapanma reaksiyonları 5-Allilbarbitürik asitin (24) halka kapanma reaksiyonu 5-Allilbarbitürik asitin (24)halkalaşma ile furo[2,3-d]pirimidin (31) türevine dönüşme reaksiyonu farklı asitlerin katalizörlüğünde denenmiştir (Reaksiyon 30). H (Kat.)??? (Reaksiyon 30) 5-allilbarbitürik asit (24) (0,2g; mol) farklı derişimlerde farklı asitler (D.H 2 S 4 veya TFA) ile belli bir süre oda sıcaklığında karıştırılarak Bölüm de verilen yönteme benzer bir halkalaşma reaksiyonuna tabi tutuldu. Karıştırma sonrası çözücü uçurulduktan sonra reaksiyon karışımı bir parça buzun üzerine döküldü. Bir katı ayrılması gözlenmedi, bu nedenle çözelti kloroform ile ekstrakte edildi. Kloroform fazı a 2 S 4 ile kurutuldu ve kloroformun uzaklaştırılmasıyla herhangi bir ürün ayrılması gözlenmedi, aynı zamanda başlangıç maddesi de geri kazanılamadı. Farklı koşullarda gerçekleştirilen tepkime sonuçlarında beklenen ürün (31) elde edilemezken, sulu ortamda çözündüğü görülen bozunma ürünleri de izole edilemedi. 5-siklohekz-2-enilbarbitürik asitin (26) halka kapanma reaksiyonu 5-siklohekz-2-enilbarbitürik asit (26) (0,2g; mol) üzerine CH 2 Cl 2 (5ml) ve H 2 S 4 ilave edilip belli bir süre oda sıcaklığında karıştırıldı. Daha sonra karışım çözücü uzaklaştırıldıktan sonra bir parça buz üzerine döküldü. Beyaz renkli katı bir ürün elde edildi. Yapı analizi sonucunda oluşan katı ürünün beklenen furo[2,3-d]pirimidin (32) türevi olduğu anlaşıldı. 41

42 26 H H (K) e d c f g 32 b H a H a (Reaksiyon 31) E.n.: 270ºC (Bozunma) IR Spektrumu (KBr), v max /cm -1 : 3223, (k, ş, -H gerilmesi), 3115 (k, ş, C=C-H gerilmesi), 3020, 2936 (k, ş, alkil gerilmesi), 1706 (k, ş, C= gerilmesi), 1623 (k, ş, C=C gerilmesi), 1521, 1436, 1392, 1194, 1116, 827, H-MR Spektrumu (DMS), δ/ppm: (ç, 6H, H c, H d, H e ), 1.8 (ç, 2H, H f ), 2.8 (t, 1H, H b ), 4.8 (t, 1H, H g ), 10.6, 11.2, (t, 1H, H a ), 5-siklohekz-2-enilbarbitürik asitin (26) farklı asit ortamlarında gerçekleştirilen halka kapanması reaksiyonlarının reaksiyon koşulları çizelge 3.2. de verilmiştir. Çizelge Siklohekz-2-enilbarbitürik (26) asitin halkalaşma reaksiyonları Asit (ml) Çözücü (ml) Süre (saat) Verim (%) 1 H 2 S 4 (1,0 ml) CH 2 Cl 2 (5 ml) H 2 S 4 (1,0 ml) CH 2 Cl 2 (5 ml) 3, H 2 S 4 (7,5 ml) HCl (5,0 ml) DMS (5 ml) 3 -* 5 TFA (0,5 ml) CH 2 Cl 2 (2 ml) 22 -* 6 TFA (1,0 ml) CH 2 Cl 2 (1 ml) * Az miktarda ürün ve substrat karışımı elde edilmiştir. 42

43 Alkilidenpirimidinlerin halka kapanma reaksiyonları Siyanoasetat türevlerinin üre ve türevleri ile kondenzasyonu sonrasında elde edilen 5-alkiliden-6-iminopirimidin türevlerinin, beklenen izomerleşme ürünleri olmamaları ve çift bağın α,β konumunda olması, halkalaşma için bir dezavantaj oluşturmuştur. Sonuç olarak, 3-alkenilpirido[1,2-a]pirimidinlerde başarıyla gerçekleşen halkalaşma ne yazıkki bu bileşiklerde pek olumlu bir sonuç vermemiştir. Bu bileşiklerle farklı koşullarda (asidik veya bazik katalizörler varlığında) bir izomerleşme ve halkalaşma reaksiyonu gerçekleşmediği gözlenmiştir. Aşağıda verilen iki farklı örnek reaksiyonda 5-siklohekziliden-6-iminopirimidin-2,4-dion ile 5-siklohekz-2-enil-6- aminopirimidin-2,4-dionun asit katalizörlüğünde herhangi bir halkalaşma ürünü oluşturmadığı gözlenmiştir (Reaksiyon 32). Bu tür bileşiklerin hedeflenen pirolopirimidin türevlerine dönüştürülmesi ile ilgili çalışmalar halen sürdürülmektedir, asit katalizörleri yerine farklı reaktifler denenmektedir. H 20d (Kat.) 40 H 2 27 (Kat.) 41 (Reaksiyon 32) 43